Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Cycloheptimidazolderivate und ein neues Verfahren zur Synthese von Wirkstoffen, welche als Angiotensin II-Rezeptorantagonisten und als Wirkstoffe zur Behandlung von Hypertension und Stauungsinsuffizienz nützlich sind.
Es wurde bereits eine Anzahl von Cycloheptimidazolderivaten synthetisiert, um neue Mittel, die potente antihypertensive Eigenschaften besitzen, zu entwickeln. Kürzlich wurde ein Cycloheptimidazolderivat, welches die folgende unten angegebene allgemeine Formel besitzt, ein Verfahren für seine Synthese und seine Verwendung als potentes Mittel gegen Hypertension, Stauungsinsuffizenz und intraokkulare Druckverminderung vorgeschlagen (japanische offengelegte Patentpublikation 5-320 139 (1993), japanische Patentanmeldung 5-190 153 (1993)).
EMI1.1
In der obigen Formel haben die Symbole die nachstehende Bedeutung:
R1 bedeutet Wasserstoff oder Isopropyl;
R2 ist Niederalkyl;
R3 ist Carboxyl oder Tetrazolyl;
A und A1 bedeuten je einen Substituenten in der 4- oder 8-Stellung, wobei A1 Wasserstoff oder Hydroxy ist, wenn A Wasserstoff ist oder A und A1 bilden gemeinsam eine Oxogruppe oder =CHCOOR3, worin R3 Niederalkyl ist; die Linie ...... im Siebenring bedeutet zwei Doppelbindungen oder Einfachbindungen.
Bei früheren Herstellungen von Cycloheptimidazolderivaten wurden die Cycloheptimidazolverbindungen mit Halogenmethyldiphenylverbindungen unter basischen Bedingungen umgesetzt, wobei die Cycloheptimidazolderivate erhalten wurden, und die Nitrilgruppe (R4=CN) in eine Carboxygruppe oder eine Tetrazolgruppe, wie unten angegeben, umgewandelt wurde.
EMI2.1
In den Formeln der obigen Gleichung haben die Symbole R1, R2, R3, A und A1 die obige Bedeutung und R4 bedeutet Nitril und X ein Wasserstoffatom.
Das vorher geschilderte Verfahren erforderte zwei Stufen von synthetischen Reaktionen und die Verwendung von kostenintensiven und schwierig zu handhabenden Reagentien, wie SnN3 (Zinnazid) und es bestehen einige Schwierigkeiten im Verfahren.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, kostengünstige und nicht toxischen Ausgangsstoffe für ein Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Cycloheptimidazolderivate zur Verfügung zu stellen.
Das primäre Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Cycloheptimidazolderivaten zur Verfügung zu stellen, welches ohne die Verwendung von toxischen oder teuren Reagentien auskommt und eine gute Ausbeute ergibt.
Nach intensiven Forschungsarbeiten wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gefunden und festgestellt, dass unter Verwendung einer palladiumkatalysierten Kupplungsreaktion (Cross-Coupling) eine einfache Synthese mit guter Ausbeute erzielt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel I
EMI3.1
worin R1 Wasserstoff oder lsopropyl ist; R2 Niederalkyl darstellt; A und A1 je einen Substituenten in 4- oder 8-Stellung darstellen, und A, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn A Wasserstoff ist, oder A und A, zusammen eine Oxogruppe oder =CHCOOR3 bilden, wobei R3 Niederalkyl darstellt; die Linie ...... im Siebenring zwei Doppelbindungen oder Einfachbindungen darstellt, wobei folgende Siebenringe möglich sind
EMI3.2
und X Halogen oder Trifluormethansulfonat ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Syntheseverfahren das die Verbindung der Formel (I) als Ausgangsstoff verwendet, nämlich ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
EMI3.3
worin R1 Wasserstoff oder Isopropyl ist; R2 Niederalkyl bedeutet; A und A1 je Substituenten in der 4- oder 8-Stellung sind, und A, Wasserstoff oder Hydroxy ist, wenn A Wasserstoff ist, oder A und A1 zusammen eine Oxogruppe oder =CHCOOR3 bilden, wobei R3 Niederalkyl bedeutet; die Linie ...... zwei Doppelbindungen oder gesättigte Einfachbindungen bedeuten; in welchem Verfahren eine Verbindung der Formel (I)
EMI4.1
worin R1, R2 A und A1 wie oben definiert sind, und X ein Halogenatom oder Trifluormethansulfonat ist, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (II)
EMI4.2
umgesetzt wird, worin Y -B(OH)2 oder -Sn(R5)3 ist, R5 Niederalkyl darstellt; Z eine Schutzgruppe ist, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhalten wird,
EMI4.3
worin R1 Wasserstoff oder lsopropyl ist; R2 Niederalkyl darstellt; A und A1 je Substituenten in der 4- oder 8-Stellung sind und A1 Wasserstoff oder Hydroxy ist, wenn A Wasserstoff ist, oder A und A1 gemeinsam eine Oxogruppe oder =CHCOOR3 bilden, wobei R3 Niederalkyl bedeutet; die Linie ...... zwei Doppelbindungen oder gesättigte Einfachbindungen darstellt; Z eine Schutzgruppe ist; in der erhaltenen Verbindung der Formel (III) die Schutzgruppe abgespalten wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhalten wird, worin die Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die Schutzgruppe Z ist beispielsweise tertiäres Butyl, Trityl (-C(Ph)3), Methoxymethyl, Benzylmethyl, p-Nitrophenyl und R2 oder R3 stellen vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppen dar.
Ein weitere Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (II) als weiteres Ausgangsprodukt des oben beschriebenen Verfahrens.
Bevorzugt wird die Erfindung folgendermassen durchgeführt.
(A) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
(I) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A und A1 je Substituenten in der 4- oder 8-Stellung sind und A und A1 Wasserstoff oder Hydroxy ist, wenn A Wasserstoff ist, oder A und A1 gemeinsam eine Oxogruppe bilden können, wird durch folgende Reaktionen hergestellt
EMI5.1
worin R1, A und A1, R2, X wie oben definiert sind. Die Reaktion von Cycloheptimidazol (V) und der Halogenbenzylhalogenverbindung (VI) kann im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Die in dieser Reaktion verwendete Base ist beispielsweise Natri umhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel kann in dieser Reaktion Dimethylformamid (DMF), Dimethylsufoxid (DMSO), Tetrahydrofuran (THF), Aceton oder Dioxan verwendet werden. Im weiteren kann ein Phasentransferkatalysator wie beispielsweise Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in dieser Reaktion angewandt werden und Wasser und Benzol werden als Lösungsmittel eingesetzt. Das oben angegebene Cycloheptimidazol (V) kann beispielsweise erhalten werden nach dem Verfahren, dass in der offengelegten japanischen Patentpublikation 5-320 139 (1993) beschrieben ist.
(i) Im Fall wenn A und A1 gemeinsam eine Oxgruppe darstellen und in der Verbindung der Formel (IX) zwei Doppelbindungen vorliegen, wird die Verbindung durch folgende Reaktionen hergestellt.
EMI6.1
worin R1 Wasserstoff oder Isopropyl ist; R2 Niederalkyl bedeutet. Das Tosyltropolon (VII) wird mit Amidin (VIII) in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei Oxoimidazol (IX) erhalten wird (C.A. 74,53785a, J.Pat. 7031,171).
(ii) Wenn A und A1 je Wasserstoff bedeuten und Einfachbindungen in der Verbindung der Formel (II) vorhanden sind, wird sie durch folgende Reaktionen hergestellt.
EMI6.2
EMI7.1
worin R1, R2 wie oben definiert sind.
Methyltroplon (X) wird mit Amidin (VIII) in Gegenwart von EtONa ungesetzt, wobei Cycloheptimidazol (XI) erhalten wird und (XI) über PtO2 usw. zu 1, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydrocycloheptimidazol (XII) hydriert wird.
(iii) Wenn A und A1 gemeinsam eine Oxogruppe darstellen und in der Verbindung der Formel (XIII) Einfachbindungen vorhanden sind, wird sie durch folgende Reaktionen hergestellt.
EMI7.2
worin R1 und R2 wie oben definiert sind.
Die Oxocycloheptimidazolverbindung (IX) wird über Pd/C oder PtO2 usw. hydriert, wobei die Verbindung (XIII) erhalten wird.
(iv) die Cylohheptimidazolverbindung, worin A=H, A1=OH wird als Verbindung (XIII) erhalten, wobei ein Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.
(II) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A oder A1 =CHCOOR3 ist, wobei R3 Niederalkyl bedeutet, umfasst folgende Reaktionsschritte.
EMI7.3
worin R1, R2, R3 und X wie oben definiert sind.
Die Verbindung (XIII) wird mit der rho -Halogenbenzylhalogenverbindung (VI) in Gegenwart einer Base und einem Phasentransferkatalysator wie Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat umgesetzt, wobei die Verbindung (XIV) erhalten wird. Die erhaltene Verbindung (XIV) wird mit LiCH2COOR3 umgesetzt, wobei die Verbindung (XV) erhalten wird, und dann folgt eine Dehydrierung Mit SOCl2/Pyridin, wobei die Verbindung (XVI) erhalten wird. Ebenso führt die Reaktion der Verbindung (XIV) mit (CH2CH5O)2P(O)CH2COOR3 in Gegenwart einer Base zur Verbindung (XVI).
(B) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(I) Verfahren zur Herstellung einer Borsäure der allgemeinen Formel (II) durch folgende Reaktion.
EMI8.1
worin X ein Halogenatom ist und Z eine Schutzgruppe darstellt.
Die Verbindung (17) wird mit n-BuLi oder Mg umgesetzt und dann wird B(OCH3)3 zugesetzt, wonach mit verdünnter H2SO4 eine Hydrolyse durchgeführt wird, wobei die Borsäure (2a) erhalten wird. (Zikken Kagakukouza 24, Yuukigousei VI, Maruzen (KK), 1992, 80p).
(II) Das Verfahren zur Herstellung einer Zinnverbindung der allgemeinen Formel (II) umfasst
folgende Reaktion.
EMI8.2
Worin X ein Halogenatom ist, Z eine Schutzgruppe bedeutet und R5 eine Niederalkylgruppe ist. Die Verbindung der Formel (XVII) wird mit n-BuLi und dann mit -Sn(R5)3CI umgesetzt, wobei die Zinnverbindung der Formel (lIb) erhalten wird.
(C) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird nachstehend das Verfahren erläutert, worin eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird und eine Verbindung der Formel (III) erhalten wird.
(I) Wenn in der Verbindung der Formel (II) Y die Bedeutung -B(OH)2 hat wird sie durch folgende Reaktionen erhalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einer Base und einem Katalysator umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhalten wird (Suzuki-; Synthetic Communication, 11(7), 513 (1981). Der in dieser Reaktion verwendete Katalysator ist beispielsweise Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd/C. Die in dieser Reaktion verwendete Base ist beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Als Lösungsmittel wird in dieser Reaktion beispielsweise Wasser, Ethanol, Methanol, Benzol oder Toluol verwendet. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur oder bei Rückflusstemperatur durchgeführt.
(II) Wenn Y die Bedeutung -Sn(R5)3 besitzt, wobei R5 eine Niederalkylgruppe ist, wird die Verbindung der Formel (II) durch folgende Reaktionen hergestellt.
Die Verbindung der Formel (I) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhalten wird (Shille; Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 25, 508-524 (1988)). Als Katalysator wird in dieser Reaktion beispielsweise Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd/C, Cul und LiCI verwendet. Als Lösungsmittel wird in dieser Reaktion z.B. Tetrahydrofuran (THF), Dimethosyethan (DME) oder Dimethylformamid (DMF) verwendet. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur oder Rückflusstemperatur durchgeführt.
(D) Abspaltung der Schutzgruppe
Bei der Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird die Schutzgruppe mit HCI oder CH3SO3H in Gegenwart von Benzol oder Toluol unter Rückfluss abgespalten, wobei die Zielverbindung der Formel (IV) erhalten wird.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen, welche bevorzugte Ausführungsformen darstellen, näher erläutert.
Beispiel 1
5-[2-4-(2-Propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenylyl)]tetrazol.
(a) 1-(4-lodbenzyl)-2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)cycloheptimidazol.
2-Propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol (5,0 g) wurde in Toluol (150 ml) aufgelöst und 60 ml wässrige Lösung von 30% NaOH wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. 4-lodbenzylbromid (9,2 g) und Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (2,0 g) wurden dann zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 8 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat (50 ml x 2) extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit (Na2SO4) getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch eine Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (SiO2 120 g). Die Elution wurde mit n-Hexan/Ethylacetat (1/1) durchgeführt.
Die Zielverbindung wurde in Form von gelben Kristallen erhalten (8,69 g):
mp ( DEG C) 64-65;
Masse (m/e): M<+> = 408, 217 (BP): IR (cm<-><1>): 2926, 1632, 1464, 1428.
<1>H-NMR (CDCL3): 0,95 (3H, t, -CH2CH2D1/4 3), 1,70 (2H, m, -CH2D1/4 2CH3), 1,87 (2H, m, Cyclo), 1,92 (2H, m, Cyclo), 2,58 (2H, m, Cyclo), 2,65 (2H, m, Cyclo), 2,96 (2H, t, -CH2CH2CH-3), 5,47 (2H, s, -CH2-C6H5), 6,71 (2H, d, aromatisch), 7,62 (2H, d, aromatisch).
(b) 2-tert-Butyl-5-[2-(4-(2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)]tetrazol
Zu einer Lösung der Verbindung (150 mg), welche durch das oben genannte Verfahren (a) erhalten wurde, in Toluol (10 ml) und Ethanol (1 ml) wurde [2-(2-Tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]borsäure (96 mg) (Beispiel 3), Pd(PPh3)4 (35 mg) und 2M Na2CO3 (0,7 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Ethylacetat/n-hexan (1/10) gereinigt.
Die Zielverbindung wurde in Form eines gelben \ls erhalten.
IR (cm<-><1>): 2926, 1632, 1464, 1428.
Masse (m/e): M<+> = 482, 426, 178 (BP).
<1>H-NMR (CDCl3): 0,96 (3H, t, -CH2CH2D1/4 3), 1,55 (9H, s, -(CH3)3), 1,75 2H, m, -CH2CH2CH3), 1,80 &tilde& 2,00 (4H, m, Cyclo), 2,59 (2H, t, Cyclo), 2,68 (2H, m, Cyclo), 3,01 (2H, q, -CH2CH2CH3), 5,57 (2H, s, -CH2C6H5), 6,90 (2H, d, aromatisch), 7,09 (2H, d, aromatisch), 7,35 &tilde& 7,60 (3H, m, aromatisch), 7,89 (2H, d, aromatisch).
(c) 5[2-(4-(2-Propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenylyl)]tetrazol
Eine Lösung der Verbindung (100 mg), welche durch das oben beschriebene Verfahren (b) erhalten wurde in Toluol (10 ml) und Methynsulfonsäure (200 mg) wurde während 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit 10% NaOH auf pH8 eingestellt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol umkristallisiert.
Das Produkt wurde in Form von weissen Kristallen (77,4 mg) erhalten:
mp ( DEG C) 214-216;
Masse (m/e): M<+> = 426, 383, 355, 178 (BP), 152.
<1>H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, t, -CH2CH2D1/4 3), 1,58 (2H, m, -CH2D1/4 2CH3), 1,68 (2H, m, Cyclo), 1,75 (2H, m, Cyclo), 2,30 (2H, m, Cyclo), 2,47 (2H, m, Cyclo), 2,53 (2H, t, -CH2CH2CH3), 5,45 (2H, s, -CH2C6H5), 6,75 (2H, d, aromatisch), 7,00 (2H, d, aromatisch), 7,42 (2H, d, aromatisch), 7,52 (2H, d, aromatisch), 7,60 (2H, d, aromatisch), 7,85 (2H, d, aromatisch).
Beispiel 2
5-[2-(4-(2-Propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenylyl)]tetrazol.
Zu einer Lösung von 1-(4-lodbenzyl)-2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazol (100 mg), die in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellt wurde und zu 2-(2-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]tri-n-butylstannan (120 mg) (Beispiel 4) in THF (8 ml) wurde Lithiumchlorid (31,15 mg) und Pd(PPh3)4 (1,4 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss während 48 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Nach der Zugabe von Ethylacetat wurde die Mischung mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das organische Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft.
Das resultierende \l wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/n-hexan (1/1), eluiert wurde, wobei 2-Tertbutyl-5-[2-(4-(2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenylyl)]tetrazol als gelbes \l (45 mg) erhalten wurde:
Masse (m/e): M<+> = 482, 426, 369, 178 (BP).
IR (cm<-><1>): 2926, 1632, 1464, 1428, 1389.
<1>H-NMR (CDCI3): 0,96 (3H, t, -CH2CH2D1/4 30, 1,55 (9H, s, -(CH3)3), 1,74 (2H, m, -CH2D1/4 2CH3), 1,80 &tilde& 2,00 (4H, m, Cyclo) 2,59 (2H, t, Cyclo), 2,68 (2H, m, Cyclo), 3,01 (2H, q, -CH2CH2CH3), 5,57 (2H, s, -CH2C6H5), 6,90 (2H, d, aromatisch), 7,09 (2H, d, aromatisch), 7,35 &tilde& 7,60 (3H, m, aromatisch), 7,89 (2H, d, aromatisch).
Nach dem Verfahren, welches im Beispiel 1 beschrieben ist, wurde die tert-Butylgruppe von 2-tert-Butyl-5-[2-(4-(2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl]methylbiphenylyl)]-tetrazol abgespalten, wobei die Zielverbindung, 5-[2-(4-(2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl]methylbiphenylyl)]-tetrazol, erhalten wurde.
Beispiel 3
[2-(2-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]borsäure.
Zu einer gekühlten Lösung (-78 DEG C) von 5-(2-Bromphenyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol (3,3 g) in THF (20 ml) wurde 1,6 M n-BuLi in Hexan (7,80 ml) und Triisopropylborat (2,3 g) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt. Es wurde HCI (0,5 N) zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten heftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 1-N KOH (3 x 10 ml) extrahiert.
Die wässrigen Extrakte wurden angesäuert (pH1) mit 2N Hcl (20 ml), und das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, wobei 1,87 g der Borsäure in Form eines weissen Feststoffes erhalten wurde.
Smp 117 &tilde& 122 DEG C.
<1>H-NMR (CDCl3): 1,72 (9 H, s, -C(CH3)3), 7,46 (2H, m, aromatisch), 7,90 (2H, m, aromatisch).
Beispiel 4
[2-(2-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]tri-n-butylstannan
Zu einer gekühlten (-78 DEG C) Lösung von 5-(2-Bromphenyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol (1,23 g) in THF 8 ml wurden 1,6 M n-BuLi in Hexan (3,27 ml) zugegeben. Nach einer Stunde wurde tri-n-Butylzinnchlorid (1,71 g) zugegeben und das Rühren wurde während 3 Stunden bei -78 DEG C fortgesetzt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und während 18 Stunden gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Ether (30 ml x 2) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Das resultierende \l wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit n-Hexan eluiert wurde, und das Butylstannan in Form eines gelben \ls (1,0 g) erhalten wurde.
<1>H-NMR (CDCl3): 0,78 (9H, t, -(CH3)3), 0,93 (6H, 6, -(CH2-)3), 1,21 (6H, m, -(CH2-)3), 1,43 (6H, m, -(CH2-)3), 1,80 (9H, s, (CH3)3), 7,43 (1H, d, aromatisch), 7,45 (1H, d, aromatisch), 7,60 (1 H, m, aromatisch), 8,00 (1H, m, aromatisch).
Beispiel 5
2-Ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2 min -1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-
cycloheptimidazol
(a) 1-(4-Brombenzyl)-2-ethyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H)-cycloheptimidazoi.
2-Ethyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol (2,5 g) wurde in Toluol (50 ml) aufgelöst und 30% NaOH in wässriger Lösung (30 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. 4-Brombenzylbromid (3,6 g) und Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (0,5 g) wurden dann zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 8 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat (20 ml x 2) extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (SIO2 100 g) gereinigt. Die Elution wurde mit n-hexan/ethylacetat (1/1) durchgeführt.
Die Zielverbindung wurde als gelbes \l (4,0 g) erhalten.
Masse (m/e): M<+ >= 347, 319, 169 (BP).
IR (cm<-><1>): 2950, 1649, 1480, 1400, 1330.
<1>H-NMR (CDCl3): 1,27 (3H, t, -CH2D1/4 3), 1,85 &tilde& 1,87 (2H, m, Cyclo), 1,91 &tilde& 1,94 (2H, m, Cyclo), 2,60 &tilde& 2,6 (4H, m, Cyclo), 3,01 (2H, q, CH2CH3), 5,48 (2H, s, -CH2C6H4), 6,86 (2H, d, aromatisch), 7,41 (2H, d, aromatisch).
(b) 1-(4-Brombenzyl)-2-ethyl-8-ethoxycarbonyl-8-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1-(4H)-cycloheptimidazol.
Zu einer Lösung von (Me3Si)2NLi (2,88 ml) in THF (5 ml) wurde trockenes Ethylacetat (0,25 ml) bei -78 DEG C zugegeben und die Mischung wurde während 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Verbindung (0,5 g), welche gemäss Referenz 5(a) hergestellt wurde, in trockenem THF tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78 DEG C während 1 Stunde gerührt und mit 6N HCI behandelt, um den pH auf 5,0 einzustellen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Chloroform/Methanol (20/11) durchgeführt.
Die Zielverbindung wurde als gelbes \l (388 mg) erhalten.
Masse (m/e): M<+> = 435, 348, 169 (BP), 90.
IR(cm<-><1>): 3300, 2900, 1720, 1170, 1000.
<1>H-NMR (CDCl3): 1,28 (3H, t, -CH2D1/4 3), 1,33 (3H, t, -CH2D1/4 3), 1,80 &tilde& 2,20 (6H, m, Cyclo), 2,71 (2H, m, -CH2COOEt), 2,78 (2H, q, -CH2CH3), 2,97 (2H, m, Cyclo), 4,57 (2H, q, -CH2CH3), 5,81 (2H, s, -CH2C6H5), 7,20 &tilde& 7,40 (4H, m, aromatisch).
(c) 1-(4-Brombenzyl)-2-ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazol.
(1) 1-(4-Brombenzyl)-2-ethyl-8-ethoxycarbonyl-8-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazol (0,38 g), welches gemäss Referenz 5(b) hergestellt wurde, wurde in Pyridin (2 ml) aufgelöst, SOCl2 (0,32 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 10% Hcl (20 ml) bei 0 DEG C gegossen und mit Ethylacetan extrahiert und die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Chlorform/Methanol (20/1) durchgeführt. Die Zielverbindung wurde als gelbes \l erhalten (280 mg).
(2) KH (0,08g) wurde in THF 5 ml aufgelöst und dann wurde die Diethylphosphonoacetat (0,37 g) bei 5 DEG C zugegeben. Nachdem die Mischung bei 10 DEG C während 10 Minuten gerührt war, wurde 1-(4-Brombenzyl)-2-ethyl-8-oxo-4, 5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazol (0,5 g) in THF 1 ml zugegeben, welches gemäss Referenz 5(a) hergestellt worden war. Die Mischung wurde bei 40 DEG C während 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Chloroform/Methanol (20/1) durchgeführt.
Die Zielverbindung wurde als gelbes \l erhalten (60 mg).
Masse (m/e): M<+> +1 = 418, 371, 343, 171 (BP), 90.
IR (cm<-><1>): 2900, 1710, 1230, 1170, 1000.
<1>H-NMR (CDCl3): 1,26 (3H, t, -CH2D1/4 3), 1,26 (3H, t, -CH2D1/4 3), 1,85 (2H, m, Cyclo), 1,90 (2H, m, Cyclo), 2,91 (2H, q, CH2CH3), 2,92 (2H, q, CH2CH3), 4,05 &tilde& 4,20 (4H, m, Cyclo), 5,28 (2H, s, -CH2C6H5), 5,68 (1H, s, =CHCOOC2H5), 6,80 (d, 2H, aromatisch), 7,55 (2H, d, aromatisch).
(d) 2-tert-Butyl-5-[2-(4-(2-ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-4,5,6,7-tetrahydro-1(4H)-cycloheptimidazolyl)methylbiphenylyl)]tetrazol
Eine Lösung der Verbindung (280 mg), welche gemäss Beispiel 5(c) hergestellt wurde, in Toluol (5 ml) und Ethanol (0,1 ml) wurde mit [2-(2-Tertbutyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]borsäure (175,5 mg), Pd(PPh3)4 (26,8 mg) und mit 2M Na2CO3 (1,6 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 4,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Toluol (20 ml x 3) extrahiert und die Toluolschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde mit einer Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Ethylacetat/n-hexan (1/1) durchgeführt.
Die Zielverbindung wurde in Form eines gelben \ls (230 mg) erhalten.
Masse (m/e): M<+> +1 = 539, 451, 253, 178 (BP).
IR (cm<-><1>): 3420, 3000, 1230, 2950, 1720.
<1>H-NMR (CDCl3): 1,25 (3H, s, t-Bu), 1,82 (2H, m, Cyclo), 1,89 (2H, m, Cyclo), 2,55 (2H, q, -CH2H2CH3), 2,80 &tilde& 2,83 (2H, m, Cyclo), 3,04 &tilde& 3,07 (2H, m, Cyclo), 4,12 (2H, q, -CH2CH3), 5,17 (2H, s, -CH2C6H5), 5,56 (1 H, s, =CHCOOC2H5), 6,82 (2H, d, aromatisch), 7,14 (2H, d, aromatisch), 7,39 &tilde& 7,88 (4H, m, aromatisch).
(e) 2-Ethyl-8-carboxymethyliden-1-[(2 min -(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-
cycloheptimidazol
Eine Lösung der Verbindung (200 mg), welche gemäss Beispiel 5 (d) wie oben beschrieben erhalten wurde, in Toluol (20 ml) und Methansulfonsäure (400 mg) wurde während 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde auf pH4 mit 10% NaOH eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Methanol (2 ml) umkristallisiert. Das Produkt wurde in Form von weissen Kristallen erhalten (120 mg).
mp: 191 &tilde& 193 DEG C;
Masse (m/e): M<+> = 408 (M<+>-COOH), 367, 192 (BP), 134.
IR (cm<-><1>): 2914, 1692, 1611, 1452, 1362, 1197.
<1>H-NMR (CD3OD): 1,30 (3H, t, -CH2CH3), 1,94 (4H, bs, Cyclo), 265 &tilde& 3,03 (6H, m, -CH2CH3+Cyclo), 5,43 (2H, s, -CH2C6H5), 5,92 (1H, s, =CHCOOH), 6,80 &tilde& 7,70 (8H, m, aromatisch), 7,96 (1H, s, -NH).
Mit der vorliegenden Erfindung wurde ein einfaches Verfahren gefunden, welches ohne Verwendung von giftigen oder teuren Reagenzien die Herstellung von Cycloheptimidazolderivaten in guter Ausbeute erlaubt.
The present invention relates to cycloheptimidazole derivatives and a new method for the synthesis of active substances which are useful as angiotensin II receptor antagonists and as active substances for the treatment of hypertension and congestive heart failure.
A number of cycloheptimidazole derivatives have been synthesized to develop new agents that have potent anti-hypertensive properties. Recently, a cycloheptimidazole derivative having the following general formula below, a method for its synthesis and its use as a potent agent against hypertension, congestive heart failure and intraocular pressure reduction have been proposed (Japanese Patent Laid-Open Publication 5-320 139 (1993), Japanese Patent Application 5-190 153 (1993)).
EMI1.1
In the above formula, the symbols have the following meanings:
R1 represents hydrogen or isopropyl;
R2 is lower alkyl;
R3 is carboxyl or tetrazolyl;
A and A1 each represent a substituent in the 4- or 8-position, where A1 is hydrogen or hydroxy if A is hydrogen or A and A1 together form an oxo group or = CHCOOR3, in which R3 is lower alkyl; the line ...... in the seven ring means two double bonds or single bonds.
In previous preparations of cycloheptimidazole derivatives, the cycloheptimidazole compounds were reacted with halomethyldiphenyl compounds under basic conditions to give the cycloheptimidazole derivatives and the nitrile group (R4 = CN) was converted to a carboxy group or a tetrazole group as shown below.
EMI2.1
In the formulas of the above equation, the symbols R1, R2, R3, A and A1 have the above meaning and R4 represents nitrile and X represents a hydrogen atom.
The previously described process required two stages of synthetic reactions and the use of expensive and difficult to handle reagents such as SnN3 (tin azide) and there are some difficulties in the process.
The aim of the present invention is to provide inexpensive and non-toxic starting materials for a process for the preparation of the cycloheptimidazole derivatives mentioned at the beginning.
The primary aim of the present invention is to provide a simple process for the preparation of cycloheptimidazole derivatives which does not require the use of toxic or expensive reagents and which gives a good yield.
After intensive research work, a new process for the preparation of these compounds has now been found and it has been found that a simple synthesis with good yield is achieved using a palladium-catalyzed coupling reaction (cross-coupling).
The present invention relates to a compound of general formula I.
EMI3.1
wherein R1 is hydrogen or isopropyl; R2 represents lower alkyl; A and A1 each represent a substituent in the 4- or 8-position, and A represents a hydrogen atom or a hydroxyl group when A is hydrogen, or A and A together form an oxo group or = CHCOOR3, where R3 represents lower alkyl; the line ...... in the seven-ring represents two double bonds or single bonds, the following seven-rings being possible
EMI3.2
and X is halogen or trifluoromethanesulfonate.
The present invention also relates to a synthesis process which uses the compound of the formula (I) as a starting material, namely a process for the preparation of a compound of the general formula (IV)
EMI3.3
wherein R1 is hydrogen or isopropyl; R2 represents lower alkyl; A and A1 are each substituents in the 4- or 8-position, and A is hydrogen or hydroxy when A is hydrogen, or A and A1 together form an oxo group or = CHCOOR3, where R3 is lower alkyl; the line ...... mean two double bonds or saturated single bonds; in which process a compound of formula (I)
EMI4.1
wherein R1, R2 A and A1 are as defined above, and X is a halogen atom or trifluoromethanesulfonate, with a compound of the following general formula (II)
EMI4.2
is reacted in which Y is -B (OH) 2 or -Sn (R5) 3, R5 is lower alkyl; Z is a protective group, a compound of the general formula (III) being obtained,
EMI4.3
wherein R1 is hydrogen or isopropyl; R2 represents lower alkyl; A and A1 are each substituents in the 4- or 8-position and A1 is hydrogen or hydroxy if A is hydrogen, or A and A1 together form an oxo group or = CHCOOR3, where R3 is lower alkyl; the line ...... represents two double bonds or saturated single bonds; Z is a protecting group; in the compound of formula (III) obtained the protective group is split off, a compound of general formula (IV) being obtained in which the symbols have the meaning given above.
The protective group Z is, for example, tertiary butyl, trityl (-C (Ph) 3), methoxymethyl, benzylmethyl, p-nitrophenyl and R2 or R3 are preferably C1-C4-alkyl groups.
Another object of the present invention is a compound of formula (II) as a further starting product of the process described above.
The invention is preferably carried out as follows.
(A) Process for the preparation of a compound of the general formula (I)
(I) A process for the preparation of a compound of the general formula (I), in which A and A1 are each substituents in the 4- or 8-position and A and A1 is hydrogen or hydroxy when A is hydrogen, or A and A1 together are one Oxo group can be produced by the following reactions
EMI5.1
wherein R1, A and A1, R2, X are as defined above. The reaction of cycloheptimidazole (V) and the halobenzyl halide compound (VI) can generally be carried out in the presence of a base. The base used in this reaction is, for example, sodium hydride, sodium hydroxide or potassium carbonate. Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), tetrahydrofuran (THF), acetone or dioxane can be used as solvents in this reaction. In addition, a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate can be used in this reaction, and water and benzene are used as solvents. The above-mentioned cycloheptimidazole (V) can be obtained, for example, by the method described in Japanese Patent Laid-Open Publication 5-320 139 (1993).
(i) In the case where A and A1 together represent an ox group and there are two double bonds in the compound of formula (IX), the compound is produced by the following reactions.
EMI6.1
wherein R1 is hydrogen or isopropyl; R2 means lower alkyl. The tosyltropolone (VII) is reacted with amidine (VIII) in the presence of a base to give oxoimidazole (IX) (C.A. 74,53785a, J.Pat. 7031,171).
(ii) If A and A1 each represent hydrogen and single bonds are present in the compound of formula (II), it is produced by the following reactions.
EMI6.2
EMI7.1
wherein R1, R2 are as defined above.
Methyltroplon (X) is reacted with amidine (VIII) in the presence of EtONa, whereby cycloheptimidazole (XI) is obtained and (XI) is hydrogenated over PtO2 etc. to 1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydrocycloheptimidazole (XII) .
(iii) If A and A1 together represent an oxo group and single bonds are present in the compound of formula (XIII), it is produced by the following reactions.
EMI7.2
wherein R1 and R2 are as defined above.
The oxocycloheptimidazole compound (IX) is hydrogenated over Pd / C or PtO2, etc., whereby the compound (XIII) is obtained.
(iv) the cyclohheptimidazole compound in which A = H, A1 = OH is obtained as compound (XIII) using a reducing agent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride.
(II) A process for the preparation of a compound of the general formula (I), in which A or A1 = CHCOOR3, where R3 is lower alkyl, comprises the following reaction steps.
EMI7.3
wherein R1, R2, R3 and X are as defined above.
The compound (XIII) is reacted with the rho -halogenbenzylhalogenverbindung (VI) in the presence of a base and a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate, whereby the compound (XIV) is obtained. The obtained compound (XIV) is reacted with LiCH2COOR3 to give the compound (XV), followed by dehydrogenation with SOCl2 / pyridine to give the compound (XVI). Likewise, the reaction of compound (XIV) with (CH2CH5O) 2P (O) CH2COOR3 in the presence of a base leads to compound (XVI).
(B) Process for the preparation of a compound of the general formula (II)
(I) Process for the preparation of a boric acid of the general formula (II) by the following reaction.
EMI8.1
wherein X is a halogen atom and Z represents a protecting group.
Compound (17) is reacted with n-BuLi or Mg and then B (OCH3) 3 is added, followed by hydrolysis with dilute H2SO4 to give boric acid (2a). (Zikken Kagakukouza 24, Yuukigousei VI, Maruzen (KK), 1992, 80p).
(II) The process for producing a tin compound of the general formula (II) comprises
following reaction.
EMI8.2
Where X is a halogen atom, Z is a protecting group and R5 is a lower alkyl group. The compound of formula (XVII) is reacted with n-BuLi and then with -Sn (R5) 3CI, whereby the tin compound of formula (lIb) is obtained.
(C) Process for the preparation of a compound of the general formula (III)
According to the present invention, the method is explained below in which a compound of the general formula (I) is reacted with a compound of the general formula (II) and a compound of the formula (III) is obtained.
(I) If in the compound of the formula (II) Y has the meaning -B (OH) 2, it is obtained by the following reactions. The compound of the general formula (I) is reacted with a compound of the general formula (II) in the presence of a base and a catalyst, the compound of the general formula (III) being obtained (Suzuki; Synthetic Communication, 11 (7), 513 (1981). The catalyst used in this reaction is, for example, Pd (PPh3) 4, PdCl2, Pd / C. The base used in this reaction is, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide. Ethanol, methanol, benzene or toluene are used and the reaction is carried out at room temperature or at reflux temperature.
(II) When Y is -Sn (R5) 3, where R5 is a lower alkyl group, the compound of formula (II) is produced by the following reactions.
The compound of formula (I) is reacted with a compound of general formula (II) in the presence of a catalyst, a compound of general formula (III) being obtained (Shille; Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 25, 508 -524 (1988)). Pd (PPh3) 4, PdCl2, Pd / C, Cul and LiCl are used as catalysts in this reaction. As a solvent in this reaction e.g. Tetrahydrofuran (THF), dimethosyethane (DME) or dimethylformamide (DMF) are used. The reaction is carried out at room temperature or reflux temperature.
(D) deprotection
In the case of the compound of the general formula (III), the protective group is cleaved off under reflux with HCl or CH3SO3H in the presence of benzene or toluene, the target compound of the formula (IV) being obtained.
The invention is explained in more detail below with the aid of examples which represent preferred embodiments.
example 1
5- [2-4- (2-Propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) cycloheptimidazolyl) methylbiphenylyl)] tetrazole.
(a) 1- (4-iodobenzyl) -2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) cycloheptimidazole.
2-Propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazole (5.0 g) was dissolved in toluene (150 ml) and 60 ml aqueous solution of 30% NaOH was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 4-iodobenzyl bromide (9.2 g) and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate (2.0 g) were then added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The solution was filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate (50 ml x 2) and the organic layer was washed with water and brine and dried with (Na2SO4), filtered and concentrated in vacuo. The resulting product was purified by silica gel column chromatography (SiO2 120 g). Elution was carried out with n-hexane / ethyl acetate (1/1).
The target compound was obtained in the form of yellow crystals (8.69 g):
mp (DEG C) 64-65;
Mass (m / e): M <+> = 408, 217 (BP): IR (cm <-> <1>): 2926, 1632, 1464, 1428.
<1> H NMR (CDCL3): 0.95 (3H, t, -CH2CH2D1 / 4 3), 1.70 (2H, m, -CH2D1 / 4 2CH3), 1.87 (2H, m, cyclo) , 1.92 (2H, m, Cyclo), 2.58 (2H, m, Cyclo), 2.65 (2H, m, Cyclo), 2.96 (2H, t, -CH2CH2CH-3), 5, 47 (2H, s, -CH2-C6H5), 6.71 (2H, d, aromatic), 7.62 (2H, d, aromatic).
(b) 2-tert-Butyl-5- [2- (4- (2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) -cycloheptimidazolyl)] tetrazole
To a solution of the compound (150 mg) obtained by the above-mentioned method (a) in toluene (10 ml) and ethanol (1 ml) was added [2- (2-tert-butyl-2H-tetrazole-5 -yl) phenyl] boric acid (96 mg) (Example 3), Pd (PPh3) 4 (35 mg) and 2M Na2CO3 (0.7 ml) were added. The mixture was stirred under reflux for 3 hours. The solution was concentrated under vacuum. The resulting product was purified by silica gel column chromatography. The elution was purified with ethyl acetate / n-hexane (1/10).
The target compound was obtained in the form of a yellow \ l.
IR (cm <-> <1>): 2926, 1632, 1464, 1428.
Mass (m / e): M <+> = 482, 426, 178 (BP).
<1> H NMR (CDCl3): 0.96 (3H, t, -CH2CH2D1 / 4 3), 1.55 (9H, s, - (CH3) 3), 1.75 2H, m, -CH2CH2CH3) , 1.80 & tilde & 2.00 (4H, m, Cyclo), 2.59 (2H, t, Cyclo), 2.68 (2H, m, Cyclo), 3.01 (2H, q, -CH2CH2CH3), 5.57 (2H, s, -CH2C6H5), 6.90 (2H, d, aromatic), 7.09 (2H, d, aromatic), 7.35 & tilde & 7.60 (3H, m, aromatic), 7 , 89 (2H, d, aromatic).
(c) 5 [2- (4- (2-Propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) cycloheptimidazolyl) methylbiphenylyl)] tetrazole
A solution of the compound (100 mg) obtained by the method (b) described above in toluene (10 ml) and methynesulfonic acid (200 mg) was heated under reflux for 3 hours. The solution was concentrated under vacuum and poured into ice water. The aqueous solution was adjusted to pH 8 with 10% NaOH. The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethanol.
The product was obtained in the form of white crystals (77.4 mg):
mp (DEG C) 214-216;
Mass (m / e): M <+> = 426, 383, 355, 178 (BP), 152.
<1> H NMR (CDCl3): 0.90 (3H, t, -CH2CH2D1 / 4 3), 1.58 (2H, m, -CH2D1 / 4 2CH3), 1.68 (2H, m, cyclo) , 1.75 (2H, m, Cyclo), 2.30 (2H, m, Cyclo), 2.47 (2H, m, Cyclo), 2.53 (2H, t, -CH2CH2CH3), 5.45 ( 2H, s, -CH2C6H5), 6.75 (2H, d, aromatic), 7.00 (2H, d, aromatic), 7.42 (2H, d, aromatic), 7.52 (2H, d, aromatic) ), 7.60 (2H, d, aromatic), 7.85 (2H, d, aromatic).
Example 2
5- [2- (4- (2-Propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) cycloheptimidazolyl) methylbiphenylyl)] tetrazole.
To a solution of 1- (4-iodobenzyl) -2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) -cycloheptimidazole (100 mg), prepared in a similar manner as in Example 1 and to 2- (2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl) phenyl] tri-n-butylstannane (120 mg) (Example 4) in THF (8 ml) became lithium chloride (31.15 mg) and Pd (PPh3) 4 (1.4 mg) added. The reaction mixture was heated under reflux for 48 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum. After the addition of ethyl acetate, the mixture was washed with brine, dried (Na2SO4), filtered and the organic solvent was evaporated in vacuo.
The resulting oil was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate / n-hexane (1/1), giving 2-tert-butyl-5- [2- (4- (2-propyl-8-oxo-4,5 , 6,7-tetrahydro-1 (4H) -cycloheptimidazolyl) methylbiphenylyl)] tetrazole was obtained as yellow \ l (45 mg):
Mass (m / e): M <+> = 482, 426, 369, 178 (BP).
IR (cm <-> <1>): 2926, 1632, 1464, 1428, 1389.
<1> H NMR (CDCI3): 0.96 (3H, t, -CH2CH2D1 / 4 30, 1.55 (9H, s, - (CH3) 3), 1.74 (2H, m, -CH2D1 / 4 2CH3), 1.80 & tilde & 2.00 (4H, m, Cyclo) 2.59 (2H, t, Cyclo), 2.68 (2H, m, Cyclo), 3.01 (2H, q, -CH2CH2CH3 ), 5.57 (2H, s, -CH2C6H5), 6.90 (2H, d, aromatic), 7.09 (2H, d, aromatic), 7.35 & tilde & 7.60 (3H, m, aromatic) , 7.89 (2H, d, aromatic).
According to the procedure described in Example 1, the tert-butyl group of 2-tert-butyl-5- [2- (4- (2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- 1 (4H) -cycloheptimidazolyl] methylbiphenylyl)] - tetrazole, whereby the target compound, 5- [2- (4- (2-propyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) - cycloheptimidazolyl] methylbiphenylyl)] - tetrazole.
Example 3
[2- (2-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl) phenyl] boric acid.
To a cooled solution (-78 ° C) of 5- (2-bromophenyl) -2- (1,1-dimethylethyl) -2H-tetrazole (3.3 g) in THF (20 ml) was added 1.6 M n -BuLi in hexane (7.80 ml) and triisopropyl borate (2.3 g) added. The cooling bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for one hour. HCl (0.5 N) was added and the mixture was stirred vigorously for 30 minutes. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with ether. The combined organic phases were extracted with 1N KOH (3 x 10 ml).
The aqueous extracts were acidified (pH1) with 2N Hcl (20 ml) and the precipitate was collected by filtration to give 1.87 g of the boric acid as a white solid.
Smp 117 & tilde & 122 DEG C.
<1> H NMR (CDCl3): 1.72 (9 H, s, -C (CH3) 3), 7.46 (2H, m, aromatic), 7.90 (2H, m, aromatic).
Example 4
[2- (2-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl) phenyl] tri-n-butylstannane
1.6 M n-BuLi were added to a cooled (-78 ° C.) solution of 5- (2-bromophenyl) -2- (1,1-dimethylethyl) -2H-tetrazole (1.23 g) in THF 8 ml in hexane (3.27 ml) added. After one hour, tri-n-butyltin chloride (1.71 g) was added and stirring was continued at -78 ° C. for 3 hours. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. Water was added and the mixture was extracted with ether (30 ml x 2). The combined extracts were washed with water and brine, dried and concentrated.
The resulting \ l was purified by silica gel column chromatography, eluting with n-hexane, and the butylstannane being obtained as a yellow \ ls (1.0 g).
<1> H NMR (CDCl3): 0.78 (9H, t, - (CH3) 3), 0.93 (6H, 6, - (CH2-) 3), 1.21 (6H, m, - (CH2-) 3), 1.43 (6H, m, - (CH2-) 3), 1.80 (9H, s, (CH3) 3), 7.43 (1H, d, aromatic), 7, 45 (1H, d, aromatic), 7.60 (1H, m, aromatic), 8.00 (1H, m, aromatic).
Example 5
2-ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1 - [(2 min -1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydro-
cycloheptimidazole
(a) 1- (4-bromobenzyl) -2-ethyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) -cycloheptimidazoi.
2-Ethyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazole (2.5 g) was dissolved in toluene (50 ml) and 30% NaOH in aqueous solution (30 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 4-bromobenzyl bromide (3.6 g) and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate (0.5 g) were then added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The solution was filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate (20 ml x 2) and the organic layer was washed with water and brine and dried (Na2SO4), filtered and concentrated in vacuo. The resulting product was purified by silica gel column chromatography (SIO2 100 g). Elution was carried out with n-hexane / ethyl acetate (1/1).
The target compound was obtained as a yellow oil (4.0 g).
Mass (m / e): M <+> = 347, 319, 169 (BP).
IR (cm <-> <1>): 2950, 1649, 1480, 1400, 1330.
<1> H NMR (CDCl3): 1.27 (3H, t, -CH2D1 / 4 3), 1.85 & tilde & 1.87 (2H, m, Cyclo), 1.91 & tilde & 1.94 (2H, m, Cyclo), 2.60 & tilde & 2.6 (4H, m, Cyclo), 3.01 (2H, q, CH2CH3), 5.48 (2H, s, -CH2C6H4), 6.86 (2H, d , aromatic), 7.41 (2H, d, aromatic).
(b) 1- (4-bromobenzyl) -2-ethyl-8-ethoxycarbonyl-8-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1- (4H) -cycloheptimidazole.
To a solution of (Me3Si) 2NLi (2.88 ml) in THF (5 ml) was added dry ethyl acetate (0.25 ml) at -78 ° C and the mixture was stirred for 15 minutes. Then a compound (0.5 g) prepared according to Reference 5 (a) was added dropwise in dry THF. The reaction mixture was stirred at -78 ° C. for 1 hour and treated with 6N HCl to adjust the pH to 5.0. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and then with brine and dried (Na2SO4), filtered and concentrated in vacuo. The resulting product was purified by silica gel column chromatography. Elution was carried out with chloroform / methanol (20/11).
The target compound was obtained as a yellow oil (388 mg).
Mass (m / e): M <+> = 435, 348, 169 (BP), 90.
IR (cm <-> <1>): 3300, 2900, 1720, 1170, 1000.
<1> H NMR (CDCl3): 1.28 (3H, t, -CH2D1 / 4 3), 1.33 (3H, t, -CH2D1 / 4 3), 1.80 & tilde & 2.20 (6H, m, cyclo), 2.71 (2H, m, -CH2COOEt), 2.78 (2H, q, -CH2CH3), 2.97 (2H, m, cyclo), 4.57 (2H, q, -CH2CH3) ), 5.81 (2H, s, -CH2C6H5), 7.20 & tilde & 7.40 (4H, m, aromatic).
(c) 1- (4-bromobenzyl) -2-ethyl-8-ethoxycarbonylmethylidene-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) -cycloheptimidazole.
(1) 1- (4-bromobenzyl) -2-ethyl-8-ethoxycarbonyl-8-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) -cycloheptimidazole (0.38 g), which according to reference 5 (b) was dissolved in pyridine (2 ml), SOCl2 (0.32 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 10% Hcl (20 ml) at 0 ° C and extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate layer was washed with brine and dried (Na2SO4), filtered and concentrated in vacuo. The resulting product was purified by silica gel column chromatography. Elution was carried out with chloroform / methanol (20/1). The target compound was obtained as a yellow oil (280 mg).
(2) KH (0.08g) was dissolved in THF 5 ml and then the diethylphosphonoacetate (0.37 g) was added at 5 ° C. After the mixture had been stirred at 10 ° C. for 10 minutes, 1- (4-bromobenzyl) -2-ethyl-8-oxo-4, 5,6,7-tetrahydro-1 (4H) -cycloheptimidazole (0.5 g) 1 ml in THF, which had been prepared according to reference 5 (a), was added. The mixture was stirred at 40 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice water (20 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with brine and dried (Na2SO4), filtered and concentrated under vacuum. The resulting product was purified by silica gel column chromatography. Elution was carried out with chloroform / methanol (20/1).
The target compound was obtained as a yellow oil (60 mg).
Mass (m / e): M <+> +1 = 418, 371, 343, 171 (BP), 90.
IR (cm <-> <1>): 2900, 1710, 1230, 1170, 1000.
<1> H NMR (CDCl3): 1.26 (3H, t, -CH2D1 / 4 3), 1.26 (3H, t, -CH2D1 / 4 3), 1.85 (2H, m, cyclo) , 1.90 (2H, m, Cyclo), 2.91 (2H, q, CH2CH3), 2.92 (2H, q, CH2CH3), 4.05 & tilde & 4.20 (4H, m, Cyclo), 5 , 28 (2H, s, -CH2C6H5), 5.68 (1H, s, = CHCOOC2H5), 6.80 (d, 2H, aromatic), 7.55 (2H, d, aromatic).
(d) 2-tert-Butyl-5- [2- (4- (2-ethyl-8-ethoxycarbonylmethylidene-4,5,6,7-tetrahydro-1 (4H) -cycloheptimidazolyl) methylbiphenylyl)] tetrazole
A solution of the compound (280 mg), which was prepared according to Example 5 (c), in toluene (5 ml) and ethanol (0.1 ml) was treated with [2- (2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl ) phenyl] boric acid (175.5 mg), Pd (PPh3) 4 (26.8 mg) and 2M Na2CO3 (1.6 ml) added. The mixture was stirred under reflux for 4.5 hours. The reaction mixture was poured into water (30 ml) and extracted with toluene (20 ml x 3) and the toluene layer was washed with brine and dried (Na2SO4), filtered and concentrated under vacuum. The resulting product was purified with a silica gel column chromatography. Elution was carried out with ethyl acetate / n-hexane (1/1).
The target compound was obtained as a yellow \ l (230 mg).
Mass (m / e): M <+> +1 = 539, 451, 253, 178 (BP).
IR (cm <-> <1>): 3420, 3000, 1230, 2950, 1720.
<1> H NMR (CDCl3): 1.25 (3H, s, t-Bu), 1.82 (2H, m, Cyclo), 1.89 (2H, m, Cyclo), 2.55 (2H , q, -CH2H2CH3), 2.80 & tilde & 2.83 (2H, m, Cyclo), 3.04 & tilde & 3.07 (2H, m, Cyclo), 4.12 (2H, q, -CH2CH3), 5 , 17 (2H, s, -CH2C6H5), 5.56 (1 H, s, = CHCOOC2H5), 6.82 (2H, d, aromatic), 7.14 (2H, d, aromatic), 7.39 & tilde & 7.88 (4H, m, aromatic).
(e) 2-Ethyl-8-carboxymethyliden-1 - [(2 min - (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydro-
cycloheptimidazole
A solution of the compound (200 mg), which was obtained according to Example 5 (d) as described above, in toluene (20 ml) and methanesulfonic acid (400 mg) was heated under reflux for 3 hours. The solution was concentrated under vacuum and poured into ice water. The aqueous solution was adjusted to pH 4 with 10% NaOH. The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from methanol (2 ml). The product was obtained in the form of white crystals (120 mg).
mp: 191 & tilde & 193 ° C;
Mass (m / e): M <+> = 408 (M <+> - COOH), 367, 192 (BP), 134.
IR (cm <-> <1>): 2914, 1692, 1611, 1452, 1362, 1197.
<1> H NMR (CD3OD): 1.30 (3H, t, -CH2CH3), 1.94 (4H, bs, Cyclo), 265 & tilde & 3.03 (6H, m, -CH2CH3 + Cyclo), 5 , 43 (2H, s, -CH2C6H5), 5.92 (1H, s, = CHCOOH), 6.80 & tilde & 7.70 (8H, m, aromatic), 7.96 (1H, s, -NH).
With the present invention, a simple process has been found which allows the production of cycloheptimidazole derivatives in good yield without the use of toxic or expensive reagents.