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CH677609A5 - - Google Patents

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Publication number
CH677609A5
CH677609A5 CH3642/88A CH364288A CH677609A5 CH 677609 A5 CH677609 A5 CH 677609A5 CH 3642/88 A CH3642/88 A CH 3642/88A CH 364288 A CH364288 A CH 364288A CH 677609 A5 CH677609 A5 CH 677609A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dosage form
wall
weight
formulation
molecular weight
Prior art date
Application number
CH3642/88A
Other languages
English (en)
Inventor
Atul Devdatt Ayer
David R Swanson
Anthony L Kuczynski
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of CH677609A5 publication Critical patent/CH677609A5/de

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Description

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CH677 609 A5
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Beschreibung
Diese Erfindung bezieht sich auf eine Darreichungsform, die einen Wirkstoff aufweist, insbesondere den Wirkstoff Isradipin, der für die Behandlung von kardivaskulären Krankheiten brauchbarist.
Es besteht ein beträchtlicher Bedarf für eine Darreichungsform, die für die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten brauchbar ist. Die Darreichungsform sollte für die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, einschliesslich Angina pectoris, Hypertonie, Stauungsinsuffizienz, therapeutisch angezeigt sein und Vasodilatationseigen-schaften besitzen, um den systemischen Gefässwi-derstand herabzusetzen.
Der Wirkstoff Isradipin ist für die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten therapeutisch angezeigt. Die kardiovaskulären Krankheiten umfassen Angina pectoris, Hypertonie und Stauungsinsuffizienz, wie in einer Patientenstudie offenbart, über die in The American Journal of Car-diology, Band 59, Seiten 70B-74B (1987) berichtet wird. Der Wirkstoff wurde in der Studie in einer nicht unterteilten Dosis verabreicht, deren Freisetzungsgeschwindigkeit nicht gesteuert war und die dem veränderlichen ungünstigen Milieu des Magen-Darm-Traktes ausgesetzt war.
(m Lichte der obigen Ausführungen ist es für Fachleute für Arzneimittelformulierung, mit der sich diese Erfindung befasst, klar, dass ein dringender Bedarf besteht für eine Darreichungsform mit gesteuerter Freisetzungsgeschwindigkeit, die den wertvollen Wirkstoff Isradipin an einen Patienten, der in einer Krise der kardiovaskulären Therapie bedarf, abzugeben vermag. Der dringende Bedarf besteht auch für eine orale Darreichungsform, die isradipin bei einer gesteuerten Freisetzungsgeschwindigkeit in einer konstanten Dosis pro Zeiteinheit während eines verlängerten Zeitraums abzugeben vermag, damit es seine nützlichen hämodynami-schen Wirkungen im wesentlichen unabhängig von dem veränderlichen Milieu des Magen-Darm-Traktes auszuüben vermag. Es ist ferner für die Fachleute der Arzneimittelformulierung klar, dass eine solche neuartige und einzigartige Darreichungsform, die Isradipin in einer Dosis mit gesteuerter Freisetzungsgeschwindigkeit im Verlauf der Zeit zu verabreichen vermag und gleichzeitig eine kardiovaskuläre Therapie zu liefern vermag, einen Fortschritt und wertvollen Beitrag zur Technik darstellen würde.
Demgemäss ist es im Hinblick auf die obigen Darlegungen eine unmittelbare Aufgabe dieser Erfindung, eine Darreichungsform für die Abgabe von Isradipin in einer gesteuerten Freisetzungsmenge zur Verfügung zu stellen, wobei die Darreichungsform im wesentlichen die mit dem Stande der Technik verbundenen Mängel beseitigt.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Darreichungsform für die Verabreichung von Isradipin in einer Dosis mit gesteuerter Freisetzungsgeschwindigkeit während eines verlängerten Zeitraums für die kardiovaskuläre Therapie zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, die eine ununterbrochene und gesteuerte therapeutische lsradipinaktivität zugänglich macht.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine neuartige Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, die als osmotische Vorrichtung hergestellt ist und Isradipin an einen biologischen Rezeptor zu verabreichen vermag, um die gewünschten pharmazeutischen Wirkungen zu erzeugen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, die als osmotische Darreichungsform hergestellt ist und im wesentlichen die unerwünschten Einflüsse des Magen-Darm-Anwendungsmi-lieus verringert und/oder im wesentlichen beseitigt und trotzdem eine gesteuerte Verabreichung von Isradipin im Verlauf der Zeit liefert.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, die für die orale Verabreichung von Isradipin geeignet ist und eine erste Formulierung und eine damit in Berührung stehende zweite Formulierung aufweist, die in Harmonie miteinander für die Verabreichung von Isradipin mit gesteuerter Freisetzungsgeschwindigkeit im Verlauf der Zeit zusammenwirken.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein vollständiges pharmazeutisches Programm zur Verfügung zu stellen., das eine Formulierung umfasst, die Isradipin aufweist und aus einer Wirkstoffabgabevorrichtung abgegeben werden kann, deren Verwendung einen Eingriff nur für die Einleitung und gegebenenfalls für die Beendigung des Programmes erfordert.
Andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden für die Fachleute der Arzneimittelformulierung aus der folgenden detaillierten Beschreibung im Zusammenhang mit den Zeichnungen und den Ansprüchen hervorgehen.
In den Figuren der Zeichnung, die nicht mass-stäblich gezeichnet sind, sondern lediglich zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dienen, zeigen
Fig. 1 eine Ansicht einer Darreichungsform, die für die orale Verabreichung von Isradipin an im Ma-gen-Darm-Trakt befindliche Isradipinrezeptoren eines Menschen oder warmblütigen Tieres konstruiert und gestaltet ist;
Fig. 2 in aufgeschnittener Form die Darreichungsform von Fig. 1, um die innere Struktur der Darreichungsform zu erläutern;
Fig. 3 eine graphische Darstellung, die die Dosismenge von Isradipin wiedergibt, die pro Stunde während eines verlängerten Zeitraums aus einer Darreichungsform freigesetzt wird; und
Fig. 4 eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge von Isradipin wiedergibt, die durch eine Darreichungsform während eines verlängerten Zeitraums von bis zu 32 Stunden abgegeben wird.
In den Figuren der Zeichnung und in der Be-
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Schreibung sind gleiche Teile in verwandten Zeichnungsfiguren durch gleiche Bezugsziffern bezeichnet. Die Ausdrücke, die weiter oben in der Beschreibung und in der Erläuterung der Zeichnung sowie von Ausführungsformen davon erscheinen, werden an anderer Stelle in der Offenbarung näher beschrieben.
Die Figuren der Zeichnung, die ein Beispiel der erfindungsgemässen Darreichungsform zeigen, das nicht als einschränkend ausgelegt werden soll, werden nun im einzelnen erläutert. Ein Beispiel der Darreichungsform ist in Fig. 1 dargestellt und mit der Bezugsziffer 10 bezeichnet. In Fig. 1 weist die Darreichungsform 10 einen Körper 11 auf, der eine Wandung 12 aufweist, die eine innere Kammer umgibt und einschliesst, die in Fig. 1 nicht sichtbar ist. Die Darreichungsform 10 weist mindestens ein Auslassmittel 13 für die Verbindung des Inneren der Darreichungsform 10 mit dem äusseren Anwendungsmilieu auf.
In Fig. 2 ist die Darreichungsform 10, die als osmotische Vorrichtung hergestellt ist, in aufgeschnittener Form sichtbar. In Fig. 2 weist die Darreichungsform 10 einen Körper 11 und eine Wandung 12 auf, die bei 14 aufgeschnitten ist und eine innere Kammer 15 umgibt und begrenzt. Die Wandung 12 weist mindestens ein Auslassmittel 13 auf, das die Kammer 15 mit der Umgebung der Darreichungsform 10 verbindet. Die Darreichungsform 10 kann mehr als ein Auslassmittel 13 aufweisen.
Die Wandung 12 der Darreichungsform 10 besteht mindestens zum Teil aus einem Material, das für eine äussere, in dem Anwendungsmilieu vorhandene Flüssigkeit durchlässig ist und für Isradipin und andere in der Kammer 15 vorhandene Bestandteile im wesentlichen undurchlässig ist. Das Material ist semipermeabel, es ist im wesentlichen inert, und es verändert sich während der Abgabe von Isradipin aus der Darreichungsform 10 physikalisch und chemisch nicht. Der Ausdruck «verändert sich physikalisch und chemisch nicht» bedeutet, dass die Wandung 12 ihre Struktur nicht verliert und sich während der Abgabeiebensdauer der Darreichungsform 10 nicht verändert. Die Wandung 12 besteht mindestens zum Teil aus 70 bis 100 Gew.-% eines von Cellulose abgeleiteten Polymeren. Das von Cellulose abgeleitete Polymere ist gewählt aus der Gruppe, die aus Celluloseacylaten, Cellulose-diacylaten und Cellulosetriacylaten, z.B. Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat, besteht. In einer anderen Ausführungsform kann die Wandung 12 zusätzlich 0 bis 30 Gew.-% eines Celluloseethers, der aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose gewählt ist, und 0 bis 20 Gew.-% Polyethylenglycol enthalten. Die Gesamtmenge aller Komponenten, aus denen die Wandung 12 besteht, ist gleich 100 Gew.-%.
Die innere Kammer 15 weist eine erste Schicht 16, die gewünschtenfalls auch als erste Formulierung 16 definiert werden kann, und eine zweite Schicht 17, die gewünschtenfalls auch als zweite Formulierung 17 definiert werden kann, auf. Die erste Schicht 16 und die zweite Schicht 17 sind anfänglich laminar angeordnet, und sie wirken miteinander und der Darreichungsform 10 zusammen für eine wirksame Abgabe von Isradipin aus der Darreichungsform 10.
Die erste Formulierung 16 enthält 2 bis 30 Gew.-% des therapeutischen Wirkstoffes Isradipin, der durch Punkte 18 wiedergegeben wird; 30 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenoxids, das durch bogenförmige Linien 19 wiedergegeben wird und das in einer Ausführungsform aus einem Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von ca. 100 000; einem Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von ca. 200 000 und einem Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von ca. 300 000 gewählt ist; und 0 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose, die durch Striche 20 wiedergegeben wird und ein Zahlenmittel-Molekulargewicht von ca. 9000 bis ca. 15 000 hat; wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile gleich 100 Gew.-% ist. Die erste Formulierung kann gewünschtenfalls 0 bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels, wie 0 bis 3 Gew.-% Magnesiumstearat, enthalten.
In einer anderen Ausführungsform enthält die erste Formulierung 16 2 bis 30 Gew.-% Isradipin; 30 bis 40 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000; 45 bis 55 Gew,-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von ca. 300 000; und 0 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von ca. 9000 bis 15 000, wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile gleich 100 Gew.-% ist. Die erste Formulierung kann gewünschtenfalls 0,10 bis 2,0 Gew.-% eines Gleitmittels enthalten.
Die zweite Formulierung 17 enthält 55 bis 70 Gew.-% eines Polyethylenoxids, das durch vertikale gewellte Linien 21 wiedergegeben wird und ein durchschnittliches Molekulargewicht von ca. 5 000 000 bis 7 800 000 hat; 15 bis 30 Gew.-% eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffes, der durch Schrägstriche 22 wiedergegeben wird; und 5 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose, die durch Punkte 23 wiedergegeben wird und ein Zahlenmittel-Molekulargewicht von 9000 bis 20 000 hat. Die zweite Formulierung enthält gewünschtenfalls 0,10 bis 3,0 Gew.-% eines Gleitmittels und 0,20 bis 2,0 Gew.-% Ferrioxid, wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile gleich 100 Gew.-% ist.
In der zweiten Formulierung 17 weist das bevorzugte Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von ca. 7 000 000 bis 7 800 000 eine Viskosität in 1%iger Lösung bei 25 °C von 7500 bis 10 000 mPas auf. Das Vorhandensein des Polyethylenoxids mit dem hohen Molekulargewicht und seiner damit zusammenhängenden hohen Viskosität ergibt unerwartete Vorteile der Darreichungsform. Z.B. bleibt das Polymere mit hoher Viskosität in der zweiten Formulierung und migriert praktisch nicht in die erste Formulierung. Das Vorhandensein des Polyethylenoxids mit hoher Viskosität in der zweiten Formulierung erhöht die Wirksamkeit der Darreichungsform, da die gleichzeitige Hydratation und Quellung des Polymeren während eines verlängerten Zeitraums auf einem höheren Niveau gehalten werden. Diese kombinierten Eigenschaften ermöglichen es, dass die zweite Formulierung im Verlauf des verlängerten Zeitraums auf die erste Formulierung in einem konstanteren und gleichmässigeren
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Ausmass Druck ausübt Der konstante Druck gegen die erste Formulierung gewährleistet eine gleichmässige Freisetzungsgeschwindigkeit von Isradipin aus der Darreichungsform und verhindert gleichzeitig im wesentlichen, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes im Verlauf der Zeit abnimmt. Das Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 000 000 bis 7 800 000 ist von der Union Carbide Corporation, South Carleston, WV, USA im Handel erhältlich.
Der Ausdruck «Auslassmittel» 13, wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, umfasst Mittel und Methoden, die für die dosierte Freisetzung des Wirkstoffes Isradipin aus der Kammer 15 der Darreichungsform 10 geeignet sind. Die Mittel 13 umfassen mindestens einen Durchlass, mindestens eine Öffnung oder dergleichen durch die Wandung 12, um mit dem isradipin in der Kammer 15 zu kommunizieren. Der Ausdruck «mindestens ein Durchlass» umfasst grosse und kleine Öffnungen, Poren, poröse Elemente, durch die der Wirkstoff migrieren kann, Hohlfasern, Kapillaren, poröse Deckschichten, poröse Einsätze und dergleichen. Der Ausdruck umfasst auch ein Material, das aus der Wandung 12 in dem flüssigen Anwendungsmilieu erodiert oder ausgelaugt wird, um mindestens einen Durchlass in der Darreichungsform 10 zu erzeugen. Repräsentative Materialien, die sich für die Bildung eines Durchlasses oder mehrerer Durchlässe eignen, umfassen ein erodierbares Element aus Polyglycolsäure oder Polymilchsäure in der Wandung; ein Gelatinefila-ment; Polyvinylalkohol; auslaugbare Materialien, wie durch Flüssigkeit entfembare porenbildende Polysaccharide, Salze oder Oxide; und dergleichen. Ein Durchlass oder mehrere Durchlässe können gebildet werden, indem man ein Material, wie Sorbit, aus der Wandung auslaugt. Der Durchlass kann eine beliebige Form haben, wie rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch und dergleichen, um zu der gesteuerten Freisetzung von Isradipin aus der Darreichungsform 10 beizutragen. Die Darreichungsform 10 kann mit einem oder mehreren Durchlässen konstruiert werden, die im Abstand voneinander oder in mehr als einer einzigen Oberfläche der Darreichungsform angeordnet sein können.
Durchlässe und Einrichtungen zur Bildung von Durchlässen sind in den US-PS Nr. 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 und 4 088 864 offenbart. Durchlässe, die durch Auslaugen gebildet sind, werden in den US-PS Nr. 4 200 098 und 4 285 987 offenbart.
Die erfindungsgemässe osmotische Vorrichtung wird durch Standardmethoden hergestellt. Z.B. wird in einer Ausführungsform der Wirkstoff Isradipin mit dem Polymer mit osmotischen Eigenschaften gemischt und zu einer massiven Schicht verpresst, die Abmessungen aufweist, die den inneren Abmessungen des Kammerraums benachbart einem Durchlass entsprechen. In einer anderen Ausführungsform werden der Wirkstoff Isradipin und andere Bestandteile, die die erste Formulierung bilden, sowie ein Lösungsmittel mittels herkömmlicher Methoden, wie Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Walzen auf dem Walzwerk, zu einem Feststoff oder halbfesten Stoff gemischt und dann in eine eine vorbestimmte Schicht bildende Form ge-presst. Als nächstes wird eine Schicht einer Formulierung, die ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften und einen osmotisch wirksamen Stoff enthält, mit der den Wirkstoff enthaltenden Schicht in Berührung gebracht, und die beiden Schichten, aus denen das Laminat besteht, werden mit einer semipermeablen Wandung umgeben,
Die Laminierung der ersten Wirkstoff-Formulierung und der zweiten, ein Polymer mit osmotischen Eigenschaften und einen osmotisch wirksamen Stoff enthaltenden Formulierung kann unter Anwendung einer herkömmlichen Zweischichttabletten-Pressmethode erzielt werden. Die Wandung kann auf die Presslinge durch Formen, Aufsprühen oder Tauchen mit Hilfe von die Wandung bildenden Materialien aufgebracht werden. Eine andere und zur Zeit bevorzugte Methode, die für die Aufbringung der Wandung angewandt werden kann, ist das Wirbelschichtüberziehverfahren. Dieses Verfahren besteht darin, dass man das zweischichtige Laminat in einem Luftstrom suspendiert und umwälzt, bis das die Wandung bildende Material das Laminat umgibt. Das Wirbelschichtverfahren ist in der US-PS Nr. 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451-459 (1979); und ibid, Band 49, Seiten 82-84 (1960) beschrieben. Andere genormte Herstellungsverfahren sind beschrieben in Modern Plastics Encyclopedia, Band 46, Seiten 62-70 (1969); und in Pharmaceutical Science von Remington, 14. Auflage, Seiten 1626-1978 (1970), veröffentlicht von der Mack Publishing Co., Easton, PA, USA.
Beispielhafte Lösungsmittel, die sich für die Herstellung der Wandung, der Laminate und der Schichten eignen, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die am Ende erhaltene Wandung oder die am Ende erhaltene laminierte Wandung nicht schädigen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein wässrige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische, aromatische und heterocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel umfassen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Bu-tylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropyiketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlörid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Te-trachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclo-hexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Di-oxan, Tetrahydrofuran, Diglyme und wässrige und nicht wässrige Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylal-kohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethy-lendichlorid und Methanol.
Die folgenden Beispiele erläutern lediglich die vorliegende Erfindung und sollten in keiner Weise als Einschränkung des Umfangs der Erfindung angesehen werden, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon für den Fachmann im Licht der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der Patentansprüche klar werden.
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Beispiel 1
Eine Darreichungsform, die als osmotisches Wirkstoffabgabesystem geeignet, konstruiert und gestaltet ist, wird folgendermassen hergestellt: Zuerst wird die Wirkstoff enthaltende Formulierung hergestellt, indem man 253,5 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von ca. 200 000 durch ein 40 mesh-Sieb siebt. Dann werden 15 g Isradipin und 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 zu dem Polyethylenoxid zugesetzt, und die drei Bestandteile werden ca. 10 Minuten lang in einem herkömmlichen Mischer gemischt. Während die drei Bestandteile gemischt werden, werden 300 ml denaturiertes wasserfreies Ethanol langsam in den Mischer gegeben, und das Mischen wird weitere 5 Minuten lang fortgesetzt. Das feuchte Granulat wird durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang getrocknet und erneut durch das 20 mesh-Sieb gesiebt. Schliesslich werden 1,5 g Magnesiumstea-rat zu dem Granulat zugesetzt und alle Bestandteile in einem Walzwerk 1 bis 3 Minuten lang gemischt.
Die zweite Formulierung wird hergestellt, indem man 194,5 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 500 000 mit 72 g Natriumchlorid mischt und die homogene Mischung durch ein 40 mesh-Sieb siebt. Dann wird das gerade hergestellte Gemisch 10 Minuten lang in einem Mischer mit 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 und mit 3 g Ferrioxid gemischt. Dann werden 300 ml denaturiertes wasserfreies Ethanol langsam zu dem Gemisch, das gemischt wird, zugesetzt und alle Bestandteile weitere 5 Minuten lang gemischt. Das frisch hergestellte feuchte Granulat wird durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt, man lässt es 16 Stunden lang bei Raumtemperatur trocknen, und es wird erneut durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt. Das gesiebte Granulat wird in einem Walzwerk eine Minute lang mit 1,5 g Magnesi-umstearat gemischt.
Eine Mehrschichttabletten-Presse wird für die Bildung des Laminates verwendet. Zuerst werden 220 mg der ersten Formulierung, die den Wirkstoff enthält, in die Presse gegeben und gestampft; dann werden 130 mg der die zweite Schicht bildenden Formulierung in die Presse gegeben, und die beiden Schichten werden zu einer Laminatanordnung aus sich berührenden Schichten gepresst.
Als nächstes wird das Laminat mit einer semipermeablen Wandung umgeben. Das die Wandung bildende Material enthält 97% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3% Polyethylen-glycol mit einem Molekulargewicht von 3350. Das die Wandung bildende Material wird in einem Lösungsmittel aus Methylenchlorid und Methanol (Gewichtsverhältnis 90:10) gelöst, um eine Lösung mit 4% Feststoffgehalt herzustellen. Das die Wandung bildende Material wird in einem Aeromatic Air® Suspension Coater auf und um das Zweischichtlaminat aufgebracht.
Schliesslich werden die mit einer Wandung beschichteten Zweischichtlaminate 24 Stunden lang bei Raumtemperatur getrocknet. Dann wird mit einem Laser eine 0,635 mm-Auslassöffnung an der Wirkstofflaminatseite der osmotischen Vorrichtung gebohrt. Das restliche Lösungsmittel wird durch Trocknen des osmotischen Systems während 48 Stunden bei 50°C und 50% relativer Feuchtigkeit entfernt. Die osmotischen Systeme werden dann eine Stunde Fang bei 50°C getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
Beispiel 2
Unter Befolgung der Verfahrensweise von Beispiel 1 wird eine osmotische Vorrichtung hergestellt, die aufweist: eine erste Formulierung, die 5 Gew.-% Isradipin, 84,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 und 0,25 Gew,-% Ma-gnesiumstearat enthält; eine zweite Formulierung, die 64,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 500 000, 24 Gew.-% Natriumchlorid, 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200,1 Gew.-% Ferrioxid und 0,25 Gew.-% Magne-siümstearat enthält; und eine semipermeable Wandung, die 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylengly-col mit einem Molekulargewicht von 4000 enthält. Die Vorrichtung weist eine 0,635 mm-AuslassÖff-nung auf, enthält 11 mg Isradipin und hat eine mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,505 mg Isradipin pro Stunde. Die beiliegende Fig. 3 zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit im Verlauf der Zeit, und die Fig. 4 zeigt die kumulative freigesetzte Menge während eines verlängerten Zeitraums.
Beispiel 3
Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird mit den vorstehend beschriebenen Herstellungsschritten wiederholt mit der Ausnahme, dass das Natriumchlorid durch einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff ersetzt wird, der aus Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, d-Mannit und Lactösemonohydrat gewählt ist.
Beispiele 4 bis 8
Eine Reihe von osmotischen Darreichungsformen werden unter Befolgung der obigen Verfahrensweisen hergestellt, um osmotische Darreichungsformen zu liefern, die 0,1 mg bis 1,0 mg Isradipin pro Stunde freisetzen. Die Darreichungsformen sind wie folgt: (a) eine Darreichungsform, die aufweist: eine erste Schicht, die 2,20 mg (2,5 Gew,-%) Isradipin, 76,78 mg (87,25 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 8,80 mg (10,00 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 und 0,22 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, und eine zweite Schicht, die 33,67 mg (64,75 Gew-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 12,48 g (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 5,2 mg (10 Gew-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200,
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0,52 mg (1 Gew.-%) Ferrioxid und 0,13 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, sowie eine Wandung, die 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethy-ienglycol 3350 enthält; einen einzigen Durchlass und eine Abgabegeschwindigkeit von 0,1 mg Isradipin pro Stunde während 18 Stunden oder länger; (b) eine Darreichungsform, die aufweist: eine erste Formulierung, die 5,5 mg (5 Gew.-%) Isradipin, 93,225 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000,11 mg (10 Gew -%} Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 und 0,275 mg (0,25 Gew-%) Magnesiumstearat enthält, eine zweite Formulierung, die 42,08 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 15,60 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 6,5 mg (10 Gew.-%> Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200, 0,65 mg (1 Gew.-%) Ferrioxid und 0,162 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine Wandung, die 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew,-% Polyethyienglycol 3350 enthält, einen einzigen Durchlass und eine Abgabegeschwindigkeit von 0,30 mg Isradipin pro Stunde während 18 Stunden oder länger; (c) eine Darreichungsform, die aufweist: eine erste Schicht, die 11 mg (5 Gew.-%) Isradipin, 186,45 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 22 mg (10 Gew.-%) Hy-droxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine zweite Schicht, die 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 31,20 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200,1,3 mg (1 Gew.-%) Ferrioxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine Wandung, die 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethyienglycol 3350 enthält, einen einzigen Durchlass und eine Abgabegeschwindigkeit von 0,75 mg Isradipin pro Stunde während 12 Stunden oder länger; (d) eine Darreichungsform, die aufweist: eine erste Schicht, die 16,5 mg (7,5 Gew.-%) Isradipin, 186,45 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 16,50 mg (7,5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine zweite Schicht, die 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 31,20 mg (24 Gew-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew,-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200,1,3 mg (1 Gew.-%) Ferrioxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine Wandung, die 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 3 Gew.-% Polyethyienglycol 3350 enthält, einen einzigen Durchlass und eine Abgabegeschwindigkeit von 0,75 mg Isradipin pro Stunde während eines verlängerten Zeitraums von 22 Stunden oder länger; (e) eine osmotische Darreichungsform, die aufweist: eine erste Schicht, die 22 mg (10 Gew.-%) Isradipin, 186,56 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000,11 mg (5,00 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine zweite Schicht, die 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Ferrioxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, und eine Wandung, die 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethyienglycol 3350 enthält, wobei die Darreichungsform einen einzigen Durchlass aufweist und 1,0 mg Isradipin pro Stunde während eines Zeitraums von 20 Stunden oder länger abgibt.
Beispiele 9 und 10
Eine osmotische Darreichungsform wird unter Befolgung der obigen Beispiele hergestellt. In diesem Beispiel weist die Darreichungsform (f) auf: eine erste Formulierung, die 22 mg (10 Gew.-%) Isradipin, 76,45 mg (34,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300 000, 110 mg (50 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 11 mg (5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine zweite Formulierung, die 84,175 mg (64,75 Gew.~%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000,31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200,1,3 mg (1 Gew.-%) Ferrioxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine Wandung, die 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethyienglycol 3350 enthält, und einen einzigen Durchlass; und die osmotische Darreichungsform (g) weist auf: eine erste Formulierung, die 16,5 mg (7,5 Gew.-%) Isradipin, 66 mg (30 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300 000, 120,45 mg (54,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000,11 mg (5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine zweite Formulierung, die 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 200,1,3 mg (1 Gew,-%) Ferrioxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat enthält, eine Wandung, die 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethyienglycol 3350 enthält, und einen osmotischen Durchlass.
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Beispiel 11
Die Verfahrensweisen der obigen Beispiele werden befolgt, um eine Darreichungsform mit allen angegebenen Bedingungen zu liefern mit der Ausnahme, dass in diesem Beispiel die erste Formulierung 2 bis 20 mg Isradipin enthält und die Wandung 90 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 7 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 3 Gew.-% Polyethyienglycol mit einem Molekulargewicht von 3350 enthält.
Zusammenfassend kann man sagen, dass die vorliegende Erfindung zu der Technik eine nicht naheliegende Darreichungsform beiträgt, die praktische Verwendbarkeit besitzt und Isradipin mit einer gesteuerten Freisetzungsmenge pro Zeiteinheit zu verabreichen vermag.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Osmotische Vorrichtung (10) für die Verabreichung eines Wirkstoffes (18) bei einer gesteuerten Freisetzungsmenge pro Zeiteinheit mit
    (A) einer Wandung (12), die mindestens zum Teil aus einem Material besteht, das für Flüssigkeit durchlässig ist, wobei die Wandung (12)
    (B) eine Kammer (15) umgibt und bildet; und
    (C) mindestens einem Durchlass (13) in der Wandung (12) oder einem Material, das unter dem Ein-fluss von Flüssigkeit mindestens einen Durchlass (13) in der Wandung (12) bildet, zum Verbinden der Umgebung der osmotischen Vorrichtung (10) mit der Kammer (15) für die Abgabe des in der Kammer (15) vorhandenen Wirkstoffes (18) aus der osmotischen Vorrichtung (10); gekennzeichnet durch
    (D) ein Polyethylenoxid (21) in der Kammer (15), wobei das Polyethylenoxid (21) ein Molekulargewicht von 5 000 000 bis 7 800 000 hat und ein Mittel zum Zusammenwirken mit der osmotischen Vorrichtung (10) zur Verabreichung des Wirkstoffes (18) bei einer gesteuerten Freisetzungsmenge pro Zeiteinheit ist.
    2. Osmotische Darreichungsform (10) nach Anspruch 1 für die Verabreichung von Isradipin (18) an ein biologisches Anwendungsmilieu, gekennzeichnet durch
    (A) eine erste Formulierung (16), die eine Dosierungsmenge Isradipin (18) und ein Polyethylenoxid (19) mit einem Molekulargewicht von ca. 200 000 aufweist;
    (B) eine zweite Formulierung (17), die ein Polyethylenoxid (21) mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 bis 7 800 000 aufweist;
    (C) eine Wandung (12), die mindestens zum Teil aus einem Material besteht, das für eine in dem Anwendungsmilieu vorhandene äussere Flüssigkeit durchlässig ist, wobei die Wandung die erste Formulierung (16) und diezweite Formulierung (17) umgibt; und
    (D) mindestens einen Durchlass (13) in der Wandung (12) oder ein Material, das unter dem Ein-fluss von Flüssigkeit mindestens einen Durchlass (13) in der Wandung (12) bildet, wobei der mindestens eine Durchlass (13) die Umgebung der
    Darreichungsform (10) mit dem Inneren der Darreichungsform (10) für die Abgabe von Isradipin
    (18) an das Anwendungsmilieu verbindet.
    3. Osmotische Darreichungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Formulierung (16) eine Hydroxypropylmethylcellulose (20) mit einem Zahlenmittel-Molekuiargewicht von 9000 bis 15 000 aufweist.
    4. Osmotische Darreichungsform nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Formulierung (17) eine Hydroxypropylmethylcellulose (23) mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 9000 bis 20 000 aufweist.
    5. Osmotische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Formulierung (17) einen osmotisch wirksamen Stoff (22) aufweist.
    6. Osmotische Darreichungsform (10) nach Anspruch 1 für die Verabreichung von Isradipin (18) an ein biologisches Anwendungsmilieu, gekennzeichnet durch
    (A) eine erste Formulierung (16), die eine Dosierungsmenge Isradipin (18) und ein Polyethylenoxid
    (19) mit einem Molekulargewicht von ca. 300 000 aufweist;
    (B) eine zweite Formulierung (17), die ein Polyethylenoxid (21) mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 bis 7 800 000 aufweist;
    (C) eine Wandung (12), die mindestens zum Teil aus einem Material besteht, das für eine in dem Anwendungsmilieu vorhandene äussere Flüssigkeit durchlässig ist, wobei die Wandung (12) die erste Formulierung (16) und die zweite Formulierung (17) umgibt; und
    (D) mindestens einen Durchlass (13) in der Wandung (12) oder ein Material, das unter dem Ein-fluss von Flüssigkeit mindestens einen Durchlass (13) in der Wandung (12) bildet, wobei der mindestens eine Durchlass (13) die Umgebung der Darreichungsform (10) mit dem Inneren der Darreichungsform (10) für die Abgabe von Isradipin (18) an das Anwendungsmilieu verbindet.
    7. Osmotische Darreichungsform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Formulierung (16) eine Hydroxypropylmethylcellulose (20) mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 9000 bis 15 000 aufweist.
    8. Osmotische Darreichungsform nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Formulierung (17) eine Hydroxypropylmethylcellulose (23) mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 9000 bis 20 000 aufweist.
    9. Osmotische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass diezweite Formulierung (17) einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff (22) aufweist.
    10. Osmotische Darreichungsform (10) nach den Ansprüchen 2 und 6 für die Verabreichung von Isradipin (18) an einen Menschen oder ein warmblütiges Tier, gekennzeichnet durch
    (A) eine erste Schicht (16), die Isradipin (18), ein Polyethylenoxid (19) mit einem Molekulargewicht von ca. 200 000 und ein Polyethylenoxid (19) mit einem Molekulargewicht von ca. 300 000 aufweist;
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    (B) eine zweite Schicht (17), die ein Polyethylenoxid (21) mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 bis 7 800 000 aufweist;
    (C) eine Wandung (12), die die erste Schicht (16) und die zweite Schicht (17) umgibt, wobei die Wandung (12) mindestens zum Teil aus einem Material besteht, das für Flüssigkeit durchlässig ist; und
    (D) mindestens einen Durchlass (13) in der Wandung (12) oder ein Material, das unter dem Ein-fluss von Flüssigkeit mindestens einen Durchlass (13) in der Wandung (12) bildet, für die Abgabe des Isradipins (18) an den Menschen oder das warmblütige Tier.
    11. Osmotische Darreichungsform nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Schicht (16) eine Hydroxypropylmethylcellulose (20) aufweist.
    12. Osmotische Darreichungsform nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Schicht (17) eine Hydroxypropylmethylcellulose (23) aufweist.
    13. Osmotische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Schicht (17) eine osmotisch wirksame Verbindung (22) aufweist.
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