CH676851A5

CH676851A5 -

Info

Publication number: CH676851A5
Application number: CH4763/87A
Authority: CH
Inventors: Fulvio Dr Gadient; Arnold Dr Vogel
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-12-15
Filing date: 1987-12-07
Publication date: 1991-03-15
Also published as: HU198950B; ATA328587A; AT393506B; FI86431B; FI86431C; DK655487A; IL84808A0; IL84808A; FI875491A0; FR2608159B1; BE1001621A3; CA1291752C; NL8702926A; AU601247B2; AU8252387A; IT1230116B; GB2199036B; GB2199036A; ES2010736A6; KR880007533A

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 676 851 A5

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 1'-Desoxy-1'(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-1hioamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung erhöhten Blutdruck gemäss den Patentansprüchen 1 bis 8.

Die erfindungsgemäss hergestellten 1 '-Desoxy-1 '-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-thio-amide werden nachfolgend auch als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet.

Innerhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel la,

Ia worin

/r4

Ria (C3-7) Cycloalkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Grup-

Xr5 "

pe mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyl-(Ci_6)-alkyl das im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (C-i-^)Alkyl, (Ci^)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(Ci^)Alkyi, ei-

/R4

ne -S02-(Ci-4)-Alkyl oder eine -SO9-N -Gruppe mono- oder di-substituiert sein kann, wo-

Ns bei die (Ci-6)Alkylenkette gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Ci-4)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy,

/R4

eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(Ci^)Aikyl, eine -S02-(Ci-4)Alkyl- oder eine -SCto-N

V

R5

Gruppe mono-, di- oder tri-substituiert sein kann bedeutet,

Raa für Wasserstoff, (Ci_4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine

/R4

-N -Gruppe mono-substituiert sein kann oder (C3-6)Cycloalkyl und

XR5

R3a für Wasserstoff oder (C-i^)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe mono-substituiert sein kann, stehen, wobei R4 und Rs jeweils obige Bedeutung besit-

R5

zen.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Formel I besitzen die Formel lb,

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 676 851 A5

n b s" _ ^ Ib

R2\

N

b/

R3

HO OH

worin

/H

Rib (C3-7)CycloaIkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl1, eine -SH- oder eine -N -Guppe

\

R5

mono- oder disubstituiert sein kann oder Phenyl-(Ci_6)-alkyl, das gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Ci-4)Alkyl, (Ci^)-Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, ei-

y R4

ne -S-(Ci_4)Alkyl, eine -S02-(Ci-4)AlkyI oder eine -SO2-N -Gruppe mono- oder disubstituiert xr5

sein kann, wobei die (Ci-6)Alkylenkette gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, bedeutet,

R2b für (Ci_4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N -Gruppe

\

RS

monosubstituiert sein kann oder (C^Cycloalkyl und

R3b für Wasserstoff stehen, wobei R4 und R5 jeweils obige Bedeutung besitzen.

In der Formel 1 steht Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35 für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor, eine (Ci-4)Alkylgruppe für Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Bu-tyl, tert-Butyl und falls diese bis zu 6 Kohlenstoffe besitzt auch für n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, usw. insbesondere für Methyl, eine (Ct-4)Alkoxygruppe für Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy und falls dieses bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzt auch für n-Pentoxy, i-Pentoxy, n-Hexoxy, i-Hexoxy usw., insbesondere für Methoxy, (C3-7)Alkenyl für Methallyl, Butenyl, Pentenyl usw., wobei die Kette gerade oder verzweigt sein und sich die Doppelbindung in verschiedenen Positionen jedoch vorzugsweise nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann, (G3-7)AlkinyI für Pro-pinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, wobei die Kette gerade oder verzweigt und sich die Dreifachbindung in verschiedenen Positionen, jedoch vorzugsweise nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann. (C3-7)Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Falls diese substituiert sind, stehen die Substituenten jeweils in 0-, p- oder m-Stellung, zweckmässigerweise entweder bei Disubstitution in 0-, 0'- oder bei Monosubstitution in p-Stellung. (C3-7)Cycloalkyl(Ci-3)alkyl kann für die besprochenen Cycloalkyl- und Alkyl-Reste stehen, wobei die Substituenten, wie gezeigt, gebunden sein können. Die Substitution des des Phenylringes kann in 0-, m- oder p-Stellung erfolgen, wobei sich die Substituenten bei Disubstitution vorzugsweise in m- und p- und bei Monosubstitution in p-Stellung befinden. In Cycloalkyl und Phenylalkyl sind die Alkylreste wie oben besprochen. Falls der Phenylring di-substituiert ist, so sind die Substituenten vorzugsweise in m- und p- und falls er monosubstituiert ist, in p-Stellung gebunden. Die Alkylenkette kann jeweils geradekettig oder verzweigt sein.

Das Verfahren gemäss Anspruch 4 erfolgt zweckmässigerweise durch Behandlung von Verbindungen der Formel II mit einem die Isopropylidengruppe abspaltenden Agens. Hierfür hat sich insbesondere die Trifluoressigsäure als geeignet erwiesen. Als ein weiteres abspaltbares Agens kommt noch wässrige Chlorwasserstoffsäure oder wässrige Ameisensäure in Betracht.

3

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 676 851 A5

Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II gelangt man durch Thia-nierung von Verbindungen der Formel III,

III

worin-Ri, Ra und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Das oben beschriebene Thianierverfahren erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung bekannter Thianisierungsmittel, beispielsweise Schwefelwasserstoff, Phosphorpentasulfid oder LAWES-SON'S REAGENZ (p-Methoxyphenylthio-phosphinsulfid-dimer). Hierbei ist das letztgenannte Reagenz bevorzugt. Die Umsetzung selbst erfolgt auf an sich bekannte Weise. Falls beispielsweise Schwefelwasserstoff verwendet wird, setzt man zweckmässigerweise eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure in katalytischen Dosen zu und führt die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Äthanol durch. Bei Verwendung von LAWESSON'S REAGENZ führt man die Reaktion zweckmässigerweise in einem trockenen Lösungsmittel wie Toluol oder Methylenchlorid durch.

/H

Falls in den Verbindungen der Formel I, Ri für eine durch eine -N -Gruppe substituierte

XR5

(Ci-6)Alkylengruppe steht, so können diese Verbindungen Salze mit starken Säuren bilden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide oder Fumarate.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können mit Hilfe bekannter Methoden wie Kolonnenchromatographie oder Hochdruckchromatographie gereinigt werden.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt (beispielsweise aus WO 8 600 310) oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ohne Korrekturen.

Beispiel 1: l'-Desoxv-l'-fô-cvclopentvIamino-Q-Durinvn-B-D-ribofuranuronsâure-N-ethvIthioamid

1,3 g 1'-Desoxy-1 '-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-

ethylthioamid werden bei 0° in 10 ml 90% Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 1 Stunde stehen gelassen. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Es-sîgsaureethylester und verdünntem, wässrigem Ammoniak verteilt. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat vollständig eingeengt Der Rückstand wird sodann zur Reinigung an Kieselgel mit Essigsäureäthylester chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden zusammengenommen, eingeengt und pulverisiert. Das Endprodukt zerfliesst bei 105-110°.

Rf in Essigsäureäthylester: 0,4

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1'-Desoxy-1,-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyli-den-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

2g 1'-Desoxy-1'-(6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-

ethylamid (hergestellt gemäss dem in der PCT-Anmeldung WO 8 600 310 beschriebenen Verfahren) werden mit 0,97 g Lawesson Reagens in 48 ml Toluol eine halbe Stunde im Ölbad von 1000 gerührt. Nach Abkühlen wird die Toluolphase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigsäureäthylester als Elufermittel chromatographiert. Die reinen, zu einem farblosen Schaum eingedämpften Fraktionen haben in Essigsäureäthylester einen Rf von 0,7.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 676 851 A5

Analog Beispiel 1 gelangt man unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen zu folgenden Verbindungen der Formel I, worin Ri, R2 und R3 bedeuten:

Beispiel

Rt

R2

Rs

Smp.

2

H

Et

137-140°

3

(R}-PhCH2CH(CH3)-

H

Et

131-133°

4

4-CH3O-C6H4—

H

Et

135-137°

5

Me—

H

Et

135-140°

6

4-HO-C6H4-

H

Et

191-194°

7

Ph-CH=CH-CH2-

H

Et

158-163°

8

Cyclopentyl-

Me

107-111°

9

Cyclopentyl

H

139-143°

10

4-CI-C6H4-

H

Et

267-272°

11

4-Me-C6H4-

H

Et

126-130°

12

3,4,5-tri-MeO-C6H2-

H

Et

254-257°

13

Cyclopentyl

Cyclopropyl

H

132-136°

14

CH2CH2OH

H

Et

214-218°

15

3-Penlyl

H

Et

146-148°

16

Phenäthyl

H

Et

169-172°

17

3,4-di-MeO-phenäthy!

H

Et

125-130°

18

4-MeS-CsH4-

H

Et

210-214°

19

4-MeS02-CsH4-

H

Et

180-184°

20

4-H2NSO2-C6H4-

H

Et

163-167°

21

Cyclopropylmethyl-

H

Et

117-122°

22

4-H2NS02-phenäthyl

H

Et

135-140°

23

(R)-2-Butyl

H

Et

159-161°

24

(S)-2-ButyI

H

Et

181-183°

25

2-Dimethylaminoethyl

H

Et

Schaum

26

Allyl

H

Et

139-142°

27

Propargyl

H

Et

197-199°

28

3-F-C6H4

H

Et

194-196°

Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können deshalb als Arzneimittel verwendet werden.

Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäss der Erfindung eine antihypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden Untersuchungen entnommen werden kann:

Messung der Bindung an Adenosin A1 und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex resp. Striatum oder Striatum des Schweinehirns unter Verwendung der Methode von R.F. BRUNS, G.H. LU und T.A. PUGSLEY, die In MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter:

- Reninsekretion,

-Renale Hämodynamik (Vasodilatation),

- Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den Nervenendigungen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäss der Methode von H.J. SCHUREK, J.P. BRECHT, H. LOHFERT und K. HIER-HOLZER, beschrieben in COMMUNICATION à la REUNION de l'ASSOCIATION DES PHARMACO-LOGISTES LOUVAIN UCL 4. June 1977 sowie P.M. VANHOUTTE, D. BROWNING, E. COEN, T.J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN und M.G. COLLINS beschrieben in HYPERTENSION 4, 251-256 (1982),

- Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Reninaktivität im Plasma bei wachen, NaCIdeplettierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit implantierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i.V. Verabreichung oder Verabreichung der Verbindungen gemäss

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 676 851 A5

der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäss der Methode von J.F.M. SMITS und J,M. BRODY beschrieben in Am. J. Physiol. 247, R1 003-R1 008 (1984).

Den Ergebnissen der Untersuchungen ist zu entnehmen, dass an der antihypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung sowohl eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenendigungen als auch direkte Vasodilatation beteiligt sind. Daraus ergibt sich, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung nicht nur als Antihypertehsiva verwendbar sind, sondern auch eine koronare Vasodilatation, einen Schutz des Gefäss-Endothels Sowohl durch Hemmung der Thrombozyten-Aggregation als auch der Aktivierung von Leukozyten, sowie eine Blutlipidsenkung bewirken.

In der obigen Indikation ist von den Verbindungen gemäss der Erfindung die Verbindung des Beispiels 15 bevorzugt.

Für oben genannte Anwendung als Antihypertensiva variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht: die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 5 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Claims

Patentansprüche

1.1'-Desoxy-1'-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamide.

2.1'-Desoxy-1'-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamide der Formel 1,

HO OH

worin

Ri Wasserstoff, (Ci-e)Alkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine

-N -Gruppe monosubstituiert sein kann, (C3-7)Alkenyl, (C3-7)AlkinyI, (C3-7)CycIoalkyl, das ge-

&5

/R4

gebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine -N ^ -Gruppe mono- oder di-substituiert r5

sein kann, (C3-7)Cycloalkyl (Ci-3)alkyl, das gegebenenfalls im Cycloalkylring durch eine Hydroxyl-, ei-

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 676 851 A5

/r4

ne -SH- oder eine -N -Gruppe mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyi, das gegebenenfalls

R5

durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Gi-^)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-,

eine -S-(Ci-4)Alkyl, eine S02-(C-|-^)Alkyl oder eine -SQp-N -Gruppe mono-, di- oder tri-substi-

\

r5

tuiert sein kann, Phenyl-(Ci_6)alkyl, das gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Ci-4)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(Ci-4)Aikyl, eine

S02(Ci-4)Alkyl oder eine -SO2-N -Gruppe mono- oder di-substituiert und die (Ci-6)Alkylenkette

Xr5

gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, Phenyl-(C3-7)alkenyl-, das im Phenylring gegebenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Ci_*)Alkyl, (Ci-^)-Alkoxy, eine Hy-

/R4 .

droxyl-, eine -SH-, eine -S-(Ci_4)Alkyl-, eine -S02-(Ci-4)Alkyl oder eine -SO2-N -Gruppe sub-

Xr5

stituiert sein kann, ein 5 oder 6 gliedriges monocyclisches ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und jeweils gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthaltendes Heteroaryl oder ein im Heteroarylteil 5 oder 6 gliedriges monocyclisches ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und jeweils gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthaltendes Hete-roaryl-(Ct_5)alkyl, wobei der Alkylentei! gegehenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann und

Rz Wasserstoff, (Ci-4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine

/R4

-Gruppe monosubstituiert sein kann, oder (C3-6)Cycloalkyl bedeuten und r5

R3 für Wasserstoff oder (Ct-4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine —SH— oder eine

/R4

-Gruppe mono-substituiert sein kann, steht, wobei R4 und R5 jeweils gleich oder verschieden

RS

sind und Wasserstoff oder (Ci-4)Alkyl bedeuten, als Verbindungen nach Patentanspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von 1'-Desoxy-1 '-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-thioami-den, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 1'-Desoxy-1'-(6-amino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamiden die Isopropylidenschutzgruppe abspaltet.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch 3 zur Herstellung von 1'-(6-amino-9-purinyl)-ß-ribofuranuron-säure-thioamiden der Formel l gemäss Patentanspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass man aus V-Desoxy-l'-fe-amino-g-purinyO^'.S'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamiden der Formel II,

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 676 851 A5

worin Ri, R2 und R3 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, die Isopropylidengruppe abspaltet.

5. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein 1'-Desoxy-1'-(6-amino-9-purinyI)-p-D-ribofuranuronsäure-thioamid gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfs-und/oder Verdünnungsstoffen.

6. Therapeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 5 enthaltend als Wirkstoffe 1-Desoxy-1'-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamide der Formel I gemäss Patentanspruch 2, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffen«

7. Verwendung von 1'-Desoxy-1'-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-thioamiden zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck.

8. Verwendung gemäss Patentanspruch 7 von 1'-Desoxy-1'-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuron-säure-thioamiden der Formel l, gemäss Patentanspruch 2, zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck.

8