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CH660731A5 - Aminderivate und deren salze. - Google Patents

Aminderivate und deren salze. Download PDF

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CH660731A5
CH660731A5 CH6099/83A CH609983A CH660731A5 CH 660731 A5 CH660731 A5 CH 660731A5 CH 6099/83 A CH6099/83 A CH 6099/83A CH 609983 A CH609983 A CH 609983A CH 660731 A5 CH660731 A5 CH 660731A5
Authority
CH
Switzerland
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group
groups
methyl
formula
ethyl
Prior art date
Application number
CH6099/83A
Other languages
English (en)
Inventor
Shiro Hirai
Hiroshi Hirano
Hirotoshi Arai
Yasuo Kiba
Hisanari Shibata
Yoshikazu Kusayanagi
Minako Yotsuji
Kazuhiko Hashiba
Kikuko Tanada
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57198434A external-priority patent/JPS5988458A/ja
Priority claimed from JP58205925A external-priority patent/JPH0660096B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Aminde-rivate, ihre Tautomere, Hydrate und Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und ein Antigeschwürmittel, das dieselben enthält.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion, eine hervorragende Antigeschwürwirkung und eine hervorragende verbessernde Wirkung auf den Magenschleimhautblutstrom. Sie haben eine lange Wirkungsdauer und zeigen ihre Wirkungen bei niedrigen Dosierungen. Daher sind ihre Sicherheitsgrenzen sehr breit.
Es ist bekannt, dass Verbindungen mit einer Histamin-H2-Blockierwirkung für die Behandlung von Ulcus pepticum brauchbar sind. Es wurden nun Untersuchungen über Verbindungen, die Histamin-H2-Rezeptoren blockieren, ausgeführt, wobei gefunden wurde, dass Aminderivate der weiter unten angegebenen Formel I und ihre Salze eine hervorragende Antigeschwürwirkung haben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten eine Gruppierung der Formel:
-y-ch-r2
i im Molekül.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Aminderivate der Formel:
r1-(ck_) -x-(ch_) -nh-c-nh-y-ch-r2
2 p 2 q h ,
z orj (i)
und deren Tautomere, Hydrate und Salze; die Symbole haben die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen.
Wenn nichts anderes angegeben ist, haben die folgenden Ausdrücke in der vorliegenden Beschreibung die folgenden Bedeutungen. Der Ausdruck «Alkylgruppe» bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alke-nylgruppe» bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkylgruppe» bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclo-propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkoxygruppe» bedeutet eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder dergleichen; der Ausdruck «Alkenyloxygruppe» bedeutet eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Vinyloxy, Allyloxy, Isopropenyloxy, Butenyloxy oder dergleichen; der Ausdruck «Alkylthiogruppe» bedeutet eine Al-kylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-thio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio oder dergleichen; der Ausdruck «Alkylsulfinylgruppe» bedeutet eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder dergleichen; der Ausdruck «Hydroxyalkylgruppe» bedeutet eine Hydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxy-methyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkoxyal-kylgruppe» bedeutet eine Alkoxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und der Alkylgruppe, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxy-ethyl, 3-Methoxypropyl oder dergleichen; der Ausdruck «Halogenalkylgruppe» bedeutet eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Trifluormethyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkylaminogruppe» bedeutet eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie
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Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino. n-Butylamino oder dergleichen; der Ausdruck «Dialkylaminogruppe» bedeutet eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe. wie Dimethylamino. Ethylmethylamino, Diethylamino, Di-n-butylamino oder dergleichen; der Ausdruck «Acylgruppe» bedeutet Formyl. eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Isovaleryl, Pivaioyl oder dergleichen, eine Cycloalkancarbonylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkanrest, wie Cyclopentylcarbonyl. Cyclohexylcar-bonyl oder dergleichen, eine Aroylgruppe, wie Benzoyl, Tolu-oyl, 2-Naphthoyl oder dergleichen, oder eine Heterocyclus-carbonylgruppe, wie 2-Thenoyl, 3-Furoyl, Nicotinoyl oder dergleichen; der Ausdruck «Acyloxygruppe» bedeutet eine oben definierte Acylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist; der Ausdruck «Arylgruppe» bedeutet eine von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleitete Gruppe. wiePhenyl, Naphthyl, Indanyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aralkylgruppe» bedeutet eine Aralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie Benzyl, Phenyl-ethyl, Naphthylmethyl oder dergleichen; der Ausdruck «Acyloxyalkylgruppe» bedeutet eine oben definierte Acylgruppe, die an eine oben definierte Hydroxyalkylgruppe gebunden ist; der Ausdruck «Carbamoylgruppe» bedeutet NH2CO-, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl oder dergleichen, oder eine Dialkylaminocarbonylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, wie Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl oder dergleichen; der Ausdruck «Sulfamoylgruppe» bedeutet NH2SO2-, eine Alkylaminosulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfo-nyl, Propylaminosulfonyl oder dergleichen, oder eine Dial-kylaminosulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, wie Dimethylaminosulfonyl, Di-ethylaminosulfonyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkyl-sulfonylgruppe» bedeutet eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl oder dergleichen; der Ausdruck «Arylsulfonylgruppe» bedeutet eine Arylsulfonylgruppe, wie Benzolsulfonyl, Naph-thalinsulfonyl oder dergleichen; der Ausdruck «Acylamino-gruppe» bedeutet eine Acylaminogruppe, deren Acylgruppe wie oben definiert ist; der Ausdruck «Aryloxygruppe» bedeutet Phenyloxy, Naphthyloxy oder dergleichen; und der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Fluor, Chlor, Brom, Iod oder dergleichen.
In der Formel I bedeuten R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe; zu den heterocyclischen Gruppen gehören z.B. heterocyclische Gruppen, die mindestens ein aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff gewähltes Heteroatom im Ring enthalten, wie Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, 1,4-Benzo-dioxanyl und dergleichen. Die Aryl- und heterocyclischen Gruppen, die durch R1 bzw. R2 dargestellt werden, können durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, der z.B. gewählt ist aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Oxogruppen, Cyanogruppen. Carboxylgrup-pen, Carbamoylgruppen, Mercaptogruppen, Aminogruppen, Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkoxygruppen. Alkylthiogruppen, Alkylsulfinylgruppen, Alkylsulfonylgrup-pen, Alkylthioalkylgruppen, wie Methylthiomethyl, Ethyl-thiomethyl, Methylthioethyl oder dergleichen, S-Oxidderiva-te von Alkylthioalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Alke-
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660 731
nyloxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Hydroxyalkyloxy-gruppen, wie 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy oder dergleichen, Halogenalkylgruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Acyl-oxyalicylgruppen, Alkylendioxygruppen, deren Sauerstoffatome an benachbarte Kohlenstoffatome der Aryl- oder heterocyclischen Gruppe gebunden sind, wie Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy oder dergleichen, Cycloal-kylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, Acylaminogrup-pen, Gruppen der Formel:
worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Alkenyl-gruppen, Aralkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Alkoxyalkylgruppen, Ami-noalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie 2-Ami-noethyl, 3-Aminopropyl oder dergleichen, Alkylaminoalkyl-gruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, wie Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl oder dergleichen, oder Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, wie Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl oder dergleichen, stehen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden und A eine Alkylengruppe, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen oder dergleichen bedeuten, oder Gruppen der Formel:
R8NH\
worin R8 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder eine Acylgruppe steht.
Von diesen Substituenten umfassen die gesättigten heterocyclischen Gruppen, die R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden können, z. B. stickstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppen, die ein weiteres Heteroatom, das aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff gewählt ist, im Ring enthalten können, wie 1-Pyr-rolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 1-He-xamethylenimino, 1-Piperazinyl, 4-Methyl-l-piperazinyl, 3-Hydroxy-l-pyrrolidinyl, 3-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl, 2-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl, 3-Hydroxy-l-piperidinyl, 4-Hydroxy-l-piperidinyl, 3-Hydroxymethyl-l-piperidinyl, 4-Hydroxymethyl-l-piperidinyl und dergleichen.
Z bedeutet Sauerstoff, Schwefel, NR4 oder CHR5, worin R4 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxyl, Nitro, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycar-bonyl, Propoxycarbonyl oder dergleichen, eine Alkylsulfo-nylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxy-gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylamino-gruppe. eine Alkoxycarbonylaminogruppe, beispielsweise eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie Methoxycarbonylamino, Eth-oxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino oder dergleichen. oder eine Carboxyalkylaminogruppe, beispielsweise eine Carboxyalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie Carboxymethylamino, 2-Carb-oxyethylamino oder dergleichen, steht und R5 für Nitro, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Alkylsul-fonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe steht.
Die Substituenten für R4 und R5 umfassen Alkylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome und dergleichen.
Y ist eine Alkylengruppe, die beispielsweise Alkylengrup-pen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen und dergleichen, um-fasst.
R3 bedeutet Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe. Zu den Hydroxylschutzgruppen gehören beispielsweise Acylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Alkoxycar-bonylgruppen, wie
1, 1-Dimethylpropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 2,2,2-T richlorethoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl und dergleichen, substituierte oder unsubstituierte Aralk-oxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, -4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyIoxycarbonyl und dergleichen, Halogenalkanoylgruppen, wie Monochloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen,
2-Furfuryloxycarbonyl, 1 -Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Alkylgruppen, Methoxymethyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio,
organische silylhaltige Gruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und dergleichen, usw.
Die Salze der Verbindungen der Formel I umfassen beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Picrinsäure, Sulfaminsäure und dergleichen, Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen, Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen, und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, N-Benzyl-ß-phenylethyl-amin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethyl-amin, N-Methylpiperidin und dergleichen.
Die erfindungsgemässen Aminderivate der Formel I und deren Salze umfassen deren Isomere, wie geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere und racemische Isomere, und umfassen ferner alle ihre Kristallformen und Hydrate.
Bevorzugte Verbindungen unter den erfindungsgemässen, oben definierten Aminderivaten der Formel I und deren Salzen sind z.B. Verbindungen, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, aus substituierten und unsubstituier-ten Phenyl-, Indanyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-und Imidazolylgruppen gewählt sind, und Verbindungen, worin Z Sauerstoff, Nitromethylen, eine Alkylsulfonylimi-nogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfo-nyliminogruppe, Cyanoimino oder eine Sulfamoylimino-gruppe bedeuten.
Bevorzugter sind beispielsweise die Verbindungen der folgenden Formeln Ia, Ib und Ic und deren Salze:
8
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660 731
R'
>V
n-a-j
(ch-) -x-(ch-) -nh-c-nh-y-ch-r' 2 P 2 g H ,
(la)
r ^ 0
z or"
worin R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und R2, R3, R6, R7, A, p, q, X, Y und Z die obigen Bedeutungen haben,
„9
n-a-
(ch-) -x-(ch-) -nh-c-nh-y-ch-r' 2 p 2 q h |
(Ib)
or"
worin R2, R3, R6, R7, R9, A, p, q, X, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, und r
n-a-jkpu—x- (ch„ ) -nh-c-nh-y-ch-r2
2 q
(Ic)
or-
worin R2, R3, R6, R7, A, q, X, Y und Z die obigen Bedeutungen haben.
Von diesen Verbindungen der Formeln Ia bis Ic werden diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils Alkylgruppen bedeuten oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, diejenigen Verbindungen, worin p für 1 steht und q für 2 oder 3 steht, diejenigen Verbindungen, worin Z für NR4a steht, wobei R4a Cyano oder eine Alkylsulfo-nylgruppe bedeutet, oder für Nitromethylen (CHN02) steht, und diejenigen Verbindungen, worin Y Methylen bedeutet und R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Inda-nyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
Erfindungsgemäss können besonders ungefährliche Verbindungen erhalten werden, die eine hervorragende Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion, eine hervorragende Antigeschwürwirkung und eine hervorragende verbessernde Wirkung auf den Magenschleimhautblutstrom haben, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, und diese Wirkungen während eines langen Zeitraumes behalten.
Zunächst werden die pharmakologischen Wirkungen von typischen Aminderivaten der Formel I und deren Salzen beschrieben.
[I] Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion (i) Durchschwemmte Magenpräparation von anästhesierten Ratten [nach M.N. Gosh und H.O. Schild, Brit. J. Phar-macol. 13,54(1958)]
Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 200 bis 250 g), die 18 Stunden lang gehungert hatten, wurden mit Urethan anästhesiert und dann der Laparotomie unterworfen, worauf der Bereich der Speiseröhreneinmündung des Magens jeder Ratte eingeschnitten wurde. Das gesamte Innere des Magens wurde genügend mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, und die Schnittränder wurden vernäht. Ein Siliconschlauch wurde von der Duodenumseite her auf einer Länge von ca. 5 mm in den Magen eingeführt und fixiert. Anschliessend wurde der Magen mit physiologischer Kochsalzlösung, die mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von ca. 10 eingestellt war, durch eine orale Sonde mit einer konstanten Geschwindigkeit (1 ml/Minute) durchschwemmt, und die Veränderung des pH-Wertes des Perfusates, das aus dem Siliconschlauch herausgeflossen
25 war, wurde kontinuierlich aufgezeichnet. Während der Perfusion wurde kontinuierlich Histamin (30 ng/kg/Minute) als Mittel zur Stimulierung der Magensäuresekretion durch die Femoralvene mit einer Geschwindigkeit von 0,3 ml/Minute injiziert. Jeder Wirkstoff wurde intravenös verabreicht, wenn 30 die Säuresekretion fast konstant wurde (pH 3,3 + 0,2), und kumulativ verabreicht, wenn die Kurve der Hemmung der Säuresekretion bei jeder Dosis sich abflachte.
Der Zeitraum von dem Zeitpunkt, in dem die Säuresekretion durch die kumulative Verabreichung des Wirkstoffs 35 fast vollständig gehemmt war und der pH-Wert des Perfusates, das herausgeflossen war, fast gleich wurde wie derjenige vor der Histaminverabreichung, bis zu dem Zeitpunkt, in dem der pH-Wert = 4 wurde, wurde als Dauer der Aktivität definiert. Die Anzahl der Versuche für jede Dosis war drei. Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt.
40
Tabelle I
Wirkstoff Nr.
Dosis für vollständige Hemmung (mg/kg)
Dauer (Min)
1
2
3
50 4
5
6
7
8
55 9
10
11
12
13 60 14
15
16
17
18 65 19
20
21
22
0,30 0,10 0,10 0,04 0,10 0,10 0,10 0,30 0,20 0,18 0,05 0,15 0,10 0,15 0,06 0,10 0,15 0,30 0,10 0,20 0,10 0,04
>210 >160 155 220 192 132 227 200 190 175 123 >240 >240 158 180 304 >280 247 164 >210 >240 136
660 731
Tabelle I (Fortsetzung)
Wirkstoff Nr. Dosis für vollständige Dauer (Minj Hemmung (mg/kg)
23 0,15 242
24 0,20 >240
25 0,10 >240
26 0,30 >240
27 0,30 >210
28 0,10 205
29 0,30 > 177
30 0,15 >240
31 0,30 226
32 0,30 >220
33 0,30 >240 Cimetidin 3,00 16 Ranitidin 0,50 92
Wirkstoffe:
1. N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methyl-thio]-ethyl}-N"-(ß-hydroxyphenylethyl)-guanidin
2. N-{2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-l, 1-ethendiamin
3. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
4. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin
5. N-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin
6. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-
thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin
7. N-{2-[[5-(Dimethyiamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
8. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-pyridyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
9. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-l, 1 -ethendiamin
10. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thie-nyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin
11. N-(ß-Hydroxyphenylethyl)-2-nitro-N'-[3-(3-piperi-dinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin
12. N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-l,l-ethendiamin
13. N-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-l,l-ethendiamin
14. N-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-l, 1 -ethendiamin
15. N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin
16. N-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin
17. N-[2-Hydroxy-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethendiamin
18. N-[2-Hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-l,l-ethen-diamin
19. N-[2-Hydroxy-2-(3-pyridyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin
20. N-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-l,1-ethendiamin
21. N-(ß-Hydroxyphenylethyl)-N'-methansulfonyl-N"-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-guanidin
22. N-{2-[[5-(-Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[S( -1- )-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
23. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
24. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-methylthiophenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
25. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-(3,4-difluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
26. N-[2-Hydroxy-2-(4-methylthiophenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethen-diamin
27. N-[2-Hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-
1,1-ethendiamin
28. N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin
29. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
30. N-[2-(3,4-Difluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin
31. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(3-ethylphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
32. N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin
33. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-l, 1 -ethendiamin
Cimetidin:
l-Cyano-2-methyl-3-{2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methyl-
thio]-ethyl}-guanidin
Ranitidin:
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-methyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin
(ii) Pylorusligaturmethode [nach H. Shay et al, Gastroente-rology 5,43 (1945)]
5 bis 6 Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 190 bis 230 g) pro Gruppe liess man 35 Stunden lang hungern, wonach jeder Wirkstoff oral verabreicht wurde; nach 2 Stunden wurde der Pylorus jeder Ratte unter Etheranästhesie unterbunden. Anschliessend wurde die Bauchwand genäht; unmittelbar danach wurde Histamin am Rücken subkutan in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht. Nach 3 Stunden wurde jede Ratte getötet; danach wurde die Gegend der Speiseröhre unterbunden, und der Magen wurde entfernt. Nachdem 1 ml destilliertes Wasser in den Magen injiziert worden war, wurde der Magensaft durch Zentrifugieren gesammelt, und sein Volumen wurde gemessen. Die Azidität des Magensaftes wurde bestimmt, indem man 1 ml des Magensaftes mit einer 0,1-normalen Natriumhydroxidlösung titrierte und als
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
il
66U 731
Endprodukt pH = 7,0 wählte. Einer Vergleichsgruppe wurde physiologische Kochsalzlösung verabreicht.
Die prozentuale Hemmung der Magensäuresekretion in % wurde bestimmt, indem man die Differenz zwischen der Säureproduktion der Vergleichsgruppe und der Säureproduktion einer mit Wirkstoff behandelten Gruppe durch die Säureproduktion der Vergleichsgruppe dividierte und das Ergebnis mit 100 multiplizierte.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt.
Tabelle II
Wirkstoff Nr.
Dosis (mg/kg)
Prozentuale Hemmung (%)
3
3
82**
1
75*
4
3
75**
5
3
80*
6
10
93**
3
67*
7
3
88*
9
1
75*
11
10
81**
3
"79**
12
3
87**
13
1
51*
14
1
61*
15
1
77*
16
3
89*
17
3
70**
18
3
87**
29
1
56*
32
1,5
60*
33
1
55**
34
3
71*
35
1
47*
36
3
85*
37
3
77*
38
1
41*
39
3
90**
40
10
85**
3
75*
41
1
65*
42
1
57*
43
1
51*
44
1
75*
45
1
65**
Cimetidin
90
97**
30
60*
10
39
Ranitidin
30
9]**
10
56*
3
17
Fussnote: *:p<0,05 **: p<0,01
Wirkstoffe:
34. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(2,6-difluorphenyl)-2-
5 hydroxy-ethyl]-2-nitro-l, 1 -ethendiamin
35. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thi-enyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-[2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
36. N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-io (3-piperidinomethylphenoxy)-propyl-1,1 -ethendiamin
37. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-inethyl thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
38. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-i5 thio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-
nitro-1,1 -ethendiamin
39. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(2-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
20 40. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thi-enyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1 -ethendiamin
41. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thi-enyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-
25 hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
42. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thi-enyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
43. N-[2-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-30 (3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1.1 -ethendiamin
44. N-[2-Hydroxy-2-(2-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin
45. N-[2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin
[II] Wirkung auf isoliertes Meerschweinchen-Atrium
40 Hartley-Meerschweinchen (männlich, 300 bis 400 g) wurden durch Blutentnahme getötet; unmittelbar danach wurde das Herz isoliert, und das rechte Atrium wurde in einer Krebs-Henseleit-Lösung abgetrennt und als Präparat verwendet. Das Präparat (Beladung: 1 g) wurde in einem Ma-45 gnus-Rohr suspendiert, das Krebs-Henseleit-Lösung (30 C) enthielt, durch die man ein aus 95% O2 und 5% C02 bestehendes Gasgemisch hatte durchperlen lassen, und die Bewegung des Präparates wurde isometrisch auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Das Präparat wurde in einer Badflüssig-50 keit trainiert, und nachdem die Pulsfrequenz konstant geworden war, wurden 5 x 10~6 Mol Histamin verabreicht. Nachdem die Pulsfrequenz konstant geworden war, wurde jeder Wirkstoff kumulativ verabreicht.
Die prozentuale Hemmung wurde nach der folgenden 55 Gleichung bestimmt.
Prozentuale Hemmung {%) =
hr - hr max x hr - hr .
max mm x 100
HRmin: HRmax: HRX:
Pulsfrequenz vor der Verabreichung von Histamin Pulsfrequenz nach der Verabreichung von Histamin
Pulsfrequenz im Zeitpunkt der Verabreichung jedes Wirkstoffes
Die Dosierungen und die Werte der prozentualen Hem-65 mung wurden auf «logarithmic probability paper» aufgetragen, und die Dosis, die bei 50% der Versuchspräparate eine Hemmung hervorruft (ID50), wurde bestimmt. Die Anzahl der Versuche für jede Dosis war fünf.
660 731
12
Die Ergebnisse sind in Tabelle III dargestellt.
Tabelle III
Wirkstoff Nr.
ID50 (M)
Wirkungsverhältnis
3
2,28 x 10~7
14,7
4
2,25 x 10~7
14,9
9
2,45 x 10-7
13,7
15
2,18 x 10~7
15,4
17
2,18 x KT7
15,4
42
2,37 x KT7
14,1
Cimetidin
3,35 x 10-6
1
[III] Antigeschwürwirkung
(i) Indomethacingeschwür
Sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 200 bis 250 g) pro Gruppe Hess man 24 Stunden lang hungern; danach wurde jeder Wirkstoff oral verabreicht, und nach 30 Minuten wurde Indomethacin in einer Dosis von 30 mg/kg subkutan injiziert. Nach 5 Stunden wurde jede Ratte getötet, und der Magen wurde entfernt und mit 3%igem Formalin fixiert; danach wurde die Länge der im Magen gebildeten Geschwüre unter dem binokularen stereoskopischen Mikroskop (10 x ) gemessen, und die Gesamtsumme der Längenwerte wurde als Geschwürindex verwendet. Einer Vergleichsgruppe wurde 0,5% Tween 80 enthaltende physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Die prozentuale Hemmung in % wurde bestimmt, indem man die Differenz aus dem Geschwürindex der Vergleichsgruppe und dem Geschwürindex einer mit einem Wirkstoff behandelten Gruppe durch den Geschwürindex der Vergleichsgruppe dividierte und das Ergebnis mit 100 multiplizierte.
Die Ergebnisse sind in Tabelle IV dargestellt.
Tabelle IV
Wirkstoff
Dosis
Prozentuale
IDS0
Wirkungs
Nr.
(mg/kg)
Hemmung (%)
(mg/kg)
verhältnis
3
10
71*
3,40
8,1
3
51*
1
20
9
10
97**
0,70
39,3
3
85**
1
7Q**
0,3
6
15
10
çg**
0,40
68,8
3
Q2**
1
88**
0,3
37
29
1
57*
0,88
31,3
0,3
8
32
3
72*
1,81
15,2
1
24
40
3
82*
1,30
21,2
1
40
Cimetidin
100
97**
27,5
1
30
50
10
18
Ranitidin
30
9g**
15,5
1,8
10
18
Fussnote: *:p<0.05 **: p<0.01
(ii) Durch Mepirizol ausgelöstes Duodenal-Geschwür
Ein Test wurde nach der Methode von Okabe et al. [S. Okabe et al., Gastroenterology 80, 1241 (1981)] ausgeführt.
Sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 200 bis 250 g) pro Gruppe Hess man 24 Stunden lang hungern, wonach jeder Wirkstoff oral verabreicht wurde; nach 30 Minuten wurde Mepirizol in einer Dosis von 200 mg/kg subkutan injiziert. Nach 18 Stunden wurden der Magen und das Duodenum entfernt und mit 3%igem Formalin fixiert; danach wurden die Fläche und die Tiefe der in dem Duodenum gebildeten Geschwüre unter einem binokularen stereoskopischen Mikroskop (10 x ) gemessen. Die Bewertungen wurden in Abhängigkeit von der Fläche und der Tiefe der Geschwüre in 7 Graden erteilt, und die Gesamtsumme der Bewertungen wurde als Geschwürindex genommen. Die Bewertungen wurden folgendermassen vorgenommen:
Die Bewertung ist 0 bei einer Geschwürfläche von 0 bis 0,2 mm2,1 bei 0,2 bis 1,0 mm2,2 bei 1 bis 3 mm2, 3 bei 3 bis 6 mm2,4 bei 6 bis 10 mm2 und 5 bei 10 mm2 oder mehr; ein Geschwür im Zustand unmittelbar vor der Perforation wird mit 6 bewertet, und ein Geschwür, das eine Perforation verursacht hat, wird mit 7 bewertet.
Einer Vergleichsgruppe wurde 0,5% Tween 80 enthaltende physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Die prozentuale Hemmung in % wurde bestimmt, indem man die Differenz aus dem Geschwürindex der Vergleichsgruppe und dem Geschwürindex einer mit einem Wirkstoff behandelten Gruppe durch den Geschwürindex der Vergleichsgruppe dividierte und das Ergebnis mit 100 multiplizierte.
Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt.
Tabelle V
Wirkstoff
Dosis
Prozentuale
IDso
Wirkungs
Nr.
(mg/kg)
Hemmung (%)
(mg/kg)
verhältnis
3
10
97**
2,9
55,9
3
49**
1
12
9
10
93**
4,3
37,7
3
33*
1
-8
15
10
93**
4,5
36,0
3
29*
1
2
Cimetidin
300a
59*
162
1
100b
43*
Ranitidin
100
78**
32
5,1
30
49*
Fussnote:a 4 von 6 Ratten starben b 2 von 6 Ratten starben *:p<0,05 **: p<0,01
(iii) Durch Eintauchen in Wasser ausgelöstes Stress-Geschwür
Ein Versuch wurde nach der Methode von Takagi et al. [K. Takagi et al., Jap. J. Pharmacol. 18,9 (1968)] ausgeführt.
Sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 230 bis 280 g) pro Gruppe Hess man 24 Stunden lang hungern, wonach jeder Wirkstoff oral verabreicht wurde. Nach 30 Minu5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
660 731
ten wurden die Ratten in einen Stress-Käfig gebracht, bis zur Tiefe des Xiphoidens in Wasser von 23 C eingetaucht und 15 Stunden lang darin stehengelassen. Danach wurde der Magen jeder Ratte entfernt und dann mit 3%igem Formalin fixiert. Danach wurde die Fläche der gebildeten Geschwüre unter einem binokularen stereoskopischen Mikroskop (10 x ) gemessen, und die Gesamtsumme der Flächen wurde als Geschwürindex verwendet. Einer Vergleichsgruppe wurde 0,5% Tween 80 enthaltende physiologische Kochsalzlösung verabreicht.
Die prozentuale Hemmung in % wurde bestimmt, indem man die Differenz aus dem Geschwürindex der Vergleichsgruppe und dem Geschwürindex einer mit einem Wirkstoff behandelten Gruppe durch den Geschwürindex der Vergleichsgruppe dividierte und das Ergebnis mit 100 multiplizierte.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VI dargestellt.
Tabelle VI
bewertet, Geschwüre mit einer Länge von 2 bis 4 mm werden als 4 bewertet, und Geschwüre mit einer Länge von 4 mm oder mehr werden als 8 bewertet.
Einer Vergleichsgruppe wurde 0,5% Tween 80 enthalten-5 de physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Die prozentuale Hemmung in % wurde bestimmt, indem man die Differenz aus dem Geschwürindex der Vergleichsgruppe und dem Geschwürindex einer mit einem Wirkstoff behandelten Gruppe durch den Geschwürindex der Vergleichsgruppe di-lo vidierte und das Ergebnis mit 100 multiplizierte.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VII dargestellt.
Tabelle VII
Wirkstoff
Dosis
Prozentuale
IDS0
Wirkungs
Nr.
(mg/kg)
Hemmung (%)
(mg/kg)
verhältnis
25
3
10
83**
1,72
9,0
3
73*
1
12
9
10
86**
1,70
9,1
30
3
66*
1
33
15
10
83**
1,35
11,5
3
69*
1
42
35
29
3
78*
1,40
11,1
1
37
33
3
75*
1,58
9,8
1
32
Cimetidin
30
94**
15,5
1
40
10
22
Ranitidin
10
80**
6,4
2,4
3
7
Fussnote: *:
p<0,05
45
**.
p<0,01
Wirkstoff Nr.
Dosis
Prozentuale id50
(mg/kg)
Hemmung (%)
(mg/kg)
9
3
69**
1,8
1
29
29
3
41**
4,7
1
21
32
3
55**
2,15
1
38
33
3
68*
1,4
1
42
40
3
50**
3,0
1
36*
Cimetidin
100
9,7
-
Ranitidin
100
40
—
30
33
Fussnote: *: p <0,05 **: p <0,01
[V] Akute Toxizität Jeder der 45 Wirkstoffe wurde oral an Mäuse vom ICR-Stamm (männlich, 20 bis 25 g) verabreicht, und die Mäuse wurden bis nach einer Woche beobachtet.
[IV] Reserpingeschwür
Ein Versuch wurde nach der Methode von Adami et al. [E. Adami et al., Arch. int. Pharmacodyn. 147,113 (1964)] ausgeführt.
Zehn Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 180 bis 200 g) pro Gruppe Hess man 30 Stunden lang hungern; danach wurde jeder Wirkstoff oral verabreicht, und nach einer Stunde wurde Reserpin in einer Dosis von 10 mg/kg subkutan injiziert. Nach 18 Stunden wurde der Magen entfernt und mit 3%igem Formalin fixiert, und danach wurde die Länge der im Magen gebildeten Geschwüre mit einer Tasterlehre gemessen. Die gemessenen Werte wurden in die unten beschriebenen Bewertungen übergeführt, und die Gesamtsumme der Bewertungen wurde als Geschwürindex verwendet.
1 bis 5 «pin point ulcers» werden als 1 bewertet, 6 oder mehr «pin point ulcers» werden als 2 bewertet, Geschwüre mit einer Länge von 1 mm oder weniger werden als 1 bewertet, Geschwüre mit einer Länge von 1 bis 2 mm werden als 2
Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII dargestellt. Tabelle VIII
Wirkstoff Nr. Dosis Anzahl der gestorbenen Tiere/
55 (mg/kg) Anzahl der verwendeten Tiere
Ibis 45 1000 0/5
60
Aus den Tabellen I bis VIII ist ersichtlich, dass die Amin-derivate der Formel I und deren Salze eine starke Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion und eine lange Wirkungsdauer, eine starke Antigeschwürwirkung und eine geringe 65 Toxizität und daher einen breiten Sicherheitsbereich haben.
Die Verbindungen nach Anspruch 1 werden mit Hilfe der im folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt.
a. r -(ch2)p-x-(ch2)q-nh2 [ii]
oder ein Salz davon
Q
^C=Z
Q5' 1 1
a- r -(chp)n~x~(ch2) -nh-c-q -
Z P ^ 4 y
[iv] z h2n-y-ch-r
[v]
Ar3
oder ein Salz davon
[III]
Ql\
,5'
c=z r1-(ch2)p-x-(ch2)g-nh2 [ii]
b.
h9n-y-ch-r^ — Q^—ç-nh-y-çh-r^ oder ein Salz davon
^ 1 ii i *3 . 1 ,
^3 [iii] z or
[v]
oder ein Salz davon
[vi]
t
Î
r1-(ch2)p-x-(ch2)q—nh-c-nh-y-ch-r^
II I ■>
z or"
[I]
oder ein Salz davon
R
i)
c. r1-(ch2)p-x-(ch2)q-nh2
o^nh [vii] ¥
oder ein Salz davon
[II]
oder ein Salz davon 115 Segebenenfalls wird eine Hydroxyl-
schutzgruppe eingeführt
£
d. r1-(chp) ~q2
Ä p
[viii]
q3-(ch2)g-nh-c-nh-y-çh-r2
or-
[ix]
r - (ch„ ) -x- (ch ) -nh-c-nh-y-cii-r2 2 p 2 g il ,
z or
[u oder ein Salz davon e. rla-(ch^j-tsh [x]
n-c-nh-y-çh-r
'ii i 3
z or
[xi]
rla-(ch2)pls(ch2)2-nh-c-nh-y-ch-r2
Il | o z or
[Id]
oder ein Salz davon rlbh f. q
-ch--x-(ch0) -nh-c-nh-y-ch-r2 (XIII| rlb-ch2~x-(ch2)-nh-c-nh-y-ch-r
2 2 q H I 4 II I 3
z or3 Kata- z or lysator
[XII]
[le]
oder ein Salz davon
Os Os
660 731
K Z
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— X
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tó
o
In den Formeln bedeuten Q1 und Q5, die gleich oder verschieden sind, entfernbare Gruppen; Q2 bedeutet eine Gruppe. die eine Oxy- oder Thiobindung bildet, oder eine entfernbare Gruppe, und falls p für 0 steht, bedeutet Q2 eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thiobindung bildet; Q3 bedeutet eine entfernbare Gruppe, falls Q2 eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thiobindung bildet, ist, und Q3 ist eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thiobindung bildet, falls Q2 eine entfernbare
16
Gruppe ist; Rla bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe; p1 bedeutet 1,2 oder 3; Rlb bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe; Q4 bedeutet eine entfernbare Gruppe; und Rl, s R2, R3, p, q, X, Y und Z haben die obigen Bedeutungen. Die heterocyclischen Gruppen, die durch Rla und Rlb dargestellt werden, können die gleichen heterocyclischen Gruppen sein, die oben für R1 angegeben wurden, und die Substituenten für diese Gruppen können die gleichen sein, wie für R1 angelo geben wurde.
Die einzelnen Herstellungsverfahren werden unten im einzelnen beschrieben.
I) Herstellungsverfahren A und B 15 Die Herstellungsverfahren A und B können in praktisch der gleichen Weise ausgeführt werden.
a) Diese Herstellungsverfahren können ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon umsetzt 20 oder eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel II oder einem Salz davon umsetzt, und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Die entfernbaren Gruppen, die in den Formeln IV und VI durch Q1 dargestellt werden, umfassen herkömmliche 25 entfernbare Gruppen, beispielsweise Halogenatome, Alkylthiogruppen, Alkylsulfinylgruppen, Aralkylthiogruppen, wie Benzylthio und dergleichen, Alkoxygruppen, 1-Imidazolyl, 3,5-Dimethylpyrazolyl usw.
Die Salze der Verbindungen der Formeln II und V um-30 fassen die Salze, die im Falle der Salze der Aminderivate der Formel I als Beispiele genannt wurden. Jedoch wird es im Falle von Salzen mit Säuren bevorzugt, die Salze mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkalimetallalkoholat, wie Na-triummethylat oder dergleichen, einem Alkalimetallhydro-35 xyd, wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder dergleichen, oder einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbo-nat, Natriumcarbonat oder dergleichen, zu behandeln und die Verbindungen im freien Zustand zu verwenden.
Als Lösungsmittel können beliebige Lösungsmittel ohne 40 irgendwelche spezielle Beschränkung verwendet werden, sofern sie keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion haben, und es können Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropa-nol, Ethylenglycol und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Ether, wie Diethylether, Diiso-45 propylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, so N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Wasser usw. allein oder in Gemischen miteinander verwendet werden.
Ferner wird es bei der Ausführung der Reaktion in manchen Fällen bevorzugt, eine Base oder ein Schwermetallsalz 55 zu verwenden. Zu den Basen gehören anorganische Basen, beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen, und Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Kaliumhydrogen-60 carbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, oder organische Basen, beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin und dergleichen. Es ist auch möglich, einen Uberschuss der Verbindung der Formel II oder V als Base zu verwenden. 65 Zu den Schwermetallsalzen gehören Silbernitrat, Bleitetra-acetat, Mercuriacetat und dergleichen.
Diese Ausgangsverbindungen haben geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere und racemische Isomere.
17
660 731
und diese können alle in den oben erwähnten Verfahren verwendet werden. Da die Verbindungen der Formel V und VI ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül enthalten, wird es insbesondere bevorzugt, die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formeln V und VI zu verwenden, wenn man eine optisch aktive Form eines Aminderivates der Formel I oder eines Salzes davon herstellt.
Die Mengen der Verbindungen der Formeln II und V oder ihrer Salze, die verwendet werden, sind vorzugsweise mindestens äquimolar zu den Mengen der Verbindungen der Formel VI bzw. IV.
Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, wird die Reaktion vorzugsweise bei
— 5 bis + 200°C, insbesondere 5 bis 120 °C, während 10 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt.
b) Die Verbindungen der Formeln IV oder VI können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II bzw. V oder ein Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Q1 und Q5 in der Formel III, die gleich oder verschieden sein können, sind entfernbare Gruppen, und die entfernbare Gruppe, die durch Q5 dargestellt wird, umfasst die gleichen Gruppen, wie sie für Q1 in den obigen Formeln IV und VI beschrieben wurden.
Die Reaktion kann unter praktisch den gleichen Bedingungen, wie oben unter a) angegeben, ausgeführt werden. Wenn jedoch bei der Reaktion einer Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel III R3 für Wasserstoff steht, wird die Reaktion vorzugsweise bei —30 bis +40°C ausgeführt, obgleich die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern variiert werden kann.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel III ist vorzugsweise mindestens äquimolar zu der Menge der Verbindung der Formel II bzw. V oder deren Salz. Es ist auch möglich, die erhaltene Verbindung der Formel IV oder VI ohne Isolierung als Ausgangsverbindung für die anschliessende Reaktion zu verwenden.
II) Herstellungsverfahren C.
Dieses Herstellungsverfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel VII oder einem Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.
Die Salze der Verbindungen der Formel VII umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Kalium, Natrium und dergleichen, Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen, und Salze mit tertiären Aminen, wie Tri-ethylamin und dergleichen.
Für die Reaktion kann jedes beliebige Lösungsmittel ohne irgendeine spezielle Beschränkung verwendet werden, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Spezifisch können die gleichen Lösungsmittel als Beispiele genannt werden, die im Zusammenhang mit den Herstellungsverfahren A und B als Beispiele erwähnt wurden.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel VII oder ihres Salzes ist vorzugsweise mindestens äquimolar zu der Menge der Verbindung der Formel II oder ihres Salzes.
Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, wird die Reaktion vorzugsweise bei
— 5 bis +200 C, insbesondere bei 20 bis 120 C, während 10 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt.
In den Verbindungen der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, können gegebenenfalls die oben beschriebenen Hydroxylschutzgruppen mittels einer herkömmlichen Methode eingeführt werden, um entsprechende Verbindungen der Formel I oder ein Salz davon zu erhalten, worin R3 für eine Hydroxylschutzgruppe steht.
III) Herstellungsverfahren D.
Dieses Herstellungsverfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.
Als Gruppen, die eine Oxybindung bilden können und die durch Q2 und Q3 in den Formeln VIII bzw. IX dargestellt werden, können z. B. Hydroxylgruppen und dergleichen verwendet werden, und als Gruppen, die eine Thiobindung bilden können, können z. B. Mercaptogruppen, Amidinothio-gruppen und dergleichen verwendet werden. Als entfernbare Gruppen, die durch Q2 und Q3 dargestellt werden, können beispielsweise Halogenatome, Acyloxygruppen, wie Acetoxy und dergleichen, substituierte oder unsubstituierte Arylsul-fonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy, 4-Methylbenzol-sulfonyloxy und dergleichen, usw. verwendet werden.
In der Reaktion können beliebige Lösungsmittel ohne jede spezielle Beschränkung verwendet werden, sofern sie keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion haben. Die Lösungsmittel können allein oder in Gemischen miteinander verwendet werden und umfassen beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglycol und dergleichen, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Ketone, wie Aceton und dergleichen, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Wasser usw.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen ausgeführt, und die Basen, die für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen anorganische Basen, beispielsweise Alkalimetallalkoholate, wie Kaliummethylat, Natriummethylat und dergleichen, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen, Al-kalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen, Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhy-droxid und dergleichen, oder organische Basen, beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin und dergleichen, usw.
Ferner wird diese Reaktion vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffgasatmo-sphäre, ausgeführt.
Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, wird die Reaktion vorzugsweise bei — 20 bis +120 C während 10 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt.
Ausserdem kann die Reaktion auch in einem Zweiphasensystem, das aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Chloroform und dergleichen, besteht, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysa-tors, beispielsweise eines quaternären Ammoniumsalzes, wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder dergleichen, und beliebigen der oben genannten Basen ausgeführt werden.
IV) Herstellungsverfahren E.
Dieses Herstellungsverfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel X in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel XI umsetzt.
In dieser Reaktion kann jedes beliebige Lösungsmittel ohne irgendeine spezielle Beschränkung verwendet werden, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat; zu
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660731
18
den Lösungsmitteln gehören Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, Amide, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, usw., die allein oder in Gemischen miteinander verwendet werden können.
Bei der Ausführung der Reaktion wird es in manchen Fällen bevorzugt, eine Base zu verwenden, zu denen z.B. die Basen gehören, die im Herstellungsverfahren D als Beispiele genannt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre ausgeführt, z.B. in einer Stickstoffgasatmosphäre.
Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, wird die Reaktion vorzugsweise bei —10 bis +150 °C insbesondere bei Raumtemperatur bis 100 °C, während 10 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel XI ausgeführt, worin R3 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet. Die Hydroxylschutzgruppe der so erhaltenen Verbindung kann in herkömmlicher Weise entfernt werden, um eine Verbindung zu erhalten, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
V) Herstellungsverfahren F.
Dieses Herstellungsverfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel XII in Gegenwart eines Katalysators und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel XIII umsetzt.
Die entfernbaren Gruppen, die durch Q4 in Formel XII dargestellt werden, umfassen beispielsweise Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Acyloxygruppen und dergleichen.
Für die Reaktion können beliebige Lösungsmittel ohne irgendwelche Beschränkungen verwendet werden, sofern sie keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion haben; zu den Lösungsmitteln gehören beispielsweise Carbonsäuren, wie Essigsäure, Buttersäure und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat, Butyl-acetat und dergleichen, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, usw.
Die Katalysatoren umfassen Lewissäuren, wie Bortri-fluorid und dergleichen, Komplexverbindungen von Lewissäuren, wie Bortrifluorid-Essigsäure-Komplexverbindungen, und Protonensäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Bei der vorliegenden Reaktion können diese Verbindungen auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reak1. r2-ch-y-nh i
oh tionsteilnehmern und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 50 °C während 30 Minuten bis 5 Stunden ausgeführt.
5 VI) Herstellungsverfahren G.
Dieses Herstellungsverfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel X in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel VII oder einem Salz davon und mit Ethylenimin um-lo setzt.
Jedes beliebige Lösungsmittel kann ohne jede spezielle Beschränkung verwendet werden, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat; es können Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglycol und derglei-15 chen, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, 20 Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacet-amid und dergleichen, Dimethylsulfoxid, Wasser usw., allein oder in Gemischen miteinander, verwendet werden.
Bei der Ausführung der Reaktion wird es in einigen Fällen bevorzugt, eine Base zu verwenden. Diese Basen können 25 gleich sein wie die Basen, die im Herstellungsverfahren D beschrieben wurden.
Ferner wird diese Reaktion vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffgasatmosphäre, ausgeführt.
30 Die Reihenfolge, in der die Verbindung der Formel X, die Verbindung der Formel VII oder ein Salz davon und das Ethylenimin zugegeben werden, ist nicht kritisch und kann in geeigneter Weise gewählt werden.
Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktions-35 dauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, wird die Reaktion vorzugsweise bei —10 bis +200 °C während 10 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt.
40 In der Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, können die oben beschriebenen Hydroxylschutz-" gruppen gegebenenfalls mittels einer herkömmlichen Methode eingeführt werden, um eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon, worin R3 eine Hydroxylschutzgruppe 45 bedeutet, zu erhalten.
Als nächstes werden Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen in jedem der oben erwähnten Herstellungsverfahren beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, V, X so und XIII umfassen zwar auch neue Verbindungen, können aber leicht in an sich bekannter Weise mittels der nachstehend und in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden.
qv 2
[iii] v yj
°rNH
z
[vii]
oder ein Salz davon
[Va]
oder ein Salz davon
2. r1-(ch9) -oh
^ p
[xiv]
r1-(ch2)p-q2 [viii]
Q3-(CH2)q-NH2
[xv]
oder ein Salz davon
R
Q {CH2)qNH2 [XVJ
2-CH-Y-NH-C-q1 Oder ein R2-CH-Y-NH-C-NH(CH2)gQ3
I o II Salz davon I -i H
OR Z OR Z
[vi] [ix]
r -ch-y-nh,
i 3 2
orj
[V]
oder ein Salz davon _3
Q3(CH2)Ö-NH-C-Q-
q ii z
[xvii]
Q
>=z
[iii]
nh [xvi]
oder ein Salz davon
N-C-NH-Y-CH-R2
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z or
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or"
2 [v]
oder ein Salz davon n-c-ql
' II
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[xx]
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Q4-C11—X-(Cll2)rNH2Q (III]
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oder ein Salz davon
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R -CH-Y-NH,
[xix]
0R-
[v]
oder ein Salz davon r2-ch-y-nh-c-q1
or z
[vi]'
q -CH-s—X- (CH, ) —NH-C-NH-Y-CH-R'
2 2 q „ i
[xii]
q^ch_x-(ch2)—nh2
\
[xviii]
oder ein Salz davon
OR"
O
Die Ausgangsverbindungen der Formeln VII, VIII, IX, XI und XII werden in folgender Weise hergestellt:
1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
VII (Verfahren 1).
Dieses Verfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel Va oder ein Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Man kann jedes beliebige Lösungsmittel verwenden, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, und es unterliegt keinen speziellen Beschränkungen. Spezifisch kommen diejenigen Lösungsmittel in Betracht, die oben im Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren A und B als Beispiele genannt wurden.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel III ist vorzugsweise mindestens äquimolar zu der Menge der Verbindung der Formel Va oder ihres Salzes.
Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, wird die Reaktion vorzugsweise bei 10 bis 200 °C während 10 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt.
2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
VIII (Verfahren 2).
Dieses Verfahren wird in herkömmlicher Weise ausgeführt; eine Verbindung der Formel VIII, worin Q2 ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe bedeutet, kann leicht erhalten werden durch Halogenierung bzw. Acylierung einer Verbindung der Formel XIV, z.B. mit Thionylchlorid bzw. mit Essigsäureanhydrid. Ferner kann eine Verbindung der Formel VIII, worin Q2 eine Amidinothiogruppe ist, leicht erhalten werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel XIV unter sauren Bedingungen mit Thioharn-stoff umsetzt. Die so erhaltene Verbindung der Formel VIII, worin Q2 eine Amidinothiogruppe bedeutet, wird hydroly-siert, um eine Verbindung der Formel VIII zu erhalten,
worin Q2 eine Mercaptogruppe bedeutet.
3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
IX (Verfahren 3).
Dieses Verfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel XV oder einem Salz davon umsetzt oder indem man eine Verbindung der Formel V oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel XVII umsetzt, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XV oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel III erhalten wird.
Die Reaktion kann in praktisch der gleichen Weise wie in den Herstellungsverfahren A und B ausgeführt werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden können, wird die Reaktion vorzugsweise bei — 30 bis +200 C, insbesondere —20 bis +120 C, während 10 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt.
In einigen Fällen wird die Reaktion vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, ausgeführt.
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
XI (Verfahren 3).
Dieses Verfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel VI mit Ethylenimin der Formel XVI oder einem Salz davon umsetzt oder indem man eine Verbindung der Formel XX mit einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon umsetzt.
660 731
Die Reaktion kann in praktisch der gleichen Weise wie in den Herstellungsverfahren A und B ausgeführt werden.
Ferner ist bei dieser Reaktion R3 vorzugsweise eine Hydroxylschutzgruppe, und in diesem Falle kann die erhaltene Verbindung als solche als Ausgangsmaterial im Herstellungsverfahren E verwendet werden.
5) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII (Verfahren 4).
Dieses Verfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel V oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel XIX umsetzt, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel III erhalten wurde, oder indem man eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel XVIII oder einem Salz davon umsetzt.
Diese Reaktion kann in praktisch der gleichen Weise wie in den Herstellungsverfahren A und B ausgeführt werden.
Einige dieser Zwischenprodukte sind neue Verbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die neuen Verbindungen sind beispielsweise diejenigen der Formel:
r2 - ch - y - nh - c - u worin U eine beliebige der entfernbaren Gruppen, die als Bedeutungen von Q' beschrieben wurden, oder eine Ethylen-iminogruppe ist und R2, R3, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, bzw. der Formel:
R2
O NH
T
oder ein Salz davon, worin Z1 eine Nitromethylengruppe, eine Alkylsulfonyliminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfamoyliminogruppe, eine Cyanoimino-gruppe oder eine Sulfonyliminogruppe bedeutet und R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben.
In den oben erwähnten Herstellungsverfahren und den Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen können aktive Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen oder dergleichen, in geeigneter Weise mit einer entsprechenden Schutzgruppe geschützt werden, die dann in herkömmlicher Weise entfernt werden kann.
Die Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe umfassen die allgemein als Schutzgruppen für Hydroxylgruppen bekannten Gruppen, beispielsweise diejenigen, die oben als Beispiele für die Hydroxylschutzgruppe, die durch R3 dargestellt wird, genannt wurden. Zu den Schutzgruppen für die Aminogrup-pe gehören diejenigen, die allgemein als Schutzgruppen für Aminogruppen bekannt sind, beispielsweise Formyl, Alka-noylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Isovaleryl, Pivaloyl und dergleichen, Aroylgrup-pen, wie Benzoyl, Toluoyl, 2-Naphthoyl und dergleichen, Alkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl, Isopropoxy-carbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dergleichen, Halogenal-kanoylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Mono-chloracetyl, Dichloracetyl und dergleichen, Furoylgruppen, Tritylgruppen, 2-Nitrophenylthiogruppen, 2,4-Dinitrophe-
21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660 731
22
nylthiogruppen, und organische silylhaltige Gruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und dergleichen. Zu den Schutzgruppen für die Carboxylgruppen gehören diejenigen, die allgemein als Schutzgruppen für Carboxylgruppen bekannt sind, beispielsweise Alkylgruppen, Benzyl, p-Nitro-benzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Trityl, organische silylhaltige Gruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldi-methylsilyl und dergleichen, usw.
Die so erhaltenen Aminderivate der Formel I oder ihre Salze können leicht mittels herkömmlicher Verfahrensweisen, z. B. Umkristallisation, Einengen, Extraktion, Aufspaltung in die optischen Isomeren, Säulenchromatographie und dergleichen, isoliert und gesammelt werden. Eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, kann weiter mittels eines herkömmlichen Verfahrens in eine Verbindung der Formel I, worin R3 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, übergeführt werden, und eine Verbindung der Formel I, worin R3 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, kann durch Entfernung der Hydroxylschutzgruppe mittels eines herkömmlichen Verfahrens in eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, übergeführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin R3 eine Acylgruppe, z.B. eine Acetylgruppe, bedeutet, übergeführt werden, indem man die erstere Verbindung der Acylierung unterwirft. Wenn R3 eine Hydroxylschutzgruppe, z.B. tert.-Butyldimethylsilyl, bedeutet, kann diese Gruppe durch Hydrolyse unter der Einwirkung von [tetra-n-Butyl)]-ammoniumfluorid entfernt werden. Eine Verbindung der Formel I, worin R1 oder R2 einen Substituenten, z.B.
eine Hydroxylgruppe, hat, wird durch Acylierung in eine gewünschte Verbindung übergeführt, worin R1 oder R2 durch eine Acyloxygruppe substituiert ist. Eine Verbindung der Formel I, worin R1 oder R2 eine Nitrogruppe als Substituenten aufweist, wird durch Reduktion in eine gewünschte Verbindung übergeführt, worin R1 oder R2 eine Aminogruppe als Substituenten hat.
Die Aminderivate der Formel I oder deren Salze können somit in herkömmlicher Weise in andere gewünschte Verbindungen übergeführt werden. Ferner kann ein Salz eines Aminderivates der Formel I leicht in herkömmlicher Weise aus einem in freiem Zustand vorliegenden Aminderivat der Formel I erhalten werden.
Antigeschwürmittel, die ein Aminderivat der Formel I oder ein Salz davon enthalten, werden in herkömmlicher Weise in Form von Tabletten, harten Kapseln, weichen Kapseln, Granulaten, Pulvern, feinen Granulaten, Pillen, Pastillen, Salben, Suppositorien, Injektionslösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen, Sirupen oder dergleichen hergestellt und können entweder oral oder parenteral verabreicht werden; die orale Verabreichung wird besonders bevorzugt.
Um die Präparate in verschiedenen für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Formen herzustellen, können pharmazeutisch unbedenkliche Additive, die gewöhnlich verwendet werden, wie Excipientien, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Grundlagen für Suppositorien und dergleichen, verwendet werden. Ferner können erforderlichenfalls auch andere Additive verwendet werden, wie isotonische Mittel, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Antioxidantien, Färbemittel, Parfüme, Puffer und dergleichen.
Es können auch andere therapeutisch brauchbare Arzneimittel einverleibt werden.
• Die Aminderivate der Formel I oder deren Salze werden gewöhnlich an Erwachsene oral oder parenteral in einer Dosierung von 0,001 bis 10 mg/kg und Tag in 1 bis 4 Portionen verabreicht, obgleich die Dosierung und die Verabreichungszeit in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und den
Symptomen der Patienten in geeigneter Weise variiert werden können.
Die Erfindung wird nun anhand von Beispielen und Herstellungsbeispielen erläutert.
5
Beispiel 1
(1) 600 ml Ethanol werden mit 153 g Furfurylalkohol, 128 g Dimethylaminhydrochlorid und 70 g Paraformaldehyd vermischt, und das so erhaltene Gemisch wird 2 Stunden un-io ter Rückfluss umgesetzt. Hierauf werden nochmals 70 g Paraformaldehyd hinzugegeben und das so erhaltene Gemisch während 18 Stunden unter Rückfluss zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene i5 Rückstand mit 500 ml Wasser und 86 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit jeweils drei 500 ml-Portionen Diethylether extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lö-20 sungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die so erhaltene ölige Substanz wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 105 g (Ausbeute 43,4%) 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furfurylalkohol vom Siedepunkt 128 bis 133 °C/15 mmHg erhält.
25 (2) Eine Lösung von 50,0 g Cysteaminhydrochlorid in 180 ml konzentrierter Salzsäure wird tropfenweise mit 68,3 g des 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furfurylalkohols, erhalten nach den Angaben im obigen Absatz (1), unter Rühren bei 0 bis 5 °C versetzt. Nach dieser Zugabe wird das erhaltene Ge-30 misch während 20 Stunden bei 0 bis 5 °C umgesetzt. Hierauf versetzt man mit 400 ml Wasser, worauf man das so erhaltene Gemisch mit Natriumcarbonat neutral stellt und hierauf durch Zugabe von wässriger 10 n-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 einstellt. Die ausgeschiedene ölige 35 Substanz wird mit 500 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhält man 42,5 g (Ausbeute 45%) 40 2-{[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio}-ethyl-amin vom Siedepunkt 120 bis 130 °C/1 mmHg.
(3) 200 ml Dioxan werden 40,0 g des nach (2) erhaltenen 2-{[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio}-ethyl-
45 amins und 61,7 g l,l-Bis-(methylthio)-2-nitroethen hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 10 Minuten unter Rückfluss umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck so entfernt und der entstandene Rückstand mit 200 ml Ethanol versetzt, worauf man die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren beseitigt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel 55 C-200, eluiert mit: Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 30:1 Vol.-teilen) gereinigt, worauf man 44 g (Ausbeute 71,3%)
l-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl-amino}-1 -methylthio-2-nitroethen 6o vom Schmelzpunkt 71 :C erhält.
(4) In 6 ml Ethanol werden 1,0 g des gemäss (3) erhältlichen l-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylamino}-1 -methylthio-2-nitroethens 65 und 2,0 g DL-ß-Hydroxyphenylethylamin gelöst und die so erhaltene Lösung während 2 Stunden unter Rückfluss umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und
23
660 731
der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel eine Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 10:1 Vol.-teilen) gereinigt, worauf aus Acetonitril umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 0,95 g (Ausbeute 71%) N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1 -ethen-diamin vom Schmelzpunkt 115 bis 116 °C.
Elementaranalysenwerte (für C->oH->8N404S|)
berechnet (%): C = 57,12, H = 6~,71" N = 13,32 gefunden (%): C = 57,34, H = 6,97. N= 13.23
Die in der folgenden Tabelle IX aufgezählten Verbindungen werden in der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, erhalten.
Tabelle IX
h3c\nch„J[ Lch2sch2ch2nhcnhch2chr
HoC-^ il I
3 hcno _ oh r2
Physikalische Eigenschaften r2
Physikalische Eigenschaften
Ölig
-^oy-ocE.
Ölig
OCH.
20
Schmelzpunkt: 131 °C Elementaranalysenwerte (für QoH^hUOA)
Berechnet (%): C: 55,03, H: 6,46
N: 12,84 Gefunden (%): C: 55,27, H: 6,71 N: 13,00
NMR (d6-DMSO), 5-Werte: 2,15 (6H, s, -CH3 x 2),
2,44-2,89 (2H, m, >CH2), 3,07-3,65 (4H, m, > CH2 x 2), 3,42 (2H, s, >CH2), 3,94 (2H, s, > CH2), 4,75 (1H, m, -CH-),
OH
6,20 (1H, d, Furanring-H), 6,29 35 (1H, d, Furanring-H), 6,55-7,42 (6H, m, >NH, =CH-, Benzol-ring-H x 4), 10,27 (1H, bs,
>NH)
NMR(CDC13), 8-Werte: 2,08 (6H, s, -CH3 x 2),
2,56-3,02 (2H, m, >CH2), 3,12-3,70 (6H, m, >CH2 x 3), 3,82 (2H, s, >CH2), 3,85 (3H, s, 45 -CH3), 4,90 (1H, m, -CH-),
OH
6,24 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,68 (1H, s, = CH-), 6,98, 7,48 50 (4H, AA', BB', Benzolring-H x 4), 7,90-8,40 (1H, b, > NH)
55
ölig
Schmelzpunkt: 130-131 °C
NMR (d6-DMSO), 5-Werte: 2,18 (6H, s, -CH3 x 2),
2,47-2,95 (2H, m, >CH2), 3,45 (2H, s, >CH2), 3,16-3,66 (4H, m, > CH2 x 2), 3,90 (2H, s, >CH2), 3,93 (3H, s, -CH3), 5,20 (1H, m, -CH-), 6,34 (2H, s,
OH
o
-Cl
65
Ölig
Furanring-H x 2), 6.54-7.83 (6H, m, =CH-, >NH. Benzol-ring-H x 4), 10.31 (1H, bs, >NH)
Schmelzpunkt: 132,5-133,5 C
Schmelzpunkt: 125-126 C
Schmelzpunkt: 102-103 C NMR (CDC13), 6-Werte: 2,10 (6H, s, -CH3 x 2),
2,60-2,97 (2H, m, >CH2), 3,17-3,71 (4H,m, >CH2x2), 3,38 (2H, s, >CH2), 3,78 (2H, s. >CH2), 5,28 (1H, m, -CH-),
I
OH
6,20 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,65 (1H, s, =CH-), 6,86-7,90 (4H, m, Benzolring-H x 4), 10,30 (1H, bs, >NH)
Schmelzpunkt: 123-124 C
NMR(CDC13), Ô-Werte: 2,14 (6H, s, -CH3 x 2),
2,63-3,07 (2H, m, >CH2), 3,28-3,79 (4H, m, >CH2x2), 3,45 (2H, s, >CH2), 3,90 (2H, s, >CH2), 5,46 (1H, m, -CH-),
OH
6,35 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,81 (1H, s, = CH-), 7,23-8,45 (5H, m, >NH, Benzolring-H x 4), 10,45 (1H, bs, >NH)
660731
24
Tabelle IX (Fortsetzung)
R2
Physikalische Eigenschaften
R2
Physikalische Eigenschaften
O
Olig
Schmelzpunkt: 111-113 °C
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,08 (6H, s, -CH3 x 2), 2,36 (3H, s, -CH3), 2,58-3,98 (2H, m, >CH2), 3,16-3,65 (4H, m, > CH2 x 2), 3,36 (2H, s, > CH2) 3,79 (2H,s, >CH2), 5,20 (1H, m, -CH-), 6,22 (2H, s, Furan-
OH
ring-H x 2), 6,65 (1H, s, = CH-), 7,10-7,81 (4H, m, Benzolring-H x 4), 10,19 (1H, bs, >NH)
ch
Ölig
20
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,10 (6H, s, -CH3 x 2), 2,35 (3H, s, -CH3), 2,60-2,98 (2H, m, >CH2), 3,10-3,65 (4H, m, > CH2 x 2), 3,36 (2H, s, >CH2), 3,78 (2H, s, >CH2), 5,15 (1H, m, -ÇH-), 5,95 (1H,
OH
bs, -OH), 6,20 (2H, s, Furan-ring-H x 2), 6,62 (1H, s, =CH-), 6,71-7,82 (4H, m, >NH, Benzolring-H x 3), 10,25 (1H, bs, >NH)
O
25
-ch2ch3
F Ölig
OH
Schmelzpunkt: 116-117°C
Schmelzpunkt: 113-114°C NMR (CDC13), 5-Werte: 30 .
2,01 (6H, s, -CH3 x 2),
2,64-2,98 (2H, m, >CH2), 3,0^-3,65 (4H, m, > CH x 2), 3,29 (2H, s, >CH2), 3,77 (2H, s, >CH2), 4,87 (1H, m,-CH-), 35
OH
6,00 (2H, s,-0CH20-), 6,11 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,55 (1H, s, =CH-), 6,78-7,68 (3H, 40 m, Benzolring-H x 3), 7,71-8,18 (1H, b, >NH)
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,15 (6H, s,-CH3 x-2), 2,57-2,96 (2H, m, >CH2), 3,10-3,92 (4H, m, >CH2 x 2), 3,36 (2H, s, >CH2), 3,72 (2H, s, >CH2), 5,29 (1H, m, -CH-),
OH
6,14 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,59 (1H, s, =CH-), 6,44-7,56 (4H, m, Benzolring-H x 3, >NH), 10,31 (1H, bs, >NH)
Schmelzpunkt: 114°C
Schmelzpunkt: 94-96 C
■s-
Ölig ch _
45 v
50
Ölig
55
60
65
ölig
NMR (d6-DMSO), 5-Werte: 2,06 (6H, s, -CH3 x 2),
2,37-2,76 (2H,m, >CH2), 3,07-3,58 (4H, m, > CH2 x 2), 3,35 (2H, s, >CH2), 3,78 (2H, s, > CH2), 4,95 (1H, m, -CH-),
OH
6,06 (1H, d, Furanring-H), 6,14 (1H; d, Furanring-H), 6,49 (1H, s, = CH-), 6,76-7,03 (2H, m, Thiophenring-H x 2), 7,23-7,42 (1H, m, Thiophenring-H)
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,05 (6H, s, -CH3 x 2), 2,13 (3H, s, -CH3), 2,50-2,89 (2H, m, >CH2), 3,08-3,68 (4H, m, > CH2 x 2), 3,31 (2H, s, >CH2), 3,69 (2H, s, >CH2), 5,14 (1H, m, -CH-), 6,08 (2H, s,
OH
Furanring-H x 2), 6,51 (1H, s, = CH-), 6,69 (1H, d, Thiophenring-H, 7,05 (1H, d, Thiophenring-H), 10,28 (1H, bs, >NH)
NMR (CDCI3), 5-Werte: 2,14 (6H, s, -CH3 x 2), 2,48-3,05 (2H, m, >CH2), 3,18-3,68 (4H,m, >CH2x2), 3,40 (2H, s, >CH2), 3,78 (2H, s,
> CH,), 5,03 (1H, m, -CH-),
OH
5,68 (1H, bs, -OH), 6,18 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,64 (1H, s, = CH-), 6,90-7,98 (4H, m,
> NH, Thiophenring-H x 3), 10,28 (1H, bs, >NH)
25
Tabelle IX (Fortsetzung)
660 731
R2
Physikalische Eigenschaften
R2
Physikalische Eigenschaften
Ölig
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,14 (6H, s, -CH3 x 2),
2,60-2,92 (2H, m, >CH2), 3,14-3,86 (4H, m, > CH2 x 2), 3,40 (2H, s, >CH2), 3,76 (2H, s, >CH2), 4,96 (1H, m, -CH-),
OH
5,42 (1H, bs, -OH), 6,19 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,38 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,63 (1H, s, = CH-), 7,41 (1H, s, Furanring-H), 7,80 (1H, bs, >NH), 10,32 (1H, bs, >NH)
Amorph
IR(KBr), cm"1: vc^N2220 NMR(CDC13), 5-Werte: 2,11 (6H, s, -CH3 x 2), 2,40-3,05 (2H, m, >CH2), 3,05-4,25 (6H, m, >CH2 x 3), 3,80 (2H,s, >CH2), 4,80-5,30 (1H, m, -CH-), 6,20 (2H, s, Fu-
I
OH
ranring-H x 2), 6,65 (1H, s, = CH-), 7,68 (4H, s, Benzol-ring-H x 4), 10,35 (1H, bs, >NH)
20
Olig
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,09 (6H, s, -CH3 x 2),
2,50-2,95 (2H, m, >CH2), 3,00-3,90 (4H, m, >CH2 x 2), 3,30 (2H, s, >CH2), 3,67 (2H, s, > CH2), 4,90 (1H, m, -CH-),
OH
6,04 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,47 (1H, s, = CH-), 7,15 (1H, m, Pyridinring-H), 7,68 (1H, m, Pyridinring-H), 8,33 (1H, m, Pyridinring-H), 8,49 (1H, m, Pyridinring-H), 10,35 (1H, bs, >NH)
30
ch20h
Ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,08 (6H, s, -CH3 x 2), 2,55-3,10(2H,m, >CH2), 3,15-3,65 (4H,m, >CH2x2), 3,38 (2H,s, >CH2), 3,83 (2H, s, > CH2), 4,74 (2H, s, > CH2), 4,85-5,11 (1H, m, -CH-), 6,25
OH
(2H, s, Furanring-H x 2), 6,68 (1H, s, = CH-), 7,48 (4H, s, Benzolring-H x 4)
O
Olig
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,20 (6H, s, -CH3 x 2),
2.63-3,08 (2H, m, >CH,), 3,19-3,78 (4H, m, >CH2x2), 3,50 (2H, s, >CH2), 3,87 (2H, s, >CH2), 5,15 (1H, m,-CH-),
OH
6,30 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,76 (1H, s, = CH-), 7,28-7,52 (1H, m, Pyridinring-H),
7.64-8,17 (2H, m, Pyridinring-H x 2), 8,75 (1H, m, Pyridin-ring-H)
40
45
O
•och.ch-
Ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,37 (3H,t, -CH3), 2,04 (6H, s, -CH3 x 2), 2,49-2,98 (2H, m, >CH2), 3,09-3,61 (4H, m, >CH2x2), 3,30 (2H, s, >CH2), 3,72 (2H, s, >CH,), 4,0 (2H, q, -OCI^CHa), 4,84 (1H, m, -CH-), 6,11 (2H, s, Fu-
OH
ranring-H x 2), 6,55 (1H, s, = CH-), 6,83, 7,29 (4H, AA', BB', Benzolring-H x 4), 10,38 (1H, bs, >NH)
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,13 (6H, s, -CH3 x 2),
2,62-2,99 (2H,m, >CH2), 3,20-3,71 (4H,m, >CH2x2), 3,40 (2H, s, >CH2), 3,81 (2H, s, >CH2). 5,00 (1H, m, -CH-),
OH
6,26 (2H. s, Furanring-H x 2), 6,68 (1H. s, = CH-), 7,55 (2H, d, Pyridinring-H x 2), 8,67 (2H, d, Pyridinring-H x 2), 10,33 (1H. bs. >NH)
55
60
65
sch.
Ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,06 (6H, s, -CH3 x 2), 2,50 (3H, s, -SCH3), 2,6-3,0 (2H, m, >CH2), 3,1-3,7 (4H,m, >CH2x2), 3,37 (2H, s, >CH2), 3,80 (2H,s, >CH2), 4,9 (1H, m, -CH-), 6,23 (2H, s,
OH
Furanring-H x 2), 6,68 (1H, s, = CH-), 7,39 (4H, s, Benzolring-H x 4), 8,1 ( 1H, bs, > NH)
660 731
26
Tabelle IX (Fortsetzung)
R2
Physikalische Eigenschaften
O
SCH. y
0
Ölig
CH2CH2CH3 Schmelzpunkt: 110-112°C
Schmelzpunkt: 130-132°C
R2
Physikalische Eigenschaften
NMR (CDC13), S-Werte: 2,09 (6H, s, -CH3 x 2), 2,7-3,05 (2H,m, >CH2), 2,78 (3H, s,
O
Î
-SCH3), 3,1-3,7 (4H, m, > CH2 x 2), 3,37 (2H, s, >CH2), 3,83 (2H, s, >CH2), 5,05 (1H, m, -CH-), 6,23 (2H, s,
OH
Furanring-H x 2), 6,65 (1H, s, = CH-), 7,71 (4H, s, Benzolring-H x 4), 8,0 (1H, bs, > NH)
..och.
15
20
Ölig
NMR (CDCI3), S-Werte: 2,11 (6H, s, -CH3 x 2),
2,52-2,93 (2H, m, >CH2), 3,06-4,02 (4H, m, >CH2 x 2), 3,36 (2H, s, >CH2), 3,76 (2H, s, > CH2), 3,85 (6H, s, -CH3 x 2), 4,93 (1H, m, -CH-), 6,20 (2H, s,
OH
Furanring-H x 2), 6,67 (1H, s, =CH-), 6,94 (2H, s, Benzol-ring-H x 2), 7,18 (1H, s, Benzolring-H), 10,30 (1H, bs, >NH)
Schmelzpunkt: 138-139 °C
Beispiel 2
(1) In 200 ml Methylenchlorid werden 20,8 g 3-Methyl-2-thenylalkohol und 27,1 ml Triethylamin gelöst und diese Lösung hierauf mit 12,9 ml Thionylchlorid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei —15 °C bis —10 °C hinzugegeben, worauf man die erhaltene Lösung bei der gleichen Temperatur während weiteren 30 Minuten zur Umsetzung bringt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird die getrocknete, organische Schicht tropfenweise unter Eiskühlung einer Lösung von 95 g Dimethylamin in 500 ml Ethanol hinzugegeben und das entstandene Gemisch über Naeht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man 100 ml Wasser dem Rückstand hinzugibt. Das so entstandene Gemisch wird mit Kaliumcarbonat auf einen -pH-Wert von 10 eingestellt und hierauf mit 200 ml Ethylace-tat extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Die so erhaltene ölige Substanz wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 19,0 g (Ausbeute 75%) 2-(Dimethylamino)-methyl-3-methylthiophen vom Siedepunkt 85 bis 86 °C/14 mmHg) erhält.
(2) In 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 15,5 g des nach Absatz (1) erhaltenen 2-(Dimethylamino)-methyl-3-methylthiophens, worauf man tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von — 20 °C bis —10 °C 70 ml einer 15 gew.-%igen Lösung von n-Butyl-lithium in n-Hexan zugibt. Nach erfolgter Zugabe wird die Temperatur der erhaltenen Lösung allmählich erhöht und die Lösung während 4 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung werden 3,6 g Para-formaldehyd dieser Lösung unter Eiskühlung hinzugegeben und das entstandene Gemisch nach Aufhören der Wärmeentwicklung noch während 2 Stunden umgesetzt. Nach
30
beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand mit 20 ml Eiswasser und 100 ml Chloroform versetzt, worauf man die organische Schicht abtrennt. Die orga-35 nische Schicht wird nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Nicht umgesetzte 40 Materialien werden aus der so erhaltenen öligen Substanz durch Destillation unter vermindertem Druck in einem Ölbad bei 110 bis 115 °C entfernt, wobei man 17,0 g (Ausbeute 92%) rohen 5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thenylal-kohol erhält.
45 (3) Einer Lösung von 15,6 g Cysteaminhydrochlorid in 115 ml konzentrierter Salzsäure gibt man 17,0 g rohen 5-(Di-methylamino).-methyl-4-methyl-2-thenylalkohol, erhalten gemäss obigem Absatz (2), bei 0 °C hinzu und unterwirft dann die so erhaltene Mischung einer Umsetzung bei Zim-50 mertemperatur während 2 Tagen. Nach beendeter Umsetzung fügt man allmählich unter Eiskühlung so lange Natriumcarbonat hinzu, bis das Wasser verschwunden ist, worauf man die ausgeschiedene ölige Substanz mit 200 ml Ethyl-acetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Ka-55 liumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 20,4 g (Ausbeute 91%) rohes
2-{[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio}-ethylamin 60 in Form eines gelben Öls erhält.
(4) 70 ml Acetonitril werden mit 14,0 g des nach dem obigen Absatz (3) erhaltenen 2-{[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio}-ethylamins und 19,0 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen vermischt, worauf man das so er-65 haltene Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den erhaltenen Rückstand mit 30 ml
27
660 731
Ethanol versetzt. Anschliessend werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren beseitigt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Methanol = 30:1 Vol.-teile) gereinigt, wobei man 19,0 g (Ausbeute 92%) l-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthioj-ethylamino}-1 -methylthio-2-nitroethen vom Schmelzpunkt 69 bis 71 °C erhält.
NMR (CDCI3), 5-Werte:
2,13 (3H, s, -CH3), 2,27 (6H, s, -CH3 x 2), 2,46 (3H, s, -CH3), 2,79 (2H, t, >CH2), 3,45-3,85 (2H, m, >CH2), 3,51 (2H, s, >CH2), 3,91 (2H, s, >CH2), 6,60 (1H, s, = CH—), 6,71 (1H, s, Thiophenring-H), 10,6 (1H, bs,
>NH).
(5) 6 ml Ethanol werden mit 0,60 g 1 -{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-
methylthio]-ethylamino}-1 -methylthio-2-nitroethen, erhalten gemäss obigem Absatz (4), und 1,10 g DL-[2-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]-amin vermischt und das erhaltene Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchro-5 matographie (Wako Silica Gel C-200 unter Verwendung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 20:1 Vol.-teilen als Eluiermittel) gereinigt und aus einer Mi-schüng von Isopropanol und Diethylether zum Kristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 0,55 g (Ausbeute 10 69%)
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin vom Schmelzpunkt 112 bis 115 C. 15 Elementaranalysenwerte (für C23H34N401S2)
berechnet (%): C = 57,71, H = 7,16, N = 11,70 gefunden (%): C = 57,82, H = 7,19, N = 11,43
Die in der Tabelle X wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise, wie sie oben beschrieben wor-20 den ist, herstellen.
Tabelle X
R2
Physikalische Eigenschaften
25 R2
Physikalische Eigenschaften
C
OH
Amorph
Schmelzpunkt: 114—115°C NMR (CDC131, 5-Werte: 2,10 (9H,s,-CH3x 3), 2,5-3,0 30 (2H, m, >CH2), 3,1-3,7 (4H, m, >CH2 x2), 3,45 (2H, s, >CH2), 3,89 (2H, s, >CH2), 4,9 (1H, m, -CH-), 5,8 (1H, bs,
OH 35
-OH), 6,60 (1H, s, = CH-), 6,72 (1H, s, Thiophenring-H), 7,42 (5H, s, Benzolring-H x 5), 10,3 (1H, bs, >NH)
Oy— och3
Ölig
40
NMR (d6-DMSO), 5-Werte: 2,10(3H, s, -CH3), 2,20 (6H, s, -CH3 x2), 2,4-2,9 (2H, m, >CH2), 3,0-3,75 (4H, m,
> CH2 x 2), 3,49 (2H, s,
> CH2), 3,98 (2H, s, >CH2), 4,75 (1H, m, -CH-), 5,75 (1H,
OH 50
bs, -OH), 6,62 (1H, s, =CH-), 6,81 (1H, s, Thiophenring-H), 6,83, 7,33 (4H, AA', BB', Ben-zolring-H x 4)
/0CH3
Ölig
NMR(d6-DMSO), 5-Werte: 2,07 (3H, s, -CH3), 2,15 (6H, s, -CH3 x 2), 2,35-2,9 (2H, m, >CH2), 3,0-3,75 (4H,m, «o
>CH2 x 2), 3,43 (2H, s, >CH2), 3,92 (2H, s, >CH2), 4,7 (1H, m, -CH-), 5,7 (1H, bs,
OH 65
-OH), 6,4-7,35 (6H, m, Benzolring-H x 4, Thiophenring-H, = CH-), 10,3 (IH, bs, >NH)
OCH
NMR (CDCI3), 5-Werte: 2,15 (9H, s, -CH3 x 3), 2,55-3,0 (2H, m, >CHZ), 3,1-4,1 (6H, m, >CH2x3), 3,48 (2H, s, >CH2), 3,81 (3H, s, -CH3), 4,95 (1H, m, -CH-), 6,67 (1H,
OH
bs, =CH-), 6,76 (lH,s, Thiophenring-H), 6,97, 7,41 (4H, AA', BB', Benzolring-H x 4)
NMR (CDCI3), 5-Werte: 2,15 (9H, s, -CH3 x 3),
2,55-2,95 (2H, m, >CTL), 3,05-3,7 (4H, m, >CH, x2), 3,48 (2H, s, > CH2), 3,85 (3H, s, -CH3), 3,93 (2H, s, >CH2), 4,95 (1H, m, -CH-), 6.66 (lH,s,
OH
= CH-), 6,7-7,6 (5H, m, Thiophenring-H, Benzolring-H x 4), 10,3 (1H, bs, >NH)
Schmelzpunkt: 105—107 C NMR (CDCI3). 5-Werte: 2,10 (3H, s, -CH3), 2,13 (6H,s, -CH3 x 2), 2,5-2,95 (2H, m, >CH,), 2,95-3,65 (4H, m. >CH, x2), 3.41 (2H, s, >CH,), 3,81 (3H. s, -CH3), 3,83 (2H,s. >CH,), 5,2(lH,m. -CH-), 6.45-7,65 (6H, m.
OH
= CH-, Benzolring-H x 4, Thio-phenring-H), 10,3 (1H, bs, > NH)
660 731
28
Tabelle X (Fortsetzung)
R2
Physikalische Eigenschaften
R2
Physikalische Eigenschaften
Ölig
Ölig
Cl
Ölig
Cl
50
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,12 (9H, s, -CH3 x 3), 2,5-2,95 (2H, m, >CH2), 3,0-3,7 (4H, m, >CH2 x2), 3,44 (2H, s, >CH2), 3,86 (2H,s, >CH2),
4.9 (1H, m, -CH-), 5,6 (1H, bs,
OH
-OH), 6,56 (1H, s, = CH-), 6,66 (1H, s, Thiophenring-H), 6,75-7,6 (4H, m, Benzolring-Hx4), 10,2 (1H, bs, >NH)
NMR(CDC13), 5-Werte:
2.10 (3H, s, -CH3), 2,12 (6H, s, -CH3 x 2), 2,5-2,95 (2H, m, >CH2), 3,1-3,7 (4H, m, >CH2 x2), 3,45 (2H, s, >CH2), 3,87 (2H, s, >CH2), 4,9 (1H, m, -CH-), 6,59 (1H, s,
OH
= CH-), 6,68 (1H, s, Thiophen-ring-H), 6,75-7,5 (4H, m, Ben-zolring-H x 4)
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,12 (3H, s, -CH3), 2,16 (6H, s, -CH3 x 2), 2,5-2,95 (2H, m, >CH2), 3,05-3,75 (4H, m, >CH2 x 2), 3,46 (2H, s, 35
>CH2), 3,87 (2H, s, >CH2), 5,25 (1H, m, -CH-), 6,60 (1H, s,
OH
= CH-), 6,68 (1H, s, Thiophen- 40 ring-H), 6,75-7,8 (4H, m, Ben-zolring-H x 4)
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,12 (9H, s, -CH3 x 3),
2,45-2,95 (2H, m, >CH2), 3,05-3,7 (4H, m, > CH2 x 2), 3,45 (2H, s, >CH2), 3,82 (2H, s, >CH2), 4,9 (1H, m, -CH-), 5,5
OH
(1H, bs, -OH), 6,55 (1H, s, =CH-), 6,65 (1H, s, Thiophenring-H), 7,32 (4H, s, Benzolring-Hx4)
Schmelzpunkt: 97-99°C NMR (CDC13), 5-Werte: 2,13 (9H, s, -CH3 x 3), 2,4-3,0 (2H, m, >CH2), 3,0-3,75 (4H, m, >CH2 x 2), 3,48 (2H,s, >CH2), 3,90 (2H,s, >CH2), 4,95 (1H, m, -CH-), 6,62 (1H, s,
OH
= CH-), 6,72 (1H, s, Thiophenring-H), 7,0-7,6 (4H, m, Benzolring-H x4), 10,2 (1H, bs,
>NH)
Cl.
\
o
Olig
Ölig
CH
o
Olig
NMR (CDC13), 5-Werte:
2.13 (9H, s, -CH3 x 3), 2,75 (2H, t, >CH2), 3,05-3,75 (4H, m, > CH2 x 2), 3,48 (2H, s, >CH2), 3,90 (2H, s, >CH2), 5,3 (2H, m, -OH, -CH-), 6,62
OH
(1H, s, =CH-), 6,72 (1H, s, Thiophenring-H), 7,1-7,95 (4H, m, Benzolring-H x 4), 10,2 (1H, bs, >NH)
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,15 (9H, s, -CH3 x 3), 2,36 (3H, s,-CH3), 2,5-3,0 (2H, m, >CH2), 3,0-3,75 (4H, m,
> CH2 x 2), 3,47 (2H, s, >CH2), 3,90 (2H, s, >CH2), 4,9 (1H, m, -CH-), 6,64 (1H, s,
OH
=CH-), 6,73 (1H, s, Thiophenring-H), 6,95-7,55 (4H, m, Benzolring-H x 4), 10,3 (1H, bs, >NH)
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,12 (9H, s, -CH3 x 3), 2,34 (3H,-s, -CH3), 2,55-3,05 (2H, m, >CH2), 3,05-3,75 (4H, m,
> CH2 x 2), 3,48 (2H, s, >CH2), 3,94 (2H, s, >CH2),
5.0-5,7 (2H, m, -OH, -CH-),
OH
6,66 (1H, s, = CH~), 6,78 (1H, s, Thiophenring-H), 7,05-7,8 (4H, m, Benzolring-H x 4)
NMR(CDC13), 5-Werte:
2.14 (9H, s, -CH3 x 3),
2,55-2,95 (2H, m, >CH2),
3.1-3,75 (4H,m, >CH2x2), 3,50 (2H, s, >CH2), 3,94 (2H, s,
> CH2), 4,9 (1H, m, -CH-), 5,4
OH
(1H, bs, -OH), 6,03 (2H, s, -0CH20-), 6,68 (1H, s, = CH-), 6,78 (1H, s, Thiophenring-H), 6,85-7,1 (3H, m, Ben-zolring-H x 3), 7,1-8,1 (1H, b, >NH), 10,3 (1H, bs, >NH)
Schmelzpunkt: 137-139 °C (umkristallisiert aus Ethanol)
Schmelzpunkt: 133-135 "C (umkristallisiert aus Ethanol-Diethylether)
29
Tabelle X (Fortsetzung)
660 731
R2
Physikalische Eigenschaften
R2
Physikalische Eigenschaften ch.
h£>:
Ölig
Ölig ch.
Ölig o
Ölig cn
Schmelzpunkt: 92-95 °C (umkristallisiert aus Isopropa-nol-Diethylether)
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,15 (9H, s, -CH3 x 3), 2,5-2,95 (2H, m, >CH2), 3,05-3,75 (4H, m, >CH2 x2), 3,48 (2H,s, >CH2), 3,87 (2H, s, >CH2), 5,2 (1H, m, -CH-), 6,45-7,5
OH
(5H, m, = CH-, Thiophenring-Hx4), 10,3 (1H, bs, >NH)
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,12 (3H, s, -CH3), 2,17 (6H, s, -CH3 x 2), 2,45-2,95 (2H, m, >CH2), 3,0-3,75 (4H, m, >CH2 x 2), 3,41 (2H, s, >CH2), 3,80 (2H, s, >CH2),
4.9 (1H, m, -CH-), 6,27 (2H, bs,
OH
Furanring-H x 2), 6,51 (1H, s, = CH-), 6,60 (1H, s, Thiophenring-H), 7,15-7,45 (1H, m, Furanring-H)
NMR(CDC13), 5-Werte:
2.10 (3H, s, -CH3), 2,15 (6H, s, -CH3 x 2), 2,25 (3H, s,-CH3), 2,4-2,85 (2H, m, >CH2), 3,0-3,65 (4H, m, >CH2 x 2), 3,45 (2H, s, >CH2), 3,75 (2H, s, >CH2), 5,1 (1H, m, -CH-), 5,6
OH
(1H, bs, -OH), 6,3-7,05 (4H, m, = CH-, Thiophenring-H x 3), 10,3 (1H, bs, >NH)
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,12 (3H, s, -CH3), 2,17 (6H, s, -CH3 x 2), 2,55-3,0 (2H, m, >CH2), 3,05-3,75 (4H, m, >CH, x 2), 3,49 (2H, s, >CH2), 3,90 (2H, s, >CH2), 5,05 (1H, m, -CH-), 5,9 (1H, bs,
Schmelzpunkt: 108-111 °C (umkristallisiert aus Isopropa-nol)
ch.
10
O
ch2ch3
Olig
35
45
no.
55
OH
-OH), 6,66 (1H, s, = CH-), 6,75 (1H, s, Thiophenring-H), 7,2-7,55, 7,7-8,1 (2H, m, Pyridinring-H x 2), 8,45-8,8 (2H, m, so Pyridinring-H x 2), 10,4 (1H, bs, >NH)
<
ch.
ch.
65
Ölig
Schmelzpunkt: 88-89 "C NMR (CDCI3), 5-Werte: 2,12 (9H,s, -CH3 x 3), 2,34 (3H, s, -CH3), 2,54—2,98 (2H, m, >CH2), 3,12-3,75 (4H, m, >CH2x2), 3,48 (2H,s, >CH2), 3,91 (2H, s, >CH2), 4,72-5,08 (1H, m, -CH-), 6,67
OH
(1H, s, = CH-), 6,77 (1H, s, Thiophenring-H), 7,02-7,49 (4H, m, Benzolring-H x 4), 10,28 (1H, bs, >NH)
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,38 (3H,t, -CH3), 2,16 (9H, s, -CH3 x 3), 2,40-3,00 (4H, m, >CH2 x 2), 3,10-3,75 (4H, m, >CH2 x 2), 3,49 (2H,s, >CH2), 3,91 (2H,s, >CH2), 4,95 (1H, m, -CH-), 6,65 (1H, s,
OH
= CH-), 6,75 (1H, s, Thiophen-ring-H), 7,10-7,41 (4H, m, Benzolring-H x 4), 10,5 (1H, bs, >NH)
Schmelzpunkt: 109-112 C
Schmelzpunkt: 116—118 C
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,09 (9H,s,-CH3x3), 2,40-3,10(2H,m, >CH,),2,93 (6H, s, -CH3 x 2), 3,10-3,75 (4H, m, >CH2 x 2), 3,43 (2H, s, >CH,), 3,90 (2H, s, >CH2), 4,65-5,00 ( 1 H, m, -CH-), 5,55
OH
(1H, bs, -OH), 6,59 (1H, s, = CH-), 6,69 (1H, s, Thiophen-ring-H), 6,72, 7,27 (4H, AA', BB', Benzolring-H x 4), 10,25 (1H, bs, >NH)
660 731
30
Tabelle X (Fortsetzung)
R2
Physikalische Eigenschaften
Physikalische Eigenschaften
-CH2CH2CH
Olig
NMR (CDCI3), 5-Werte: 0,90 (3H, t, -CH3), 1,20-2,85 (2H,m, >CH2), 2,10 (9H,s, -CH3 x 3), 2,30-3,90 (4H, m, 3 >CH2 x2), 3,10-3,70 (4H, m, > CH2 x 2), 3,41 (2H, s, >CH2), 3,85 (2H, S, >CH2), 4,85 (1H, m, -CH-), 5,40 (1H,
OH
bs, -OH), 6,60 (1H, s, =CH-), 6,67 (1H, s, Thiophenring-H), 7,0-7,50 (4H, m, Benzolring-Hx4)
OCH-
och.
Ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,10 (9H, s, -CH3 x 3),
2,49-2,98 (2H, m, >CH2), 3,11-4,03 (6H, m, > CH2 x 3), 3,56 (2H, s, >CH2), 3,83 (6H, s, -CH3 x 2), 4,93 (1H, bs, -CH-),
OH
6,53 (1H, s, =CH-), 6,55-6,85 (4H, m, Benzolring-H x 3, Thio-phenring-H), 10,33 (1H, bs, >NH)
Olig
SCH-, Schmelzpunkt: 108-110 °C
NMR (CDCI3), 5-Werte: 2,13 (3H, s, -CH3), 2,16 (6H, s, -CH3 x 2), 2,5-2,95 (2H, m,
O
t
> CH2), 2,72 (3H, s, -SCH3), 3,1-3,75 (4H, m, >CH2 x 2), 3,49 (2H, s, > CH2), 3,81 (2H, s,
> CH2), 5,0 (1H, m, -CH-),
OH
6,62 (1H, s, =CH-), 6,73 (1H, s, Thiophenring-H), 7,66 (4H, s, Benzolring-H x 4)
SCH.
4-
0
O V OCH.
OCH.
Ölig
OCH.
Ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,09 (9H, s, -CH3 x 3), 2,40-2,95 (2H, m, >CH2), 2,40-4,30 (6H, m, > CH2 x 3), 3,85 (8H, s, -CH3 x 2, > CH2), 4,65-5,10 (1H, m, -CH-), 5,3
OH
(1H, bs, -OH), 6,55 (1H, s, =CH-), 6,62 (1H, s, Thiophen-ring-H), 6,40-7,40 (3H, m, Ben-zolring-H x 3), 7,60 (1H, bs, >NH), 10,35 (lH,bs, >NH)
NMR (CDCI3), 5-Werte: 2,18 (9H, s, -CH3 x 3), 2,48-2,92 (2H, m, >CH2), OH 3,12-4,22 (8H, m, >CH2 x 4), 3,79 (3H, s, -CH3), 4,79 (1H, m, -CH-), 6,12-7,20 (5H, m, Ben-
' I
OH
zolring-H x 3, Thiophenring-H, = CH-), 10,32 (1H, bs, >NH)
30
35
40
45
50
55
65
nrw
Ölig
/ \
OCH7CH3
Olig o
Br o
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,15 (9H, s, -CH3 x 3),
2,45-2,96 (2H, m, >CH2), 3,02-4,15 (6H, m, >CH2 x 3), 3,48 (2H, s, >CH2), 3,86 (9H, s, -CH3 x 3), 4,91 (1H, m, -CH-),
OH
6,33-6,94 (4H, m, = CH-, Benzolring-H x 2, Thiophenring-H), 10,26 (1H, bs, >NH)
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,49 (3H,t,-CH3), 2,09 (9H,s, -CH3 x 3), 2,49-2,95 (2H, m, >CH2), 3,12-3,70 (4H, m, > CH2 x 2), 3,46 (2H, s, >CH2), 3,89 (2H, s, >CH2), 4,07 (2H, q, -OCH2CH3), 4,90 (1H, m, -CH-), 6,63 (1H, s,
OH
= CH-), 6,74 (1H, s, Thiophenring-H), 6,89-7,44 (4H, m, Benzolring-H x 4), 10,30 (1H, bs, >NH)
S-CH., Schmelzpunkt: 119-122°C +
O
Schmelzpunkt: 104-106°C NMR (CDC13), 5-Werte: 2,13 (9H, s, -CH3 x 3), 2,6-3,0 (2H, m, >CH2), 3,15-3,7 (4H, m, > CH2 x 2), 3,49 (2H, s, >CH2), 3,94 (2H,s, >CH2), 5,0 (1H, m, -CH-), 6,67 (1H, s,
OH
= CH-), 6,79 (1H, s, Thiophenring-H), 7,25-7,85 (4H, m, Ben-zolring-H x 4)
Beispiel 3
(1) In einem Gemisch von 60 ml Ethanol und 200 ml Xy-lol werden 40 g DL-ß-Hydroxyphenylethylamin gelöst und die erhaltene Lösung hierauf tropfenweise einer Lösung von 57,8 g l,l-Bis-(methylthio)-2-nitroethen in 600 ml Xylol hinzugegeben, wobei diese Zugabe unter Rückfluss innerhalb von 1V2 Stunden erfolgt, um die Umsetzung zu bewirken. Während der Umsetzung werden die niedrigsiedenden Fraktionen durch Destillation allmählich entfernt, und die Reaktionstemperatur wird dabei auf 130 bis 140 °C gehalten.
Nach beendeter Umsetzung erhält man unter Rühren und Eiskühlung die Bildung von Kristallen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und hierauf mit 200 ml einer 5 gew.-%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt. Nachdem man eine kleine Menge an unlöslichen Bestandteilen durch Filtrieren entfernt hat, wird das Filtrat durch Zugabe einer 10 gew.-%igen wässrigen Essigsäurelösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, worauf man die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren sammelt und trocknet. Auf diese Weise erhält man 34 g 2-Nitromethylen-5-phenyloxazolidin vom Schmelzpunkt 139 bis 141 °C.
Anderseits wird das nach der Umsetzung erhaltene Filtrat eingeengt und der entstandene Rückstand mit 50 ml Ethanol versetzt, worauf man die gebildeten Kristalle durch Filtrieren sammelt. Die so erhaltenen Kristalle werden mit 25 ml einer 5 gew.-%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird durch Zugabe einer 10 gew.-%igen wässrigen Essigsäurelösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden anschliessend durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4,8 g (Gesamtausbeute: 64,5%) 2-Ni-tromethylen-5-phenyloxazolidin.
NMR (d6-DMSO), 8-Werte:
3,65-4,52 (2H, m, >CH2), 6,05 (IH, t, 5sCH), 6,80 (1H, s, =CH—), 7,54 (5H, s, Benzolring-Hx 5), 10,1 (1H, bs, >NH)
Die folgenden Verbindungen wurden in der obeji beschriebenen Weise erhalten:
5-(3-Methylphenyl)-2-nitromethylenoxazolidin Schmelzpunkt: 96—97 °C NMR (CDCI3), 5-Werte:
2,37 (3H, s, -CH3), 3,69-4,50 (2H, m, >CH2), 5,79 (IH, t, 5CH), 6,72 (1H, s, =CH-), 6,80-7,55 (4H, m, Benzolring-H x 4), 9,2 (1H, bs, >NH)
5-(3-Methoxyphenyl)-2—nitromethylenoxazolidin Schmelzpunkt: 105 —107 °C NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
3,64-4,55 (2H, m, >CH2), 3,87 (3H, s, -OCH3), 6,02 (IH, t, 5CH), 6,79 (1H, s, =CH-), 6,9-7,65 (4H, m, Benzolring-H x 4)
5-(4-Fluorphenyl)-2-nitromethylenoxazolidin Schmelzpunkt: 116—118,5 °C NMR (D6-DMSO), 5-Werte:
3,48-4,56 (2H, m, >CH2), 6,10 (1H, dd, =sCH), 6,80 (1H, s, =CH—), 7,20-7,85 (4H, m, Benzolring-H x 4), 10,06 (1H, bs, >NH)
2-[(Dimethylamino)-sulfonyl]-imino-5-phenyloxazolidin Schmelzpunkt: 95—98 °C NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
2,71 (6H, s, -CH3 x2), 3,48-4,34 (2H, m, >CH2), 5,95 (1H, t, ^CH), 7,52 (5H, s, Benzolring-H x 5), 8,67 (1H, s, >NH)
2-(Methansulfonyl)-imino-5-phenyloxazolidin Schmelzpunkt: 120 — 122 °C NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
660 731
2,95 (3H,s, -CH.,). 3,43-4,31 (2H, m, >CH2),5,98 (IH, t, 5CH), 7,53 (5H, s, Benzolring-H x 5), 8,85 (1H. s. >NH)
2-Cyanomino-5-phenyloxazolidin Schmelzpunkt: 117—119 C NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
3,59-4,38 (2H, m, ^CH2), 6,08 (1H, t, $CH), 7.58 (5H. s, Benzolring-H x 5), 9,50(1 H, bs, > NH)
5-(3-Bromphenyl)-2-nitromethylenoxazolidin Schmelzpunkt: 120—121 C NMR (CDCI3), 5-Werte:
3,76-4,60 (2H, m, XTH-O, 5,93 (IH, t, 5KTH), 6.85 (1H, s, = CH - ), 7,39 - 7.69 (4H, m, Benzolring-H x 4). 9,30 ( 1 H. bs, >NH)
(2) In 3 ml Ethanol werden 1,5 g 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-
thio]-ethylamin und 1,6 g
5-(3-Methylphenyl)-2-nitromethylenoxazolidin,
erhalten gemäss obigem Absatz (1), gelöst und die erhaltene Lösung während 18 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand in 50 ml Ethylace-tat gelöst. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 30 ml einer wässrigen ln-Natriumhydroxidlösung und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200 unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 20:1 Vol.-teilen als Eluiermittel) gereinigt, wobei man 2,0 g (Ausbeute 70%) N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin vom Schmelzpunkt 88 bis 89 °C erhält.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind identisch gemäss jenen von Beispiel 2.
In der oben beschriebenen Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-l, 1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylj-2-nitro-1,1 -ethendiamin
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit jenen gemäss Beispiel 2.
Beispiel 4
(1) In 35 ml einer 21 gew.%igen Lösung von Salzsäure in Isopropanol werden 2,1 g Thioharnstoff suspendiert und diese Suspension mit 5 g 5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thenylalkohol versetzt, worauf man das erhaltene
31
:o
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Gemisch unter Rückfluss während 15 Stunden umsetzt.
Nach dem Stehenlassen des Gemisches bei Zimmertemperatur werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 7 g (Ausbeute 82%) 2-Amidinothiome-thyl-5-(dimethylamino)-methyl-4-methylthiophen-dihy-drochlorid vom Schmelzpunkt 212 bis 214 °C (unter Zersetzung) erhält.
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
2,31 (3H, s, -CH3), 2,82 (6H, s, -CH3 x 2), 4,58 (2H, s, >CH2), 5,04 (2H, s, >CH2), 7,16 (1H, s, Thiophenring-H), 9,76 (4H, bs,
nh~
-C © Cl ) ,
NH2
11,01 (lH,bs, HCl)
(2) In 5 ml Wasser werden 10 g 2-Amidinothiomethyl-5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-
thiophen-dihydrochlorid gelöst und diese Lösung dann mit 2,52 g Natriumhydroxyd versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 21/2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Zimmertemperatur gekühlt und hierauf mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, worauf man den erhaltenen Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die so erhaltene ölige Substanz wird unter vermindertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre destilliert, wobei man 5,3 g (Ausbeute 83%)
5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methyl-thiophen vom Siedepunkt 102 bis 105 °C/3 mmHg erhielt. NMR (CDC13), 5-Werte:
2,14 (3H, s, -CH3), 2,28 (6H, s, -CH3x2), 3,48 (2H, s, >CH2), 3,85 (2H, s, >CH2), 6,65 (1H, s, Thiophenring-H)
(3) In 1 ml Chloroform werden 0,29 g 1-Aziridino-l-methylthio-2-nitroethen und 0,33 g 5-(Dimethyl-amino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen, erhalten gemäss obigem Absatz (2), gelöst und die entstandene Lösung während 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Methanol = 40:1 Yol.-teile) gereinigt, wobei man 0,44 g (Ausbeute 64%) l-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-
methyl-thio]-ethylamino}-1 -methylthio-2-nitroethen vom Schmelzpunkt 69 bis 71 °C erhält.
(4) Mit 7,5 ml Ethanol werden 4,5 g l-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-
methyl-thioj-ethylamino}-1 -methylthio-2-nitroethen und 3,5 g DL-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-amin gemischt und dieses Gemisch hierauf während 30 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Hierauf gibt man 5 ml Iso-propanol und 30 ml Diethylether dazu und rührt dann das so erhaltene Gemisch, worauf sich Kristalle bilden, die man durch Filtrieren sammelt. Die Kristalle werden aus 40 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 4,3 g (Ausbeute 65%)
N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethen-diamin vom Schmelzpunkt 104 bis 106 X erhält.
NMR (CDC13), 5-Werte:
2,13 (9H, s, -CH3 x 3), 2,6-3,0 (2H, m, >CH2), 3,15-3,7 (4H, m, > CH2 x 2), 3,49 (2H, s, > CH2), 3,94 (2H, s, >CH2), 5,0 (1H, m, -CH-), 6,67 (1H, s, =CH-), 6,79
OH
(1H, s, Thiophenring-H), 7,25 — 7,85 (4H, m, Benzolring-Hx4)
Beispiel 5
(1) 10 ml Ethanol werden mit 1,6 g 1-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-nitroethen vermischt und hierauf dieses Gemisch mit 1,2 g 2-Chlorethylaminhydrochlorid versetzt, worauf man tropfenweise bei —10 °C in einer Stickstoffatmosphäre 1,0 g Triethylamin hinzugibt. Nach erfolgter Umsetzung bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden wird die Temperatur allmählich auf Zimmertemperatur erhöht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man 20 ml Ethylacetat dem so erhaltenen Rückstand hinzugibt. Anschliessend wird das erhaltene Gemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Auf diese Weise erhält man 1,0 g (Ausbeute 54,8%) l-(2-Chlorethyl)-amino-l-methyl-thio-2-nitroethen vom Schmelzpunkt 115 bis 117 °C.
(2) In 5 ml Methanol werden 0,5 g l-(2-Chlorethyl)-amino-l-methylthio-2-nitroethen, erhalten gemäss obigem Absatz (1), gelöst und 0,55 g DL-[2-Hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amin hinzugegeben, worauf man das erhaltene Gemisch während 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand mit 20 ml Ethylacetat versetzt, worauf das so erhaltene Gemisch mit 5 gew.%iger Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so entstandene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 20:1 Vol.-teilen als Eluiermittel) gereinigt, wobei man 0,448 g (Ausbeute 52%) N-(2-Chlorethyl)-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin vom Schmelzpunkt 127 bis
130 °C erhält.
NMR(CDC13), 5-Werte:
3,0-4,0 (6H, m, >CH2 x 3), 3,77 (3H, s, -CH3),
4,6-5,2 (1H, m, -CH-), 6,60 (1H, s, =CH-), 6,4-7,8 OH
(4H, m, Benzolring-H x 4)
In der gleichen Weise lässt sich die folgende Verbindung herstellen:
N-(2-Chlorethyl)-N'-(ß-hydroxyphenethyl)-2-nitro-l,l-
ethendiamin Schmelzpunkt: 130 bis 131 °C
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
2,98-3,88 (6H,m, >CH2x3),4,71 (lH,m,-CH-),
r
OH
5,82 (1H, bs, -OH), 6,59 (1H, s, =CH-), 7,36 (5H, s,Benzolring-H x 5), 10,34 (1H, bs, >NH)
(3) In einem Gemisch von 1,2 ml Ethanol und 1,2 ml Wasser werden 0,3 g
2-Amidinothiomethyl-5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-
thiophen-dihydrochlorid gelöst und dann 0,3 g
N-(2-Chlorethyl)-N'~[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin,
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erhalten nach dem obigen Absatz (2), in einer Portion bei einer Temperatur von —10 =C in einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben, worauf man 1 ml einer 12 gew.%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung tropfenweise hinzugibt. Nach dieser Zugabe wird das erhaltene Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand mit 5 ml Ethanol versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird dann gerührt, worauf man die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck beseitigt, der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie mit Hilfe von basischem Aluminiumoxid und Chloroform als Eluiermittel gereinigt, wobei man 0,01 g (Ausbeute 2%) öligen
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamins erhält.
Die physikalischen Eigenschaften (Kernresonanzspektrum) dieser Verbindung sind identisch mit jenen gemäss Beispiel 2.
(4) In 5 ml Methanol löst man 0,14 g 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methyl-thiophen, worauf man bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 0,2 ml einer 3,57-normalen methanolischen Natriummethoxidlö-sung hinzugibt. Dann versetzt man auf einmal mit 0,2 g N-(2-Chlorethyl)-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin,
worauf man das Reaktionsgemisch während 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Die ausgeschiedene Substanz wird durch Filtrieren beseitigt, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Anschliessend gibt man dem erhaltenen Rückstand Chloroform hinzu, worauf man die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck beseitigt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von basischem Aluminiumoxid und einer Mischung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 10:1 Vol.-teilen als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhält man 0,033 g (Ausbeute 11%) N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin erhält, vom Schmelzpunkt 114 bis 115 C.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit jenen gemäss Beispiel 2.
660 731
Beispiel 6
(1) In 50 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert man 9,3 g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-nitroethen, worauf man die entstandene Suspension rührt. Dann wird tropfenweise bei einer Temperatur von — 10 C bis 0 C innerhalb von 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 9,3 g DL-[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amin in 5 ml Ethanol versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 '/2 Stunden gerührt, und anschliessend werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml Ethanol gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 7,0 g (Ausbeute 50,8%)
1 -{[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino}-1 -methyl-
thio-2-nitroethen vom Schmelzpunkt 99 bis 101 C erhält.
NMR (CDC13), 5-Werte:
2,38 (6H, s, — CH, x 2), 3,2-3,9 (2H, m, >CH2), 4,3 ( 1H, bs, - OH), 5,02 "( 1H, t, -CH- ), 6,62 ( I H, s, = CH - ),
r
OH
7,27 (4H, s, Benzolring-H x4), 10,7 (1H, bs, >NH)
Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen:
1 -{[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-1 -methylthio-
2-nitroethen Schmelzpunkt: 152 bis 154 C 1 -{[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-amino}-1 -
methyl-thio-2-nitroethen Schmelzpunkt: 148 bis 149,5 C
(2) In 1 ml Dioxan werden 0,5 g 2-{[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio|-ethylamin und 0,5 g 1 -{[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino}-1 -methyl-thio-2-nitroethen, erhalten gemäss obigem Absatz (1), suspendiert und die so erhaltene Suspension während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die so erhaltene ölige Substanz durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Methanol = 20: 1 Vol.-Teile) gereinigt, wobei man 0,7 g (Ausbeute 80%) N-{2-[[5-(Dime-thylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin vom Schmelzpunkt 88 bis 89 C erhält.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind identisch mit denjenigen des Beispiels 2.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen:
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyli-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen des Beispiels 2.
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Beispiel 7
(1) In 16 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,5 g
1 -{[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino}-1 -methyl-
thio-2-nitroethen,
5,1 g (tert.-Butyl)-dimethylsilylchlorid und 2,3 g Imidazol gelöst und die so erhaltene Lösung während 20 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung versetzt man mit 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser, worauf man die organische Schicht abtrennt. Diese organische Schicht wird mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhält man 9,0 g (Ausbeute 97%) l-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-
ethyl]-amino-1 -methylthio-2-nitroethen in Form eines Öls.
NMR (CDC13), 8-Werte:
-0,11 (3H, s, -CH3), 0,09 (3H, s, -CH3), 0,91 (9H, s, -CH3 x 3), 2,38 (3H, s, -CH3), 2,42 (3H, s, -CH3), 3,64 (2H, dd, >CH2), 4,95 (1H, t, -CH-), 6,67(1H, s, =CH-),
OH
7,30 (4H, s, Benzolring-H x 4), 10,69 (1H, bs, >NH)
Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen:
l-{[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(4-fluorphenyl)-
ethyl]-aminoj-l-methylthio-2-nitroethen Schmelzpunkt: 111 bis 113 °C
(2) In 10 ml Wasser werden 4,4 g Silbernitrat gelöst und dann diese Lösung unter Rühren mit 26 ml eine wässrigen n-Natriumhydroxidlösung und hierauf mit 1,2 g Ethylenimin versetzt . Die so erhaltene Lösung wird hierauf mit einer Lösung von 7,69 g l-{[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-
ethyl]-amino}-1 -methylthio-2-nitr oethen in 30 ml Chloroform tropfenweise innerhalb von 10 Minuten bei 25 bis 30 °C versetzt. Die so entstandene Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt, worauf man die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren beseitigt und die organische Schicht abtrennt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf man 25 ml n-Hexan dem entstandenen Rückstand zugibt und das so erhaltene Gemisch rührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden hierauf durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 5,45 g (Ausbeute 81,3%)
1 -Aziridino-1 -{[2-(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-
methylphenyl)-ethyl]-amino}-2-nitroethen vom Schmelzpunkt 96 bis 98 °C erhält.
NMR(CDC13), 5-Werte:
-0,11 (3H, s, -CH3), 0,10 (3H, s, -CH3), 0,94 (9H, s, -CH3 x 3), 2,19 (4H, s, >CH2x 2), 2,38 (3H, s, -CH3), 3,68 (2H, dd, >CH2), 4,94 (1H, t, -CH-), 6,56 (1H, s,
OH
=CH—), 7,27 (4H, s, Benzolring-H x 4), 10,3 (1H, bs,
>NH)
Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen:
l-Aziridino-l-{[2-(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy-2-(4-
fluorphenyl)-ethyl]-amino}-2-nitroethen.
Smp: 97 bis 99 °C.
(3) Eine Lösung von 1,0 g 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen in 10 ml Methanol wurde zu 20 ml Methanol in einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben und eine Lösung von 1,74 g l-Aziridino-l-{[2-(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-
methylphenyl)-ethyl]-amino)-2-nitroethen,
erhalten nach obigem Absatz (2), in 10 ml Methanol tropfenweise bei Zimmertemperatur innerhalb von 10 Minuten hinzugefügt. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Ethanol = 30:1 Vol.-teile) gereinigt, wobei man 2,24 g (Ausbeute 85,4%) N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thie-nyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1-ethendiamin in Form eines Öls erhält.
NMR(CDC13), 5-Werte:
-0,10 (3H, s, -CH3), 0,04 (3H, s, -CH3), 0,99 (9H, s, -CH3 x 3), 2,13 (3H, s, -CH3), 2,24 (6H, s, -CH3 x 2), 2,35 (3H, s, -CH3), 2,74 (2H, t, >CH2), 3,0-3,8 (4H, m, > CH2 x 2), 3,51 (2H, s, > CH2), 3,89 (2H, s, > CH2), 4,93 (1H, t, -CH-), 6,67 (1H, s, =CH-), 6,73 (1H, s, Thiophen-
OH
ring-H), 7,24 (4H, s, Benzolring-H x 4), 10,4 (1H, bs, >NH)
(4) In 10 ml Tetrahydrofuran werden 0,93 g N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-[(3-methylphenyl)-ethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]^ethyl}-2-nitro-l,l -ethendiamin, erhalten gemäss obigem Absatz (3), gelöst und diese Lösung bei 0 bis 5 °C mit 0,84 g Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid versetzt, worauf man das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 5 Minuten und anschliessend während 15 Minuten bei Zimmertemperatur zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der entstandene Rückstand mit 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat versetzt, worauf man die organische Schicht abtrennt. Diese organische Schicht wird mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Ethanol = 20:1 Vol.-teile), wobei man 0,58 g (Ausbeute 78%)
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin vom Schmelzpunkt 88 bis 89 °C erhält.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind identisch mit denjenigen des Beispiels 2.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen:
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
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N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen von Beispiel 2.
Beispiel 8
(1) In einem Stickstoffstrom werden 4,6 g Natriumhydrid (52% Reinheitsgrad) in 50 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und diese Suspension dann mit 7,7 g Cysteamin in kleinen Portionen unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das erhaltene Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird tropfenweise mit 7,58 ml Chlormethylmethylether unter Eiskühlung versetzt und hierauf das erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde und anschliessend während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren beseitigt und die so entstandene N,N-Dimethylformamidlösung, welche 2-(Meth-oxymethylthio)-ethylamin enthält, tropfenweise einer Lösung von 25,0 g l,l-Bis-(methylthio)-2-nitroethen in 100 ml Acetonitril unter Rückfluss innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das erhaltene Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man 50 ml Ethanol dem so erhaltenen Rückstand hinzugibt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck beseitigt, worauf man den entstandenen Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Benzol Ethylacetat = 10:1 Vol.-teile) gereinigt. Die so erhaltenen Kristalle werden mit 30 ml Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wobei man 11,5 g (Ausbeute 48%)
1 -Methylthio-1 -[2-(methoxymethylthio)-ethylamino]-2-
nitroethen erhält (Schmelzpunkt 54 bis 58 °C).
NMR (CDC13), 5-Werte:
2,50 (3H, s, -CH3), 2,92 (2H, t, > CH2), 3,43 (3H, s, -OCH3), 3,77 (2H, m, >CH2), 4,74 (2H, s, >CH2), 6,70 (1H, s, =CH —), 10,7 (1H, bs, >NH)
(2) 15 ml Ethanol werden mit 7,5 g l-Methylthio-l-[2-(methoxymethylthio)-ethylamino]-2-nitroethen ünd 5,6 g DL-ß-Hydroxyphenylethylamin vermischt und das so erhaltene Gemisch während 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen lässt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die so erhaltenen Kristalle werden anschliessend mit 15 ml Isopropanol gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 7,3 g (Ausbeute 71 %) N-(ß-Hydroxyphenylethyl)-N'-[2-(methoxymethylthio)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin vom Schmelzpunkt 107 bis 109,5 °C erhält.
NMR (CDCI3), 5-Werte:
2,76(2H,t, >CH2), 3,1 — 3,7(4H, m, >CH2x2),3,30 (3H, s, -OCH3), 4,59 (2H, s, >CH2), 4,9 (1H, m, -CH-),
OH
6,60 (1H, s, =CH —), 7,38 (5H, s, Benzolring-H x 5)
(3) Man vermischt 5 ml wasserfreies Methylenchlorid mit 1,45 ml einer Bortrifluorid-Essigsäure-Komplexverbindung (enthaltend ungefähr 40 Gew.-% Bortrifluorid) und gibt hierauf eine Lösung von 0,46 g 2-(Dimethylamino)-methyl-3-methylthiophen und 1,2 g
N-(ß-Hydroxyphenylethyl)-N'-[2-(methoxymethylthio)-
ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin,
erhalten gemäss obigem Absatz (2), in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei 10 bis 13 C hinzu. Nach erfolgter Zugabe wird das entstandene Gemisch während 40 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und die so. erhaltene Lösung anschliessend mit 10 ml Eiswasser und hierauf mit 20 ml Chloroform versetzt. Das entstandene Gemisch wird durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt und die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und hierauf mit 18 ml 0,5 n-Salzsäure extrahiert, worauf man den Extrakt durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 bis 10 einstellt und anschliessend mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wird mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den entstandenen Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:Ethanol = 20:1 Vol.-teile) reinigt und aus einer aus Isopropanol und Diethylether bestehenden Lösung kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,14 g (Ausbeute 10%) N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin vom Schmelzpunkt 114 bis 115 C.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind identisch mit denjenigen von Beispiel 2.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise herstellen.
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind die gleichen wie gemäss Beispiel 2.
Beispiel 9
In einem aus 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 2,4 g 5-(3-Methoxyphenyl)-2-nitromethylenoxazolidin bei Zimmertemperatur und versetzt dann diese Lösung in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 2,0 g
5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methyl-thiophen in 5 ml Methanol. Hierauf wird eine Lösung von 0,5 g Ethylenimin in 5 ml Methanol tropfenweise bei gleicher Temperatur während 10 Minuten hinzugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die erhaltene Lösung unter Rühren während 5 Stunden zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
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durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 30:1 Vol.-teilen) gereinigt, wobei man 4,0 g (Ausbeute 83,5%)
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin in Form eines Öls erhält.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind identisch mit denjenigen des Beispiels 2.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen:
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-l, 1-ethendiamin •
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-l, 1-ethendiamin N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-l, 1 -ethendiamin N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethyl-amino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen des Beispiels 2.
Beispiel 10
(1) In 150 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,8 g Natriumhydrid (52% Reinheitsgrad) suspendiert und diese Suspension mit 20,0 g 3-Piperidinomethylphenol in kleinen Portionen unter Eiskühlung und unter Rühren versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das erhaltene Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Dann wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit 28,0 g N-(3-Brompropyl)-phthalimid versetzt und das erhaltene Gemisch während 24 Stunden zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand mit
300 ml Wasser und 300 ml Chloroform versetzt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhält man 35,0 g (Ausbeute 88,5%) N-[3-(3-Piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-phthalimid.
(2) In 200 ml Ethanol werden 29,3 g N-[3-(3-Piperidino-methylphenoxy)-propyl]-phthalimid, erhalten gemäss obi-
36
gern Absatz (1), gelöst und diese Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 23,1 ml Hydrazinhydrat versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 24 Stunden zur Umsetzung bringt. Nach be-s endeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand mit 300 ml Toluol versetzt, worauf man eine azeotrope Dehydratisierung vornimmt. Hierauf versetzt man mit 500 ml Chloroform und entfernt dann die unlöslichen 10 Bestandteile durch Filtrieren. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 16,1 g (Ausbeute 48%) des 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamins in Form eines Öls erhält.
(3) 100 ml Acetonitril werden mit 16,0 g des nach dem i5 obigen Absatz (2) erhaltenen 3-(3-Piperidinomethylphen-
oxy)-propylamins und 21,3 g l,l-Bis-(methylthio)-2-nitro-ethen vermischt und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck 20 entfernt und der entstandene Rückstand mit 100 ml Ethanol versetzt, worauf man die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 25 Wako Silica Gel C-200 und einer Mischung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 20:1 Vol.-teilen als Eluiermittel gereinigt, wobei man 18,0 g (Ausbeute 76,3%)
1 -Methylthio-2-nitro-1 -[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-30 propylamino]-ethan vom Schmelzpunkt 68 bis 69,5 °C erhält.
NMR (CDC13), S-Werte:
1,16-1,83 (6H, m, > CH2 x 3), 1,89 - 2,53 (6H, m, >CH2 x 3), 2,42 (3H, s, -SCH3), 3,47 (2H, s, >CH2), 3,69 35 (2H, td, >CH2), 4,11 (2H, t, >CH2), 6,62 (1H, s, =CH-), 6,75-7,43 (4H, m, Benzolring-H x 4), 10,61 (1H, bs, >NH)
(4) In 43 ml Ethanol werden 8,5 g l-Methylthio-2-nitro-l-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-
propylamino]-ethen,
40 erhalten gemäss obigem Absatz (3), und 10,8 g DL-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amin gelöst und die erhaltene Lösung während 2 Stunden unter Rückfluss zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt 45 und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform Methanol = 10:1 Vol.-teile) gereinigt, wobei man 8,03 g (Ausbeute 73%)
N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-50 piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin vom Schmelzpunkt 135 bis 136 °C erhält.
Elementaranalysenwerte (für Q5H33FN4O4):
berechnet (%): C = 63,54, H = 7,04, N = 11,86 gefunden (%): C=63,80, H=7,33, N = 11,78 55 Die in der Tabelle XI aufgezählten Verbindungen lassen sich in der oben beschriebenen Weise herstellen.
Tabelle XI
foi n-choch _ ch „ ch _ n h cnhch - ck - r 2 2 2 2 2 n 21
chn02 oh
37
660 731
R2
-<2>
Ölig
Physikalische Eigenschaften
R2
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
1.07-1,68 (6H,m, >CH2x3), 1,68-2,48 (6H, m, > CH2 x 3),
3.08-3,64 (6H, m, >CH2 x 3), 4,07 (3H, m, > CH2, -OH), 4,8 (1H, m, -CH-), 5,93 (1H,
OH
bs, >NH), 6,68 (1H, s, =CH-), 6,8-7,7 (9H, m, Benzolring-Hx9), 10,42 (lH,bs, >NH)
10
o
Ölig
Physikalische Eigenschaften
NMR(CDC13), 5-Werte: 1,03-1,59 (6H,m, >CH, x 3), 1,74-2,54 (6H, m, >CH2x3), 3,05-3,77 (6H, m, >CH2 x 3), 4,04 (2H, m, > CH2), 4,84 ( 1H, m, -CH-), 6,55 ( 1 H, s, = CH-),
OH
6,64-7,34 (8H, m, Benzolring-H x 8), 10,32(in, bs, >NH)
OCH
Olig
NMR(CDC13), 5-Werte: 1,05-1,76 (6H,m, >CH2x3), 1,76-2,54 (6H, m, >CH2 x 3), 3,05-3,71 (6H, m, >CH2x3), 3,88 (3H, s, -CH3), 4,11 (2H, m, >CH2), 5,25 (2H, m, -OH, -CH-), 6,62-7,75 (9H, m,
OH
=CH-, Benzolring-H x 8), 10,35 (1H, bs, >NH)
25
Ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,15-1,77 (6H, m, >CH2x3), 1,77-2,52 (6H, m, >CH2x3), 3,00-3,71 (6H, m, >CH2x3), 4,09 (2H, m, >CH2), 5,19 (1H, m, -CH-), 6,65 (1H, s, = CH-),
OH
6,7-7,4 (7H, m, Benzolring-H x 4, Thiophenring-H x 3)
V
-é
Ölig
OCH.
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,06-1,75 (6H, m, >CH2 x 3), 1,76-2,51 (6H, m, >CH2 x 3), 3,08-3,65 (6H, m, > CH2 x 3), 3,76 (3H, s, -CH3), 4,06 (2H, m, >CH2), 4,86 (1H, m, -CH-),
OH
6,62 (1H, s, -CH-), 6,69-7,45 (8H, m, Benzolring-H x 8), 10,38 (lH,bs, >NH)
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,10-1,71 (6H, m, >CH2 x 3), 1,80-2,50 (6H, m, > CH2 x 3), 3,00-3,80 (6H, m, >CH2 x 3), 4,08 (2H,m, >CH2), 5,35 (1H, m, -CH-), 6,58 (1H, s, = CH-),
OH
6,66-7,85 (7H, m, Benzolring-H x 7)
Schmelzpunkt: 163-164°C
30
35
ölig
45
/
OH
50
-xo
ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,05-1,64 (6H, m, >CH2x3), 1,73-2,50 (6H,m, >CH2x3), 3,05-3,74 (6H,m, >CH2x3), 4,02 (2H, m, >CH2), 4,86 (1H, m, -CH-), 6,35 (2H, s, Furan-
OH
ring-H x 2), 6,58 (lH,s, = CH-), 6,65-7,74 (5H, m, Benzolring-H x 4, Furanring-H), 10,38 (1H, bs, >NH)
NMR (d6-DMSO), 5-Werte: 1,08-1,77 (6H, m, >CH2x3), 1,80-2,68 (6H, m, >CH2x3), 3,08-3,78 (6H, m, >CH2x3), 4,09 (2H, m, >CH2), 4,78 (1H, m, -CH-), 6,70 (1H, s, =CH-),
OH
6,80-7,58 (8H, m, Benzolring-H x 8), 10,27 (lH,bs, >NH)
«L
CH.
Schmelzpunkt: 135-139 °C
Schmelzpunkt: 133-134°C
60
0 )— OCH.
Ölig
NMR(CDC13), 5-Werte: 1,06-1,77 (6H,m, >CH2x3), 1,79-2,52 (6H, m, >CH2 x 3), 3,05-3,65 (6H, m, >CH2 x 3), 3,80 (3H, s, -CH3), 4,10 (2H, m, >CH2), 4,91 (1H, m, -CH-),
OH
5,20 (1H, bs, -OH), 6,70 (IH, s, = CH-), 6,75-7,58 (8H, m, Benzolring-H x 8), 10,19 (1H, bs, >NH)
660 731
38
Tabelle XI (Fortsetzung)
R2
Physikalische Eigenschaften
R2
Physikalische Eigenschaften
CH.
O r
Ölig w
Ölig
Olig
10
NMR(CDC13), S-Werte: 1,10-1,71 (6H,m, > CH2 x 3), 1,30-2,42 (6H, m, >CH2 x 3), 2,35 (3H, s, -CH3), 3,04-3,71 (6H,m, >CH2 x 3), 4,11 (2H, m, >CH2), 4,89 (1H, m, -CH-), 6,67 (1H, s, = CH-),
OH
6,72-7,48 (8H, m, Benzolring-H x 8), 10,45 (1H, bs, >NH)
NMR (CDC13), S-Werte:
1,10-1,70 (6H, m, >CH2 x3), 20 1,72-2,50 (8H, m, > CH2 x 4), 2,60-3,00 (4H, m, > CH2 x 2), 3,05-3,80 (6H, m, > CH2 x 3), 4,04 (2H, m, > CH2), 4,60 (1H, m, -CH-), 6,53 (1H, s, = CH-), 2S
OH
6,60-7,30 (7H, m, Benzolring-Hx 7)
N
Ölig
O
■Cl
Ölig
30
NMR(CDC13), S-Werte: 1,02-1,69 (6H, m, >CH2 x 3), 1,76-2,49 (6H, m, >CH2 x 3), 3,09-3,74 (6H, m, >CH2 x 3), 4,1 (2H, m, >CH2), 4,8 (2H, m, -OH, -CH-), 5,91 (2H, s,
OH
-0CH20-), 6,60 (1H, s, = CH-), 6,65-7,42 (7H, m, Benzolring-H x 7), 9,90-10,40 (1H, b, >NH)
CH.
K°>
Ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,11-1,71 (6H, m, > CH2 x 3), 1,82-2,58 (6H, m, >CH2 x 3), 3,11-3,80 (6H, m, > CH2 x 3),
4.09 (2H, m, >CH2), 5,01 (1H, m, -CH-), 6,69 (1H, s, = CH-),
OH
6,81-7,47 (5H, m, Benzolring-H x 4, Pyridinring-H), 7,60-8,01 (1H, m, Pyridinring-H), 8,31-8,71 (2H, m, Pyridin-ring-H x 2), 10,29 (1H, bs, >NH)
NMR(CDC13), 5-Werte: 1,05-1,75 (6H, m, >CH2 x 3), 1,88-2,51 (6H,m, >CH2x3), 3,00-3,75 (6H, m, >CH2 x 3),
4.10 (2H, m, >CH2), 4,91 (1H, m, -CH-), 6,69 (1H, s, =CH-),
OH
6,73-7,47 (8H, m, Benzolring-Hx8)
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,15-1,70 (6H,m, >CH2x3), 1,8-2,55 (6H, m, >CH2 x 3), 2,30 (3H, s, -CH3), 3,10-3,70 (6H,m, >CH2 x 3), 4,15 (2H, m, >CH2), 5,15 (lH,m, -CH-), 6,68 (1H, s, =CH-),
OH
6,75-7,76 (8H, m, Benzolring-Hx8)
45
O
CH„CH.
Ölig
NMR (CDC13), S-Werte: 1,00-1,70 (9H, m,-CH3, >CH2 x 3), 1,79-2,81 (8H, m,
> CH2 x 4), 3,00-3,70 (6H, m,
> CH2 x 3), 4,13 (2H, m,
> CH2), 4,91 (2H, m, -CH-,
OH
-OH), 6,68 (1H, s, = CH-), 6,70-7,52 (8H, m, Benzolring-Hx 8)
CH.
50
o
Olig
NMR(CDC13), 5-Werte: 1,10-1,80 (6H, m, >CH2 x 3), 1,82-2,55 (6H, m, >CH2 x 3), 2,17 (3H, s, -CH3), 3,03-3,83 (6H, m, >CH2 x 3), 4,15 (2H, m, >CH2), 5,30 (lH,m, -CH-), 6,69 (1H, s, = CH-),
OH
6,75-7,50 (6H, m, Benzolring-H x 4, Thiophenring-H x 2)
Cl
O
Olig
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,10-1,70 (6H, m, -CH2 x 3), 1,81-2,52 (6H,m, >CH2x3), 3,10-3,68 (6H, m, > CH2 x 3), 4,11 (2H, m, >CH2), 4,92 (1H, m, -CH-), 6,66 (1H, s, =CH-),
OH
6,78-7,51 (8H, m, Benzolring-H x8)
60
65
-©-
Olig
NMR (d6-DMSO), S-Werte: 1,30-1,75 (6H, m, >CH2x3), 2,30-2,70 (6H, m, >CH2 x 3), 3,09-3,78 (6H, m, >CH2 x 3), OH 3,78-4,46 (3H, m, > CH2,
-OH), 4,78 (1H, m, -CH-), 5,82
OH
(1H, bs, -OH), 6,68 (1H, s, = CH-), 6,75-7,46 (8H, m, Ben-zolring-H x 8)
39
660 731
Tabelle XI (Fortsetzung)
R2
Physikalische Eigenschaften
R2
NMR (CDC13), Ö-Werte: 1,10-1,80 (6H, m, > CH2 x 3), 1,80-2,55 (6H, m, >CH2x3), 3,05-3,70 (6H, m, > CH2 x 3), 4,06 (2H, m, >CH2), 5,05 (1H, m, -CH-), 6,60 (1H, s, = CH-),
OH
6,70-8,31 (8H, m, Benzolring-Hx 8)
Physikalische Eigenschaften o
• SCH.
Ölig
NMR(CDC13), S-Werte: 1.1-1,7 (6H,m, >CH, x 3). 1,75-2,65 (6H,m, >CH,x3). 2,42 (3H,s,-SCH3), 3.0-3.8 (6H, m, >CH, x 3), 4,05 (2H, m, >CH-,), 4,9 (1H, m, -CH-),
r
OH
6,65 (IH, s, =CH-), 6,75-7,60 (8H, m, Benzolring-H x 8), 10,35 (1H, bs, >NH)
Ölig o
NH,
Ölig
O
CNH.
II '
0
Amorph
NMR (CDCI3), 5-Werte: 1,15-1,65 (6H,m, >CH2x3), 1,78-2,58 (6H, m, >CH2x3), 3,15-3,75 (6H,m, >CH2x3), 4,15 (2H, m, >CH2), 5,32 (2H, m, -OH, -CH-), 6,75 (1H, s,
OH
= CH-), 6,85-7,85 (8H, m, Benzolring-H x 8)
NMR(CDC13), 5-Werte: 1,15-1,65 (6H, m, >CH2 x 3), 1,77-2,50 (6H, m, >CH2 x 3), 3,15-3,65 (6H, m, >CH2 x 3), 4,01 (2H,m, >CH2), 4,26-5,15 (4H, m, -NH2, -CH-, -OH),
CH-
O
N'
\
CH.
Amorph
OH
6,54-7,45 (9H, m, =CH-zolring-H x 8)
Ben-
NMR (D6-DMSO), 5-Werte: 1,20-2,26 (8H, m, > CH2 x 4), 2,65-3,70 (8H, m, > CH2 x 4), 3,80-4,30 (4H, m, > CH2 x 2), 4,40-5,10 (2H, m, -OH, -CH-),
OH
6,00 (1H, bs, >NH), 6,53 (1H, s, = CH-), 6,80-8,20 (10H, m, Benzolring-H x 8, -NH2), 10,40 (1H, bs, >NH)
NMR(CDC13), 5-Werte: 1,00-1,80 (6H,m, >CH2x3), 1,80-2,60 (6H, m, > CH2 x 3), 2,95 (6H, s, -CH3 x 2), 3,00-3,80 (6H, m, >CH2 x 3), 3,90-4,35 (2H, m, >CH2), 4,50-5,20 (2H, m, -OH, -CH-), 6,69 (1H, s, = CH-),
OH
6,40-7,70 (8H, m, Benzolring-Hx 8)
45
55
O
SCH.
NMR(CDC13), 5-Werte: 1,1-1,8 (6H, m, >CH, x 3), 1,85-2,6 (6H,m, >CH2x3),
O
Î
2,68 (3H, s, -SCH3), 3,05-3,85 (6H, m, >CH2 x 3), 4,1 (2H, m, >CH2), 5,0 (1H, m, -CH-),
I
OH
6,65 (lH,s, =CH-), 6,75-7,80 (8H, m, Benzolring-H x 8), 10,3 (1H, bs, >NH)
CH2CH2CH3 Schmelzpunkt: 111-112,5 C
O
Amorph
Ölig
O
OCH.
■ OCH.
Amorph
NMR (CDCI3), 5-Werte: 1,1-1,75 (6H,m, >CH2 x 3), 1,8-2,55 (6H,m, >CH2x3), 3,05-3,85 (6H, m, >CH2 x 3), 4,12 (2H,m, >CH2), 5,0 (1H, m, -CH-), 6,70 (1H, s, =CH-),
OH
6,75-7,85 (8H, m, Benzolring-H x 8), 10,35 (lH,bs, >NH)
NMR (CDCI3), 5-Werte: 1,10-1,80 (6H,m, >CH2 x 3), 1,80-2,55 (6H, m, >CH2 x 3), 2,90-3,70 (6H,m, >CH2x3), 3,81 (6H, s, -OCH3 x 2), 3,95^4,30 (2H, m, >CH2), 4,45-5,10 (2H, m, -OH, -CH-).
OH
6,58 (1H, s, = CH-), 6,40-7,50 (7H, m, Benzolring-H x 7), 10,30 (1H, bs, >NH)
NMR (CDCI3), 5-Werte: 1,04-1,75 (6H,m, >CH2x3), 1,85-2,63 (6H,m, >CH2x3), 2,94—3,74 (6H, m, > CH2 x 3), 3,88^1,34 (2H, m, >CH2), 4,88 (1H, m, -CH-), 5,90 (lH,b,
OH
-OH), 6,65 (1H, s, =CH-), 6,74-7,45 (7H, m, Benzolring-H x 7), 10,25 (1H, bs, >NH)
660 731
40
Beispiel 11
In 10 ml Methylenchlorid werden 0,68 g N,N'-Carbonyl-diimidazol gelöst und diese Lösung dann tropfenweise bei 0 bis 5 C mit 5 ml einer Methylenchloridlösung, enthaltend 1,0 g 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin, versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und anschliessend während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur zur Umsetzung bringt. Anschliessend werden 0,6 g DL-ß-Hydroxyphenyl-ethylamin bei 0 °C hinzugegeben und das erhaltene Gemisch unter Eiskühlung während 1 Stunde und hierauf bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung versetzt man mit 10 ml Wasser und trennt die organische Schicht ab. Diese organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so entstandene Rückstand wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Wako Silica Gel C-200 und einer Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 20:1 Vol.-teilen als Eluiermittel gereinigt, wobei man 0,75 g (Ausbeute 45,6%)
N-(ß-Hydroxyphenylethyl)-N'-[3-(3-piperidinomethyl-
phenoxy)-propyl]-harnstoff als Ol erhält.
NMR(CDC13), 5-Werte:
1,28-1,68 (6H, m, >CH2 x 3), 1,69-2,54 (6H, m, >CH2 x 3), 2,96-3,54 (6H, m, >CH2 x 3), 3,97 (2H, m, >CH2), 4,74 (1H, m, -CH-), 4,20-5,30 (IH, b, -OH),
OH
6,00 (2H, bs, >NHx 2), 6,63-7,68 (9H, m, Benzolring-Hx9)
Beispiel 12
(1) In 900 ml Methanol wurden 30 g 2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ëthylamin-
dihydrochlorid und 27,4 ml Triethylamin gelöst, und 15,1 g Dimethylcya-noimid-dithiocarbonat wurden bei Raumtemperatur zugegeben, worauf das resultierende Gemisch über Nacht bei der gleichen Temperatur der Reaktion unterworfen wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 400 ml Ethylacetat sowie 300 ml Wasser wurden zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, wonach die abgeschiedenen weissen Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet wurden, wodurch 27 g (Ausbeute 83%) N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-
ethyH-S-methylisothioharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 134°C erhalten wurden.
IR (Kbr), cm-1: vc=N 2160 NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
2,50-3,00 (5H, m, -CH,, >CH2), 3,10-4,10 (4H, m, >CH^ x 2), 6,86 (1H, s, Thiazolring-H), 7,70 (4H, bs, — NH2 x 2)
(2) Mit 5 ml Ethanol wurden 1,5 g des im obigen Absatz (1) erhaltenen
N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-
ethyl}-S-methylisothioharnstoffs und 3,1 g DL-ß-Hydroxyphenylethylamin gemischt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mit zwei Portionen von je 20 ml Diethylether gewaschen. Der Rückstand wurde dann in 5 ml Aceton gelöst, und eine Lösung von 1,5 g Maleinsäure in 8 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Anschliessend wurden 10 ml Diethylether zugetropft, wonach die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert wur-s den, wobei 1,73 g (Ausbeute 71%) des Maleinsäuresalzes (1:1 Addukt) von
N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-
ethyl}-N"-(ß-hydroxyphenylethyl)-guanidin mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 103 °C erhalten wur-lo den.
IR (KBr), cm-1: vc=n2160
Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise wie oben beschrieben erhalten:
i5 Maleinsäuresalz (1:1-Addukt) von N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-
ethyl}-N"-(2-methoxy-2-phenylethyl)-guanidin Schmelzpunkt: 136 bis 138 °C IR (KBr), cm-1: vc=n2170
20
Beispiel 13 Mit 5 ml Ethanol wurden 1,0 g N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl}-S-methylisothioharnstoff, 25 1,38 gDL-(2-Hydroxy-l-methyl-2-phenylethyl)-aminund 0,57 g Silbernitrat gemischt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 2 Stunden und 20 Minuten lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das unlösliche Material durch Filtration entfernt, und das Lösungsmit-30 tel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Florisil, Eluierungsmittel: Chloroformf: Ethanol im Volumenverhältnis 9:1) gereinigt. Die so erhaltene amorphe Festsubstanz wurde in 4 ml Aceton gelöst, und eine 35 Lösung von 1 g Maleinsäure in 8 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Danach wurden 10 ml Diethylether zugetropft, wonach die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert wurden, wobei 1,0 g (Ausbeute 59%) des Maleinsäuresalzes 40 (1:1-Addukt) von N-Cyano-N'{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-
ethyl}-N"-(2-hydroxy-1 -methyl-2-phenylethyl)-guanidin mit einem Schmelzpunkt von 125,5 bis 127 °C erhalten wurde.
45 IR (KBr), cm-1: vc=n 2160
Beispiel 14 Mit 15 ml Ethanol wurden 3,0 g N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-50 ethyl}-S-methylisothioharnstoff, 4,9 g DL-[2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin und 1,97 g Silbernitrat gemischt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das unlösliche Material 55 durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Eluierungsmittel: Chloro-form:Methanol im Volumenverhältnis 5:1) gereinigt und 60 aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,5 g (Ausbeute 68%) N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl}-N"-[2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl-guanidin mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164°C erhalten wur-65 den.
IR (KBr), cm-1: vCsN 2160
Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise wie oben beschrieben erhalten:
41
660 731
N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl}-N"-[2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-guanidin (amorph)
IR (KBr), cm-1: vCaN 2160 NMR (d6-DMSO), 6-Werte:
2,35-2,90 (2H, m, >CH2), 2,95-3,60 (4H, m, >CH2 x 2), 3,79 (2H, s, >CH2), 4,91 (1H, m, -CH-),
OH
6,54-7,37 (2H, m, >NHx 2), 7,07 (1H, s, Thiazolring-H), 7,61, 8,17 (4H, AA', BB', Benzolring-H x 4), 8,29 (4H, bs, —NH2x2)
Beispiel 15
(1) In 300 ml Methanol wurden 20 g 2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamin-dihydrochlorid und 7,1 g Natriummethylat (99,7% Reinheit) zugesetzt, wonach die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration entfernt wurden und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Mit dem resultierenden Rückstand wurden 150 ml Ethanol, 80 ml Acetonitril und 23,9 g l,l-Bis-(methylthio)-2-nitroethen gemischt und das resultierende Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluss umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammmelt und unter Erhitzen mit 500 ml Methanol extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und die so erhaltenen Kristalle wurden mit 100 ml Acetonitril gewaschen, wobei 14,8 g (Ausbeute 65%)
l-{2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamino}-
1 -methylthi9-2-nitroethen mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 156°C (Zersetzung) erhalten wurden.
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
2,67 (3H, s, -CH3), 2,20-3,15 (2H, m, >CH2), 3,15 - 4,15 (4H, m, > CH2 x 2), 6,77 (1 H, s, = CH - ), 6,87 (1H, s, Thiazolring-H), 7,67 (4H, bs, —NH2 x 2)
(2) Mit 60 ml Ethanol wurden 2,0 g des im obigen Absatz (1) erhaltenen l-{2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamino}-
1 -methylthio-2-nitroethens und 3,9 g DL-ß^-Hydroxyphenylethylamin gemischt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die so erhaltene ölige Substanz wurde mit zwei Portionen von je 40 ml Diethylether gewaschen und dann durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Eluierungsmittel: Chloroform: Methanol im Volumenverhältnis 9:1) gereinigt, wobei 1,0 g (Ausbeute 40%) amorphes N-{2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-
hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1 -ethendiamin erhalten wurde.
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
2,50-3,00 (2H, m, >CH,), 3,20-3,65 (4H, m, > CH2 x 2), 3,75 (2H, s, >CH-,),4,91 (lH,m,-CH-), 6,69
r
OH
(1H, s, Thiazolring-H), 6,75 (1H, s, =CH-), 7,03 (4H, bs, — NH2 x 2), 7,65 (5H, s, Benzolring-H x 5), 7,3 — 7,8 (2H, >NH x 2)
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie oben beschrieben erhalten. N-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl ì -2-nitro-1,1 -ethendiamin Schmelzpunkt: 146 bis 150 C (Zers.)
N-[2-(2-Furyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[(2-guanidino-4-
thiazolyl)-methylthio]-ethyl }-2-nitro-1,1 -ethendiamin Schmelzpunkt: 171 bis 173 C (Zers.) N-{2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl}-N'-
[2-hydroxy-2-(2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin Schmelzpunkt: 181 bis 183 C (Zers.) N-{2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl}-N'-
[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin (amorph)
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
2,50 - 3,00 (2H, m, > CH2), 3,15 - 3,95 (4H, m, > CH2 x 2), 3,75 (2H, bs, > CH,), 4,76 ( 1 H, m, -CH- ), 6,66
r
OH
(1H, s, =CH — ), 6,75 (1H, s, Thiazolring-H), 6,86, 7,32 (4H, AA', BB', Benzolring-H x 4), 6,60- 7,90 (4H, bs, -NH2 x 2)
Beispiel 16 Mit 5 ml Ethanol wurden 1 g N-Cyano-N'-{2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio]-ethyl}-
S-methylisothioharnstoff und 2,6 g DL-ß-Hydroxyphenylethylamin gemischt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 5 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die so erhaltene ölige Substanz wurde mit 20 ml Diethylether gewaschen und dann durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Eluierungsmittel: Chloroform:Methanol im Volumenverhältnis 10:1) gereinigt, wobei 0,27 g (Ausbeute 20%) amorphes N-Cyano-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-N"-{2-[(5-methyl-4-
imid-azolyl)-methylthio]-ethyl}-guanidin erhalten wurden.
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
2,16 (3H, s, -CHj), 2,40-2,90 (2H, m, >CH2), 3,05 - 3,95 (4H, m, > CH2 x 2), 3,67 (2H, bs, > CH2), 4,83 (1H, m, -CH-), 6,79 (3H, bs, >NH x 3), 7,38 (5H, bs, Ben-
OH
zolring-H x 5), 7,52 (1H, s, Imidazolring-H)
Beispiel 17 In 15 ml Pyridin wurden 1,0 g N-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethi ndiamin gelöst, und 0,86 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Eiskühlung zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang umgesetzt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 20 ml Chloroform sowie 10 ml Wasser wurden zu dem Rückstand zugesetzt, um diesen zu lösen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH = 10 eingestellt, wonach die Chloroformschicht abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen wurde. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Eluierungsmittel: Chloroform:Methanol im Volumenverhältnis 20:1 ) gereinigt wurde, wobei 0,65 g (Ausbeute 54,6%) amorphes
N-[2-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-ethyl]-N'-{2-[[5-(dime-thyl-amino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1.1-ethendiamin erhalten wurden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660 731
42
NMR (CDCI3), Ô-Werte:
2,08 (3H, s, -CH3), 2,26 (9H, s, -CH3 x 3), 2,47-2,92 (2H, m, > CH2), 3,10- 3,87 (4H, m, > CH2 x 2), 3,55 (2H, s, >CH2), 3,73 (2H, s, >CH2), 5,98 (1H, t, -CH-), 6,20 (2H,
O-
s, Furanring-H x 2), 6,66 (1H, s, =CH-), 7,10, 7,47 (4H, AA', BB', Benzolring-H x 4), 8,87 (1H, bs, >NH)
Beispiel 18 In 2 ml Ethanol wurden 0,18 g N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin gelöst, und eine Lösung von 0,052 g Oxalsäure-dihydrat in 1 ml Ethanol wurde hinzugegeben. Nach Abscheidung eines Oxalsäuresalzes wurden 2 ml Diethylether zugesetzt, und das Oxalsäuresalz wurde durch Filtration gesammelt, wobei 0,18 g des Oxalsäuresalzes von
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 116 °C (Zersetzung) erhalten wurden.
Beispiel 19 Mit 15 ml Ethanol wurden 0,8 g N-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-
(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin gemischt, und in Gegenwart von 0,1 g 5 gew.-%igem Palladium auf Kohle wurde bei normaler Temperatur und unter Atmosphärendruck 7 Stunden lang Wasserstoffgas eingeleitet, bis die Absorption von Wasserstoffgas aufhörte. An-5 schliessend wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Eluierungsmittel: Chloroform:Methanol im Volumen-10 Verhältnis 5:1) gereinigt, wobei 0,3 g (Ausbeute 40%) amorphes
N-[2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-
piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin erhalten wurden.
15 NMR (CDC13), S-Werte:
1,10-1,70 (6H, m, >CH, x 3) 1,80-2,60 (6H, m, > CH2 x 3), 3,10 - 3,60 (6H, m, > CH2 x 3), 4,00 (2H, m, >CH2), 4,20-5,00 (4H,m, -NH2,-CH-, -OH),
20 OH
6,40-7,40 (9H, m, =CH-, Benzolring-H x 8)
Beispiel 20
Die in den Tabellen XII und XIII aufgeführten Verbin-25 düngen wurden erhalten, indem die Reaktion unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien in der gleichen Weise wie in den Beispielen 1,2 und 10 ausgeführt wurden. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden als Verbindungen der Formel V die DL-Formen verwendet.
Tabelle XII R1CH „ SCII „CH 0NHCNIIY-CH-R2
2 2 2 II I
Z OH
R1
R2
Physikalische Eigenschaften
HC
)nch~-
H^C/
O'
\
_ =nso2ch3 -ch2- / \
A°>
Il3c
)nch2-1
h3c.
"O-
=nso2ch3 -ch2- -oh
Amorph
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,08 (6H, s, -CH3 x 2), 2,50-2,89 (2H, m, >CH2), 2,81 (3H, s, -CH3), 3,08-4,70 (4H, m, > CH2 x 2), 3,34 (2H, s, >CH2), 3,72 (2H,s, >CH2), 5,13 (2H, m, -CH-,
OH
OH), 6,10 (2H, s, Furanring-Hx2), 6,66-7,76 (6H, m, >NH x 2, Benzolring-H x 4)
Ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,14 (6H, s, -CH3 x 2), 2,38-3,03 (5H, m, >CH2, -CH3), 3,08-3,73 (4H, m, >CH2 x 2), 3,38 (2H, s, >CH2), 3,64 (2H,s, >CH2), 4,74 (1H, m, -CH-), 5,95-6,46
OH
(3H, m, > NH, Furanring-Hx2), 6,59-7,33 (5H, m, > NH, Benzolring-H x 4)
43
Tabelle XII (Fortsetzung)
660 731
R1
Physikalische Eigenschuften h g nnch„-H3C/ 2
DL.
yCH nso n( 3_CH2 CH,
~@h
Oli h cx
/NCH„
H3C
JJL -
NCN
-CH,
OH
h cn nch .
H3C
U- -
CHNO,
CH3 I
-CH-
O
ch.
Amorph
NMR (D6-DMSO). 5-Werte: 2,10 (6H, s, -CH3 x 2), 2,35-2,9 (2H,m, >CH,). 2,62 (6H, s, -CH, x 2), 3,0—3,8 (4H, m. >CH, x 2), 3,47 (2H, s. >CH,), 3,62 (2H, s, >CH,), 4,7 (1H, m, -CH-), 6.11 (2H. s,
I
OH
Furanring-H x 2), 6,35 (2H, bs. > NH x 2), 6,72, 7,14 (4H, AA', BB', Benzolring-H x 4)
Amorph
IR (KBr), cm"1: vc=n 2160.
Vc=n 1580 NMR (de-DMS0 + D,0), 8-Werte:
2,13 (6H, s, -CH3 x 2),
2.4-2,75 (2H, m, >CH,),
3.05-3,5 (4H, m, >CH,x2), 3,40 (2H,s, >CH,), 3,78 (2H, s, >CH2), 4,65 (1H, t, -CH-),
OH
6,22 (2H, s, Furanring-H x 2), 6,76, 7,22 (4H, AA', BB', Ben-zolring-H x 4)
Amorph
NMR (CDC13), 5-Werte: 1,12 (3H, d, -CH3), 1,99 (6H, s, -CH3 x 2), 2,57-2,98 (2H, m, >CH2), 3,10-3,62 (3H, m, >CH2, USCH), 3,32 (2H, s, >CH2), 3,76 (2H, s, >CH2), 4,76 (lH,m, -CH-), 6,11 (2H,
I
OH
s, Furanring-H x 2), 6,55 (1H, s, = CH-), 7,23 (5H, s, Benzolring-H x 5), 7,86-8,47 (1H, b, >NH), 9,37-9,86 (lH,b, >NH)
h c\
;nch h3Cx 2
-U-
= CHNO,
-CH,-
<2>-
OH Amorph
NMR (d6-DMSO), 5-Werte: 2,02 (3H, s, -CH3), 2,21 (6H, s, -CH3 x 2), 2,50-2,95 (2H, m, >CH2), 2,95-3,70 (6H, m, >CH2x3), 3,86 (2H, s, > CH2), 4,83 ( 1 H, m, -CH-),
OH
6,32 (1H, s, Furanring-H), 6,72 (1H, s, =CH-), 6,93,7,41 (4H, AA', BB', Benzolring-H x 4)
660 731
44
Tabelle XII (Fortsetzung)
Rl
R2
Physikalische Eigenschaften h 3c\ )nch
H3C'/
-O-
=CHNO,
3 /NCH2~^S5— =
1I3C/
CHNO,
H3C\N-CH2-P- =CHNO2
JÜL
H3C
HC
nch_
H'3c' 2
=CHNO,
= chno,
= chno,
-CH,
-ch,
-CH,
-ch2
-CH,
-ch,
och.
f
-ta
"<ö>
OV™
oh
= chno,
-ch,
Ölig
NMR(CDC13), 5-Werte: 2,11 (6H, s, -CH3 x 2), 2,72 (2H, t, >CH2), 3,0-3,6 (4H, m, > CH2 x 2), 3,51 (2H, s, >CH2), 3,80 (3H, s, -CH3), 3,91 (2H, s, >CH2), 4,90 (1H, m, -CH-), 6,56 (1H, s,
OH
=CH-), 6,50-7,35 (8H, m, > NH x 2, Benzolring-H x 4, Thiophenring-H x 2)
Ölig
NMR (CDC13), 5-Werte: 2,09 (6H, s, -CH3 x 2), 2,66 (2H, t, >CH2), 2,95-3,65 (4H, m, > CH2 x 2), 3,46 (2H, s, > CH2), 3,83 (2H, s, >CH2), 5,17 (1H, s, -CH-), 6,51 (1H, s,
OH
= CH-), 6,30-7,80 (6H, m, Benzolring-H x 4), Thiophenring-H x 2)
f Schmelzpunkt: 115-118 °C
oh
*1
Schmelzpunkt: 128-130°C. [a]o = -26,9° (C 0,962, 0,1 n-HCl)
*2
Schmelzpunkt: 128-130°C [a]p = +26,8° (C 0,99, 0,1 n-HCl)
*3
Amorph
Md = + 12,7° (c 0,52, chjoh)
o.
oh
*4
Amorph
[a]o = -11,7° (C 0,562, CH3OH)
1 ) * 1 : R(—)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung von R(—)-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin {[cc]q = -49,1 (C 1,00, 0,1 n-HCl): 88% optische Reinheit}
2) *2: S(+)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung von S(+)-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin {[a]p =
+ 51,5 (C 1,01,0,1 n-HCl): 98% optische Reinheit}
3) *3: R( + )-Konfiguration, erhalten unter Verwendung des Hydrochlorids von R(+)-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-
ethyl]-amin {[a]jj = +53,4 (C 0,494, CH3OH)}
4) *4: S( —)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung des Hydrochlorides von S(—)-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-
ethyl]-amin {[a]^ = -47,3 (C 0,48, CH3OH)}
45
Tabelle XII (Fortsetzung)
660 731
R1
R2
Physikalische Eigenschaften ch.
H3C\ /nch h3c
.43-
ch.
H3C\
h3c'
V
'2" -S-
nch^OL
=CHNO,
= CHNO,
-CH,
-CH,
-^o>
*5 Ölig i20
[a]"Du = +17,4 (CO,472,
och3 ch3oh)
*6 ölig
OCH [^=-17,7 (CO,514, UU 3 CH3OH)
5) *5: R(+)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung des Hydrochlorides von R( + )-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyI)-
ethyl]-amin {[ctg = +52,6° (C 0,866, CH3OH)>
6) *6: S(—)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung des Hydrochlorides von S( — )-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-
ethyl]-amin {[a]^9 = -47,3e (C 0,87, CH3OH)}
Tabelle XIII
r1och2ch2ch2nhcnhch2-ch-r2
oh
R1
R2
Physikalische Eigenschaften
^ n-ch
O
=NSO,CH,
Amorph
NMR (CDCI3), 5-Werte:
1,11-1,68 (6H,m, >CH2 x 3), 1,81-2,41 (6H, m, >CH2 x 3), 2,73 (3H, s, -CH3), 3,06-3,57 (6H, m, >CH2 x 3), 4,00 (2H, m, >CH2), 4,35-4,93 (2H, m, -CH-, -OH),
OH
6,31-7,40 (6H, m, >NH x 2, Benzolring-H x 4), 7,20 (5H, s, Benzolring-H x 5)
nch
= NSO,CH,
- p Ölig
NMR (CDCI3), 5-Werte:
1,10-1,65 (6H, m, >CH2 x 3), 1,75-2,50 (6H, m, > CH2 x 3), 2,80 (3H, s, -CH3), 3,09-3,64 (6H, m, >CH2 x 3), 4,04 (2H, m, > CH2), 4,74 (2H, m, -CH-, OH),
r
OH
6,41-7,60 (10H, m, >NH x 2, Benzolring-H x 8)
660 731
46
Tabelle XIII (Fortsetzung)
R1
R2
Physikalische Eigenschaften o2
o
=nso r(o)-cu3-(oy,
o n-ch
O
= NCN
( n-ch
O
OH Schmelzpunkt: 143-144 C NMR (de-DMSO), 5-Werte:
1,25-1,65 (6H, m, >CH2 x 3), 1,68-2,60 (6H, m, > CH2 x 3), 2,33 (3H, s, -CH3), 3,03-3,62 (6H, m, > CH2 x 3), 3,87 (2H, m, > CH2), 4,60 (1H, m, -CH-), 5,63 (1H, bs,
OH
-OH), 6,50-7,82 (14H, m, >NH x-2, Benzolring-H x 12), 8,77-9,85 (IH, b, -OH)
O >— F Ölig
IR (Film), cm 1 : Vc=n 2160,
Vc=N 1590 NMR (CDC13), 5-Werte:
1,1-1,7 (6H, m, >CH2 x 3), 1,75-2,5 (6H, m, >CH2 x 3), 3,1-3,6 (4H, m, >CH2x2), 3,38 (2H, s, >CH2), 4,05 (2H, m, >CH2), 4,6-5,1 (2H, m, -OH, -CH-), 6,2 (1H, bs,
OH
^NH), 6,6-7,5 (8H, m, Benzolring-H x 8)
X"7
oh
=CHNO,
ch.
Ölig
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
TT T, 0,65-3,00 (11H, m, >CH2 x 5, SsCH), 2,18
M J (3H, s, -CH3), 3,05-3,75 (6H, m, ^ >CH2 x 3), 4,02 (2H, m, >CH2), 5,07 (1H, m, -CH-), 6,67 (1H, s, =CH-), 6,65-7,44
OH
= CHNO,
-©
(6H, m, Benzolring-H x 4, Thiophenring-Hx2), 9,90-10,70 (1H, b, >NH)
Ölig
NMR (CDCI3), 5-Werte:
0,99-2,97 (11H, m, > CH2 x 5, =sCH), 3,10-3,80 (6H,m, >CH2x 3), 4,06 (2H,m, > CH2), 4,92 (1H, m, -CH-), 6,67 (1H, s,
OH
=CH-), 6,77-7,57 (9H, m, Benzolring-Hx9)
=CHNO,
Ölig [ag
+11,1° (C 1,00, Chloroform)
= CHNO,
Ölig
[a]f = -10,7" (C 0,92, Chloroform)
1) * : R(+)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung von R(-)-ß-Hydroxyphenylethylamin {[a]^3 = -43,7° (C 2,
Ethanol), 97,5% optische Reinheit}.
2) **: S(—^Konfiguration, erhalten unter Verwendung von S(+)-ß-Hydroxyphenylethylamin{[a]^3 = +43,0° (C 2, Etha nol), 96% optische Reinheit}.
47
660 731
Beispiel 21
Mit 2 ml Ethanol wurden 1 g 2-{[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyI]-methyIthio}-ethylamin und 1,1 g2-Ni-tromethylen-5-phenyl-oxazolidin gemischt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter Kühlen filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wonach der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Eluierungsmittel: Chloroform: Ethanol im Volumenverhältnis 20:1) gereinigt, wobei 1,3 g (Ausbeute 68%)
N-{2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1 -ethendiamin mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101 °C erhalten wurden.
NMR (CDC13), 5-Werte:
2,20 (6H, s, - CH3 x 2), 2,47 - 3,02 (2H, m, > CH2), 3,08 - 3,72 (4H, m, > CH2 x 2), 3,60 (2H, s, > CH2), 3,88 (2H, s, >CH2), 4,87 (1H, m, -CH-), 6,63 (1H, s, = CH-),
OH
7,18 (1H, s, Thiazolring-H), 7,39 (5H, s, Benzolring-H x 5), 10,39 (lH,bs, >NH)
Beispiel 22 (1) Mit 2 ml Acetonitril wurden 1 g 2-{[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio}-ethylamin und 1,4 g l,l-Bis-(methylthio)-2-nitroethen gemischt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 5 ml Ethanol wurden zu dem resultierenden Rückstand gegeben, wonach das unlösliche Material durch Filtration entfernt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Eluierungsmittel: Chloroform Ethanol im Volumenverhältnis 20:1) gereinigt, wobei 0,8 g (Ausbeute 53%) öliges l-{2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-
ethylamino}-1 -methylthio-2-nitroethen erhalten wurden.
NMR (CDC1,), 5-Werte:
2,36 (6H, s. -CH,x2), 2,49 (3H, s, -CH,), 2.63-3.03 (2H, m, >CTL). 3,45-3,84 (2H, in, >CH^), 3,81 (2H. s. > CH2), 3,92 (2H, s, > CH:), 6,67 ( 1 H, s, = CH - ). 7,25 5 (1H, s, Thiazolring-H), 10,67 (lH.bs, >NH)
(2) In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurden 0,8 g des im obigen Absatz (1) erhaltenen
1-{2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethyiamino}-1 -methylthio-2-nitroethens
10 und 0,4 g DL-ß-Hydroxyphenylethylamin umgesetzt und behandelt, wobei 0,7 g (Ausbeute 70%) N-{2-[[2-(DimethyIamino)-methyl-4-thiazoIyi]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1 -ethen-diamin
15 mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101 C erhalten wurden.
Beispiel 23
(1) In gleicher Weise wie in Beispiel 6-(2) wurden 3,8 g 20 l-{[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-
ethyl]-amino}-l-methylthio-2-nitroethen und 2,6 g
2-{[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio}-ethylamin
25 umgesetzt und behandelt, wobei 4,6 g (Ausbeute 87%) öliges N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-N'-{2-[t5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl }-2-nitro-1,1 -ethendiamin erhalten wurden.
30 Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen in Beispiel 7-(3).
(2) In gleicher Weise wie in Beispiel 7-(4) wurden 4,5 g N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsiloxy-2-(3-methylphenyl)-
ethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-35 thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin umgesetzt und behandelt, wobei 3,1 g (Ausbeute 79%) N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-l, 1-ethendiamin 40 mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89 C erhalten wurden.
Beispiel 24
In gleicher Weise wie in Beispiel 3 oder 6 wurden die entsprechenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, wobei die in 45 den Tabellen XIV, XV und XVI angegebenen gewünschten Verbindungen erhalten wurden.
Tabelle XIV
H3C
/
nch
-TJL
i vo
■ ch-sch-ch-nhcnhch chr' 2 2 2 ;| ^ I
chn02 oh
R2
r2
R2
O
OV-oh o
Cl \
Cl ch.
0>-F
660 731
48
Tabelle XIV (Fortsetzung)
R2
R2
R2
/
oh och.
o
OCHt;
^2>
^0/-ch3
CH.
V
■H(o)-OCH3 -/ö)
ch2ch3
ch.
Î1
V
U
1
o n'
-<0> CH20H
7 OCH 3
OCH-
OCH2CH3
o
N
-<5)-«
—(ö> sch3
^<0)-SCH3 "(O)
cf.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen in Beispiel 1.
49
Tabelle XV
660 731
h3c
[3
CH.
V
3 ^NCH,—JLcJLCH-SCH-CH-NHÇNHCH-CHR'
H / — 2 -S/ -2- 2 2
CHNO2 OH
R2
R2
R2
3
och3
ch2CH3
O V-OH
och-
O
och 3
och-
a2/
och3
Cl ch-
h3c
-(ö>-F
O
j ch.
Y
J
\
(9
cn
O
660 731
50
Tabelle XV (Fortsetzung)
R2
R2
R2
—OCH; \
OCH-,
/CH3
0 t
SCH.
0 +
S-CH.
ch2CH2CH3
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen in Beispiel 2.
Tabelle XVI
G
O
n-CH2 \^\0CH2CH2CH2NHCNHCH2CH-R'
CHN02 OH
R2
R2
R2
OCH„
0>-F
>0-
OCH.
f
OH
51
Tabelle XVI (Fortsetzung)
660 731
r2
r2
r2
CH.
M
3
O
Cl
CH-
o
~^OV"N02
O
nh2
G)"n\
/ch3
CH.
-(s)- sch3
-{ôW
0
O
-(o)- ch2ch2ch3 ~(O)
CF-
OCH.
-^O^-OCHj
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen in Beispiel 10.
660 731
52
Beispiel 25
In gleicher Weise wie in den Beispielen 5, 7, 8 bzw. 9 wur- bei die in den Tabellen XVII und XVIII angegebenen ge-den die entsprechenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, wo- wünschten Verbindungen erhalten wurden.
Tabelle XVII
HC
>CH2" -0-H3C
r
R2
(Ô)—0H
oh
•chnsch0ch0nhcnhch^chr'
2 Z Z p Z I
chn02 oh
R2
Q
Cl
Cl
-{Oy-011!
R2
ch-
-<°>-
ch-
U
ch. \
K°>
-<°> -\oy a*2ch3
0
f p
(9)
On
53
Tabelle XVII (Fortsetzung)
660 731
R2
R2
R2
-<ö>ch2oh -(o)-
o yoch2ch3
F
Ow
-/m- sch;
u
®CH3 -^0)^H2CH2CH3 ~{o)
CF-
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen in Beispiel
Tabelle XVIII
H3C>„ JGLC
CH-5
V
H3c
.„ w« , — ^ „ CH_SCH.CH-NHCNHCH-CHR
/ 25 2 2 2 n 2|
CHN02 OH
R2
R2
R2
yqych 2ch3
660 731
Rz
Cl
54
Tabelle XVIII (Fortsetzung)
R2
0)-ci
R-
ch,
1
ch-
)b o
N
ch2CH3
^v.^:
\-V \
ch.
ovsch cn
-®-î-
ch.
~©~
ch2ch2ch3
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen in Beispiel 2.
55 660 731
Herstellungsbeispiel 2 N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl)-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethen-5 diamin (Wirkstoff Nr. 3) 20 mg Lactose 278 ma Maisstärke 60 me Magnesiumstearat 2 mg
Herstellungsbeispiel 1 N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-
propyl]-1,1-ethendiamin (Wirkstoff Nr. 15) 20 mg
Maisstärke 25 mg
Kristalline Cellulose 18 mg
Lactose 100,7 mg
Magnesiumstearat 1,3 mg pro Tablette 165 mg 10
Tabletten wurden mit dem obigen Rezept nach einer herkömmlichen Methode hergestellt.
Pro Kapsel 360 mg
Kapseln wurden mit dem obigen Rezept nach einer herkömmlichen Methode hergestellt.
15
Herstellungsbeispiel 3
Wie in den Herstellungsbeispielen 1 und 2 wurden Tabletten und Kapseln jedes der Wirkstoffe Nr. 4. 22. 29 und 32 hergestellt.
25
30
35
40
45
50
55
65

Claims (87)

  1. 660 731
    patentansprüche
    1. Aminderivate der Formel:
    r1-(ch0) -x-(ch,) -nh-c-nh-y-ch-r2
    à p 2 q |j i z
    (I)
    OR'
    oder deren Tautomere, Hydrate und Salze, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten, p für 0,1,2 oder 3 steht, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, q für 2, 3 oder 4 steht, Z Sauerstoff, Schwefel, NR4, worin R4 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxyl, Nitro,
    eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Sulfamoyl-gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylamino-gruppe oder eine Carboxyalkylaminogruppe steht, oder CHR5, worin R5 für Nitro, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe steht, bedeutet, Y eine Alkylengruppe bedeutet und R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Inda-nyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl- oder Imidazolyl-gruppe bedeuten.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils mindestens einen Substituenten haben, der aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen; Amino-gruppen, Hydroxyalkylgruppen, Cyanogruppen, Alkylgrup-pen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Alkylsulfmylgrup-pen, Alkylsulfonylgruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkyl-aminogruppen, Carbamoylgruppen, Acyloxygruppen, Alky-lendioxygruppen, Dialkylaminoalkylgruppen, Guanidino-gruppen, Piperidinoalkylgruppen und 3-Hydroxy-l-piperidi-nylalkylgruppen gewählt ist.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils mindestens einen Substituenten haben, der aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogrup-pen, Hydroxyalkylgruppen, Cyanogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkylaminogruppen, Acyloxygruppen, Alkylendioxygrup-pen, Dialkylaminoalkylgruppen, Guanidinogruppen, Piperidinoalkylgruppen und 3-Hydroxy-l-piperidinylalkylgruppen gewählt ist.
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z Sauerstoff, Nitromethylen,
    eine Alkylsulfonyliminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyliminogruppe, Cyanoimino oder eine Sulfamoyliminögruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z Nitromethylen bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Furylgruppe bedeutet, die durch eine Dialkylaminoalkylgruppe substituiert ist.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 mindestens einen Substituenten hat, der aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Cyanogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Acyloxygruppen und Alkylendioxygruppen gewählt ist.
    io 10. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rl eine Thienylgruppe, die durch eine Dialkylaminoalkylgruppe und eine Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet.
  10. 11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekenn-15 zeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phe-
    nyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
  11. 12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R2 mindestens einen Substituenten hat, der aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Cya-
    20 nogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkylaminogruppen und Alkylendioxygruppen gewählt ist.
  12. 13. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rl eine Phenylgruppe bedeutet, die durch eine
    25 Piperidinoalkylgruppe substituiert ist.
  13. 14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phe-nyl-, Indanyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
  14. 15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekenn-30 zeichnet, dass R2 mindestens einen Substituenten hat, der aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Ami-nogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkylaminogruppen und Alkylendioxygruppen gewählt ist.
    35 16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass Y Methylen bedeutet.
  15. 17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff bedeutet.
  16. 18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, 40 dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet.
  17. 19. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin
    45 oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  18. 20. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  19. 21. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  20. 22. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  21. 23. N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethendiamin
    60 oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  22. 24. N-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  23. 25. N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
    50
    55
    65
    3
    660 731
  24. 26. N-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethen-diamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  25. 27. N-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethen-diamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  26. 28. N-[2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Ansprach 1.
  27. 29. N-[2-Hydroxy-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  28. 30. N-[2-Hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1 -ethen-diamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  29. 31. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thie-nyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  30. 32. N-(ß-Hydroxyphenylethyl)-N'-methansulfonyl-N"-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-guanidin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  31. 33. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methyl-thio]-ethyl}-N'-{S(+)-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]}-2-nitro-l, 1-ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  32. 34. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thie-nyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(ß-hydroxyphenylethyl)-2-nitro-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  33. 35. N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl}-2-nitro-l, 1-ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  34. 36. N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methyl-thio]-ethyl}-2-nitro-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  35. 37. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thie-nyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  36. 38. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thie-nyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methyl-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1 -ethendiamin oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
  37. 39. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (A) eine Verbindung der Formel:
    oder einem Salz davon, worin R2, R3 und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder (B) eine Verbindung der Formel:
    R1- (CH2)—X- (CH2)—NH 2 (II)
    oder ein Salz davon, worin R1, p, q und X die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    10
    (T-C-NH-Y-CH-R2
    OR"
    (VI)
    20
    worin R2, RJ, Y, Z und Q1 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt oder
    (C) eine Verbindung der Formel:
    r1~ (ch2)p~x~(ch2)q"nh2 (ii)
    oder ein Salz davon, worin R1, p, q und X die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    (VII)
    30
    35 oder einem Salz davon, worin R2, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
  38. 40. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (D) eine Verbindung der Formel
    40
    r1-(ch ) -q2
  39. C.
    (viii)
    worin Q2 eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thiobindung bil-45 det, oder eine entfernbare Gruppe bedeutet und R1 und p die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei Q2 eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thiobindung bildet, bedeutet, wenn p gleich 0 ist, mit einer Verbindung der Formel:
    50 Q3-(CH„)—NH-C-NH-Y-CH-R2 /TYv
    2 q y -, (ix)
    Z OR
    R
    -(CH2)
    -X-(CH-) -NH-C-Q^ (IV) P 2 q ,i worin Q1 eine entfernbare Gruppe bedeutet und R1, p, q, X und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    H-N-Y-CH-R
    2 i 3
    OR
    55 worin Q3 eine entfernbare Gruppe bedeutet, falls Q2 eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thiobindung bildet, bedeutet, und Q3 eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thiobindung bildet, bedeutet, falls Q2 eine entfernbare Gruppe ist, und R2, R3, q, Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha-60 ben, umsetzt oder
    (E) eine Verbindung der Formel:
    (V)
    rla- (ch-h-t-sh z p
    (x)
    worin Rla eine substituierte oder unsubstituierte heterocycli-sche Gruppe bedeutet und p1 für 1, 2 oder 3 steht, mit einer Verbindung der Formel:
    660 731
    4
    (xi) r1-(ch2) -x-(ch2)q-nh-c-nh-y-ch-r2
    P i| I 3
    Z OR (I)
    worin R2, R3, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, um- * °der eiAnes Salzes davon, worin R', R2, R3, p, q, X Y und Z setzt oder in Anspruch39 angegebenen Bedeutungen haben, da-
    (G) eine Verbindung der Formel: durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For-
    ;n-c-nh-y-ch-r lì I 3
    z or mei:
    R ~ (CH2 )^-j—SH
    w r1-(ch-h—x-(ch.)—nh-c-q1 2 p 2 q „
    (iv)
    worin Rla und p1 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    (vii)
    oder einem Salz davon, worin R2, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel:
    t>
    (xvi)
    umsetzt.
  40. 41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R1 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe und p = 1 bedeuten und die übrigen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    q4-ch_-x-(ch_)—nh-c-nh-y-ch-r2
    2 2 5 il I 3 (XII)
    Z OR
    worin Q4 eine entfernbare Gruppe bedeutet und R2, R3, q, X, Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    RlbH
    (XIII)
    worin Rlb eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
  41. 42. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R1, R2, X, Y, Z, p und q die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R3 eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer entsprechenden Verbindung, in welcher R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. die Hydroxylgruppe schützt.
  42. 43. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R1, R2, X, Y, Z, p und q die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer entsprechenden Verbindung, in welcher R3 eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, letztere abspaltet.
  43. 44. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung eines Aminderivates der Formel:
    15 worin R1, p, q, X, Z und Q1 die in Anspruch 39 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    H2N-Y-CH-R2 3
    20 OR
    oder einem Salz davon, worin R2, R3 und Y die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
  44. 45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeich-25 net, dass R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Indanyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylgruppe bedeuten.
  45. 46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeich-30 net, dass R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils mindestens einen Substituenten haben, der aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxyalkylgruppen, Cyanogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkyl-35 aminogruppen, Carbamoylgruppen, Acyloxygruppen, Alky-lendioxygruppen, Dialkylaminoalkylgruppen, Guanidino-gruppen, Piperidinoalkylgruppen und 3-Hydroxy-l-piperidi-nylalkylgruppen gewählt ist.
  46. 47. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 46, da-40 durch gekennzeichnet, dass Z Sauerstoff, Nitromethylen,
    eine Alkylsulfonyliminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyliminogruppe, eine Cyanoimino-gruppe oder eine Sulfamoyliminogruppe bedeutet.
  47. 48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeich-45 net, dass Z Nitromethylen bedeutet.
  48. 49. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl steht.
  49. 50. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 48, da-50 durch gekennzeichnet, dass R1 für 5-Dimethylaminomethyl-
    4-methyl-2-thienyl steht.
  50. 51. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für 3-Piperidinomethylphenyl steht.
  51. 52. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 51, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von — 5 bis + 200 °C ausführt.
  52. 53. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung eines Aminderivates der Formel:
    55
    60r1-(CHo) x-(ch„ )—-nh-c-nh-y-ch-r2
    2 p
    2 q or (i)
    65 oder eines Salzes davon, worin R1, R2, R3, p, q, X, Y und Z die in Anspruch 39 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    5
    660 731
    R (CH2)p"X"(CH2)q"NH2 (II)
    oder ein Salz davon, worin R1, p, q und X die im Anspruch 39 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung s der Formel:
    Q1-C-NH-Y-CH-R2
    or"
    (vi)
    worin Q1, R2, R3, Y und Z die im Anspruch 39 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
  53. 54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass Z Nitromethylen bedeutet. 15
  54. 55. Verfahren nach Anspruch 53 oder 54, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl steht.
  55. 56. Verfahren nach einem der Ansprüche 53 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Tem- 20 peratur von —5 bis +200 °C ausführt.
  56. 57. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung eines Aminderivates der Formel:
    r1-(ch_ )—-x- (ch )—nh-c-nh-y-ch-r2 25 2 P 2 q n 1
    z orj (i)
    oder eines Salzes davon, worin R1, R2, R3, p, q, X, Y und Z die in Anspruch 39 angegebenen Bedeutungen haben, da- 30 durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    r1-(ch2)-X-(ch2)^NH2 (Ii)
    r1-(ch2)-q2 (viii)
    worin Q2, R1 und p die im Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    q3-(ch_) -nh-c-nh-y-ch-r2
    2 q II I 3
    z or (ix)
    worin Q3, R2, R3, q, Y und Z die im Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
  57. 63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass Z Nitromethylen bedeutet.
  58. 64. Verfahren nach Anspruch 62 oder 63, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl steht.
  59. 65. Verfahren nach einem der Ansprüche 62 bis 64, dadurch gekennzeichnet, dass Q2 Mercapto oder Amidinothio bedeutet und Q3 ein Halogenatom bedeutet.
  60. 66. Verfahren nach einem der Ansprüche 62 bis 65. dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von — 20 bis + 120 C ausführt.
  61. 67. Verfahren nach Anspruch 40 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    rla-(ch_) n s (ch_)-nhcnh-y-ch-r2 ^ P 1 1 \\ j z or3 (id)
    oder eines Salzes davon, worin RUl, R2, R3, p1, Y und Z die in Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    oder ein Salz davon, worin R1, p, q und X die im Anspruch 39 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    R2
    35
    Rla- (ch2)-tSH
    (X)
    worin Rla und p1 die im Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    (vii)
    VH
    !n-c-nh-y-ch-r'
    II I 3
    z or
    (xi)
    45
    oder einem Salz davon, worin R2, Y und Z die im Anspruch 39 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
  62. 58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass Z Nitromethylen bedeutet.
  63. 59. Verfahren nach Anspruch 57 oder 58, dadurch ge- -kennzeichnet, dass R1 für 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl steht.
  64. 60. Verfahren nach einem der Ansprüche 57 bis 59, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff bedeutet.
  65. 61. Verfahren nach einem der Ansprüche 57 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von — 5 bis +200°C ausfuhrt.
  66. 62. Verfahren nach Anspruch 40 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    R1-(CH0)-X (CH_)-NH-C-NH-Y-CH-R2 z p £• 4. M
    z or3 ^
    oder eines Salzes davon, worin R1. R2. R\ p, q, X, Y und Z die in Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    55
    60
    worin R2, R\ Y und Z die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
  67. 68. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, dass Z Nitromethylen bedeutet.
  68. 69. Verfahren nach Anspruch 67 oder 68, dadurch gekennzeichnet, dass Rla für 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl steht.
  69. 70. Verfahren nach einem der Ansprüche 67 bis 69, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet.
  70. 71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für tert.-Butyldimethylsilyl steht.
  71. 72. Verfahren nach einem der Ansprüche 67 bis 71, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von — 10 bis + 150 C ausführt.
  72. 73. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass Z Nitromethylen bedeutet.
  73. 74. Verfahren nach Anspruch 41 oder 73, dadurch gekennzeichnet, dass Rlb für 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl steht.
  74. 75. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 und 73 bis 74, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator eine Lewissäure oder eine Komplexverbindung davon verwendet.
    660 731
    6
  75. 76. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure oder Komplexverbindung davon Bortrifluorid oder eine Bortrifluorid-Komplexverbin-dung verwendet.
  76. 77. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 und 73 bis 76, dadurch gekennzeichnet, dass Q4 eine Alkoxygruppe bedeutet.
    Rla-(CH„)-A P"
  77. 78. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 und 73 bis 77, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 50 C ausführt.
  78. 79. Verfahren nach Anspruch 40 zur Herstellung eines Aminderivates der Formel:
    , )-r—NH-C-NH-Y-CH-R
    I I 3
    Z OR
    (Id)
    oder eines Salzes davon, worin Rla, R2, R3, p1, Y und Z die in Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    rla-(ch,)-3— sh (x)
    2 px worin R,a und p1 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel: 20
    substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe steht, bedeutet und Q1 eine entfernbare Gruppe bedeutet, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 39. 85. Verbindungen der Formel:
    R2-CH-Y-NHC-n^1 . (xi)
    I il VI
    OR"
    oder einem Salz davon, worin R2, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel:
    ISs^
  79. ' .nh (xvi)
    l>
    umsetzt.
  80. 80. Verfahren nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, dass Z Nitromethylen bedeutet.
  81. 81. Verfahren nach Anspruch 79 oder 80, dadurch gekennzeichnet, dass Rla für 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl steht.
  82. 82. Verfahren nach einem der Ansprüche 79 bis 81, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von —10 bis +200 °C ausführt.
  83. 83. Antigeschwürmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Aminderivat oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38 enthält.
  84. 84. Verbindungen der Formel:
    worin R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder (VII) heterocyclische Gruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder eine 25 Hydroxylschutzgruppe bedeutet, Y eine Alkylengruppe bedeutet, Z Sauerstoff, Schwefel, NR4, worin R4 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxyl, Nitro, eine Alkylgruppe, eine Alke-nylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubsti-30 tuierte Arylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Alkoxycar-bonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-oxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylami-nogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Carb-oxyalkylaminogruppe steht, oder CHR5, worin R5 für Nitro, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe steht, bedeutet, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 40.
  85. 86. Verbindungen der Formel:
    40
    (vii')
    r2-ch-y-nhc-Q1
    OR"
    worin R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, Y eine Alkylengruppe bedeutet, Z Sauerstoff, Schwefel, NR4, worin R4 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxyl, Nitro, eine Alkylgruppe, eine Alke-nylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Alkoxycar-bonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-oxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylami-nogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Carb-oxyalkylaminogruppe steht, oder CHR5, worin R5 für Nitro, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe oder eine und deren Salze, worin R2 eine substituierte oder unsubsti-50 tuierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, Y eine ( VI ) Alkylengruppe bedeutet, Z1 Nitromethylen, eine Alkylsulfo-nyliminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-sulfonyliminogruppe, Cyanoimino oder eine Sulfamoylimi-nogruppe bedeutet, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 39.
  86. 87. Verbindungen nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass Y Methylen bedeutet.
  87. 88. Verbindungen nach Anspruch 86 oder 87, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 Nitromethylen bedeutet.
    60
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