CH659063A5

CH659063A5 - METHOD FOR PRODUCING BASIC OXIMAETHERS.

Info

Publication number: CH659063A5
Application number: CH480/84A
Authority: CH
Inventors: Zoltan Dr Budai; Tibor Dr Mezei; Aranka-Konya Dr Lay; Lujza Dr Petoecz; Katalin Dr Grasser; Enikoe-Kiszelly Dr Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-02-08
Filing date: 1984-02-02
Publication date: 1986-12-31
Also published as: AT385508B; JPS59172453A; IT8419469A0; FR2540492B1; ATA38784A; GB8403234D0; BE898834A; SU1299502A3; GB2135994A; IT1196016B; DE3404424A1; GB2135994B; FR2540492A1; ES529566A0; ES8506605A1; HU189226B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von basischen Oximäthern. The invention relates to a new and improved method for producing basic oxime ethers.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung 30 von basischen Oximäthern der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for the preparation of basic oxime ethers of the general formula I

(0H2)n (0H2) n

35 35

C=N—0—' A—N C = N - 0 - 'A - N

R" R "

(I) (I)

45 45

worin Hai für Halogen steht und R, R1, R2, R3, R4, A und n die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Oxims der allgemeinen Formel II und der Halogenverbindung der allgemeinen Formel III oder eines Säureadditionssalzes davon in der Anwesenheit eines niederen Alka-limetallalkoholats und eines aromatischen organischen Kohlenwasserstoffes durchführt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt. wherein shark is halogen and R, R1, R2, R3, R4, A and n have the above meaning, characterized in that the reaction of the oxime of the general formula II and the halogen compound of the general formula III or an acid addition salt thereof in the In the presence of a lower alkali metal alcoholate and an aromatic organic hydrocarbon and, if appropriate, converting the compound of the general formula I thus obtained into a pharmaceutically suitable acid addition salt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkoholat Natriummethylat, Natriumäthy-lat, Kaliummethylat, KaliumäthylatoderKalium-tert. butylat verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that the alkali metal alcoholate is sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium ethylate or potassium tert. butylate used.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatischen organischen Kohlenwasserstoff Benzol, Toluol oder Xylol oder ein Gemisch davon verwendet. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that benzene, toluene or xylene or a mixture thereof is used as the aromatic organic hydrocarbon.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter Erwärmen, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt. 4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that the reaction is carried out with heating, advantageously at the boiling point of the reaction mixture.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung innerhalb von 1-2 Stunden durchführt. 5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that one carries out the reaction within 1-2 hours.

(worin (wherein

R eine gegebenenfalls durch 1-3 Halogenatom(e) und/oder niedere Alkoxygruppe(n) substituierte Phenylgruppe bedeutet; R represents a phenyl group optionally substituted by 1-3 halogen atom (s) and / or lower alkoxy group (s);

R1 und R2 je für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Valenzbindung bilden; R1 and R2 each represent hydrogen or together form a valence bond;

A niederes Alkylen darstellt; A represents lower alkylene;

R3 und R4 je für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten und/oder durch niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes Alkyl substituiert sein kann; und n für 3, 4, 5, 6 oder 7 steht) R3 and R4 each represent hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-8-membered heterocyclic ring which contains a further oxygen or nitrogen atom and / or by lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl may be substituted; and n stands for 3, 4, 5, 6 or 7)

und Säureadditionssalzen davon. and acid addition salts thereof.

Es ist bekannt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I antidepressante, antiparkinson und lokalanästhetische Wirkungen ausüben (Ungarische Patentschrift Nr. 169 298). The compounds of general formula I are known to exert antidepressant, antiparkinsonian and local anesthetic effects (Hungarian Patent No. 169 298).

55 Nach dieser Patentschrift können die Verbindungen der allgemeinen Formel Iu. a. durchUmsetzungvon Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III 55 According to this patent, the compounds of general formula Iu. a. by reacting compounds of general formulas II and III

50 50

60 60

65 65

(CH~) v 2 n (CH ~) v 2 n

C C.

N—OH N-OH

y y

R- R-

•R • R

-R -R

(II) (II)

H H

659 063 659 063

Hai — A — N Shark - A - N

\ \

R- R-

(III) (III)

R R

(worin Hai für Halogen steht und R, R1, R2, R3, R4 A und n die obige Bedeutung haben) in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels hergestellt werden. In den Beispielen der Patentschrift werden als inerte Lösungsmittel ausschliesslich organische Lösungsmittel (Toluol, Äthanol, Benzol oder Xylol) und als basische Kondensationsmittel Natriumhydrid, Natriumamid oder metallisches Natrium verwendet. Es wird weiterhin in der Beschreibung ohne experimentelle Unterstützung erwähnt, dass als basisches Kondensationsmittel auch Alkalimetallhydroxide eingesetzt werden können; in diesem Falle spielt Wasser die Rolle des Lösungsmittels. Bei der Anwendung von Alkalimetallen wird nach der Ungarischen Patentschrift 169298 ein alkoholisches Medium vorgeschlagen. (wherein Hai is halogen and R, R1, R2, R3, R4 A and n have the above meaning) in an inert solvent, in the presence of a basic condensing agent. In the examples of the patent, only organic solvents (toluene, ethanol, benzene or xylene) are used as inert solvents and sodium hydride, sodium amide or metallic sodium as the basic condensing agent. It is also mentioned in the description without experimental support that alkali metal hydroxides can also be used as the basic condensing agent; in this case water plays the role of the solvent. When using alkali metals, an alcoholic medium is proposed according to Hungarian patent 169298.

Das in der zitierten Patentschrift offenbarte Verfahren ist -insbesondere bei Durchführung im Betrieb in grossen Massstäben - mit den folgenden Nachteilen verbunden: The method disclosed in the cited patent is associated with the following disadvantages, particularly when carried out on a large scale in operation:

- die Halogenalkylamine der allgemeinen Formel III können nur in Form der Base eingesetzt werden; die freien Basen der allgemeinen Formel III sindzu Dimerisation oder Polymerisation geneigte instabile Substanzen; - The haloalkylamines of the general formula III can only be used in the form of the base; the free bases of general formula III are unstable substances inclined to dimerization or polymerization;

- bei der Umsetzung ist der Exploitationsgrad der Einrichtungen ungünstig; - The level of exploitation of the facilities is unfavorable during implementation;

- die Reaktionsdauer ist lang (12-16 h); - the reaction time is long (12-16 h);

- das Endprodukt wird nach komplizierten Methoden isoliert (Zersetzung des Natriumhydrids oder Natriumamids, saure oder alkalische Extraktionen oder Umschlagen usw.) ; - The end product is isolated using complicated methods (decomposition of sodium hydride or sodium amide, acidic or alkaline extractions or turning, etc.);

- die Reinigung wird durch Hochvakuumdestillation unter Anwendung von komplizierten und speziellen Einrichtungen durchgeführt; - The cleaning is carried out by high vacuum distillation using complicated and special equipment;

- das in der Reaktion entwickelte Wasserstoffgas ist explosionsgefährlich und das gebildete Ammoniak ist umweltfeindlich; - The hydrogen gas developed in the reaction is explosive and the ammonia formed is environmentally harmful;

- in manchen Fällen tritt eine Isomerisierung auf. - Isomerization occurs in some cases.

Der letztere Nachteil kann auch dadurch nachgewiesen werden, dass bei der Herstellung des 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethy-len)]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxyimino)]-cyclohexans nach der Ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 neben der gewünschten Verbindung eine Substanz unbekannter Struktur in einer erheblichen Menge gebildet wird. Die physikochemikali-schen Parameter dieses Nebenproduktes sind von den entsprechenden Werten der Zielverbindung wesentlich verschieden. Eine Analyse des UV-Spektrums zeigt, dass der Xmax-Wert der Zielverbindung 280 nm (s = 17 456,15) ist, wogegen dieser Wert der unbekannten Substanz Amax: 243 nm (e = 1245) beträgt. The latter disadvantage can also be demonstrated by the fact that in the preparation of the 2 - [(E) - (p-chlorophenylmethylene)] - 1 - [(E) - (3'-diisopropylamino-propoxyimino)] cyclohexane according to Hungarian Patent No. 169 298, a substance of unknown structure is formed in a considerable amount in addition to the desired compound. The physicochemical parameters of this by-product differ significantly from the corresponding values of the target compound. Analysis of the UV spectrum shows that the Xmax value of the target compound is 280 nm (s = 17 456.15), whereas this value of the unknown substance Amax: 243 nm (e = 1245).

Dieser grosse Unterschied bestätigt die Tatsache, dass während der Umsetzung eine unerwünschte Nebenreaktion (Isomerisierung) stattfand. This large difference confirms the fact that an undesirable side reaction (isomerization) took place during the reaction.

Die Ungarische Patentschrift Nr. 169 298 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen neuen Verbindungen . D as Ziel dieser Erfindung war die Herstellung der neuen Verbindungen in einer zur Durchführung der chemischen Identifizierung und pharmakologischen Testversuche ausreichenden Menge. Dagegen ist das Ziel der vorliegenden Erfindung die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieser bekannten Verbindungen, welches auch im Betrieb in grossen Massstäben wirtschaftlich durchführbar ist und den Forderungen des Umweltschutzes, der Energieeinsparung und der Wirtschaftlichkeit Genüge leistet. Hungarian Patent No. 169 298 relates to a process for the preparation of pharmaceutically active new compounds. The aim of this invention was to prepare the new compounds in an amount sufficient to carry out chemical identification and pharmacological test trials. In contrast, the aim of the present invention is to provide a process for the production of these known compounds which can also be carried out economically on a large scale and which meets the requirements of environmental protection, energy saving and economy.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von basischen Oximäthern der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for the preparation of basic oxime ethers of the general formula I.

(worin (wherein

5 A niederes Alkylen darstellt; 5 A represents lower alkylene;

R3 und R4 je für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom ent-10 halten und/oder durch niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes Alkyl substituiert sein kann; und n für 3, 4, 5, 6 oder 7 steht) R3 and R4 each represent hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-8-membered heterocyclic ring which optionally contains a further oxygen or nitrogen atom and / or by lower alkyl , Phenyl or phenyl-lower alkyl may be substituted; and n stands for 3, 4, 5, 6 or 7)

und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon durch Umsetzung eines Oxims der allgemeinen Formel II mit 15 einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III (worin Hai für Halogen steht und R, R1, R2, R3, R4, A und n die obige Bedeutung haben), dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Oxims der allgemeinen Formel II und der Halogenverbindung der allgemeinen Formel III oder eines Säu-20 readditionssalzes davon in der Anwesenheit eines niederen Alka-limetallalkoholats und eines aromatischen organischen Kohlenwasserstoffs durchführt und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I nach bekannten Methoden in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz über-25 führt. and pharmaceutically suitable acid addition salts thereof by reacting an oxime of the general formula II with a halogen compound of the general formula III (in which shark represents halogen and R, R1, R2, R3, R4, A and n have the above meaning), characterized in that that one carries out the reaction of the oxime of the general formula II and the halogen compound of the general formula III or an acid addition salt thereof in the presence of a lower alkali metal alcoholate and an aromatic organic hydrocarbon and, if desired, the compound of the general formula I thus obtained according to known Methods in a pharmaceutically acceptable acid addition salt leads.

Es wurde gefunden, dass, falls man die Umsetzung des Oxims der allgemeinen Formel II und der Halogenverbindung der allgemeinen Formel III oder eines Säureadditionssalzes davon in der Anwesenheit eines Alkalialkoholats und eines aromatischen 30 organischen Kohlenwasserstoffes durchführt, die Reaktion innerhalb einer kurzen Zeit mit ausgezeichneter Ausbeute abläuft und ein sehr reines, von Isomeren freies Produkt erhalten wird. It has been found that if the reaction of the oxime of the general formula II and the halogen compound of the general formula III or an acid addition salt thereof is carried out in the presence of an alkali alcoholate and an aromatic organic hydrocarbon, the reaction proceeds in a short time with excellent yield and a very pure, isomer-free product is obtained.

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «niederes 35 Alkoxy» betrifft geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck «Halogen» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Unter dem Ausdruck «niederes Alkylen» sind geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 40 2-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z. B. Äthylen, Trimethy-len oder 1-Methyläthylen usw.). Der Ausdruck «niederes Alkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopro-pyl usw.). The term "lower 35 alkoxy" used in the description refers to straight-chain or branched alkoxy groups with 1-4 carbon atoms (e.g. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc.). The term «halogen» includes the fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. The term “lower alkylene” is understood to mean straight-chain or branched alkylene groups with 40 2-4 carbon atoms (e.g. ethylene, trimethylene or 1-methylethylene, etc.). The term “lower alkyl” refers to straight-chain or branched alkyl groups with 1-4 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, etc.).

45 Die Gruppen R3 und R4 können mit dem benachbarten Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten und/oder durch niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes-alkyl substi-50 tuiert sein kann. Vorteilhafte Vertreter dieser heterocyclischen Ringe sind z. B. die Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Methyl-piperazino-, N-Phenyl-piperazino- und N-Benzylpiper-azino-Gruppen usw. n steht vorteilhaft für 4 oder 5. 45 The groups R3 and R4 can form a 5-8-membered heterocyclic ring with the adjacent nitrogen atom to which they are attached, which ring may optionally contain a further oxygen or nitrogen atom and / or by lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl substituted-50 can be. Advantageous representatives of these heterocyclic rings are e.g. B. the morpholino, pyrrolidino, piperidino, N-methyl-piperazino, N-phenyl-piperazino and N-benzylpiper-azino groups etc. n is advantageously 4 or 5.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen 55 Formel I können mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein (z.B. Hydrochlo-ride, Hydrobromide, Sulfate, Maleate, Fumarate, Acetate, Lak-tate usw.). The acid addition salts of the compounds of general formula I can be salts formed with pharmaceutically suitable inorganic or organic acids (e.g. hydrochloride, hydrobromide, sulfate, maleat, fumarate, acetate, lactate, etc.).

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann als Alkalime-60 tallalkoholat vorteilhaft Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat oder Kalium-tert. butylat verwendet werden. Als aromatischer organischer Kohlenwasserstoffkann vorteilhaft Benzol, Toluol, Xylol oder ein Gemisch derselben eingesetzt werden. According to the process according to the invention, sodium alkoxide, sodium ethylate, potassium methylate, potassium ethylate or potassium tert can advantageously be used as the alkali metal tallowate. butylate can be used. Benzene, toluene, xylene or a mixture thereof can advantageously be used as the aromatic organic hydrocarbon.

65 Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in der Gegenwart von Natriummethylat und Toluol, Xylol oder Benzol durchgeführt. 65 According to a particularly advantageous embodiment of the process according to the invention, the compounds of the general formulas II and III are reacted in the presence of sodium methylate and toluene, xylene or benzene.

659 063 659 063

Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen zweckmässig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Man verfährt vorteilhaft so, dass man das im Laufe der Reaktion gebildete niedere Alkanol zusammen mit dem aromatischen organischen Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Die Reaktion läuft innerhalb einer sehr kurzen Zeit - etwa 1-2 Stunden - ab. The reaction is preferably carried out with heating at the boiling point of the reaction mixture. The procedure advantageously is such that the lower alkanol formed in the course of the reaction is distilled off from the reaction mixture together with the aromatic organic solvent. The reaction takes place in a very short time - about 1-2 hours.

Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III kann auch in Form eines Säureadditionssalzes, vorteilhaft in Form eines mit einer anorganischen Säure gebildeten Additionssalzes, zweckmässig als Hydrochlorid eingesetzt werden. The starting material of the general formula III can also advantageously be used in the form of an acid addition salt, advantageously in the form of an addition salt formed with an inorganic acid, as the hydrochloride.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Nach einer Methode wird das Reaktionsgemisch ins Wasser gegossen, gewaschen und eingedampft. Nach einem alternativen Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form eines Säureadditionssalzes isoliert. The reaction mixture is worked up by methods known per se. According to one method, the reaction mixture is poured into water, washed and evaporated. According to an alternative method, the compound of general formula I is isolated in the form of an acid addition salt.

Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit der geeigneten Säure in einem inerten Lösungsmittel als Medium verwirklicht werden. Salt formation can be carried out in a manner known per se by reaction with the suitable acid in an inert solvent as the medium.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: According to an advantageous embodiment of the method according to the invention, the following compounds can be produced:

2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-prop-oxyimino)]-cyclohexan; 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (3'-diisopropylamino-prop-oxyimino)] - cyclohexane;

2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropyl-amino-propoxyimino)]-cyclohexan; 2 - [(E) - (p-chlorophenylmethylene)] - 1 - [(E) - (3'-diisopropylamino-propoxyimino)] - cyclohexane;

2-Benzal-l-(2-diisopropylamino-äthoxyimino)-cycloheptan. Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können wie folgt zusammengefasst werden: das Verfahren kann auch im Betrieb in grossen Massstäben wirtschaftlich durchgeführt werden (kurze Reaktionsdauer; einfache Isolierung; keine Reinigung durch Hochvakuumdestillation mit komplizierten und speziellen Einrichtungen; Wegfall der explosionsgefährlichen Reaktionen), die Nebenreaktionen werden zurückgedrängt, ein hochreines Produkt wird mit ausgezeichneten Ausbeuten erhalten. 2-Benzal-l- (2-diisopropylamino-ethoxyimino) cycloheptane. The advantages of the process according to the invention can be summarized as follows: the process can also be carried out economically in large-scale operation (short reaction time; simple insulation; no cleaning by high-vacuum distillation with complicated and special devices; elimination of the explosive reactions), the side reactions are suppressed , A highly pure product is obtained with excellent yields.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Further details of the method according to the invention can be found in the examples below, without restricting the scope of protection to these examples.

Beispiel 1 example 1

Herstellung des 2-[(E)-(2' ,4'-Dichlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-benzyl-piperazinyl-propoxyimino)]-cyclohexans 150 ml wasserfreies Toluol, 5,4 g (0,01 Mol) Natriummethylat und 27,02 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(2' ,4'-Dichlor-phenylmethylen)j-cyclohexan-l-on-(E)-oxim werden in einen mit einem Rührer versehenen Kolben eingewogen. Aus dem Reaktionsgemisch werden etwa 30 ml einer Methanol-Toluol-Mischung abdestilliert, worauf unter Erwärmen zum Sieden eine Lösung von 27,7 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin und 50 ml Toluol zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 1-2 h lang stehengelassen, in 150 ml eiskaltes Wasser gegossen, die Toluol-lösung wird neutral gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 41,94 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 86,2%. Preparation of 2 - [(E) - (2 ', 4'-dichlorophenylmethylene)] - 1 - [(E) - (4'-benzyl-piperazinyl-propoxyimino)] - cyclohexane 150 ml of anhydrous toluene, 5.4 g (0.01 mol) of sodium methylate and 27.02 g (0.1 mol) of 2 - [(E) - (2 ', 4'-dichlorophenylmethylene) j-cyclohexan-1-one (E) oxime are weighed into a flask equipped with a stirrer. About 30 ml of a methanol-toluene mixture are distilled off, after which a solution of 27.7 g (0.11 mol) of N-benzyl-N '- (3-chloropropyl) piperazine and 50 ml is heated to boiling Toluene is added. The reaction mixture is left to stand for 1-2 hours, poured into 150 ml of ice-cold water, the toluene solution is washed neutral and concentrated under reduced pressure. 41.94 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 86.2%.

Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 197-200,5 °C. Analyse: auf die Formel Qs^CyS^Oj (718,65) The 2- (E) -butene dioate ÇA) melts at 197-200.5 ° C. Analysis: on the formula Qs ^ CyS ^ Oj (718.65)

gerechnet: C 58,4%, H 5,75%, Cl 9,86%, N 5,84% gefunden: C 58,4%, H 5,69%, Cl 9,79%, N 5,87% UV.: Xmax = 273 nm (e 154509) calculated: C 58.4%, H 5.75%, Cl 9.86%, N 5.84% found: C 58.4%, H 5.69%, Cl 9.79%, N 5.87% UV .: Xmax = 273 nm (e 154509)

Beispiel 2 Example 2

Herstellung des 2-[(E)-(m-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-Benzylpiperazmyl-äthoxyimino)]-cyclohexans 23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(m-Chlor-phenylmethylen)]-cyclo-hexan-l-on-(E)-oxim, 150 ml Xylol und 18,9 g (0,35 Mol) Natriummethylat werden in einen mit einem Rührer versehenen Kolben eingewogen. Aus dem Reaktionsgemisch werden unter Preparation of 2 - [(E) - (m-chlorophenylmethylene)] - l - [(E) - (4'-benzylpiperazmyl-ethoxyimino)] - cyclohexane 23.57 g (0.1 mol) 2 - [( E) - (m-chlorophenylmethylene)] - cyclo-hexan-1-one (E) oxime, 150 ml xylene and 18.9 g (0.35 mol) sodium methylate are weighed into a flask equipped with a stirrer . From the reaction mixture under

Rühren bei atmosphärischem Druck 30 ml einer Xylol-Metha-nol-Mischung abdestilliert. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird unter den Siedepunkt herabgesetzt, und 34,2 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(2-chloräthyl)-piperazin-dihydrochlorid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Entfernung von 50 ml Lösungsmittel einige Stunden lang weiter erwärmt, worauf das Gemisch auf 20 °C gekühlt, in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen, die Xylolphase getrennt, mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Es werden 38,25 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87,3%. Das2-(E)-Butandioat {Vi) schmilzt bei 197-199,5 °C. Distilled 30 ml of a xylene-methanol mixture distilled off at atmospheric pressure. The temperature of the reaction mixture is lowered below the boiling point and 34.2 g (0.11 mol) of N-benzyl-N '- (2-chloroethyl) piperazine dihydrochloride are added. The reaction mixture is further heated for a few hours while removing 50 ml of solvent, whereupon the mixture is cooled to 20 ° C., poured into 200 ml of ice-cold water, the xylene phase is separated, washed neutral with water and concentrated under reduced pressure. 38.25 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 87.3%. The 2- (E) -butanedioate {Vi) melts at 197-199.5 ° C.

Analyse: auf die Formel C34H40CIN3O4 (670,2) Analysis: on the formula C34H40CIN3O4 (670.2)

gerechnet: C 60,94%, H 6,02%, Cl 5,29%, N 6,27% gefunden: C 61,04%, H 6,13%, Cl 5,25%, N 6,31% UV.: Xmax = 274 nm (e = 15246) calculated: C 60.94%, H 6.02%, Cl 5.29%, N 6.27% found: C 61.04%, H 6.13%, Cl 5.25%, N 6.31% UV .: Xmax = 274 nm (e = 15246)

Beispiel 3 Example 3

Herstellung des 2-(E)-Phenylmethylen-l-[(E)-(4'-phenyl-pipe-razinyl-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20,1 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 25,0 g (0,105 Mol) N-Phenyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin verwendet. Es werden 35,19 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87,2%. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190-194 °C. Preparation of 2- (E) -phenylmethylene-1 - [(E) - (4'-phenyl-pipe-razinyl-propoxyimino)] - cyclohexane The procedure is as in Example 1, with the difference that 20.1 g (0.1 mol) of 2- (E) -phenylmethylene-cyclohexan-1-one- (E) -oxime and 25.0 g (0.105 mol) of N-phenyl-N '- (3-chloropropyl) piperazine were used . 35.19 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 87.2%. The hydrochloride melts at 190-194 ° C.

Analyse: auf die Formel C26H34C1N30 (440,04) Analysis: on the formula C26H34C1N30 (440.04)

gerechnet: C 70,97%, H 7,79%, Cl 8,06%, N 9,55% gefunden: C 71,06%, H 7,83%, Cl 8,11%, N 9,61% calculated: C 70.97%, H 7.79%, Cl 8.06%, N 9.55% found: C 71.06%, H 7.83%, Cl 8.11%, N 9.61%

Beispiel 4 Example 4

Herstellung des 2-[(E)-(o-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-Benzylpiperazinyl-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(o-Chlor-phenyl-methylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 35,72 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden 37,71 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83,4%. Preparation of the 2 - [(E) - (o-chlorophenylmethylene)] - l - [(E) - (4'-Benzylpiperazinyl-propoxyimino)] - cyclohexane The procedure is as in Example 2, with the difference that as Starting material 23.57 g (0.1 mol) 2 - [(E) - (o-chlorophenylmethylene)] - cyclohexan-l-one- (E) oxime and 35.72 g (0.11 mol) N-Benzyl-N '- (3-chloropropyl) piperazine dihydrochloride used. 37.71 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 83.4%.

Das 2-(E)-Butendioat {Vi) schmilzt bei 197-201 °C. The 2- (E) -butene dioate {Vi) melts at 197-201 ° C.

Analyse: auf die Formel C35H42CIN3O4 (68,2) Analysis: on the formula C35H42CIN3O4 (68.2)

gerechnet: C 61,44%, H 6,15%, Cl 5,19%, N 6,14% gefunden: C 61,25%, H 6,22%, Cl 5,16%, N 6,23% UV. : Xmax = 269 nm (s = 11573) calculated: C 61.44%, H 6.15%, Cl 5.19%, N 6.14% found: C 61.25%, H 6.22%, Cl 5.16%, N 6.23% UV. : Xmax = 269 nm (s = 11573)

Beispiel 5 Example 5

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(4'-benzyl-pipe-razinyläthoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-PhenyImethyIen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 26,16 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(2-chloräthyl)-piperazin verwendet. Es werden 38,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,2%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 206-209 °C. Preparation of the 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (4'-benzyl-pipe-razinylethoxyimino)] - cycloheptane The procedure is as in Example 1, with the difference that the starting material is 21.53 g (0.1 mol) of 2- (E) -phenylmethyIen-cycloheptan-l-one- (E) -oxime and 26.16 g (0.11 mol) of N-benzyl-N '- (2-chloroethyl) - piperazine used. 38.8 g of the compound mentioned in the title are obtained. Yield 93.2%. The dihydrochloride melts at 206-209 ° C.

Analyse: auf die Formel C27H36C1N30 (489,62) Analysis: on the formula C27H36C1N30 (489.62)

gerechnet: C 66,23%, H 7,43%, Cl 14,56%, N 8,58% gefunden: C 66,12%, H 7,15%, Cl 14,62%, N 8,61% UV.: = 262 nm (e = 17012) calculated: C 66.23%, H 7.43%, Cl 14.56%, N 8.58% found: C 66.12%, H 7.15%, Cl 14.62%, N 8.61% UV .: = 262 nm (e = 17012)

Beispiel 6 Example 6

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-diisopropy-laminopropoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyc' >h?xan-l-on-(E)-oximund 19.53gCO, 11 Mol) 1-DiisopropvI- Preparation of the 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (3'-diisopropy-laminopropoxyimino)] - cyclohexane The procedure is as in Example 1, with the difference that 20.13 g ( 0.1 mol) 2- (E) -phenylmethylene-cyc '> h? Xan-l-one- (E) -oxime and 19.53gCO, 11 mol) 1-diisopropvI-

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

f amino-3-chlor-propan verwendet. Es werden 33,05 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 96,5%. Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 130-132 °C. f amino-3-chloropropane used. 33.05 g of the compound mentioned in the title are obtained. Yield 96.5%. The 2- (E) -butene dioate ÇA) melts at 130-132 ° C.

Analyse: auf die Formel Q^glS^Os (458,61) Analysis: on the formula Q ^ glS ^ Os (458.61)

gerechnet: C 68,09%, H 8,35%, N 6,10% calculated: C 68.09%, H 8.35%, N 6.10%

gefunden: C 67,95%, H 8,42%, N 6,03% found: C 67.95%, H 8.42%, N 6.03%

UV.: \max = 275 nm (e = ) UV .: \ max = 275 nm (e =)

Beispiel 7 Example 7

Herstellung des 2-[(E)-(p-chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-dii-sopropylamino-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 23,6 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(p-Chlor-phenyl-methylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oximund 19,54 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino-3-chlor-propan verwendet. Es werden 37,14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 98,5%. Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 87-89,5 °C. Preparation of the 2 - [(E) - (p-chlorophenylmethylene)] - 1 - [(E) - (3'-diisopropylamino-propoxyimino)] cyclohexane The procedure is as in Example 1, with the difference that 23.6 g (0.1 mol) of 2 - [(E) - (p-chlorophenylmethylene)] - cyclohexan-1-one- (E) -oxime and 19.54 g (0.11 Mol) 1-diisopropylamino-3-chloropropane used. 37.14 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 98.5%. The 2- (E) -butene dioate ÇA) melts at 87-89.5 ° C.

Analyse: auf die Formel C26H37C1N205 (493,06) Analysis: on the formula C26H37C1N205 (493.06)

gerechnet: C 63,34%, H 7,56%, Cl 7,19%, N 5,68% gefunden: C 63,22%, H 7,49%, Cl 7,18%, N 5,72% UV.: X.max = 280 nm (e = 17456) calculated: C 63.34%, H 7.56%, Cl 7.19%, N 5.68% found: C 63.22%, H 7.49%, Cl 7.18%, N 5.72% UV .: X.max = 280 nm (e = 17456)

Beispiel 8 Example 8

Herstellung des 2-[(Z)-Phenylmethylen]-l-[(2'-diisopropyl- Preparation of the 2 - [(Z) -phenylmethylene] -l - [(2'-diisopropyl-

amino-äthoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol) 2-(Z)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 22,02 g (0,11 Mol) 1-Diisopro-pylamino-2-chlor-äthan-hydrochlorid verwendet. Es werden 31,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91,4%. amino-ethoxyimino)] - cycloheptans The procedure is as in Example 2, with the difference that the starting material is 21.53 g (0.1 mol) of 2- (Z) -phenylmethylene-cycloheptan-l-one- (E) - oxime and 22.02 g (0.11 mol) of 1-diisopropylamino-2-chloroethane hydrochloride were used. 31.3 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 91.4%.

Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 117-120 °C. The 2- (E) -butene dioate ÇA) melts at 117-120 ° C.

Analyse: auf die Formel C26H38N205 (458,6) Analysis: on the formula C26H38N205 (458.6)

gerechnet: C 68,09%, H 8,35%,"N 6,11% calculated: C 68.09%, H 8.35%, "N 6.11%

gefunden: C 67,92%, H 8,42%, N 6,07% found: C 67.92%, H 8.42%, N 6.07%

UV.: Xraax = 258 nm (e = 11182) UV .: Xraax = 258 nm (e = 11182)

Beispiel 9 Example 9

Herstellung des 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(2'-di-methylamino-äthoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(p-Chlor-phenyl-methylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oximund 12,24 g (0,105 Mol) 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan verwendet. Es werden 28,60 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93,2%. Das 2-(E)-Butendioat (Vi) schmilzt bei 168,5-171 °C. Analyse: auf die Formel QxH^ClN^s (422,92) Preparation of the 2 - [(E) - (p-chlorophenylmethylene)] - 1 - [(E) - (2'-dimethylamino-ethoxyimino)] - cyclohexane The procedure is as in Example 1, with the difference that 23.57 g (0.1 mol) of 2 - [(E) - (p-chlorophenylmethylene)] - cyclohexan-1-one- (E) -oxime and 12.24 g (0.105 mol) 1 as the starting material -Dimethylamino-2-chloroethane used. 28.60 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 93.2%. The 2- (E) -butene dioate (Vi) melts at 168.5-171 ° C. Analysis: on the formula QxH ^ ClN ^ s (422.92)

gerechnet: C 59,64%, H 6,44%, Cl 8,38%, N 6,62% gefunden: C 59,42%, H 6,38%, Cl 8,27%, N 6,67% UV.: Kax = 275 nm (e = 19292) calculated: C 59.64%, H 6.44%, Cl 8.38%, N 6.62% found: C 59.42%, H 6.38%, Cl 8.27%, N 6.67% UV .: Kax = 275 nm (e = 19292)

Beispiel 10 Example 10

Herstellung des 2-Benzyl-l-[(E)-(2'-dimethylamino-äthoxy- Preparation of the 2-benzyl-l - [(E) - (2'-dimethylamino-ethoxy-

imino) ]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,63 g (0,1 Mol) 2-Benzyl-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 16,84 g (0,11 Mol) 2-Dimethylamino-l-chlor-äthan-hydrochlorid verwendet. Es werden 26,96 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,5%. Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 121 °C. imino)] -cycloheptans The procedure is as in Example 2, with the difference that the starting material is 21.63 g (0.1 mol) of 2-benzyl-cycloheptan-1-one (E) oxime and 16.84 g (0.11 mol) 2-dimethylamino-l-chloroethane hydrochloride used. 26.96 g of the compound mentioned in the title are obtained. Yield 93.5%. The 2- (E) -butene dioate ÇA) melts at 121 ° C.

Analyse: auf die Formel C,2H3JS^05 (404,51) Analysis: on the formula C, 2H3JS ^ 05 (404.51)

gerechnet: C 65,32%, H 7,97%, N 6,93% calculated: C 65.32%, H 7.97%, N 6.93%

gefunden: C 65,47%, H 7,82%, N 6,95% found: C 65.47%, H 7.82%, N 6.95%

5 659 063 5 659 063

Beispiel 11 Example 11

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(4'-methyl-pipe-razinyl-propoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass 5 man als Ausgangsstoff 21,5 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 18,55 g (0,105 Mol) N-Methyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin und anstatt Toluol als Reaktionsmedium Benzol verwendet. Es werden 34,67 g der im Titei genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93,8%. 10 Das 2-(E)-Butendioat (1/;) schmilzt bei 204-208 °C. Preparation of the 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (4'-methyl-pipe-razinyl-propoxyimino)] - cycloheptane The procedure is as in Example 1, with the difference that 5 is used as the starting material 21.5 g (0.1 mol) of 2- (E) -phenylmethylene-cycloheptan-l-one- (E) -oxime and 18.55 g (0.105 mol) of N-methyl-N '- (3-chloropropyl) -piperazine and benzene was used as the reaction medium instead of toluene. 34.67 g of the compound mentioned in Titei are obtained, yield 93.8%. 10 The 2- (E) -butene dioate (1 /;) melts at 204-208 ° C.

Analyse: auf die Formel C31H43N309 (601,71) Analysis: on the formula C31H43N309 (601.71)

gerechnet: C 61,88%, H 6,98%, N 7,20% calculated: C 61.88%, H 6.98%, N 7.20%

gefunden: C 61,62%, H 6,87%, N 7,17% found: C 61.62%, H 6.87%, N 7.17%

UV.: = 272 nm (e = 1370) UV .: = 272 nm (e = 1370)

15 15

Beispiel 12 Example 12

Herstellung des 2-(E)-Phenylmethylen-l-(E)-(2'-diäthylamino-äthoxyimino)-cycloheptans 20 Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol)2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 18,7 g (0,105 Mol) 1-Diäthyl-amino-2-chlor-äthan-hydrochlorid und anstatt Xylol als Reaktionsmedium Toluol verwendet. Es werden 27,51 g der im Titel 25 genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 87,5%. Das 2-(E)-Butendioat (/) schmilzt bei 86-88 °C. Preparation of 2- (E) -phenylmethylene-1- (E) - (2'-diethylamino-ethoxyimino) -cycloheptane 20 The procedure is as in Example 2, with the difference that 21.53 g (0.1 Mol) 2- (E) -phenylmethylene-cycloheptan-l-one- (E) -oxime and 18.7 g (0.105 mol) of 1-diethyl-amino-2-chloroethane hydrochloride and toluene was used as the reaction medium instead of xylene . 27.51 g of the compound mentioned in title 25 are obtained. Yield 87.5%. The 2- (E) -butene dioate (/) melts at 86-88 ° C.

Analyse: auf die Formel C14H34N-.O5 (430,53) Analysis: on the formula C14H34N-.O5 (430.53)

gerechnet: C 66,95%, H 7,96%, N 6,51% calculated: C 66.95%, H 7.96%, N 6.51%

gefunden: C 67,12%, H 8,04%, N 6,58% found: C 67.12%, H 8.04%, N 6.58%

30 UV.: Xmax = 264 nm (e = 16395) 30 UV .: Xmax = 264 nm (e = 16395)

Beispiel 13 Example 13

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-diisopropyl-amino-äthoxyimino)]-cyclohexans 35 Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol)2[(E)-Phenylmethylen]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 18,00 g (0,11 Mol) 1-Diisopropyl-amino-2-chloräthan verwendet. Es werden 31,71 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 96,3%. 40 Das 2-(E)-Butendioat (Vi) schmilzt bei 103-105 °C. Preparation of 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (2'-diisopropylamino-ethoxyimino)] cyclohexane 35 The procedure is as in Example 1, with the difference that 20 is used as starting material, 13 g (0.1 mol) of 2 [(E) -phenylmethylene] cyclohexan-l-one- (E) oxime and 18.00 g (0.11 mol) of 1-diisopropylamino-2-chloroethane were used. 31.71 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 96.3%. 40 The 2- (E) -butene dioate (Vi) melts at 103-105 ° C.

Analyse: auf die Formel C;5H16N205 (444,58) Analysis: for the formula C; 5H16N205 (444.58)

gerechnet: C 67,54%, H 8*16%, N 6,30% calculated: C 67.54%, H 8 * 16%, N 6.30%

gefunden: C 67,23%, H 8,32%, N 6,28% found: C 67.23%, H 8.32%, N 6.28%

UV.: kmax = 275 nm (e = 17304) UV .: kmax = 275 nm (e = 17304)

45 45

Beispiel 14 Example 14

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-dimethyl-amino-propoxyimino)]-cyclooktans 50 Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooktan-l-on-(E)-oxim und 15,11 g (0,11 Mol) 1-Dimethyl-amino-3-chlor-propan und anstatt Toluol als Medium Benzol verwendet. Es werden 28,40 g der im Titel genannten Verbin-55 dung erhalten. Preparation of the 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (3'-dimethylamino-propoxyimino)] cyclooctane 50 The procedure is as in Example 1, with the difference that the starting material is 22, 93 g (0.1 mol) of 2- (E) -phenylmethylene-cyclooctan-1-one- (E) -oxime and 15.11 g (0.11 mol) of 1-dimethylamino-3-chloropropane and benzene is used as the medium instead of toluene. 28.40 g of the compound mentioned in the title are obtained.

Ausbeute 94,5%. Yield 94.5%.

Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 136-139 °C. The 2- (E) -butene dioate ÇA) melts at 136-139 ° C.

Analyse: auf die Formel C23H3-.N:0.i (416,52) Analysis: on the formula C23H3-.N: 0.i (416.52)

gerechnet: C 66,32%, H 7,75%, N 6,73% calculated: C 66.32%, H 7.75%, N 6.73%

60 gefunden: C 65,89%, H 7,64%, N 6,79% 60 found: C 65.89%, H 7.64%, N 6.79%

UV.: Xmax = 276 nm (e = 14395) UV .: Xmax = 276 nm (e = 14395)

Beispiel 15 Example 15

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethvlen]-l-[(E)-(2'-dimethyl-65 amino-2'-methyl-äthoxyimino )]-cyclohexans Preparation of the 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (2'-dimethyl-65 amino-2'-methyl-ethoxyimino)] cyclohexane

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20.13 g (0,1 Mol ) 2-(E)-Phenylmethylcn-cyC:Ohexan-l-on-(E)-oxim und 16,6 g ((1,105 Mol) 2-Dimethvl- The procedure is as in Example 1, with the difference that 20.13 g (0.1 mol) of 2- (E) -phenylmethylcn-cyC: ohexan-1-one (E) oxime and 16.6 g ( (1.105 mol) 2-Dimethvl-

659 063 6 659 063 6

amino-2-methyl-l-chlor-äthan verwendet. Es werden 26,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,9%. Das 2-(E)-Butendioat (Vi) schmilzt bei 113-117 °C. amino-2-methyl-l-chloroethane used. 26.9 g of the compound mentioned in the title are obtained. Yield 93.9%. The 2- (E) -butene dioate (Vi) melts at 113-117 ° C.

Analyse: auf die Formel C22H30N2O5 (402,48) Analysis: on the formula C22H30N2O5 (402.48)

gerechnet: C 65,64%, H 7,51%, N 6,96% s gefunden: C 65,42%, H 7,39%, N 6,87% calculated: C 65.64%, H 7.51%, N 6.96% s found: C 65.42%, H 7.39%, N 6.87%

UV.: Xmax = 273 nm (e = 13475) UV .: Xmax = 273 nm (e = 13475)

Beispiel 16 Example 16

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-dimethyl- 10 amino-2'-methyl-äthoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oximund 16,6 g (0,105 Mol) 2-Dimethyl-amino-2-methyl-l-chloräthan verwendet. Es werden 28,61 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 95,2%. Das 2-(E)-Butendioat (Vi) schmilzt bei 120-123 °C. Preparation of the 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (2'-dimethyl-10 amino-2'-methyl-ethoxyimino)] - cycloheptane The procedure is as in Example 1, with the difference that 21.53 g (0.1 mol) of 2- (E) -phenylmethylene-cycloheptan-l-one- (E) -oxime and 16.6 g (0.105 mol) of 2-dimethylamino-2-methyl- l-chloroethane used. 28.61 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 95.2%. The 2- (E) -butene dioate (Vi) melts at 120-123 ° C.

Analyse: auf die Formel C23H32N2O5 gerechnet: C 66,32%, H 7,75%, N 6,73% Analysis: based on the formula C23H32N2O5: C 66.32%, H 7.75%, N 6.73%

gefunden: C 66,18%, H 7,62%, N 6,65% 20 found: C 66.18%, H 7.62%, N 6.65% 20

UV.: Xmax = 262 nm (e = 17595) UV .: Xmax = 262 nm (e = 17595)

Beispiel 17 Example 17

Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-diisopropyl- 25 amino-äthoxyimino)]-cyclooktans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooctan-l-on-(E)-oxim und 22,02 g (0,11 Mol) 1-Diisopropyl-amino-2-chlor-äthan verwendet. Es werden33,22gderim Titel 30 genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,3%. Preparation of the 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (2'-diisopropyl-25 amino-ethoxyimino)] cyclooctane The procedure is as in Example 1, with the difference that the starting material is 22.93 g (0.1 mol) of 2- (E) -phenylmethylene-cyclooctan-1-one- (E) -oxime and 22.02 g (0.11 mol) of 1-diisopropyl-amino-2-chloroethane were used. 33.22 g of the compound mentioned in title 30 are obtained. Yield 93.3%.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 158-161 °C. Analyse: auf die Formel C23H37CIN20 (393,0) The melting point of the hydrochloride is 158-161 ° C. Analysis: on the formula C23H37CIN20 (393.0)

gerechnet: C 70,29%, H 9,47%, Cl 9,02%, N 7,13% calculated: C 70.29%, H 9.47%, Cl 9.02%, N 7.13%

gefunden: C 69,78%, H 9,32%, Cl 9,11%, N 7,32% UV.: Xmax = 276 nm (e = 14170) found: C 69.78%, H 9.32%, Cl 9.11%, N 7.32% UV .: Xmax = 276 nm (e = 14170)

Beispiel 18 Example 18

Herstellung des 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-methyl-piperazinyl-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(p-Chlor-phenyl-methylen)-cyclohexan-l-on-(E)-oximund 18,55 g (0,105 Mol) N-Methyl-N'-(3-chlor-propyl)-piperazin und anstatt Toluol als Reaktionsmedium Xylol verwendet. Es werden 34,49 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87,6%. Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 196-199 °C. Preparation of the 2 - [(E) - (p-chlorophenylmethylene)] - l - [(E) - (4'-methyl-piperazinyl-propoxyimino)] - cyclohexane The procedure is as in Example 1, with the difference that 23.57 g (0.1 mol) of 2- (E) - (p-chlorophenylmethylene) cyclohexan-1-one- (E) oxime and 18.55 g (0.105 mol) of N-methyl are used as starting materials -N '- (3-chloropropyl) piperazine and xylene as the reaction medium instead of toluene. 34.49 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 87.6%. The 2- (E) -butene dioate ÇA) melts at 196-199 ° C.

Analyse: auf die Formel C29H38C1N309 gerechnet: C 57,28%, H 6,29%, Cl 5,83%, N 6,91% gefunden: C 57,32%, H 6,37%, Cl 5,78%, N 6,82% UV.: ?w = 278 nm (e = 16507) Analysis: based on the formula C29H38C1N309: C 57.28%, H 6.29%, Cl 5.83%, N 6.91% found: C 57.32%, H 6.37%, Cl 5.78% , N 6.82% UV .:? W = 278 nm (e = 16507)

*4, * 4,

Beispiel 19 Example 19

Herstellung des 2-[(E)-(m-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-benzyl-piperazinyl-propoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff24,97 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(m-Chlor-phenyl-methylen)]-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 35,72 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden 39,02 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 86,5%. Preparation of the 2 - [(E) - (m-chlorophenylmethylene)] - l - [(E) - (4'-benzyl-piperazinyl-propoxyimino)] - cycloheptane The procedure is as in Example 2, with the difference that 24.97 g (0.1 mol) of 2 - [(E) - (m-chlorophenylmethylene)] - cycloheptan-1-one (E) oxime and 35.72 g (0.11 Mol) N-benzyl-N '- (3-chloropropyl) piperazine dihydrochloride used. 39.02 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 86.5%.

Das 2-(E)-Butendioat (14) schmilzt bei 196-198 °C. The 2- (E) -butene dioate (14) melts at 196-198 ° C.

Analyse: auf die Formel C35H42CIN3O9 (684,20) Analysis: on the formula C35H42CIN3O9 (684.20)

gerechnet: C 61,44%, H 6,18%, Cl 5,18%, N 6,14% gefunden: C 61,34%, H 6,32%, Cl 5,17%, N 6,25% UV.: ^ = 274 nm (e = 13700) calculated: C 61.44%, H 6.18%, Cl 5.18%, N 6.14% found: C 61.34%, H 6.32%, Cl 5.17%, N 6.25% UV .: ^ = 274 nm (e = 13700)

m m

Claims

659 063

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of basic oxime ethers of the general formula I

CCH2) n

- N - 0 - A - N

R-

(I)

10th

wherein

R represents a phenyl group optionally substituted by 1-3 halogen atom (s) and / or lower alkoxy group (s);

R1 and R2 each represent hydrogen or together form a valence bond;

A represents lower alkylene;

R3 and R4 each represent hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-8-membered heterocyclic ring which contains a further oxygen or nitrogen atom and / or by lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl may be substituted; and n stands for 3, 4, 5, 6 or 7 and pharmaceutically suitable acid addition salts thereof by reaction of an oxime of the general formula II

15

20th

6. The method according to any one of claims 1-5 for the preparation of the 2 - [(E) -phenylmethylene] -l - [(E) - (3'-diisopropylamino-prop-oxyimino)] cyclohexane by reacting 2- (E) -Phenylmethylene-cyclohexan-l-one- (E) -oxime and l-diisopropylamino-3-chloropropane, characterized in that the reaction is carried out in the presence of sodium methylate and toluene.

7. The method according to claim 1 for the preparation of the 2 - [(E) - (p-chlorophenylmethylene)] - l - [(E) - (3'-diisopropylamino-propoxy-imino)] - cyclohexane by reacting 2 - [( E) - (p-'Chlor-phe-nylmethylene)] - cyclohexan-l-one- (E) -oxime and 1-diisopropyl-amino-3-chloropropane, characterized in that the reaction in the presence of Sodium methylate and toluene.

8. The method according to claim 1 for the preparation of 2-benzal-l- (2'-diisopropylamino-ethoxyimino) cycloheptane by reacting 2-benzal-cycloheptanone oxime and 2-diisopropylamino-ethyl chloride, characterized in that the reaction in the presence of sodium methylate and toluene.

9. The method according to any one of claims 1-8, characterized in that the alkanol formed in the reaction is distilled off together with the aromatic organic hydrocarbon.

25th

CCH2) n

C = N - OH

R

(II)

R

with a halogen compound of the general formula III

R-

40

Shark

N

V

(in)