CH655316A5 - Procede de preparation de derives de l'acide alpha-hydroxy 2-thiophene acetique. - Google Patents
Procede de preparation de derives de l'acide alpha-hydroxy 2-thiophene acetique. Download PDFInfo
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Description
655 316
2
REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de dérivés de l'acide a-hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I):
2 T
i i ^
(I)
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Ri, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
R-C-COoA Il 2 0
dans laquelle R a la signification précitée et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule (I) cherché.
2)Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un produit de formule (I):
Q4
OK
':-C02H R
d;)
dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit à la revendication 1, au départ d'un halogénure de 2-thiényl magnésium.
3) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de préparation d'un produit de formule (I') telle que décrite à la revendication 2, dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit à la revendication 1, un produit de formule (III) dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle.
4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 de préparation de l'acide a-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit à la revendication 1, un produit de formule (II) dans laquelle R|, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle R représente un radical méthyl.
o
ClCOCO-,St
5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé décrit à la revendication 1 au départ d'un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome de brome et d'un produit de
5 formule (III) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou de lithium.
6) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'hydrolyse du groupe magnésien est effectuée en milieu aqueux acide.
10 7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 de préparation de l'acide a-methyl a-hydroxy 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 2-thiényl magnésium sur le pyruvate de lithium et hydrolyse le produit obtenu à l'acide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydri-
15 que.
(II)
dans laquelle X représente un atome d'halogène, sur un produit de formule (III):
(III)
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide a-hydroxy 2-thiophène acétique de 20 formule (I))
25
R.
/^S>N:-co?K
(i)
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R|, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical 30 alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation des produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
A partir des produits de formule (I) on peut préparer 35 selon le procédé décrit dans la publication F. Clemence et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 ou le brevet français 2167334 des produits de formuel (A):
40
R.
00
R
K-€02K
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on utilise un réduc-45 teur métallique doux tel que le chlorure stanneux en milieu chlorhydrique.
Ces produits de formule (A) peuvent ensuite être transformés en produits finals possédant des propriétés pharmacolo-giques. Une telle transformation est décrite par exemple dans 50 les brevets français 2068425 et 2167334 précité.
Dans la référence précitée Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 on a décrit une méthode de préparation des produits de formuele (I). Ce procédé est le suivant:
O-î-
C02E1
OH®
O-t co2h
^ CH_ Mg I
ÇHj
U-CO^H (I )
Ah
On a maintenant mis au point un nouveau procédé de pré- 65 Ces deux produits sont aisément accessibles et la réaction paration des dérivés de formule (I) à partir d'un 2-halo thio- peut être effectuée sans isolement de produits intermédiaires, phène et d'un acide de formule R-C-CO H. Le Procédé obJet de la présente invention est caractérisé
Il 2"* en ce que l'on fait un produit de formule (II):
3
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dans laquelle X représente un atome d'halogène, sur un produit de formule (III):
R-C-C02A (III)
0
dans laquelle R a la signification précitée et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule
(I) cherché.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R, R|, R2 et Rj, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle.
X peut représenter un atome de chlore, d'iode ou de brome; on préfère la valeur brome.
En dehors de la valeur hydrogène, A peut représenter un atome de sodium, potassium ou lithium. On préfère les valeurs hydrogène ou lithium, plus particulièrement lithium. A peut également représenter un équivalent de magnésium ou de métal alcalino-terreux tel que calcium ou baryum.
Le magnésien de formule (II) que l'on fait agir sur le produit de formule (III) est de préférence préparé extempora-nément dans un solvant organique tel que le tétrahydro-furanne ou l'èther éthylique.
Lorsqu'on utilise un sel de métal alcalin, de préférence le sel de lithium comme produit de formule (III), ce sel peut également être préparé extemporanément dans un solvant organique tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne. On peut également utiliser le benzène ou un êther tel que l'éther éthylique.
On effectue la réaction dans le solvant de préparation du magnésien ou le mélange des solvants indiqués ci-dessous.
L'hydrolyse du magnésien est effectuée en milieu aqueux acide, l'acide utilisé étant l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique. On peut également opérer en présence de chlorure d'ammonium.
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (II): dans
O4ÜC02K »•>
R
laquelle R a la signification indiquée ci-dessous, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit ci-dessus, au départ d'un halogénure de 2-thiényl magnésium.
Le procédé de la présente invention a plus particulièrement pour objet la préparation d'un produit de formule (I') dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit ci-dessus, un produit de formule (III) dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle.
Plus particulièrement encore, le procédé objet de la présente invention concerne la préparation de l'acide a-methyl a-hydroxy 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit ci-dessus, un produit de formule
(II) dans laquelle R|, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle R représente un radical méthyle.
Comme produit de départ pour le procédé de la présente invention, on utilise de préférence un produit de formule (II)
dans laquelle X représente un atome de brome et un produit de formule (III) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou de lithium.
L'hydrolyse du groupe magnésien obtenu est effectuée en 5 milieu auqueux acide.
Enfin, l'objet de la présente invention concerne particulièrement un mode de préparation de l'acide a-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 2-thiényl magnésium sur le pyruvate de litio hium et hydrolyse le produit obtenu à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrque.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Acide a-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acéti-15 que.
Exemple 1 : Acide a-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acétique.
a) Préparation du pyruvate de lithium
On chauffe à ébullition une suspension de 7,96 kg de carbonate de lithium dans 210 1 de toluène et introduit en 2 à 3 20 heures sous agitation, en maintemant la température intérieure entre 105 et 108°C et en décantant l'eau formée, 24,6 kg d'acide pyruvique. On maintient à reflux pendant 1 h 30 en décantant 41 d'un mélange d'eau formée et d'acide pyruvique.
25 On distille à pression normale en 30 minutes environ pour éliminer les dernières traces d'eau et d'acide. On recueille ainsi 35 1 d'un mélange toluène-acide-eau.
b) Préparation du bromure de thiényl magnésium
» On introduit sous argon 5,74 kg de magnésium en tournures dans 81,5 1 de tétrahydrofuranne puis environ 2,5 g d'iode sublimé. On agite pendant 10 minutes entre +20 et +25°C et introduit environ 5 1 d'une solution de 35 kg de 2-bromothio-phène dans 60 I de tétrahydrofuranne. Après amorçage, on j5 laisse la température s'élever jusqu'à 35 °C, lorsqu'elle se stabilise, on introduit régulièrement en 1 h 30 et en maintenant la temprêrature, le reste de la solution de 2-bromothiophène préparée ci-dessus. L'introduction terminée, on agite pendant 2 heures sous argon en maintenant la température entre 30 et « 35°C.
c) Condensation
On refroidit sous agitation à — 15°C la suspension de pyruvate de lithium obtenue en a) ci-dessus et introduit régu-45 lièrement en 5 minutes environ, en la transvasant par pression d'azote, la solution de magnésien préparée en b) ci-dessus, tout en refroidissant la suspension à l'aide circulation extérieure de saumure à une température de — 15 à — 20 °C. La température s'élève jusqu'à 45 °C environ. Au cours de m l'introduction la solution de magnésien est dispersée par agitation rapide. On ringe à l'aide de 35 1 de tétrahydrofuranne puis abaisse régulièrement, en 30 minutes environ, la température intérieure à 20-25 °C et agite pendant environ 16 heures sous azote à cette température.
53 On verse la suspension en 15 minutes environ dans un mélange de 140 kg de glace broyée et de 47 1 d'acide chlorhydrique. On maintient la température intérieure à 25 °C par addition de glace si nécessaire. On rince l'appareillage avec 501 d'eau et ajuste le pH à 1 par de l'acide chlorhydrique. On m) agite entre 20 et 25°C jusqu'à dissolution totale, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse à trois reprises avec, à chaque fois, 20 1 de toluène. On joint les phases organiques et ajoute 12 1 d'eau. On introduit ensuite lentement jusqu'à pH 4 1,5 1 environ d'ammoniaque. On décante et t>5 effectue un second lavage avec 12 1 d'eau déminéralisée puis rajoute un peu d'ammoniaque jusqu'à pH 4. On sépare la phase organique et concentre sous pression reduite jusqu'à un volume de 122 1 en maintenant la température intérieure en
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4
dessous de 40 °C. On recueille ainsi environ 175 1 de toluène contenant du tétrahydrofuranne et de l'eau. On effectue trois entraînement successifs en distillant dans les mêmes conditions, avec à chaque fois 70 1 de toluène. On refroidit à 0°C et agite pendant 2 heures à cette température. On essore le produit obtenu et lave à deux reprises avec 35 1 de toluène à 0°C, le sèche en étuve et obtient 27,35 kg de produit attendu F= 115°C.
Application: Acide a-méthyl 2-thiophène acétique.
On chauffe à 40°C sous azote un mélange de 75 1 d'acide chlorhydrique 22° Be et 75 kg de protochlorure e'étain auquel on a ajouté en une fois 125 1 d'acide acétique cristallisable. Après dissolution, on introduit régulièrement sous agitation et balayage d'azote en 30 minutes, 50 kg d'acide a-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acétique. On maintient la température à 40 °C tout en agitant pendant 1 h 30 avec un balayage d'azote. On refroidit ensuite entre 20 et 25 °C et verse en 15 minutes dans un mélange de 1501 d'eau déminéralisée et 100 kg de glace broyée. On agite encore 15 minutes après addition et extrait la phase aqueuse à 6 reprises par 501 de dichloréthane à 20 °C ± 2CC. On lave les extraits dichloro-éthaniques à 4 reprises par 8,5 I d'acide chlorhydrique 22 ' Be dans 42,5 1 d'eau puis à 3 reprises par 50 1 d'eau.
On concentre la solution dichloroéthanique sous pression réduite sans dépasser 40"C. On recueille environ 225 1 de dichloroéthane et obtient 45,3 kg d'acide attendu brut.
Ce produit est distillé sous une pression de 0,7 torr sans dépasser 120°C. On obtient 39,45 kg de produit attendu.
Exemple 2: Acide a-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acétique.
On introduit 50 cm3 d'une solution de 375 g de 2-bromo thiophène dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne dans un mélange de 59,3 g de magnésium en tournure dans 750 cm3 de 5 tétrahydrofuranne. On ajoute un cristal d'iode. Après amorçage de la réaction, le vente de la solution de bromothiophène est introduit sous agitation à 351C en une heure. On continue encore l'agitation deux heures après la fin de l'introduction en laissant retomber la température à 25 °C.
io On ajoute ensuite à 25°C et en 45 minutes, une solution de 102 g d'acide pyruvique dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 18 heures à 25 °C puis verse dans 2,61 d'un mélange eau-glace renfermant 130 cm3 d'acide sulfurique 66" Be. On agite 10 minutes, décante la phase organique et 15 réextrait par 4 fois 260 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 260 cm3 d'eau déminéralisée puis réextraites avec 520 cm3 puis 3 fois 260 cm3 de soude aqueses 2N glacée. Les liqueurs sodées sont lavées avec 4 fois 260 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiées à pH 1 par addition, 20 en présence de glace et sous agitation, de 120 cm3 d'acide chlorhydrique 22" Be. On extrait avec 520 cm3 et 4 fois 260 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 260 cm3 d'eau déminéralisée, séchées sur sulfate de soude et additionnées d'environ 10 g de charbon actif. Après 25 essorage, les solvants sont évaporés à sec sous pression réduite. On obtient 145,5 g de produit attendu.
G
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF TRANSFER- ROUSSEL UCLAF * ROUSSEL UC |
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| PFA | Name/firm changed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL TRANSFER- AVENTIS PHARMA S. |
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| PL | Patent ceased |