CH650252A5 - Indoprofen derivative, process for its preparation and therapeutic compositions containing it as active principle - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda un nuovo composto di formula:
CH—COO
(CH3)3N
-CH2COONa
(I)
ovvero il sodio betainato dell'acido 4-(l,3-diidro-l-osso-2H--isoindolin-2-il)-a-mentilbenzenacetico. Brevemente il nuovo composto può essere indicato come Indoprofene-betai-nato.
È noto che l'Indoprofene è un farmaco sviluppato in questi ultimi anni, avente buona attività antiinfiammatoria. In particolare gli studi farmacologici hanno messo in evidenza che come antiinfiammatorio è da 18 a 24 volte più attivo del Fenilbutazone e 49 volte più attivo dell'acido acetilsalicilico. È anche noto che all'attività farmacologica estremamente interessante di questo prodotto, si accompagna una notevole azione ulcerogena a livello gastrico e intestinale (Buttinoni e Coli. -Arzneim. Forsch. Dnig. Res. 23, 8 [1973] 1100).
Malgrado questo aspetto negativo dell'Indoprofene sia noto da anni, niente è stato trovato fino ad oggi che possa essere considerato una soluzione del problema.
Noi abbiamo adesso preparato, e forma oggetto della presente invenzione, l'Indoprofene-betainato di formula (I), un nuovo prodotto che possiede caratteristiche leggermente superiori di attività antiinfiammatoria, rispetto all'Indopro-fene, mentre manifesta una lesività a livello gastrico e intestinale molto più ridotta rispetto a questo e tale da consentire la somministrazione per via orale del farmaco anche per lunghi periodi di tempo senza danni di rilievo a carico dei suddetti apparati.
Inoltre mentre l'Indoprofene è praticamente insolubile in acqua e nei comuni solventi per uso farmaceutico, per cui non è possibile somministrarlo per via parenterale, il nuovo composto (I) ha una elevata solubilità sia in acqua che negli altri solventi utili. Ciò consente la preparazione di formulati per uso parenterale che ampliano notevolmente, rispetto airindoprofene, le possibilità di impiego con risultati decisamente superiori e che in ogni caso consentono di evitare la somministrazione orale dell'Indoprofene nei casi in cui per affezioni concomitanti all'apparato digerente, è assolutamente sconsigliabile.
L'Indroprofene-betainato viene preparato facendo reagire l'acido 4-(l,3-diidro-l-osso-2H-isoindolin-2-il)-a-metil-
benzenacetico con betaina anidra, in rapporto stechiometrico, in soluzione di alcooli alifatici C1-C4, a temperatura compresa tra 20°C e la temperatura di ebollizione del solvente.
Alla miscela di reazione si aggiunge lentamente la quan-5 tità stechiometrica di NaOH, sotto foima di soluzione acquosa, preferibilmente al 10%, fino a portarla a un pH tra 7,5 e 10.
Il sodio betainato dell'acido 4-(l,3-diidro-l-osso-2H-iso-indolin-2-il)-a-mentilbenzenacetico viene separato dalla solo luzione per concentrazione sotto vuoto e ricristallizzazione da opportuno solvente. Allo scopo tuttavia di rendere più facilmente riproducibile il processo secondo la presente invenzione, diamo qui di seguito, a semplice titolo illustrativo, un esempio di pratica realizzazione.
15
Esempio g 117.15 di betaina anidra (C5HuN02, P.M. 117.15, p.f. 310°) vengono sciolti in 400 mi di C2H5OH; g 281.32 di acido 4-(l,3 diidro-l-osso-2H-isoindolin-2-il)-a-metilbenze-20 neacetico (C17H15N03, P.M. 281.32, p.f. 213°-214°) vengono dispersi in 1 1 di C2HsOH. Si riuniscono le due soluzioni e sotto agitazione e lentamente si aggiungono g 40 di NaOH in soluzione acquosa 10% ottenendo una soluzione limpida e completa.
25 La soluzione ottenuta viene filtrata e concentrata sotto vuoto a secchezza ottenendo un prodotto bianco cristallino che viene ripreso e solubilizzato con 600 mi di C2H5OH caldo.
Per raffreddamento e aggiunto di 500 mi di etere etili-30 co alla soluzione etanolica, si ottengono g 358 di precipitato bianco cristallino avente le seguenti caratteristiche:
Formula bruta: C^H^N,^. 2 H20 Composizione elementare (come anidro)
C 62,85%, H 5,99%, N 6,66%, O 19,02%, Na 5,47% 35 Peso molecolare = 420,45 Punto di fusione = 230°-235° (Kofler)
Precent. H20 = 7,89%
pH in soluz. = 7,5 Spettro IR - v. fig. 1 « Spettro NMR - v. fig. 2
La solubilità dell'Indoprofene-betainato in H20 distillata è di 1 g/ml, mentre l'Indoprofene è totalmente insolubile in acqua.
È stato inoltre accertato che le soluzioni acquose di In-45 doprofene-betainato sono assolutamente stabili nel tempo a temperatura ambiente e consentono quindi lo stoccaggio della specialità come tale.
L'Indoprofene-betainato è stato impiegato per eseguire le prove farmacologiche di seguito riportate, sempre in con-50 fronto con Indoprofene.
In tutte le prove i due farmaci sono stati impiegati in dosi equimolecolari e le dosi indicate sono sempre espresse come Indoprofene base.
L'indoprofene-betainato è stato somministrato in solu-55 zione acquosa, nel volume costante di 10 ml/kg. L'Indoprofene è stato sciolto in NaOH N portando la soluzione madre a pH 8 circa e impiegando questa soluzione per le diluizioni successive.
1) Attivittà antiinfiammatoria per via orale.
60 Questa attività è stata studiata con il test dell'edema da carragenina nel ratto secondo Domonjoz (0,1 mi di carrage-nina 1 % in soluzione fisiologica, iniettati nell'aponeurosi plantare di una zampa posteriore dx in 4 animali e sn negli altri 4 del gruppo) esprimendo l'entità dell'edema come 65 differenza di peso fra la zampa iniettata con il flogogeno e la zampa controlaterale. Si sono usati ratti maschi Spra-gue-Dawley IVA:SIV del peso di 210-235 g, in numero di 8 per gruppo. I farmaci sono stati somministrati per son-
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I trattamenti indicati in tabella sono iniziati il giorno stesso dell'impianto delle pellets di cotone e ripetuti per 5 giorni consecutivi.
Il sacrificio degli animali è avvenuto alla 6a giornata dal-s l'inizio del trattamento e si è provveduto a rimuovere ed essiccare (a 60°C per 24 ore) le pellets con il tessuto granu-lomatoso circostante. Il peso di ciascun granuloma (peso secco) è stato calcolato per differenza fra il peso lordo ed il peso noto delle pellets e per ciascun animale si è consi-ìo derato come valore sperimentale il peso medio dei 2 granulomi.
I risultati ottenuti sono riassunti nella seguente tabella 1, in cui sono riportati i valori del peso corporeo, iniziale e finale, ed il peso medio dei 2 granulomi di ciascun animais le, sempre come valore medio su tutti gli animali trattati. Dai risultati tabulati si deduce che:
— le dosi saggiate di entrambi i farmaci (equimolecolari) non influiscono negativamente sull'accrescimento, né inducono altri segni di tossicità nel periodo considerato;
20 — entrambi i farmaci esercitano un'attività antiinfiammatoria (antigranulomatosa) di intensità dose-dipendente;
— l'Idroprofene-betainato è leggermente superiore all'Indo-profene nel trattamento per via orale;
— l'Indoprofene-betainato è più attivo per via intramusco-25 lare che per via orale; il rapporto tra queste due vie,
calcolato per interpolazione grafica delle rette di regressione log dose-effetto, è pari a circa 1.5.
TABELLA 1
Trattamenti
animali
Peso corp. iniziale
(g 0 E.S.) finale
Peso medio secco dei 2 granulomi mg ± E. S. A % vs. controlli
Controlli
(acqua os)
10
192,0 ± 1,5
216,0 ± 2,5
85,8 ± 5,0
—
Indoprofene os
1 mg/kg
10'
193,5 ± 1,7
219,5 ± 2,9
78,2 ± 4,9
- 8,9
»
2 mg/kg
10
193,5 ± 1,7
218,5 ± 2,9
62,5 ± 4,0
-27,2
»
4 mg/kg
10
199,0 ± 2,2
223,5 ± 2,4
55,5 ± 4,6
-35,4
Indoprofene-B os
1 mg/kg
10
192,0 ± 1,3
220,5 ± 1,9
76,5 ± 5,5
-10,9
»
2 mg/kg
10
194,0 ± 1,8
220,5 ± 1,9
62,9 ± 3,4
-28,7
»
4 mg/kg
10
199,0 ± 1,9
221,5 ± 2,1
52,5 ± 3,2
-38,8
Indoprofene-B i.m.
1 mg/kg
10
192,5 ± 1,7
221,0 ± 2,1
70,2 ± 4,5
-18,2
»
2 mg/kg
10
196,0 ± 2,2
219,0 ± 2,8
57,2 ± 2,8
-33,3
»
4 mg/kg
10
194,0 ± 1,6
219,0 ± 3,2
46,6 ± 3,1
-45,7
3) Attività ulcerogena.
so È stata valutata in base ai reperti autoptici gastro-intestinali dopo somministrazione orale dei farmaci per 5 giorni consecutivi a tre diversi livelli di dosaggio: 3, 10, 30 mg/kg.
Sono stati usati ratti maschi Sprague Dowley del peso iniziale di 250-270 g, nel numero di 10 per ciascuna dose. 55 Gli animali sono stati sacrificati in 6a giornata dopo essere stati tenuti a dieta idrica per circa 20 ore. Le lesioni gastriche e quelle intenstinali sono state valutate separatamente con la scala di seguito indicata, assegnando a ciascun animale il punteggio corrispondente alla lesione più » grave.
Punteggi per le lesioni gastriche:
0 = nonnaie
1 = iperemia lieve es 2 = iperemia marcata
3 =iflogosi
4 = esfoliazione epiteliale
5 = diseptielizzazione daggio gastrico a dosi di 0,625 - 1,25 - 2,5 - 5 mg/kg un'ora prima dell'iniezione edemigena. Il sacrificio degli animali è avvenuto 3 ore dopo l'iniezione di carragenina (tempo di massima intensità della flogosi) per la pesata della zampa edematosa e di quella controlaterale di controllo.
I risultati ottenuti sono riportati in fig. 3 dove in ascissa sono riportate le dosi di farmaco e in ordinata l'inibizione %. La curva A si riferisce all'Indoprofene, la curva B all'In-doprofene-betainato.
Come si vede il nuovo composto ha attività leggermente superiore a quella dell'Indoprofene, per cui raggiunge alla dose di 2,5 mg praticamente lo stesso effetto raggiunto dall'Indoprofene alla dose di 5 mg.
2) Attività antiinfiammatoria per via orale e parenterale.
È stato studiato con il test del granuloma da cotton pellets nel ratto.
Si sono usati 100 ratti maschi Sprague-Dawley IVA-SIV del peso iniziale compreso fra 180 e 205 g.
Tutti i ratti sono stati operati, in anestesia eterea, per l'impianto sottocutaneo di 2 pellets di cotone di peso noto (40 ± 5 mg) nella regione retroscapolare destra e sinistra, sottoposti a profilassi antibiotica mediante somministrazione endoperitoneale di 0,1 mi di Trimicina pediatrica in quantità pari a 20.000 U.I./ratto.
650 252
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Punteggi per le lesioni intestinali
0 — normale
1 = petecchie emorragiche
2 = perforazione
3 = perforazioni multiple
4 = morte.
I risultati sono riassunti in fig. 4: nei due grafici le ascisse danno le dosi impiegate, mentre in ordinata sono riportate le lesioni rilevate, espresso come intensità % rispetto al punteggio massimo della scala. La curva A si riferisce all'Indoprofene, la curva B all'Indoprofene-betainato. Dalla fig. 4 si rileva che alla dose di 3 mg/kg, che è la dose terapeutica comunemente impiegata e fino alla dose di 5 mg/kg, le lesioni gastriche indotte dal nuovo prodotto sono nettamente inferiori a quelle provocate dall'Indoprofene.
In particolare alla dose terapeutica sono praticamente trascurabili.
Si rileva inoltre che non vi sono lesioni intestinali indotte dal nuovo prodotto fino a dosi di 10 mg/kg, cioè fino a dosi più che triple dei dosaggi terapeutici.
Con l'Indoprofene fra 3 e 10 mg si rilevano chiaramente anche lesioni intestinali.
4) Tossicità acuta.
a) Nel ratto.
Si sono usati ratti maschi Sprague-Dawley IVA:SIV del peso di 220-250 g a dieta idrica da circa 20 ore e normalmente alimentati a distanza di 3 ore dal trattamento.
Si sono somministrate dosi crescenti di farmaco, con rapporto di 1, 3 fra dosi successive, a gruppi di 10 ratti per sondaggio gastrico.
II periodo di osservazione per il rilievo della sintomatologia e della mortalità è stato di 2 settimane. Le DL50 sono state interpolate su carta logaritmo-probit in base alle mortalità finali.
Si sono ottenuti i seguenti risultati:
— Indoprofene : DL50 per os = 66 mg/kg 5 — Indoprofene-betainato : DL50 per os = 87 mg/kg
La DL50 i.p. dell'Indoprofene-betainato determinata con lo stesso metodo è risultata di 70 mg/kg. Dai dati sopra riportati risulta che il nuovo prodotto è nettamente meno tossico dell'Indoprofene per via orale; anche per sommini-ìo strazione i.p. (somministrazione non significativa per l'Indoprofene a causa della sua solubilità, praticamente nulla) la DL50 ha un valore soddisfacente.
b) Nel topo.
Si sono usati topi femmina Swiss del peso di 18-24 g. Il 15 metodo è lo stesso adottato per i ratti.
Si sono ottenuti i seguenti risultati:
— Indoprofene : DL50 per os = 160 mg/kg
— Indoprofene-betainato: : DL50 per os = 175 mg/kg
La DL50 i.p. dell'Indoprofene-betainato è di 200 mg/kg.
20 Anche le prove nel topo hanno quindi evidenziato una minore tossicità del nuovo prodotto.
In conclusione, il nuovo prodotto è dal punto di vista terapeutico un farmaco completamente nuovo, avente attività e tossicità migliori dell'Indoprofene ma, a differenza di 25 questo, privo di attività gastro-lesive alle dosi terapeutiche.
È da notare che un tale risultato non era in alcun modo prevedibile, in quanto i sali di betaina di altri antiinfiam-matori non steroidei fino ad oggi preparati, non hanno mai mostrato alcuna riduzione dell'attività ulcerogena, in gene-30 re sempre presente in questo tipo di prodotti.
È anche sorprendente che le soluzioni di Indoprofene-betainato siano stabili, in quanto il betainato dell'acido ace-til salicilico, anch'esso più solubile dell'acido di partenza, non è stabile affatto in soluzione.
v
2 fogli disegni
Claims (3)
- 650252
- 2. Processo per la preparazione del sodio betainato dell'acido 4-(l,3-diidro-l-osso-2H-isoindolin-2-il)-a-mentiIben-zenacetico, caratterizzato dal fatto che si fa reagire l'acido 4-(l,3-diidro-l-osso-2H-isoindolin-2-il)-a-mentilbenzenace-tico con betaina anidra in rapporto stechiometrico, in soluzione di alcooli alifatici C^Q, in presenza della quantità stechiometrica di NaOH.2RIVENDICAZIONI 1. Il sodio betainato dell'acido 4-(l,3diidro-l-osso-2H-isoindolin-2-il)-a-metilbenzenacetico di formula:oÇH-C00 (CH3)3N-CH2COONa
- 3. Composizioni terapeutiche ad attività antiinfiamma-toria contenenti come principio attivo il sodio betainato dell'acido 4-( 1,3-diidro- l-osso-2H-isoindolin-2-il)-a-mentilben-zenacetico.
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- 1981-10-08 IT IT8124405A patent/IT1206309B/it active
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- 1982-09-20 CH CH5541/82A patent/CH650252A5/it not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN115872918A (zh) * | 2021-09-27 | 2023-03-31 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种吲哚布芬晶型e及其制备方法 |
| CN115872918B (zh) * | 2021-09-27 | 2024-11-05 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种吲哚布芬晶型e及其制备方法 |
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| IT8124405A0 (it) | 1981-10-08 |
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