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CH649986A5 - Aminoaether und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Aminoaether und verfahren zur herstellung derselben. Download PDF

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Publication number
CH649986A5
CH649986A5 CH9133/80A CH913380A CH649986A5 CH 649986 A5 CH649986 A5 CH 649986A5 CH 9133/80 A CH9133/80 A CH 9133/80A CH 913380 A CH913380 A CH 913380A CH 649986 A5 CH649986 A5 CH 649986A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compound
bicyclo
trimethyl
phenyl
Prior art date
Application number
CH9133/80A
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English (en)
Inventor
Zoltan Dr Budai
Laszlo Dr Magdanyi
Aranka-Konya Lay
Tibor Mezei
Katalin Dr Grasser
Lujza Dr Petoecz
Ibolya Dr Kosoczky
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Filing date
Publication date
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Publication of CH649986A5 publication Critical patent/CH649986A5/de

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminoäther und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Gegenstand der Erfindung sind neue basische Äther der allgemeinen Formel I
CH
H
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander C]_5-Alkylgruppen oder C^-Cycloalkylgrup-pen bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden hete-rocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom enthält, wobei das letztere Stickstoffatom gegebenenfalls einen C^-Alkyl-, Benzyl- oder Phenylsubstituenten trägt;
R eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen- oder C1_3-Alkoxy-Substituenten substituierte Phenyl-, Phenyl-(C1_3-alkyl)- oder Thienylgruppe bedeutet und
A eine 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt;
eine Bindung mit a- oder ß-Konfiguration ist und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze und quater-näre Salze davon.
Die Erfindung umfasst sämtliche Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Gemische der Stereoisomere.
649 986
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten in Abhängigkeit von der Substituentendefinition zwei oder mehrere assymetrische Kohlenstoffatome und können in Form von einem oder mehreren Racematen bzw. zwei oder mehreren optisch aktiven Antipoden vorliegen. Die Erfindung umfasst sämtliche racemische und optisch aktive Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Unter dem Ausdruck «C^-Alkylgruppe» sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylgrup-pe usw.). Die «C3_6-Cycloalkylgruppe» kann für Cyclopro-pyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen. Die durch die R1 und R2 Gruppen und das benachbarte Stickstoffatom gebildete heterocyclische Gruppe kann z.B. eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-oder N-Benzyl-piperazinogruppe sein.
Der Ausdruck «Phenyl-(C!_3-alkyl)-Gruppe» kann z.B. für Benzyl oder ß-Phenyläthyl stehen. Unter dem Ausdruck «Cj^-Alkoxygruppe» sind geradkettige oder verzweigte niedere Alkyläthergruppen zu verstehen (z.B. Methoxy, Ätho-xy, n-Propoxy, Isopropoxygruppe usw.). Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst alle vier Halogene, und zwar das Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratom. Der Ausdruck «C2_5-Alkenylgruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B. Äthylen, Propylen, 2-Methyl-propylen, Butylen, 2-Me-thyl-butylen usw.).
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in welchen R1 und R2 unabhängig voneinander je eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten; R eine Phenyl-, Benzyl- oder eine durch eine Ct_3 Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist und A eine Äthylen-, Propylen- oder 2-Methyl-propenylgruppe darstellt.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen besonders vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften:
2-Benzyl-2-(3'-dimethylamino-2'-methyl-propoxy)-l,7,7-
trimethyl-bicyclo(2.2.1 )heptan; 2-Benzyl-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-l,7,7-trimethyl-bicy-
clo(2.2.1)heptan; 2-BenzyI-2-(2'-diäthylaminoäthoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der obigen Verbindungen.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I verfügen ebenfalls über vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften:
2-Phenyl-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-l,7,7-trimethyl-
bicyclo(2.2. l)heptan; 2-Phenyl-2-(2'-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethyl-bicy-
clo(2.2.1)heptan; 2-Phenyl-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-l,7,7-trimethyl-bicy-
clo(2.2.1)heptan; 2-(p-Methoxy-phenyl)-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-l,7,7-
trimethyl-bicyclo(2.2.1 )heptan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der obigen Verbindungen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit üblichen pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, bzw. Acetate, Lactate, Propionate, Methansulfonate, Tartarate, Maleate, Fumarate usw.). Die quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit üblichen Quaternärisierungsmitteln gebildete quaternäre Deri-
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649986
vate sein (z.B. die mit niederen Alkylhalogeniden, Dial-kylsulfaten, wie Methyljodid, Methylchlorid, Diäthylsulfat, n-Propyljodid usw. gebildeten quaternären Derivate).
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Aminoäthern der allgemeinen Formel I s
(D,
1.
0 - A - N
R
XR2
(II),
'0-R-
worin R die obige Bedeutung hat und R3 ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel X-Me- bedeutet - worin X Halogen- und Me ein Erdalkalimetallatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y - £ —■ N
(IV)
worin R die obige Bedeutung hat, mit einem, zur Einführung von R3 geeigneten Mitteln umsetzt und die erhaltene Verbin-15 dung der allgemeinen Formel II, worin R und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt; oder c) das l,7,7-Trimethyl-bicyclo(2,2,l)heptan-2-on der Formel V
20
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander C [_5-Alkylgruppen oder C3_6-Cycloalkylgrup-pen bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden hete-rocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom enthält, wobei das letztere Stickstoffatom gegebenenfalls einen Q_3 Alkyl-, Benzyl- oder Phenylsubstituenten trägt;
R eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen- oder Cj^-Alkoxy-Substituenten substituierte Phenyl-, Phenyl-(C1_3-alkyl)- oder Thienylgruppe bedeutet und
A eine 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt;
eine Bindung mit a- oder ß-Konfiguration ist, und^pjjarmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
25
30
(V)
(m),
umsetzt, worin Y Halogen ist und A, R1 und R2 die obige Bedeutung haben; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
mit einer zur Einführung von R geeigneten metallorganischen Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II gemäss Variante a) in eine Verbindung der Formel 351 überführt oder zuerst die Verbindung der Formel II zersetzt und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formal IV, worin R die obige Bedeutung hat, mit einem zur Einführung von R3 geeigneten Mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Ver-40 bindung der allgemeinen Formel III umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der allgemeinen For-45 mei I in die optisch aktiven Isomere auftrennt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann in einem organischen Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium so kommen z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylacetamid, Di-methylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw. oder deren Gemische in Betracht. Die Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Man kann zwischen —10 °C und 200 °C, vorzugsweise bei 10 bis 55 100 °C arbeiten.
Die Isolierung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch erfolgt nach an sich bekannten Methoden (z.B. Eindampfen des Reaktionsgemisches. Extraktion mit einem geeigneten organischen Lö-6o sungsmittel usw.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem zur Einführung von R3 geeigneten Mittel hergestellt werden. Zu diesem Zweck eignen sich insbesondere 65 Alkalimetalle (z.B. Lithium, Natrium oder Kalium) und die Hydride oder Amide der entsprechenden Metalle (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid usw.).
5
649 986
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dadurch hergestellt werden, dass man das 1,7,7-Trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-on der Formel V mit einer zur Einführung des Restes R geeigneten metallorganischen Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II zersetzt.
Als metallorganische Verbindung kann man eine Natrium-, Lithium- oder Grignard-Verbindung verwenden. Die metallorganische Verbindung enthält ein der R-Gruppe entsprechendes organisches Radikal. Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man arbeitet in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als Reaktionsmedium kommen z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diisopropyl-äther, Benzol, Petroläther in Betracht. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Man kann vorteilhaft zwischen 20 und 60 °C arbeiten, aber höhere und niedrigere Temperaturen können ebenfalls verwendet werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens werden die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ohne Isolierung, in dem bei ihrer Herstellung entstandenen Reaktionsgemisch mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Die Verbindung der Formel V ist ein Handelsprodukt. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen.
Die Herstellung der Säureadditionssalze und quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Zur Herstellung der Säureadditionssalze wird die Base der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer, vorteilhaft moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure umgesetzt. Die quaternären Salze werden durch Umsetzung der Base der allgemeinen Formel I mit einer, vorteilhaft moläquivalenten Menge des entsprechenden Quaternärisie-rungsmittels in einem organischen Lösungsmittel hergestellt.
Die optisch aktiven Antipode der allgemeinen Formel I können durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsstoffen oder Auftrennung eines entsprechenden Racemates hergestellt werden. Die Auftrennung des Racemates wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Zu diesem Zweck wird ein Racemat der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure (z.B. Weinsäure, 0,0-Dibenzoylwein-säure, 0,0-di-p-Toluoyl-Weinsäure oder Kampfersulfon-säure usw.) umgesetzt, das erhaltene diastereomere Salzpaar durch fraktionierte Kristallisierung aufgetrennt und das optisch aktive Isomer aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base unter milden Bedingungen freigesetzt. Die fraktionierte Kristallisierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Wasser usw.) durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und üben insbesondere eine tranquillante, Antiparkinson-, analgetische und antiepileptische Wirkung aus. Von den vielfaltigen biologischen Wirkungen sind die antikonvulsive (krampfhemmende), motilitäthemmende, hexobarbitalnarkosepotenzierende und analgetische Wirkungen hervorzuheben. Diese wichtigsten Wirkungen sind bei einigen Verbindungen durch schwache Antiserotonin-, magendarmperistaltikhemmende und antiinflammatorische Wirkungen begleitet.
Die analgetische Wirkung wird nach der Methode von Wirth et al, [W. Wirth, R. Gösswals, K„ Hörlein, Kl. H. Risse und Kreishott, H.: Arch. Int. Pharmacodyn. 115,1 (1958)] geprüft. Weissen Mäusen wird 0,4 ml einer 0,5%igen Essigsäure i.p. verabreicht und die charakteristischen «Writ-hing»-Reaktionen werden nach 5 Minuten gezählt. Die Testsubstanz wird eine Stunde vor Eingabe der Essigsäure oral verabreicht. Die Wirksamkeit wird als auf die Kontrollgruppe bezogene prozentuelle Hemmung angegeben. In der nachstehenden Tabelle I werden die erhaltenen Ergebnisse sowie die Toxizitätswerte angegeben.
Die akute Toxizität wird, an männlichen und weiblichen 5 weissen Mäusen bestimmt (Stamm: CFLP; Gewicht 18 bis 24 g). Die Testsubstanz wird in einer oralen Dosis von 20 ml/ kg verabreicht. Nach der Behandlung werden die Tiere 4 Tage lang beobachtet. Die Toxizitäten (LDsomg/kg) werden nach der graphischen Methode von Litchfield-Wilcoxon be-lo stimmt [J.T. Litchfield, F.W.J. Wilcoxon: Pharmacol. Exp. Therap, 96, 99/1949/].
Tabelle I
20
25
30
35
40
Test ld50
Analgetischer Effekt verbindung mg/kg
Beispiel
EDS0 mg/kg
Therapeuti
Nr.
scher Index
1
1600
120
13,3
2
1700
85
20,0
3
1250
120
10,4
4
2000
200
10,0
5
2000
100
20,0
6
2000
50
40,0
7
1200
70
17,1
8
850
45
18,9
II
1500
75
20,0
12
2000
100
20,0
13
2000
200
10,0
14
1000
50
20,0
15
900
23
39,0
16
700
70
10,0
17
980
50
19,6
18
1400
140
10,0
19
1000
120
8,3
22
1000
72
13,8
23
2000
120
17
24
1000
70
14
25
2000
120
17
26
750
21
36
27
1000
100
10
28
1000
63
16
Paracetamol
510
180
2,8
Phenylbutazon
1500
240
6,25
Der therapeutische Index wurde nach der folgenden so Gleichung berechnet:
Ther. Index
LD50 m9Ag
55
ED50 m9/l<9
Die antiepileptische Wirkung wurde an weissen Mäusen bestimmt, wobei die Testsubstanz oral verabreicht wurde. Die Hemmung der maximalen Elektroschock (MES) wurde 6o nach der Methode von Swinyard bestimmt [Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330/1952/]. Weissen Mäusen (Gewicht 20 bis 25 g) werden durch korneale Elektroden Schläge durch elektrischen Strom zugefügt; Parameter: 50 Hz, 45 mA, 0,4 sec. Als Kriterien der antikonvulsiven 65 Wirkung wird die vollständige Hemmung des tonischen Ex-tensorkrampfes der Hinterglieder betrachtet. Die Testsubstanz wurde eine Stunde vor dem Elektroschock oral verabreicht. Die Hemmung des Pentetrazolkrampfes wurde nach
649 986
der modifizierten Methode von Banzinger und Hane [Banzinger, R. und L.D., Hane; Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249/1967/] an weissen Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II
Test- Hemmung des maximalen Hemmung des Pentetrazol-
verbindung Elektroschocks krampfes
Beispiel
Nr.
eds0 mg/kg Ther.-Ind.
ed50
mg/kg Ther.-Ind.
1
130
12,3
—
_
2
120
14,2
88
19,3
5
380
5,3
140
14,3
6
120
16,7
54
37,0
7
56
21,4
66
18,2
8
30
28,3
20
42,5
12
72
27,7
110
18,2
13
140
14,3
140
14,3
16
30
23,3
60
11,7
17
—
60
16,3
22
-
96
10,4
23
110
18
48
42
24
105
10
21
53
25
105
19
76
26
Trime-
4,90
4,3
400
5,3
thadion (Ptymal)
Die Hemmung der Nikotinlethalität wurde nach der Methode von Stone [C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Tor-chiana: Arch. Int. Pharmacodyn. 177,419/1958/] an weissen Mäusen bestimmt. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Testsubstanz wurde Nikotin in einer Dosis von 1,4 mg/kg i.v. injiziert und die Zahl der an Krämpfen leidenden bzw. gestorbenen Tiere wurde registriert. Die Versuchsergebnisse werden in der Tabelle III zusammengefasst.
Die Potenzierung der Hexobarbitalnarkose wurde ebenfalls beobachtet. Der Test wurde nach der Methode von Kaergaard [N.C. Kaergaard, M.P. Magnussen, E. Kampmann, H.H. Frey: Arch. Int. Pharmacodyn. 2,170/1967/] s durchgeführt. Jede Tiergruppe besteht aus je 3 Mäusen. Die Kontrollgruppe erhielt eine 0,9%ige Natriumchloridlösung in einer oralen Dosis von 20 ml/mg und danach Hexobarbi-tal in einer i.v. Dosis von 40 mg/kg. Die Tiere mit einer positiven Reaktion wurden in der behandelten Gruppe auf io Grund der 2,5fachen durchschnittlichen Schlafdauer der Kontrollgruppe gezählt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle IV zu entnehmen.
Tabelle IV
Testverbindung Beispiel Nr.
Hemmung der Motilität ED so mg/kg Ther-Ind.
Narkosepotenzierung ED so mg/kg Ther.-Ind.
1
110
14,5
90
17,7
2
—
—
15
113,3
7
90
13,3
-
3
120
10,4
5
i 90
10,5
120
16,7
6
100
20,0
80
25,0
8
60
14,2
60
14,2
11
130
11,5
130
11,5
12
—
—
200
10,0
13
170
11,8
—
14
38
26,3
64
15,6
15
—
—
40
22,5
16
—
20
35,0
19
50
20,0
22
! 00
10
80
12,5
23
78
26
7
278
24
25
40
0,2
5000
25
80
25
4,8
417
Meproba-mat
270
4,1
250
4,4
Tabelle III
Testverbindung Beispiel Nr.
ED50 mg/kg
Ther.-Ind.
1
38
42,1
2
20
85,0
7
25
48,0
8
11
77,3
15
30
30,0
17
50
19,6
24
55
18
25
130
15
Trihexyphenidil 40 9,13
Die auf die orientierende Aktivität ausgeübte Wirkung (motilitäthemmende Wirkung) wurde an weissen Mäusen in einem mit 8 Kanälen versehenen Dews-Apparat nach der Methode von Borsi bestimmt [J. Borsi, E. Csânyi, I. Lâzâr: Arch. Int. Pharmacodyn. 124,1-2/1960/], die Zahl der aus den Bewegungen der Tiere (jede Gruppe besteht aus je 3 Tieren) stammenden Lichtabbrechungen wurde registriert; eine 30minütige orale Vorbehandlung wurde verwendet. Die Zeit der Beobachtung beträgt 30 Minuten.
Beschrieben werden auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I 45 oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Salz davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger enthalten. Der Wirkstoff kann in Form von flüssigen (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) oder festen (z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln usw.) Präparaten so fertiggestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral (z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen usw.), rektal (z.B. Suppositorien) oder parenteral (z.B. Injektionen) verabreicht werden. Die Präparate können die üblichen organischen oder anorganischen Träger (z.B. Stärke, Mass gnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Talk, Milchzucker, Glükose, Kalciumkarbonat, Wasser usw.) und er-wünschtenfalls in der pharmazeutischen Industrie übliche Hilfsstoffe (z.B. Vernetzungsmittel, Stabilisierungsmittel Emulgiermittel, den osmotischen Druck verändernde Salze, 60 Puffer usw.) und/oder erwünschtenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Komponenten enthalten. Die Einzelndosen können vorteilhaft etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff der allgemeinen Formel I enthalten. Die tägliche orale Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt etwa 0,25-75 mg/ 65 kg. Das obige Interval ist jedoch bloss informativen Charakters und man kann in Abhängigkeit von den Bedingungen des gegebenen konkreten Falles unter Berücksichtigung der Schwere der Krankheit, des Zustands des Patienten und der
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ärztlichen Verordnungen auch höhere und niedrigere Dosen verabreichen.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von (±)-2-Benzyl-2-(3'-dimethylamino-propoxy)-l,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptan.
Einer Suspension von 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid in 100 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 24,4 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2. l)heptan-2-ol und 100 ml wasserfreiem Benzol unter ständigem Rühren unter Sieden zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bis Aufhören der Ammoniakgasentwicklung zum Sieden erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 13,4 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3-chlor-propan und 20 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann auf 30 °C gekühlt, dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen und mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure in 50 ml Wasser oder mit einer 0,11 molaren wässrigen Salzsäurelösung extrahiert. Die wässrige saure Lösung wird unter Eiskühlung bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung auf den pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene ölige Base wird mit Dichloräthan extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck einer fraktionierten Destillation unterworfen. Es werden in Form eines mattgelben Öls 30,2 g (92%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Siedepunkt: 140-146 °C/26,7 Pa.
Herstellung des Hydrogenfumarats
16,5 g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 20 ml Aceton gelöst und einer Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) Fumarsäure und 60 ml heissem Wasser zugegeben. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und getrocknet. Ausbeute: 20,5 g (92%), F.: 103-104 °C.
K/Oktanol\ M l Wasser /
Analyse auf die Formel C26H39N05 (455,606) berechnet:
C 70,08% H 8,82% N 3,14%
gefunden:
C 69,04% H 9,02% N 3,09%.
Herstellung des Hydrochlorids
3,3 g (0,01 Mol) der obigen Base werden in 25 ml wasserfreiem Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit einer mit Äthylacetat gebildeten gesättigten Hydrogenchlorid-Lösung angesäuert (pH 5). Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert und getrocknet. Ausbeute: 3,5 g (95%). F.:
146-148°C.
Analyse auf die Formel C22H36C1 NO (365,99) berechnet:
C 72,19% H 9,90% Cl 9,69% N 3,83% gefunden:
C 72,01% H 9,78% Cl 9,67% N 3,80%.
Herstellung des Citrats
6,6 g (0,02 Mol) der obigen Base werden in 10 ml Aceton gelöst. Der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 3,8 g (0,02 Mol) Zitronensäure und 30 ml Äthanol zugegeben.
Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 9,59 g (89%). F.: 131-133 °C.
Analyse auf die Formel C28H45N02 (539,68)
berechnet:
C 62,31% H 8,40% N 2,60%
gefunden:
C 62,13% H 8,37% N 2,68%.
Herstellung des Tartarats Einer Lösung von 6,6 g (0,02 Mol) der obigen Base in 10 ml Aceton wird eine Lösung von 3,0 g (0,02 Mol) Weinsäure in 30 ml Äthanol zugegossen. Das ausgeschiedene Tar-tarat wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 8,82 g (92%).
F.: 92-94 °C.
Analyse auf die Formel C26H41N07 (479,62)
berechnet:
C 65,11% H 8,62% H 2,92%
gefunden:
C 65,37% H 8,73% N 2,87%.
Herstellung des Jodmethylats Einer Lösung von 6,6 g (0,02 Mol) der obigen Base in 50 ml Aceton wird eine Lösung von 2,82 g (0,02 Mol) Me-thyljodid in 50 ml Aceton zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur im Dunkel stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriért und getrocknet. Ausbeute: 8,3 g (88%). F.: 187-189 °C. (Zersetzung).
Analyse auf die Formel C23H38JNO (471,48)
berechnet:
C 58,59% H 8,12% J 26,92% N 2,97% gefunden:
C 58,68% H 8,24% J 27,05% N 2,93%.
Beispiel 2
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-(3'-dimethyl-amino-2'-methyl-propoxy)-l,7,7-trimethyi-bicyclo(2.2. l)-heptan Einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml wasserfreiem Toluol wird bei 90 °C unter Rühren eine Lösung von 24,4 g (0,1 Mol) (±)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan-2-ol und 100 ml wasserfreiem Toluol tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 130 °C 2 Stunden lang erhitzt, danach wird eine Lösung von 16,5 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3-chlor-2-methyl-propan und 20 ml wasserfreiem Toluol zugegeben, das Gemisch wird bei 130 °C 8 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt, mit einer Lösung von 16,5 g (0,11 Mol) Weinsäure und 80 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung bei einer Temperatur von 0-5 °C alkalisch gemacht (pH 10), und mit Dichloräthan extrahiert. Die Dichloräthanphase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltene rohe Base wird ohne Reinigung in das Hydrogenfumarat überführt. Ausbeute: 31g (90%). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 140-146 °C.
Analyse auf die Formel C27H41N05 (459,633)
berechnet:
C 70,55% H 8,99% N 3,04%
gefunden:
C 71,02% H 8,90% N 3,01%.
Beispiel 3
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-(2'-diisopropyl-aminoäthoxy)- 1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid,
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24,4 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-olund 18,0 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylami-no-2-chloräthan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben Öls 30 g (80,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Siedepunkt: 190-191 °C/133,3 Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 128-130 °C.
/Oktanol\
l Wasser
Analyse auf die Formel C29H45NOs (487,687) berechnet:
C 71,42% H 9,3% N 2,87%
gefunden:
C 71,9% H 9,33% N 2,89%.
Beispiel 4
Herstellung von (±)-2-Benzyl-2-[l-(4"-benzyl-piperazinyl)-propoxyl]-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1 )-heptan Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-ol und 27,8 g (0,11 Mol) l-Benzyl-4-(3'-chlor-propyl)-piperazin verwendet. Es werden in Form eines gelben viskosen Öls 38 g (82,6%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 207-209,5 °C.
Analyse auf die Formel C39H52N209 (692,861) berechnet:
C 67,6% H 7,57% N 4,03%
gefunden:
C 67,25% H 7,68% N 44,04%.
Beispiel 5
Herstellung von (±)-2-Benzyl-2-(3'-diisopropyl-amino-propoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 24,4 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-ol und 19,55 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylami-no-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute: 36,05 g (93,5%). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 93-95 °C.
Analyse auf die Formel C3oH47N05 (501,714)
berechnet:
C 71,82% H 9,44% N 2,79%
gefunden:
C 71,50% H 9,61% N 2,69%.
Beispiel 6
Herstellung von (±)-2-Benzyl-2-(3'-diäthyl-amino-propoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 24,4 g (0,1 Mol) (±)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-ol und 16,46 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute: 33 g (92,4%). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 123,5-125,5 °C.
Analyse auf die Formel C28H43NO5 (473,66)
berechnet:
C 71,00% H 9,15% N 2,96%
gefunden:
C 71,40% H 9,06% N 2,98%.
Beispiel 7
Herstellung von D-(—)-2-Benzyl-2-(3'-dimethyl-aminö-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan 5 Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) D-(+)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-ol([a]D20 = +13,72° /c = 2, Äthanol/) und 13,4 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3-chlor-propan verwen-lo det. Es werden in Form eines mattgelben Öls 30,87 g (93,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Siedepunkt: 180-186°C/133,3 Pa. [a]D20 = -2,175°C(c = 2, Äthanol).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 144-146 °C.
15 k( 0ktano1 \ = 5,57; [a]206 = _166o (c = 2, Äthanol).
I Wasser I
Analyse auf die Formel C26H39N05 (445,606) 20 berechnet:
C 70,08% H 8,82% N 3,14%
gefunden:
C 70,48% H 8,89% N 3,10%.
25 Beispiel 8
Herstellung von D-(+)-2-Benzyl-2-(2'-diäthyl-aminoäthoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan Man verfahrt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, 30 dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) D-(+)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-ol und 14,9 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-2-chloräthan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben Öls 29,9 g (87%) der im Titel genannten Verbindung erhal-35 ten. Siedepunkt: 157-163 °C/53,3 Pa; [cc]D20 = +3,48°C (c = 2, Äthanol).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 126,5-130,5 °C. [a]D20 = +2,6° (c = 1, Äthanol).
Analyse auf die Formel C27H41NOs (459,633) 40 berechnet:
C 70,55% H 8,99% N 3,05%
gefunden:
C 70,74% H 9,12% N 3,09%.
4S Beispiel 9
Herstellung von (±)-2-Benzyl-2-(3'-morpholino-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicycIo(2.2. l)heptan Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, 50 dass man als Ausgangsstoff 24,4 g (0,10 Mol) (+)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol und 18,0 g (0,11 Mol) l-Chlor-3-morpholino-propan verwendet. Ausbeute: 30,57 g (82,3%).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 76-78 °C. 55 Analyse auf die Formel C28H41N06 (487,62):
berechnet:
C 68,96% H 8,48% N 2,87%
gefunden:
C 68,26% H 8,40% N 2,84%.
60
Beispiel 10
Herstellung von (+)-2-(3'-Dimethylamino-propoxy)-2-(4"-methoxy-phenyl)-l,7,7-tri-65 methyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 26,0 g (0,1 Mol) (±)-2-(4'-Methoxy-phenyl)-bicyclo-
9
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(2.2.1)heptan-2-ol und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute 26,8 g (77,5%). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 148-149 °C.
Analyse auf die Formel C26H39N06 (461,606) berechnet:
C 67,65% H 8,52% N 3,03%
gefunden:
C 67,6% H 8,48% N 3,00%.
Beispiel 11
Herstellung von (+)-2-(p-Chlor-benzyl)-2-(3'-di-methylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 27,9 g (0,1 Mol) (+)-2-(p-Chlor-benzyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-olund 13,4 g (0,1 Mol) 1-Dimethyl-amino-3-chlor-propan verwendet. Es werden in Form eines viskosen Öls 32,5 g (89,3%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Siedepunkt: 171-173 °C/46,7 Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 145-146 °C.
K/Oktanol\ 364 l Wasser
Analyse: auf die Formel C26H38C1 NOs (480,06) berechnet:
C 65,05% H 7,98% Cl 7,39% N 2,91% gefunden:
C 64,90% H 8,04% Cl 7,24% N 2,83%. Beispiel 12
Herstellung von (+)-2-(p-Chlor-benzyl)-2-(2'-di-methylaminoäthoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 27,9 g (0,1 Mol) (+)-2-(p-Chlor-benzyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol und 14,9 g (0,11 Mol) 1-Diäthyl-amino-2-chlor-äthan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben viskosen Öls 35,4 g (93,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Siedepunkt: 162-167 °C/26,7 Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 110-112 °C.
„ / Oktanol \ .
WH"'
Analyse auf die Formel C27H40ClNO5 (494,08) berechnet:
C 65,54% H 8,16% Cl 7,17% N 2,83% gefunden:
C 65,12% H 8,31% Cl 7,08% N 2,77%.
Beispiel 13
Herstellung von (+)-2-[(3'-Dimethylamino-2'-methyl)-propoxy]-2-(p-chlorphenyl)-l,7,7-tri-methyl-bicyclo(2.2. l)heptan Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 26,5 g (0,1 Mol)(+)-2-(p-Chlor-phenyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol und 16,5 g (0,11 Mol) 1-Dimethyl-amino-2-methyl-3-chlor-propan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben Öls 32,3 g (88,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Siedepunkt: 154-158 °C/26,7 Pa.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 159,5-162,5 °C.
K/Oktanol \
Wasser J
Analyse: auf die Formel C26H38C1N05 (480,06) berechnet:
C 65,05% H 7,98% Cl 7,38% N 2,91% gefunden:
C 65,30% H 8,15% Cl 7,38% N 3,03%.
Beispiel 14
Herstellung von (±)-2-(3'-Dimethylamino-propoxy)-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,6 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,04 g (0,1 Mol) (±)-2-Phenyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-olund 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-propan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben Öls 28,6 g (90,64%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Siedepunkt: 157-160 °C/160 Pa.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 169,5-171,5 °C. Analyse auf die Formel C25H37N05 (431,58):
berechnet:
C 69,58% H 8,64% N 3,24%
gefunden:
C 69,65% H 8,38% N 3,18%.
Beispiel 15
Herstellung von (+)-2-(2'-Dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan 3,9 g (0,1 g-Atom) Kalium werden in 100 ml wasserfreiem Xylol eingewogen. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 100 °C unter intensivem Rühren mit 23,04 g (0,1 Mol) (±)-2-Phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2, l)heptan-2-ol umgesetzt. (Das Aufhören der Wasserstoffentwicklung weist daraufhin, dass die Reaktion beendet ist). Das Rühren wird fortgesetzt, eine Lösung von 10,3 g (0,11 Mol) 1-Dimethyl-amino-2-chloräthan und 30 ml wasserfreiem Xylol wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 100 °C gerührt, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure in 80 ml Wasser (oder mit einer 0,11 molaren wässrigen Salzsäurelösung) extrahiert. Die wässrige saure Phase wird unter Kühlen bei 0-5 °C mit einer 20%igen wässrigen Kaliumhydro-xid-Lösung alkalisch gemacht (pH 10). Die ausgeschiedene ölige Base wird mit Äther extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck einer fraktionierten Destillation unterworfen oder ohne Reinigung in ein Salz überführt. Es werden in Form eines mattgelben Öls 25,2 g (83,6%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Siedepunkt: 131-135 °C/26,7 Pa.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 180-182 °C.
Analyse auf die Formel C24H35N05 (417,55)
berechnet:
C 69,03% H 8,45% N 3,35%
gefunden:
C 69,05% H 8,59% N 3,44%.
Beispiel 16 Herstellung von (±)-2-(3'-Diäthylamino-propoxy)-2-phenyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,04 g (0,1 Mol) (+)-2-Phenyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo-
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(2.2.1)heptan-2-ol und 16,46 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute: 23,5 g (68,4%).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 160-163 °C.
Analyse: auf die Formel C27H41N05 (459,63)
berechnet:
C 70,55% H 8,99% N 3,05%
gefunden:
C 70,58% H 8,95% N 3,05%.
Beispiel 17
Herstellung von (+)-2-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-2-(2"-thienyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan
Man verfahrt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,10 Mol) Natriumamid, 23,6 g (0,10 Mol) (+)-2-(2'-Thienyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-olund 14,9 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-2-chlor-äthan verwendet. Ausbeute: 27,4 g (81,7%).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 132,5-135,5 °C.
uY Oktanol \
y Wasser I
Analyse: auf die Formel C24H37N05S (451,61)
berechnet:
C 63,83% H 8,25% N 3,10% S 7,10% gefunden:
C 64,10% H 8,27% N 3,15% S 7,05%.
Beispiel 18
Herstellung von (+)-2-(3'-Dimethylamino-propoxy)-2-(2"-thienyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,6 g (0,1 Mol) (±)-2-(2'-thienyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-ol und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute: 30,7 g (95,6%). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 147-149 °C.
Oktanol \
l Wasser I
Analyse: auf die Formel G23H35NO5S (437,61) berechnet:
C 63,13% H 8,06% N 3,20% S 7,32% gefunden:
C 63,45% H 8,20% N 3,14% S 7,36%.
Beispiel 19 Herstellung von (+)-2-(3'-Diäthylamino-propoxy)-2-(2'-thienyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,6 g (0,1 Mol) (+)-2-(2'-Thienyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2. l)heptan-2-ol und 16,46 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute: 32,4 g (96,6%).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 113-115 °C.
Analyse: auf die Formel Q5H33NO5S (165,66) berechnet:
C 64,48% H 8,44% N 3,01% S 6,88% gefunden:
C 64,25% H 8,64% N 3,04% S 6,80%.
Beispiel 20
Herstellung von (±)-2-Dimethylaminoäthoxy-2-phenyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
60 ml wasserfreier Äther und 3,3 g fein geschnittenes Lithium werden in einen mit Rührer versehenen, mit Stickstoff
10
gefüllten Kolben vorgelegt. Dem Gemisch werden unter Kühlen 1 bis 2 ml von 31,3 g (0,2 Mol) Brombenzol zugegeben. Die weitere Menge des Brombenzols wird mit 60 ml wasserfreiem Äther verdünnt mit einer solchen Geschwin-s digkeit zugefügt, dass das Reaktionsgemisch unter ständigem Sieden bleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, das überschüssige Lithium wird abfiltriert. Die Lösung wird mit einer Lösung 10 von 27,4 g (0,18 Mol) (+)-l,7,7-Trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-on und 50 ml wasserfreiem Äther unter Sieden zwei Stunden lang umgesetzt, wonach eine Lösung von 18,54 g (0,198 Mol) l-Dimethylamino-2-chloräthan und 20 ml wasserfreiem Äther zugegeben wird. Das Reaktionsgeis misch wird einige Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wobei die Reaktion vollständig abläuft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und mit Wasser mehrmals neutral gewaschen. Es wird eine Lösung von 20,88 g (0,18 Mol) Fumarsäure in 200 ml Wasser zugegeben. Die 20 ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 68,9 g (91,7%) des (±)-2-Dimethylammo-ätho-xy-2-phenyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-hydrogen-fumarats erhalten. F.: 180-182°C.
Analyse auf die Formel C24H35N05 (417,55) 25 berechnet:
C 59,03% H 8,45% N 3,35%
gefunden:
C 68,93% H 8,40% N 3,27%.
30 Beispiel 21
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-[3'-(N-cyclo-hexyl-N-methyl)-amino-propoxy]-1,7,7-tri-methyl-bicyclo(2.2. l)heptan Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, 35 dass man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 24,4 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-ol und 41,5 g (0,11 Mol) l-(N-Cyclohexyl-N-methyl)-amino-3-chlor-propan und als Lösungsmittel 140 ml wasserfreies Toluol und 60 ml wasserfreies Dimethyl-40 formamid verwendet. Ausbeute: 37,56 g (94,7%). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 186 °C (Zersetzung).
Analyse auf die Formel C31H47N05 (513,73):
berechnet:
C 72,48% H 9,22% N 2,73%
45 gefunden:
C 72,50% H 9,31% N 2,70%.
Beispiel 22
Herstellung von (+)-2-(p-Methoxy-phenyl)-2-(3'-di-50 methylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl-
bicyclo(2.2. l)heptan a) Aus 4,8 g (0,2 g-Atom) Magnesiumspäne und 37,4 g (0,2 Mol) 4-Bromanisol wird in 60 ml wasserfreiem Äther ein Grignard-Reagens hergestellt, welches mit einer Lösung von 55 30 g (0,2 Mol) (±)-l,7,7-Trimethyl-bicycIo(2.2.1)heptan-2-on und 20 ml wasserfreiem Äther umgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden lang gerührt und das Gri-gnard-Komplex mit einer Lösung von 26 g Ammoniumchlorid und 80 ml eiskaltem Wasser zersetzt. Die ätherische Lö-60 sung wird getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch eine fraktionierte Destillation gereinigt. Es werden 43,9 g des (+)-2-(p-Methoxy-phenyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ols erhalten. Ausbeute: es 84,4%.
Der Siedepunkt des erhaltenen farblosen viskosen Öls mit einem charakteristischen Geruch beträgt 155-165 °C/173 Pa.
11
649 986
b) Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff eine mit Benzol gebildete, 50%ige Suspension von 7,8 g (0,1 Mol) Natriumamid, 26,03 g (0,1 Mol) ( + )-2-(p-Methoxy-phenyl)-l,7,7-trime-thyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Di-methylamino-3-chlor-propan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben viskosen Öls 29,7 g (85,96%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Der Schmelzpunkt des Hy-drogenfumarats beträgt 149-151 °C.
Analyse: auf die Formel C26H39N06 (461,6)
berechnet:
C 67,76% H 8,52% N 3,03%
gefunden:
C 8,01% H 8,61% N 3,11%.
Beispiel 23
Herstellung von ( + )-2-Benzyl-2-(2'-methyl-3'-di-methyl-amino-propoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2. l]heptan Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsmaterialien 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid und 24,4 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-olund 15,03 g (0,11 Mol) l-Chlor-3-dimethylamino-2-methyl-propan verwendet.
Ausbeute: 31,1 g (90,5%).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 155-157 °C. [a]D20 = +5,63° (c = 1; EtOH).
Analyse für die Formel C27H41N05 (459,63):
berechnet:
C 70,56% H 8,99% N 3,05%
gefunden:
C 70,51% H 8,9% N 3,01%.
Beispiel 24
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-(2'-dimethyl-amino-ethoxy)-l ,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2. l]heptan Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsmaterialien 36,64 g (0,15 Mol) (+)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol und 17,22 g (0,16 Mol) Dimethyl-amino-ethyl-Chlorid verwendet. Ausbeute: 43,54 g (92%).
Analyse für die Formel C25H37N05 (431,579):
berechnet:
C 69,57% H 8,64% N 3,24%
gefunden:
C 69,92% H 8,52% N 3,30%.
Beispiel 25
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-(2'-hexamethylen-imino-ethoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2. ljheptan Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsmaterialien 5,85 g (1,5 Mol) Natriumamid, 36,6 g (0,15 Mol) (+)-2-Benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol und 28,46 g (0,176 Mol) 2-Hexa-methylen-imino-ethyl-chlorid verwendet.
Ausbeute: 48 g (86,7%).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 164-167 °C. [a]D20 = +2,47° (c = 1; EtOH).
Analyse für die Formel C29H43N05 (458,67): berechnet:
C 71,72% H 8,92% N 2,88%"
gefunden:
C 71,7% H 9,0% N 2,9%.
Formulierung 1 Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge,
mg/Tablette
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 25,0
Maisstärke 97,0
Polyvinylpyrrolidon 175,0
Magnesiumstearat 3,0
Gesamtgewicht 300,0
Wirkstoffgehalt 25,0
Ein Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10-15%igen wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung gefeuchtet, granuliert und bei 40-45 °C getrocknet. Das Granulat wird nach erneutem Trocknen mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
Formulierung 2 Es werden Dragées folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge,
mg/Dragéekern
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 25,0
Maisstärke 245,0
Gelatine 8,0
Talk 18,0
Magnesiumstearat 4,0
Gesamtgewicht 300,0
Wirkstoffgehalt 25,0
Ein Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung gefeuchtet, durch Sieben granuliert und bei 40-45 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird wieder filtriert, mit dem Talk und dem Magnesiumstearat homogenisiert und zu Dragéekernen gepresst.
Formulierung 3 Es werden Dragées folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge,
mg/Dragéekern
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 50,0
Milchzucker 94,0
Polyvinylpyrrolidon 4,0
Magnesiumstearat 2,0
Gesamtgewicht 150,0
Wirkstoffgehalt 50,0
Das Granulat wird in analoger Weise zur Formulierung 2 hergestellt. Die Dragéekerne werden in an sich bekannter Weise mit einer, aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Das fertige Dragée wird mit Bienenwachs poliert.
Formulierung 4 Es werden Gelatinekapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649 986
Komponente
Wirkstoff der allgemeinen Formel I
Maisstärke
Aerosil®
Magnesiumstearat
Gesamtgewicht
Wirkstoffgehalt
Menge, mg/Kapsel
25,0
265,0 mg 6,0 4,0 300,0 25,0
12
Ein Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung gefeuchtet, durch Sieben granuliert und bei 40-45 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird wieder filtriert, mit dem Talk und s dem Magnesiumstearat homogenisiert und zu Dragéekernen gepresst.
Formulierung 8 Es werden Dragées folgender Zusammensetzung herge-io stellt:
Die Komponenten werden miteinander vermischt, homogenisiert und in Gelatinekapsel geeigneter Grösse gefüllt.
Formulierung 5 Herstellung von Injektionen mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg.
Zusammensetzung der Injektion: 25,0 mg Wirkstoff in 1 ml zweimal destilliertem Wasser.
Formulierung 6 Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente
15
Wirkstoff der allgemeinen Formel I
Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
20 Gesamtgewicht Wirkstoffgehalt
Menge,
mg/Dragéekern
50,0 94,0 4,0 2,0 150,0 50,0
Komponente
Wirkstoff der allgemeinen Formel I
Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
Gesamtgewicht
Wirkstoffgehalt
Menge, mg/Tablette
25,0 97,0 175,0 3,0 300,0 25,0
25 Das Granulat wird in analoger Weise zur Formulierung 2 hergestellt. Die Drageekerne werden in an sich bekannter Weise mit einer, aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Das fertige Dragée wird mit Bienenwachs poliert.
3o Formulierung 9
Es werden Gelatinekapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
Ein Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10-15%igen wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung gefeuchtet, granuliert und bei 40-45 °C getrocknet. Das Granulat wird nach erneutem Trocknen mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
i Formulierung 7
Es werden Dragées folgender Zusammensetzung hergestellt:
35
Komponente
Wirkstoff der allgemeinen Formel I
Maisstärke
Gelatine
Talk
Magnesiumstearat
Gesamtgewicht
Wirkstoffgehalt
25,0 245,0 8,0 18,0 4,0 300,0 25,0
Komponente
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 40 Maisstärke Aerosil®
Magnesiumstearat
Gesamtgewicht
Wirkstoffgehalt
45
Menge,
mg/Dragéekern
Menge, mg/Kapsel
25,0
265,0 mg 6,0 4,0 300,0 25,0
Die Komponenten werden miteinander vermischt, homogenisiert und in Gelatinekapseln geeigneter Grösse gefüllt.
50
Formulierung 10 Herstellung von Injektionen mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg.
Zusammensetzung der Injektion: 25,0 mg Wirkstoff in 1 55 ml zweimal destilliertem Wasser.
60
65

Claims (12)

  1. 649 986
  2. 2. Verbindungen der Formel I und Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander je eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten; R eine Phenyl-, Benzyl- oder durch eine Ci_2-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist und A eine Äthylen-, Propylen- oder 2-Methyl-propylengruppe darstellt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Aminoäther der Formel I
    0 - A - N
    (I)
  3. 3. 2-Benzyl-2-(3'-dimethylamino-2'-methyl-propoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
  4. 4. 2-Benzyl-2-(3-diäthylamino-propoxy)-l ,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
  5. 5.2-Benzyl-2-(2'-diäthylamino-äthoxy)-l ,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, insbesondere das D-(+)-Antipod, als Verbindungen nach Anspruch 1.
  6. 6. 2-Phenyl-2-(3'-dimethylamino-propoxy)-l,7,7-trime-thyl-bicyclo(2.2.1)heptan; 2-Phenyl-2-(2'-dimethylamino-äthoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan; 2-Phenyl-2-(3'-diäthylamino-propoxy)-l ,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2. l)hep-tan; 2-(p-Methoxy-phenyl)-2-(3'-dimethylamino-propoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung eines Aminoäthers der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    Y - Ä - (III)
    R2
    umsetzt, worin Y Halogen ist und A, R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-25 mei I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    (IV),
    40 worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem zur Einführung von R3 geeigneten Mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 in die Verbindung der Formel I überführt.
    45
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung von R3 geeignetes Mittel ein Alkalimetallhydrid, vorteilhaft Natriumhydrid, ein Alkali-metallamid, vorteilhaft Natriumamid, oder ein Alkalimetall, vorteilhaft Natrium oder Kalium, verwendet, so 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II ohne Isolierung in dem bei ihrer Herstellung entstandenen Reaktionsgemisch mit der Verbindung der Formel III umsetzt.
  10. 10
    0 - R-
    (II) ,
    worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3 ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine Gruppe der Formel X-Me- bedeutet, worin X ein Halogen- und Me ein Erdalkalimetallatom bedeuten, mit einer Verbindung der Formel III
    30
    worin
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander C^-Alkylgruppen oder c3_6-Cycloalkylgrup-pen bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden hete-rocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom enthält, wobei das letztere Stickstoffatom gegebenenfalls einen C^-Alkyl-, Benzyl- oder Phenylsubstituenten trägt;
    R eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen- oder C^-Alkoxy-Substituenten substituierte Phenyl-, Phenyl-(C]_3-alkyl)- oder Thienylgruppe bedeutet und
    A eine 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt;
    eine Bindung mit a- oder ß-Konfiguration ist und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze oder qua- 35 ternäre Salze derselben.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-55 mei I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l,7,7-Trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-on der Formel V
    60
    65
    (V)
    mit einer zur Einführung von R geeigneten metallorganischen Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 7 in eine Verbindung der Formel I überführt oder zuerst die Verbindung der Formel II zersetzt und dann die erhaltene Verbindung der Formel IV
    ,CH
    OH
    nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 8, 9 oder 10 in eine Verbindung der Formel I überführt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 7, 8 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel II R3 ein Natrium- oder Lithiumatom ist.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212188A (en) * 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242934A (en) * 1992-03-02 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242935A (en) * 1992-03-06 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5227385A (en) * 1992-03-13 1993-07-13 Wake Forest University Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5288872A (en) * 1992-03-13 1994-02-22 Wake Forest University Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US5187169A (en) * 1992-04-10 1993-02-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5214060A (en) * 1992-04-10 1993-05-25 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5276043A (en) * 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5232932A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242916A (en) * 1992-07-07 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5248690A (en) * 1992-07-07 1993-09-28 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
JPH0626170A (ja) * 1992-07-09 1994-02-01 Yodogawa Steel Works Ltd 壁板材の取付構造
JPH06193226A (ja) * 1992-12-26 1994-07-12 Yodogawa Steel Works Ltd 壁板材の取付構造
US5652270A (en) * 1994-07-01 1997-07-29 Egis Gyogyszergyar Rt Pharmaceutical compositions containing bicycloheptane ether amines and a process for the preparation thereof
KR100381558B1 (ko) * 1994-07-01 2003-08-19 에지스 지오기스제르기아르 알티. 약제조성물및이의제조방법
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
HU226061B1 (en) * 1996-10-17 2008-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HUP9900445A2 (hu) * 1999-02-24 2001-06-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
US20040192754A1 (en) * 2003-03-24 2004-09-30 Shapira Nathan Andrew Methods for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions
HUP0301537A3 (en) * 2003-06-03 2005-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them
KR101493508B1 (ko) * 2013-02-18 2015-02-16 오스템임플란트 주식회사 치아 미백 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL246462A (de) * 1959-08-06
GB895050A (en) * 1960-01-29 1962-04-26 Boehringer & Soehne Gmbh New basic ethers
DE1108684B (de) * 1960-01-29 1961-06-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer basischer AEther
AT264495B (de) * 1963-08-18 1968-09-10 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Cycloheptanoläthern
GB1085969A (en) * 1965-08-11 1967-10-04 Glidden Co Insectiphobic compositions comprising terpene derivatives
US4118499A (en) * 1975-10-15 1978-10-03 Glaxo Laboratories Limited Anti-anxiety and anti-parkinsonian 1-aminoalkyl-2-endo-chloro-7,7-dimethylnorbornanes
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2471968A1 (fr) 1981-06-26
NL8006722A (nl) 1981-07-16
FI76783B (fi) 1988-08-31
YU42367B (en) 1988-08-31
GB2065122B (en) 1983-06-29
IE51733B1 (en) 1987-03-18
NO150638C (no) 1984-11-21
NL193907B (nl) 2000-10-02
JPS6314703B2 (de) 1988-04-01
PL228392A1 (de) 1981-08-07
AT374449B (de) 1984-04-25
ATA601380A (de) 1983-09-15
GR72509B (de) 1983-11-16
CA1155115A (en) 1983-10-11
IL61685A (en) 1984-10-31
IE802612L (en) 1981-06-14
PL127036B1 (en) 1983-09-30
DK528980A (da) 1981-06-15
NL193907C (nl) 2001-02-05
DD155320A5 (de) 1982-06-02
DE3047142C2 (de) 1985-09-26
IT1209377B (it) 1989-07-16
BE886579A (fr) 1981-06-10
ES497717A0 (es) 1981-11-16
FR2471968B1 (fr) 1986-08-22
AU6529380A (en) 1981-06-18
NO150638B (no) 1984-08-13
JPS56123953A (en) 1981-09-29
DK156825B (da) 1989-10-09
AU539173B2 (en) 1984-09-13
HU179164B (en) 1982-08-28
SE451132B (sv) 1987-09-07
ES8200857A1 (es) 1981-11-16
DE3047142A1 (de) 1981-09-10
DK156825C (da) 1990-03-12
UA5566A1 (uk) 1994-12-28
SE8008680L (sv) 1981-06-15
FI76783C (fi) 1988-12-12
NO803764L (no) 1981-06-15
YU311180A (en) 1983-10-31
CS216544B2 (en) 1982-11-26
SU1253425A3 (ru) 1986-08-23
IT8026587A0 (it) 1980-12-12
FI803858L (fi) 1981-06-15
GB2065122A (en) 1981-06-24
US4342762A (en) 1982-08-03
IL61685A0 (en) 1981-01-30

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