CH649546A5 - Indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Indol-Derivate, insbesondere auf bestimmte 3-(l-Imidazolylalkyl)indole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Solche Verbindungen vermögen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase ohne wesentliche Hemmung der Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxy-genase selektiv zu hemmen. Die Verbindungen können so beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischämischer Herzerkrankung, Schlaganfall, vorübergehendem ischämischen Anfall, Migräne und Gefässkomplikationen bei Diabetes brauchbar sein.

So führt die Erfindung zu Verbindungen der allgemeinen Formel

N

worin R1 Wasserstoff oderCi-Gt-Alkyl,

R2 Wasserstoff, Ci-Ca-Alkyl, C3-Cö-Cycloalkyl oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit Ci-C4-Alkyl, Ci-Ci-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom,

R3 Wasserstoff, Ci-Ct-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Trifluormethyl Di(Ci-C4-Alkyl)amino, Fluor, Chlor oder Brom,

X eine Gruppe

-(CH2)„-

-CH,

-CH

'O

oder

-CH,

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

Y COOR4, CONHR5, CON(Ci-C4-Alkyl)2, CN, 5-Tetra-10 zolyl, CONHCOR6, CONHCN oder CNHSO2R6, oder, wenn X -(CH2)n- und n 2 oder 3 ist, auch NH2, NHCOR6, NHCOO(Ci-C4-Alkyl), NHCONHR5, NHSO2R6, OH oder eine Gruppe

15 ^NCN

NHC

oder NHC

•NHR4

<

^NSOjCSHS •NHR4

R4 Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl,

20 R5 Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, R6 Ci-C4-Alkyl, Cs-Cä-Cycloalkyl, Pyridyl oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Ci-Ct-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom, ist, und deren phar-2s mazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.

Die Erfindung führt zu einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarem Salz oder zu einem Arzneimittel mit einer solchen Verbindung oder einem Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdün-30 nungsmittel oder Träger zur Hemmung der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase bei einem Tier oder dem Menschen ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel mit 35 einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarem Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe» 40 einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer von den Verbindungen der Formel (I)' verschiedenen Strukturformel, die aber nichtsdestoweniger nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper des Patienten in eine Verbindung der Formel (I) überführt wird. 45 Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind Salze mit Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tarso trat, Citrat, Gluconat, Succinat und p-Toluolsulfonat.

Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen und Alkanoylgruppen mit 4 Kohlenstoffatomen können gerade oder verzweigtkettig sein.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche, ss in denen R1 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Brom und R2 Wasserstoff, Isopropyl oder Cyclopropyl sind, insbesondere, bei denen R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind. Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist X -(CH2)n-, insbesondere -CH2- oder -(CH2)2-, Bei einer weiteren bevor-«0 zugten Gruppe von Verbindungen ist X eine Benzylgruppe, insbesondere eine 4-substituierte Benzylgruppe.

Bevorzugte Y-Gruppen sind COOH, COOCH2CH3, CONH2, CONHCöHs, NHCOCeHs, NHSO2C6H5, NHCONHCH3, NHCONHCöHs und Tetrazolyl; dabei sind 65 COOH und CONH2 besonders bevorzugt.

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind z.B.

5-Brom-1 -carboxyäthyl-3-(l -imidazolylmethyl)indol,

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1 -Carboxyäthyl-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol, l-Carboxyäthyl-2-cyclopropyl-3-(l-imidazolylmethyl)indol, 1 -(4-Carboxybenzyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol, l-Carboxymethyl-3-(l-imidazolylmethyl)indol, l-Carbamoyläthyl-3-(l-imidazolylmethyl)indol und 1 -(4-Carbamoylbenzyl)-3-(l -imidazolylmethyl)indol.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach einer Reihe verschiedener Wege hergestellt werden:

(1) Bei einem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der Formel (I), in denen R', R2, R3 und X wie zuvor definiert sind und Y COOR4, worin R4 Ci-Gt-Alkyl ist, CONHR5, worin R5 Ci-C4-AIkyl oder Phenyl ist, CON-(Ci-C4-Alkyl>, CN oder, wenn X -(CH2)n- und n 2 ist, auch NHCOR6, worin R6 Ci-C4-AIkyl oder Phenyl ist, darstellt, aus einer Verbindung der Formel worin R1, R2 und R3 wie zuvor definiert sind, durch Umsetzen des aus (II) unter Verwendung einer starken Base abgeleiteten Anions mit einem Alkylierungsmittel der Formel

Hal-X-Y,

— (III)

nische Base, z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid, wird dann zugesetzt und die erhaltene Lösung erwärmt, z.B. auf 50 bis 60°C für etwa 1 h. Das Produkt wird isoliert und, wenn gewünscht, wie oben beschrieben, weiter gereinigt.

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(3) Verbindungen der Formel (I), worin R1 bis R3 und X wie zuvor definiert sind, und Y COOR4, worin R4 Ci-C4-Alkyl ist, CONHR5, CON(Ci-Gt-Alkyl)2, CN oder, wenn X -(CH2)n- und n 2 oder 3 ist, auch NHCOR6, NHCOO(Ci-Ct-lo Alkyl), NHCONHR5 oder NHSO2R6, worin R5 und R6 jeweils C1-C4-Alkyl oder Phenyl sind, darstellt, können auch aus einer Verbindung der Formel

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— (II)

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— (IV)

worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist, X wie zuvor definiert sind, gegebenenfalls unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produkts hergestellt werden.

Für die Erzeugung des Anions aus (II) geeignete Basen sind Natriumamid oder ein Alkalimetallhydrid; Natriumhydrid ist dabei eine bevorzugte Base. Die Bromide der Formel (III), in der Hai Brom ist, sind bevorzugte Alkylierungsmittel. Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel sind Ester von Bromalkansäuren, z.B. Bromessigsäureäthylester, a-Halogentoluol-Derivate, z.B. a-Bromtolunitril und Äthyl-a-bromtoluat, und Halogenalkanoylanilin-Derivate, z.B. 3-Chlorpropionanilid.

Bei einer typischen Arbeitsweise wird die geeignete Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. trockenem Dimethylformamid, gelöst, und dann wird vorsichtig Natriumhydrid zugesetzt. Nach vollständiger Bildung des Anions wird dann das geeignete Alkylierungsmittel zugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur bis zu 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch kann dann in Wasser gegossen werden, und das erhaltene Gemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Essigsäureäthylester, extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das gewünschte Produkt zu liefern, das, wenn nötig, durch Umkristallisieren oder chromatographisch weiter gereinigt werden kann.

Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) ist in der europäischen Patentanmeldung 0003901 (veröffentlicht am 5.9.1979) beschrieben.

(2) Verbindungen der Formel (I), worin X -(CH2)2- und Y

CN ist, können durch Umsetzen einer Verbindung oder der

Formel (II) mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base herge stellt werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen mit der

Verbindung der Formel (II) und Acrylnitril, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan. Eine starke orga-

worin R1 bis R3, X und Y wie oben definiert sind und Z eine -Ä(Ci-C4-Alkyl)3-, -Cl, -Br und 0S02(Ci-C4-Alkyl,

-Phenyl-, -Tolyl- oder-p-Methoxyphenyl)-Gruppe ist, durch Umsetzen mit Imidazol hergestellt werden. Z ist bevorzugt 30 eine-N(CH3)3-Gruppe.

Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Verbindung der Formel (IV) und Imidazol zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, bis zu 6 h rückflussgekocht. Die Lösung wird dann eingedampft und das Produkt, wenn 35 gewüscht, gereinigt, z.B. durch Chromatographie und/oder Kristallisation.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) werden aus einer Verbindung der Formel

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— (V)

hergestellt, worin R2 und R3 wie oben definiert sind, indem zuerst die Gruppe -X-Y nach den Methoden eingeführt wird, wie in den obigen Verfahren (1) oder (2) beschrieben. Auch andere Methoden können angewandt werden, z.B. kann der 50 Substituent, für den -X-Y -(CH2)3COOR4 ist, durch

Umsetzen mit y-Butyrolacton bei 200°C (vgl. Annalen, 1955, 596, 158) eingeführt werden, worauf in dem Falle, wo R4 eine Ci-Ct-Niederalkylgruppe ist, verestert wird.

Dann wird der Imidazolylalkyl-Substituent in 3-Stellung 55 nach der allgemeinen Arbeitsweise eingeführt, wie sie in der europäischen Patentanmeldung 0 003 901 beschrieben ist, z.B. durch eine Mannich-Reaktion mit einem Aldehyd R'CHO in Gegenwart eines Diniederalkylamins, z.B. von Dimethylamin, worauf eine Quaternisierung folgt, z.B. mit 60 Methyljodid, um die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, worin Z -N ist. Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder werden nach bekannten Methoden hergestellt.

65 (4) Verbindungen, in denen X eine Gruppe -(CH2)n- ist (worin n 2 oder 3 ist) und Y eine Aminogruppe ist, können aus einer Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, durch Alkylieren mit einer Verbindung der Formel

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O

O

worin Q eine austretende Gruppe, z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, OSCh(Niederalkyl, -Phenyl, -Tolyl oder -p-Methoxy-phenyl) ist, hergestellt werden. Jodid oder Methansulfonyl sind bevorzugt austretende Gruppen. Die Umsetzung erfolgt zuerst unter Bildung des Anions der Verbindung der Formel (II) durch Reaktion mit Natriumhydrid, wie zuvor beschrieben, und anschliessende Zugabe der Verbindung der Formel (VI). Die Reaktion, die durch Zusatz von Natrium-jodid katalysiert werden kann, ist im allgemeinen innerhalb 24 h bei Raumtemperatur beendet. Das Produkt kann dann durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert und, wenn gewünscht, vor dem Entfernen der Phthaloylgruppe gereinigt werden, um das freie Amin zu liefern. Die Phtaloylgruppe kann unter Anwendung von Standardtechniken zum Entfernen dieser Gruppe abgespalten werden, z.B. durch Erwärmen einer Lösung des phthaloylgeschützten Produkts mit Hydrazinhydrat unter Rückfluss in Äthanol für mehrere Stunden, und dann wird das freie Amin isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt.

(5) Verbindungen der Formel (I), worin R3 eine Hydroxylgruppe ist, können aus der entsprechenden Verbindung, in der R3 eine Ci-C4-Alkoxygruppe ist, durch Umsetzen mit Bortribromid erhalten werden. Diese Umsetzung erfolgt in herkömmlicher Weise, z.B. durch Zugabe von überschüssigem Bortribromid zu einer Lösung oder Suspension des Alkoxyindols in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid. Nach mehreren Stunden bei Raumtemperatur wird Methanol zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu zerstören, und das Hydroxy-substituierte Produkt wird dann isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt, wie zuvor beschrieben.

(6) Natürlich können einige der Gruppen Y durch chemische Umwandlungsreaktionen erhalten werden, und diese Möglichkeiten sind dem Fachmann gut bekannt. So können z.B. Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Car-boxylgruppe ist, über eine Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten werden, worin Y COOR4 und R4 eine Nieder-alkylgruppe ist. Die Säure kann in zahlreiche Derivate überführt werden, z.B. liefert die Bildung des Säurechlorids oder des Imidazolids und die anschliessende Umsetzung mit Ammoniak die Amide, in denen Y CONH2 ist. Eine ähnliche Reaktion des Säurechlorids oder Imidazolids mit einem Ci-Ct-AIkylamin liefert Verbindungen, in denen Y CONHR5 und R5 eine Ci-Ct-Alkylgruppe ist, oder die Umsetzung mit einem Diniederalkylamin liefert Verbindungen, worin Y CON(Ci-C4-Alkyl)2 ist, oder die Umsetzung mit einem Cycloalkylamin, Anilin oder heterocycli-schen Amin liefert Verbindungen, worin Y CONHR5 und R5 eine Cycloalkyl-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe ist.

Die Amide, in denen Y CONH2 ist, können auch durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (I), worin Y eine Cya-nogruppe ist, z.B. unter Verwendung kalter, konzentrierter Salzsäure im Falle der Alkylnitrile, wo X (CH2)n ist, oder von alkalischem Wasserstoffperoxid im Falle der Arylnitrile, wo X

ist, hergestellt werden. Schärfere alkalische Hydrolyse des Nitrils kann auch angewandt werden, um die entsprechenden Säuren zu liefern, worin Y eine Carboxylgruppe ist, oder andererseits kann der 5-Tetrazolyl-Ring durch Umsetzung des Nitrils mit einem Azid, z.B. Natriumazid, aufgebaut werden.

Verbindungen, in denen Y eine CONHCOR6-, CONHSO2R6- oder CONHCN-Gruppe ist, können durch Behandeln des entsprechenden Säureimidazolids mit einem geeigneten Carboxamid, Sulfonamid oder Cyanamid bei einer Temperatur zwischen 100 und 150°C erhalten werden. Im Falle der Verbindungen, in denen Y eine CONHSO2R6-oder CONHCN-Gruppe ist, wird das Produkt häufig in der alternativen, tautomeren Hydroxyimino-Form isoliert.

Ähnlich liefert die Acylierung oder Sulfonylierung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe ist, mit einem C2-C5-Alkanoylchlorid, C4-C7-Cycloalkanoyl-chlorid, Aroylchlorid, Picoloylchlorid oder Ci-Ct-Alkyl-oder Arylsulfonylchlorid die entsprechende Verbindung, worin Y NHCOR6 oder NHSO2R6 und R6 wie zuvor definiert ist. Ähnlich liefert die Acylierung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe ist, mit einem C2-C5-Alkanoyl-, C4-C7-Cycloalkanoyl-, Aroyl- oder Picoloyl-imi-dazolid, aus der entsprechenden Säure durch Umsetzung mit N,N-Carbonyldiimidazol stammend, die entsprechende Verbindung, worin Y NHCOR6 und R6 wie zuvor definiert ist. Wieder liefert die Reaktion des Amins mit Kaliumisocyanat oder einem Ci-C4-Alkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Iso-cyanat-Verbindungen, in denen Y NHCONHR5 ist. Die letzteren Verbindungen können auch durch aufeinanderfolgende Behandlung des Amins mit N,N-Carbonyldiimidazol und Ammoniak oder einem geeigneten Amin hergestellt werden. Die Reaktion des Amins mit einem Chlorameisensäurenieder-alkylester ergibt Verbindungen, in denen Y NHCOO(Ci-Gt-Alkyl) ist.

Verbindungen, in denen Y eine Cyanoguanidin- oder Arylsulfonylguanidingruppe ist, können durch aufeinanderfolgende Behandlung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe ist, mit einem Dialkyliminodithiocar-bonat-Derivat der Formel (CH3S)2C=NCN oder (CH3S)2C=NS02Ph und anschliessende Zugabe einer Verbindung der Formel R4NH2 hergestellt werden.

Die Hydrolyse der Verbindungen, in denen Y NHCOR6 und R6 Niederalkyl oder Phenyl ist, kann umgekehrt zur Herstellung der Verbindungen, in den Y NH2 ist, herangezogen werden.

Verbindungen, in denen Y Tetrazolyl ist, werden aus dem Cyano-Derivat durch Umsetzen mit Natriumazid und Ammoniumchlorid hergestellt.

Verbindungen der Formel (I), in denen X (CH2>. n 2 oder 3 und Y OH ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung, worin n 1 oder 2, Y COOR4 und R4 Niederalkyl ist, unter Einsatz von Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden.

Alle diese Reaktionen sind völlig herkömmlich, und die Methoden und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann wohl bekannt, ebenso wie weitere Möglxhkeiten und Abwandlungen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.

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Äthanol, mit einer Lösung, die ein Äquivalent der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äther, enthält. Das Salz scheidet sich im allgemeinen aus der Lösung ab oder wird durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Weisen die erfindungsgemässen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, umfasst die Erfindung auch die racemischen Gemische und die getrennten D- und L-optisch aktiven isomeren Formen. Solche Formen sollten nach herkömmlichen Methoden erhältlich sein, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer geeigneten, optisch aktiven Säure, z.B. Weinsäure.

Die Verbindungen der Formel (I) haben sich als die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthe-tase oder Cyclooxygenase wesentlich zu beeinflussen. So sind die Verbindungen von Wert bei der Behandlung einer Reihe von klinischen Zuständen, die sich durch ein Prostacyclin/ Thromboxan Az-Ungleichgewicht auszeichnen. Aus den später folgenden Gründen können zu diesen Zuständen Thrombose, ischämische Herzerkrankung, Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Anfall, Migräne und die Gefäss-komplikationen der Diabetes gehören.

Forschungsarbeiten haben ergeben, dass in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Arachidonsäurestoffwech-sels die beiden instabilen Substanzen Thromboxan A2 (TxAî) oder Prostacyclin (PGI2) sind (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1975,72,2994, Nature, 1976,263,663 Prostaglandins, 1976, 12,897). In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE2, PGF2 und PGD2 bei diesem Biosyntheseweg vergleichsweise geringe Nebenprodukte. Das Auffinden von Thromboxan A2 und Prostacyclin hat das Verständnis von Gefässhomöo-stasen beträchtlich gesteigert, Prostacyclin z.B. ist ein stark gefässerweiterndes Mittel und hemmt die Blutplättchenag-gregation, und es ist in dieser letzteren Hinsicht die stärkste endogene Substanz, die bisher aufgefunden wurde. Das Enzym Prostacyclinsynthetase befindet sich in der Endothel-schicht der Gefässe und wird durch Endoperoxide zugeführt, die durch Blutplättchen freigesetzt werden, die mit der Gefässwand in Kontakt kommen. Das so produzierte Prostacyclin ist wichtig zur Verhinderung der Blutplättchenabschei-dung an den Gefässwandungen (Prostaglandins, 1976,12, 685, Science, 1976,17, Nature, 1978,273,765).

Thromboxan A2 wird durch das Enzym Thromboxansynthetase aufgebaut, das beispielsweise in den Blutplättchen vorkommt. Thromboxan A2 ist eine stark gefässverengend wirkende und die Aggregation fördernde Substanz.

Damit stehen seine Wirkungen in direktem Gegensatz zu denen des Prostacyclins. Wenn aus irgendeinem Grunde die Bildung von Prostacyclin durch die Gefässe beeinträchtigt wird, dann werden die durch die Blutplättchen, die mit der Gefässwand in Berührung kommen, produzierten Endoperoxide in Thromboxan, aber nicht wirksam in Prostacyclin überführt (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978,13,3).

Eine Änderung des Prostacyclin/Thromboxan-Gleichge-wichts zugunsten der letzteren Substanz könnte zu einer Aggregation der Blutkörperchen, Gefässverkrampfung (Lancet, 1977,479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978,41,787) und zu erhöhter Suszeptibilität zu Athero-thrombose [Lancet (i) 1977, 1216] führen. Bekannt ist auch, dass bei experimenteller Atherosklerose die Prostacyclinbil-dung unterdrückt und die Thromboxan-A2-Bildung verstärkt ist (Prostaglandins, 1977,14,1025 und 1035). So wurde Thromboxan A2 als Verursacher mit verschiedenen Anginaformen, Herzinfarkt, plötzlichem Herztod und Schlaganfall in Zusammenhang gebracht (Thromb. Haemostasis, 1977,38, 132). Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, dass für diese Zustände typische EKG-Änderungen hervorgerufen wurden, wenn frisch hergestelltes Thromboxan A2 direkt in das Tierherz injiziert wurde (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, N. Kharasch und J. Fried, Aca-demic Press 1977, S. 189). Diese Technik wird als einzigartiges Tiermodell der Herzanfälle von Koronarpatienten angesehen und wurde dazu herangezogen, zu zeigen, dass die Verabreichung einer Verbindung, von der man annimmt, dass sie den Einflüssen von Thromboxan A2 entgegenwirkt, die Kaninchen vor den nachteiligen Folgen der Throm-boxan-A2-Injektion schützt.

Ein weiterer Bereich, wo ein PGl2/TxA2-Ungleichgewicht als beitragender Faktor angesehen wird, ist der der Migräne.

Der Migränekopfschmerz ist mit Änderungen beim intra-und extracerebralen Blutfluss verbunden, insbesondere mit einer dem Kopfschmerz vorangehenden Herabsetzung des cerebralen Blutflusses, gefolgt von einer Dilatation in beiden Gefässbereichen während der Kopfschmerzphase.

Bevor sich der Kopfschmerz entwickelt, sind die Blutgehalte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies lässt das Auftreten von in-vivo-Aggregation und ein Freisetzen des in den Blutplättchen gespeicherten Amins aus diesen vermuten. Bekanntlich neigen die Blutplättchen von Migränepatienten mehr zur Aggregation als die normaler Personen (J. Clin. Pathol. 1971,24,250, J. Headache, 1977,17,101). Weiter wurde jetzt postuliert, dass nicht nur eine Anomalität der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen, sondern tatsächlich deren Grundursache ist [Lancet (i), 1978,501]. So könnte ein Wirkstoff, der die Plättchenfunktion selektiv im Sinne einer die Thromboxan-A2-Bildung hemmenden Funktion bei der Migränetherapie eine erhebliche Wohltat darstellen.

Anomalitäten des Plättchenverhaltens wurden bei Patienten mit Diabetes mellitus [Metabolism, 1979,28,394, Lancet 1978 (i) 235] beschrieben. Diabetes-Patienten sind bekanntlich teilweise empfänglich für Mikrogefässkomplika-tionen, Atherosklerose und Thrombose, und Plättchen-Hyperreaktivität ist als Ursache einer solchen Angiopathie vermutet worden. Plättchen von Diabetikern produzieren erhöhte Mengen an TxB2 und Malondialdehyd (Symposium «Diabetes and Thrombosis - Implications for Therapy», Leeds U.K., April 1979). Auch wurde gezeigt, dass in Ratten mit experimenteller Diabetes die vaskuläre Prostacyclin-Produktion beeinträchtigt und die TxA2-Synthese aus den Plättchen gesteigert ist (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.C., Mai 1979).

So wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und TxA2 als für die Mikrogefässkomplikationen bei Diabetes verantwortlich angesehen. Ein TxA2-Synthetase-Inhibitor könnte daher klinische Brauchbarkeit bei der Vermeidung dieser Gefässkomplikationen finden.

Aspirin und die meisten anderen entzündungshemmenden NichtSteroid-Wirkstoffe hemmen das Enzym-Cyclooxyge-nase. Die Wirkung besteht darin, die Produktion der PGG2/ H2-Endoperoxide zu drosseln und dadurch sowohl die Pro-stacyclin- als auch die Thromboxan-A2-Werte zu senken. Aspirin und ähnliche Wirkstoffe sind auf ihre Schlaganfall und Herzanfall verhindernde Wirkung klinisch untersucht worden (New England and J. Med. 1978,299,53, B.M.J., 1978, 1188, Stoke, 1977,8,301).

Wenngleich einige ermutigende Ergebnisse mit diesen Wirkstoffen erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die die Thromboxan-A2-Bildung spezifisch hemmen und dabei die Biosynthese von Prostacyclin unangetastet lassen würde, unter diesen klinischen Bedingungen wertvoller [Lancet, (ii), 1978,780].

Der Einfluss der Verbindungen der Formel (I) auf das Enzym Thromboxansynthetase, und die Enzyme Prostacy-

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clinsynthetase und Cyclooxygenase wurden durch die folgenden in-vitro-Enzymtests gemessen:

1. Cyclooxygenase

Schafbock-Samenbläschen-Mikrosomen (Biochemistry, 1971,10,2372) werden mit Arachidonsäure(100jiMol, 1 min, 22°C) zur Bildung von PGH2 inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemischs werden in einen Strom von Krebs-Bicar-bonat bei 37°C [ein Gemisch von Antagonisten (Nature 1978, 218,1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972,45, 451) enthaltend], das einen spiralig geschnittenen Kaninchen-Aortastreifen (Nature, 1969,223,29) überfliesst, eingespritzt. Das Enzymhemmvermögen einer Verbindung wird durch Vergleich der Zunahmen der durch PGH2 hervorgerufenen isometrischen Spannung in Abwesenheit der Testverbindung und nach Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung für 5 min gemessen.

2. Prostacyclin (PGl2)-Synthetase

Schweineaorta-Mikrosomen (Nature, 1976,263, 663)

werden (30 s, 22°C) mit PGH2, wie unter 1) erzeugt, inkubiert, und Teilmengen wie unter 1) biogetestet. Die PGI2-Produktion wird indirekt durch Messen der Abnahme der PGH2-induzierten Spannung ermittelt (PGI2 selbst kontrahiert die Aorta nicht). Diese Abnahme kann vollständig unterbunden werden, indem das Enzym mit dem selektiven PGh-Synthe-tase-Inhibitor, 15-Hydroxyarachidonsäure (Prostaglandins, 1976,12,715) vorinkubiert wird. Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und die Fähigkeit zur Verhinderung der Herabsetzung der Spannung wird gemessen.

3. Thromboxan A: (TxA2)-Synthetase

Mit Indomethacin vorbehandelte menschliche Blut-plättchen-Mikrosomen (Science 1976, 193, 163) werden (2 min, 0°C) mit PGH2 (wie unter 1) produziert) inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemisches über zwei Kaninchenaorta-Spiralen laufen gelassen, die durch eine Verzögerungsschlange (2 min) getrennt sind. Letztere ist erforderlich, um den selektiven Zerfall des instabileren Thromboxan A2 zu ermöglichen (Proc. Nat. Acad. Sei., 1975,72,2994), wodurch die getrennte Messung erhöhter isometrischer Spannung durch das gebildete TxA2 und das restliche PGH2 möglich wird. Die Testverbindung wird mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und ihrThromboxan-Synthetase-Hemmvermögen wird als Senkung der TxA2-Komponente der isometrischen Spannung gemessen.

So getestete erfindungsgemässe Verbindungen haben sich als das Enzym Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen.

Ausser dem Vorstehenden ist ein in-vitro-Test zur Messung der Hemmung menschlicher Blutplättchenaggregation beschrieben worden, und dies mag eine klinische Voraussage der antithrombotischen Wirksamkeit sein [Lancet (ii), 1974, 1223, J. Exp. Med., 1967,126,171]. Beide klinisch wirksamen Mittel, Aspirin und Sulfinpyrazon, zeigen in vitro Hemmwirkung gegenüber einer Reihe aggregierender Mittel bei diesem Test.

Eine Anzahl von in-vivo-Tests in Tieren ist auch zur Ermittlung möglicher antithrombotischer Wirkstoffe beschrieben worden. Intravenöse Injektion von Arachidon-säure verursacht den Tod von Kaninchen durch das Auslösen einer Verklumpung der Plättchen und Embolisation in den Lungen. Wieder schützen sowohl das klinisch wirksame Aspirin (Agents and Actions, 1977,1,481) und Sulfinpy-razon (Pharmacology, 1976,14,522) die Kaninchen vor dem letalen Einfluss der Injektion. Auch hat sich gezeigt, dass Sulfmpyrazon die Aggregation der Plättchen in einer Schlaufe der Unterleibsaorta von Ratten in vivo ausserhalb des Körpers verhindert (Thromb. Diathes. Haem., 1973,30,138).

Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Einheitsdosis der Verbindung zusammen mit Excipientien, wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesi-umstearat, «Primogel» oder Talkum, verabreicht werden. Die Tabletten werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile miteinander und Komprimieren des erhaltenen Gemischs zu Tabletten der gewünschten Grösse hergestellt. Kapseln werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile miteinander und Einfüllen in harte Gelatinekapseln der geeigneten Grösse zur Aufnahme der gewünschten Dosierung hergestellt.

Die Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden, z.B. durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, wie tonische Mittel und pH-Einsteller. Die Verbindungen können destilliertem Wasser zugesetzt und der pH auf 3 bis 6 mit einer Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure, eingestellt werden. Es können genügend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Die erhaltene Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Grösse zur Aufnahme des gewünschten Lösungsvolumens gefüllt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Zusammenstellung, wie oben beschrieben, in eine Vene verabreicht werden.

Für orale Verabreichung an menschliche Patienten wird die tägliche Dosismenge einer erfindungsgemässen Verbindung 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) betragen. Für parenterale Verabreichung wird die Tagesdosis einer Verbindung der Formel (I) 0,01 bis 0,5 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten betragen. So werden Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der aktiven Verbindung für eine orale Verabreichung bis zu dreimal täglich enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung werden 0,5 bis 35 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10-ml-Ampulle mit 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung sein.

Natürlich wird auf jeden Fall der Arzt letztlich die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den einzelnen die geeignetste ist, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten variieren.

Die obigen Dosismengen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten, es mag natürlich aber Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sind.

Erfindungsgemässe Verbindungen, die unter Anwendung der zuvor beschriebenen Methoden getestet worden sind, haben sich als befähigt erwiesen, das Enzym Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben, die die Molkonzentration einer jeden Verbindung angibt, die eine 50%ige Änderung des Einflusses des jeweiligen Enzyms auf die isometrische Spannung auslöste, d.h., eine 50%ige Hemmung der Wirkung des Enzyms.

Beispiel molare Konzentration, die 50% Hemmung auslöst von

( 1 ) Thromboxansynthetase (3) Prostacyclinsynthetase

1 1,8 Xl0~8 2,4 x 10"5

4 4,8 xlO"9 2,2 xlO"6

7 1,6x10"'° >10~4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

649546

8

Beispiel molare Konzentration, die 50% Hemmung auslöst von

( 1 ) Thromboxansynthetase

(3) Prostacyclinsynthetase

10

1,2 xlO"8

>10"4

11

4,0x10-"

>10-4

13

2,0 x 10"9

1,0 XlO"4

14

3,7x10""

4,0 xlO"5

20

1,8 xlO"12

>10"4

23

8,0x10-'°

>10"4

24

1,6x10"'°

>10~4

25

2,4x10"'

>10"4

27

1,4x IO"7

1,0 x 10-4

28

6,0 xl0~9

7,0 xlO"5

38

1,3 xlO"7

-

42

3,4x10""

4,5 xlO"5

46

2,1 x IO"9

-

47

5,5 xlO-9

4,0 x 10"5

48

1,0 xlO"9

1,0 xlO"4

Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, dass alle getesteten Verbindungen eine 50%ige Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase bei einer molaren Konzentration von 1,0 x 10-7 oder weniger auslösten, einige 50%ige Hemmung bei Konzentrationen von 10'° oder darunter.

Von den auf Hemmung des Enzyms Prostacyclinsynthe-tase getesteten Verbindungen löste keine eine 50%ige Hemmung bei einer molaren Konzentration von weniger als dem 450fachen des Wertes aus, bei dem sie 50%ige Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase verursachten, d.h. sie waren alle wenigstens 450fach stärker als Inhibitoren der Thromboxansynthetase als der Prostacyclinsynthetase, und viele waren um einen beträchtlich grösseren Faktor noch stärker.

Es ist zu erwarten, dass alle erfindungsgemässen Verbindungen, wenn sie so getestet werden, Ergebnisse innerhalb des Bereichs der bereits getesteten liefern werden.

Die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen ist in den folgenden Beispielen veranschaulicht:

Beispiel 1

1 -(2-Cyanoäthyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol-Fumarat

Eine 40%ige Lösung von Benzyltrimethylammoniumhy-droxid in 0,5 ml Methanol wurde zu einer Suspension von 1,97 g 3-(l-Imidazolylmethyl)indol in 25 ml Dioxan mit 2,0 ml Acrylnitril gegeben, um so eine klare Lösung zu liefern. Die Lösung wurde 30 min auf 50 bis 60°C erwärmt und dann abkühlen und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Sie wurde dann in Wasser gegossen, und das Gemisch wurde mit (3 x 50 ml) Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na2SÖ4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab (2,50 g) l-Cyanoäthyl-3-(l-imidazolylmethyl)indol als ÖL

Das Öl wurde in einigen wenigen ml Äthanol gelöst, und ein geringer Überschuss einer gesättigten Lösung von Fumarsäure in Äther wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus 2-Butanon/Petroläther (Sdp. 60 bis 80°C) kristallisiert, um l-(2-Cyanoäthyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol-Fumarat, Schmp. 167-169°C, zu ergeben.

Analyse für C15H mNj • C4H4O4:

Ber.%: C 62.28; H 4.95; N 15.29 Gef.%: C 61.93; H 4.99; N 15.14.

Beispiel 2

1 -(2-Cyanoäthyl)-3-[l -( 1 -imidazolyl)äthyl]indol-Fumarat

Behandeln von 3-[l-(l-Imidazolyl)äthyl]indol mit Acrylnitril nach der Methode des Beispiels 1 lieferte ein Öl, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wurde. Eluieren mit Chloroform lieferte das Produkt als Öl. Ein Teil wurde mit Fumarsäure behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und der erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um 1 -(2-Cyanoäthyl)-3-[ 1 -( 1 -imidazolyl)äthyl]indol-Fumarat, Schmp. 128-129°C, zu ergeben.

Analyse für CióHi6N4- C4H4O4:

Ber.%: C 63.15; H 5.30; N 14.73 Gef. %: C 62.80; H 5.33; N 14.48.

Beispiel 3

1 -(2-Cyanoäthyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)-5-methoxyindol

Behandeln von 3-(l-Imidazolylmethyl)-5-methoxyindol mit Acrylnitril und Reinigen des Rohprodukts, wie in Beispiel 2 beschrieben, lieferte l-(2-Cyanoäthyl)-3-(l-imidazo-lylmethyl)-5-methoxyindol, Schmp. 130°C (aus Chloroform/ Petroläther, Sdp. 60 bis 80°C).

Analyse für C16H16N4O:

Ber.%: C 68.55; H 5.72; N 19.55 Gef.%: C 68.22; H 5.72; N 19.55.

Weitere l-(2-Cyanoäthyl)indol-Analoga wurden ähnlich aus den geeigneten 3-(l-Imidazolylmethyl)indolen hergestellt. In allen Fällen wurde das Rohprodukt chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel teilweise gereinigt und ohne weitere Charakterisierung als Ausgangsmaterialien für die Beispiele 12 bis 22 und 28 bis 37 eingesetzt.

Die Herstellung der 3-(l-Imidazolylmethyl)indol-Aus-gangsmaterialien ist in der europäischen Patentanmeldung 0 003 901 beschrieben, ausgenommen für das 5-Chlor-3-(I-imidazolylmethyl)indol, das wie folgt hergestellt wurde:

Eine Lösung von 3,73 g 5-Chlorgramin und 1,22 g Imidazol in 20 ml Xylol wurde 3 h auf Rückfluss erwärmt und dann gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol, dann mit Petroläther gewaschen und darauf aus einem Gemisch aus Isopropanol und Petroläther (Sdp. 60-80°C) kristallisiert, um (3,50 g) 5-Chlor-3-(l-imidazolyl-methyl)indol, Schmp. 195-197°C, zu ergeben.

Analyse für C12H10CIN3:

Ber.%: C 62.20; H 4.35; N 18.14 Gef.%: C 62.48; H 4.31; N 18.09.

Beispiel 4

1 -(4-Cyanobenzyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol

4,93 g 3-(l-Imidazolylmethyl)indol wurden in 25 ml trok-kenem N,N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (1,2 g 50%ige Dispersion in Öl) wurde portionsweise unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung von (4,90 g) a-Brom-p-tolunitril in (10 ml) trockenem N,N-Dime-thylformamid wurde unter Rühren über 2 min zugesetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit (3x50 ml) Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na2S04) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Die Säule wurde zuerst mit einem s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

649546

Gemisch aus Chloroform und Petroläther (Sdp. 60 bis 80°C, 1:1) eluiert, um etwas Verunreinigung und Mineralöl zu entfernen, und dann wurde Reinprodukt unter Verwendung eines Chloroform/Methanol-Gemischs (95:5) eluiert. Eindampfen des Eluats lieferte ein Öl (7,25 g), das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat/Petrol-äther (Sdp. 60 bis 80°C) umkristallisiert, um l-(4-Cyano-benzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 127-129°C,zu ergeben.

Analyse für C20H16N4:

Ber.%: C 76.90; H 5.16; N 17.94 Gef. %: C 76.55; H 5.15; N 17.80.

Beispiel 5

1 -(2-Cyanobenzyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von a-Brom-o-tolunitril anstelle von a-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmp. von 135 bis 136,5°C (aus Äthylacetat/Petroläther, Sdp. 60 bis 80°C).

Analyse für C20H16N4:

Ber.%: C 76.90; H 5.16; N 17.94 Gef.%: C 77.10; H 5.22; N 17.92.

Beispiel 6

1 -(3-Cyanobenzyl)-3-(l -imidazolylmethyl)indol-Fumarat Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 unter Verwendung von a-Brom-m-tolunitril anstelle von a-Brom-p-toluni-tril hergestellt. Das Fumarat hatte einen Schmp. von 156-158°C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60 bis 80°C).

Analyse für c20h if.N4 • C4H4O4:

Ber.%: C 67.28; H 4.71; N 13.08 Gef.%: C 67.01; H 4.70; N 12.95.

Beispiel 7

l-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol-Hemifumarat

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von Äthyl (a-brom-p-toluat) anstelle von a-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Hemifumarat hatte einen Schmp. von 120-122°C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60-80°C).

Analyse für C22H2iN302* 1/2C4H4C)4:

Ber.%: C 69.05; H 5.55; N 10.07 Gef.%: C 68.61; H 5.37; N 9.76.

Beispiel 8

1 -(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)-5-methoxyindol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von 3-(l-Imidazolylmethyl)-5-methoxy-indol und Äthyl (a-brom-p-toluat) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Fumarat-Hemihydrat hatte einen Schmp. von 113-114°C.

Analyse für C23H23N3O3 • C4Hi04- V2H2O:

Beispiel 9

1 -(3-Äthoxycarbonylpropyl)-3-(l -imidazolylmethyl)indol-Fumarat

(i) 10 ml Phosphoroxychlorid wurden unter Kühlen einer gerührten Lösung von 100 g l-(3-Carboxypropyl)indol in 750 ml Äthanol zugetropft. Die Lösung wurde 8 h unter Rückfluss erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert und lieferte 95,0 g l-(3-Äthoxycarbonyl-propyl)indol, Sdp. 164-170°C/2mm.

(ii) 8,5 g Dimethylamin-Hydrochlorid wurden in 7,9 g 40%iger wässriger Formaldehydlösung gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren zu 23,1 g l-(3-Äthoxycarbo-nylpropyl)indoI so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 35°C stieg. Das Gemisch wurde dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in eine Lösung von 4,5 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit (3 x 150 ml) Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und (über Na2SÜ4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das fraktioniert destilliert wurde. Die bei 162 bis 170°/0,1 mm siedende Fraktion wurde aufgefangen und erbrachte 2,8 g l-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-3-dimethyl-ami-noäthylindol.

(iii) 1,70 g Methyljodid wurden zu einer Lösung von 2,80 g l-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-3-dimethylaminomethylindol in 100 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch konnte

18 h bei 0°C stehen und wurde filtriert, um (4,30 g) 3-[l-(3-Äthoxycarbonylpropyl)indolylmetyl]trimethylammonium-jodid, Schmp. 154-156°C, zu liefern.

Analyse für C18H27IN2O2:

Ber.%: C 50.46; H 6.35; N 6.54 Gef.%: C 50.10; H 6.36; N 6.57.

(iv) Eine Lösung von 3,30 g 3-[l-(3-Äthoxycarbonyl-propyl)indolylmethyl]trimethylammoniumjodid und 0,53 g Imidazol in 50 ml Äthanol wurde 6 h unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Eluieren mit Chloroform lieferte zuerst etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktionen lieferte (0,35 g) Öl, das in Äther gelöst und mit einem geringen Über-schuss einer ätherischen Fumarsäurelösung behandelt wurde. Das feste Produkt wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther kristallisiert, um 0,20 g l-(3-Äthoxy-carbonylpropyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol-Fum arat, Schmp. 116-118°C, zu ergeben.

Analyse für CisFhiN3O2• C4H4O4:

Ber.%: C 61.81; H 5.90; N 9.83 Gef.%: C 61.58; H 5.92; N 9.81.

Beispiel 10

1 -Äthoxycarbonylmethyl-3-( 1 -imidazolylmethy 1 )indol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von Bromessigsäureäthylester anstelle von a-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmp. von 123-124°C (aus Äthylacetat/Petroläther, Sdp. 60-80°C).

Analyse für C16H17N3O2:

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Ber.%: C 63.02; H 5.48; N 8.16 Gef.%: C 63.10; H 5.29; N 7.82.

Ber.%: C 67.82; H 6.05; N 14.83 Gef.%: C 67.51; H 6.03; N 14.68.

649 546

10

Beispiel 11

l-(2-C;<rboxyäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol-Fumarat-Monohycrat

Ein Gemisch von 1,0 g l-(2-Cyanoäthyl-3-(l-imidazolyl-methyl)iniol und 10 ml 10%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung wu rde 2 h unter Rückfluss zu einer klaren Lösung erwärmt. Die Lösung wurde mit Essigsäure gerade eben angesäuei t und dann eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (1:1) lieferte zuerst eine geringe Menge Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen des produkthaltigen Eluats lieferte ein Öl, das im Min-destvolun en Äthanol gelöst wurde. Ein geringer Überschuss einer gesättigten äthanolischen Fumarsäurelösung wurde zugesetzt und das Gemisch mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert und aus Methanol kristallisiert, um

0,45 g l-(2-Carboxyäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol-Fumarat-Monohydrat, Schmp. 161-163°C, zu ergeben.

Analyse für CisHisNaOi-CtHUO-i- h2o:

Ber.%: C 56.57; Gef. %: C 56.67;

H 5.25; N 10.42 H 4.82; N 9.97.

Beispiel 12 bis 22 10 Weitere l-(2-Carboxyäthyl)indol-Analoga, ebenso aus den geeigneten l-(2-Cyanoäthyl)indolen hergestellt, sind in Tabelle 1 aufgeführt. In manchen Fällen kristallisierte das Rohprodukt nach dem Ansäuern aus, und Chromatographie war nicht nötig. Beispiel 20 wurde durch Lösen in wässrigem is Natriumhydroxid, Filtrieren und erneutes Ausfällen des Produkts mit Essigsäure gereinigt.

R"

Tabelle I

, L=J

N R

I

CH CH CO H

Beispiel

R'

R2

R3

Schmp. (°C)

Lösungsmittel zum Umkristallisieren

Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N

12

13

14

h cm

H CH(CH3>

H

-<3

H H

H

195-197 200-202

156-158

Methanol/Äthyl-

acetat h2o

Methanol/Äther

68,22 (67,82) 69,43 (69,49)

69,60 (69,88)

6,07 (6,05) 6,80 (6,85)

6,30 (6,9)

14,96

(14,83)

13,50

(13,47)

13,35

(13,58)

15

H

-O"'

H

176-178

Äthanol/HkO

73,52 (73,51)

5,83 (5,89)

11,75 (11,69)

16

H

CHs

H

196-197

Äthanol

68,22

6,07

14,96

Äthanol

(67,82)

(6,05)

(14,83)

17

H

H

5-CHa

178-179

67,72

5,98

14,66

Äthanol

(67,82)

(6,05)

(14,83)

18

H

H

5-OCH3

189-190

63,90

5,79

13,74

Äthanol

(64,20)

(5,72)

(14,04)

19

H

H

5-C1

188-189

58,78

4,73

13,62

(59,31)

(4,65)

(13,84)

20

H

H

5-Br

195-197

-

51,50

4,07

12,00

(51,74)

(4,05)

(12,07)

21

H

H

5-N(CH3)2

22

H

H

6-CF3

186-187

Äthanol

56,06

4,00

12,27

(56,30) (4,13) (12,31)

Beispiel 23

1 -Carboxymethyl-3-(l -imidazolylmethyl)indol 0,98 g l-Äthoxycarbonylmethyl-3-(l-imidazolyl-methyl)indol wurden in 10 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,25 g Natriumhydroxid in 2 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst, und die Lösung mit Essigsäure gerade eben angesäuert. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der 65 Rückstand mit wenig Wasser gerührt und das Gemisch filtriert, um 0,65 g 1 -Carboxymethyl-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol, Schmp. 218-220°C, nach Kristallisieren aus Wasser auf 223-224°C erhöht, zu liefern.

11

649546

Analyse für C14H13N3O2:

Analyse für C21H19N3O3:

Ber.%: C 65.87; Gef.%: C 65.47;

H 5.13; N H 5.11; N

16.46 16.19.

Ber.%: C 69.41; Gef. %: C 69.79;

H 5.43; H 5.30;

N 11.36 N 11.63.

Beispiel 24

1 -(4-Carboxybenzyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol 1,53 g l-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(l-imidazolyI-methyl)indol wurden in 25 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,2 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluss erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und die Lösung wurde mit Essigsäure gerade eben angesäuert. Es bildete sich ein harzartiger Niederschlag, der beim Kratzen fest wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 0,76 g l-(4-Carboxybenzyl)-3-(l-imidazolyImethyl)indol, Schmp. 234-235°C, zu geben.

Analyse für C20H17N3O2:

Ber.%: C 72.49; Gef.%: C 72.32;

H 5.17; N H 4.96; N

12.68 12.67.

Beispiel 25

l-(3-Carboxybenzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol 1,0 g l-(3-Cyanobenzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol wurde in 5 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluss erwärmt und dann aufgearbeitet, wie in Beispiel 11 beschrieben, um 0,70 g l-(3-Car-boxybenzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 201,5-203,5°C (aus Äthanol) zu ergeben.

Analyse für C20H17N3O2:

Ber.%: C 72.49; H 5.17; N 12.68 Gef.%: C 72.16; H 5.19; N 12.66.

Beispiel 26

1 -(4-Carboxybenzyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)-5-methoxy-indol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 24 beschrieben, unter Verwendung von l-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Lösen im Mindestvolumen einer n Natronlauge, Filtrieren und erneutes Fällen mit Essigsäure gereinigt. Das Reinprodukt hatte einen Schmp. von 232-233°C.

Beispiel 27

l-Carbamoylmethyl-3-(l-imidazolylmethyl)indol

Konzentriertes Ammoniumhydroxyd (10 ml, spez. Gew. 0,880) wurde zu einer Lösung von 0,50 g 1-Äthoxycarbonyl-10 methyl-3-(l-imidazolylmethyl)indol in 5 ml Äthanol gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol/Petroläther, Sdp. 60-80°C, kristallisiert, um 0,24 g l-Carbamoylmethyl-3-(l-ls imidazolylmethyl)indol, Schmp. 211-212°C, zu ergeben.

Analyse für C14H14N4O:

Ber.%: C 66.12; H 5.55; N 22.04 20 Gef.%: C 65.65; H 5.58; N 21.69.

Beispiel 28

1 -(2-Carbamoyläthyl)-2-isopropyl-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol

25 2,0 g 1 -(2-Cyanoäthyl)-2-isopropyl-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol wurden in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und die Lösung konnte 18 h bei Raumtemperatur stehen. Sie wurde vorsichtig mit verdünnter Natronlauge basisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat 30 (3x25 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na2SC>4)

getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (95:5) lieferte 35 anfangs eine geringe Menge Verunreinigungen, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktion lieferte ein Harz, das beim Verreiben mit Äthanol fest wurde. Der Feststoff wurde aus Äthanol/Petroläther, Sdp. 60-80°C, kristallisiert und erbrachte 1,03 g l-(2-Carbamoyläthyl)-2-isopropyl-40 3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 169-171°C.

Analyse für C18H22N4O4:

Ber.%: C 69.64; 45 Gef. %: C 69.54;

H 7.14; N H 7.25; N

18.05 18.12.

Beispiele 29 bis 37 Weitere l-(2-Carbamoyläthyl)indol-Analoga, hergestellt aus den geeigneten l-(2-Cyanoäthyl)indolen, wie in Beispiel 50 28 beschrieben, sind in Tabelle II aufgeführt.

Tabellen it ch2ch2conh2

Beispiel R1 R2 R3 Schmp. (°C) Lösungsmittel zum Analyse, % (theoretisch in Klammern)

Umkristallisieren C H N

29 H H H 109-122 Methanol/H-O 62,57 6,23 19,68

(62,92) (6,34) (19,57)*

649546

12

Tabelle!! (Fortsetzung)

Beispiel

R'

R2

R3

Schmp. (°C)

Lösungsmittel zum Umkristallisieren

Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N

30

H

CóHS

H

182-184

Isopropanol/Petrol

73,27

6,01

15,89

äther (Sdp. 60-80°)

(73,23)

(5,86)

(16,27)

31

CH3

H

H

99-103

H2O

63,97

6,70

18,49

Äthanol/KhO

(63,98)

(6,71)

(18,66)*

32

H

H

CHa

128-132

64,38

6,63

18,85

Äthylacetat + Spur

(63,98)

(6,71)

(18,66)*

33

H

H

5-OCH3

135-136

64,30

6,06

18,89

Methanol

(64,41)

(6,08)

(18,78)

34

H

H

5-C1

120-122

Äthanol

56,51

5,46

17,71

Äthanol/FLO

(56,16)

(5,18)

(17,47)

35

H

H

5-Br

113-115

51,32

4,79

15,84

(51,88)

(4,35)

(16,14)

36

H

H

5-N(CH3>

37

H

H

6-CF3

227,5-229

Äthylacetat/Äther

56,50

4,50

16,17

(57,14) (4,50) (16,66)

' Monohydrat

Beispiel 38

1 -(4-Carbamoylbenzyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol 1,0 g l-(4-Cyanobenzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol wurde in 10 ml Äthanol gelöst, und 5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und 5 ml 6 n Natriumhydroxid wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei 50°C gerührt und dann in Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert, um 0,65 g 1 -(4-Carbamoylbenzyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol,

Schmp. 173-175°C, zu ergeben.

Analyse für C20H18N4O4:

Ber.%: C 72.71; H 5.49; N 16.96 Gef.%: C 72.63; H 5.54; N 16.29.

Beispiel 39

1 -[2-(N -Äthylcarbamoyl)äthyl]-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol

0,50 g Oxalylchlorid wurden zu einer Lösung von 1,0 g l-(2-Carboxyäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol in 10 ml trockenem Chloroform getropft. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem Dampfbad 10 min erwärmt und zur Trockne eingeengt. Das verbleibende Öl wurde wieder in 5 ml trockenem Chloroform gelöst, und 5 ml Äthylamin in 5 ml trockenem Chloroform wurden zugesetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. 2 n Natronlauge wurde zugesetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid (3 ><25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSCh) getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, der aus Petroläther (Sdp. 60-80°C) kristallisiert wurde, um so 0,25 g 1 -[2-(N-Äthylcarbamoyl)äthyl]-3-(l -imidazolylmethyl)indol, Schmp. 128°C, zu ergeben.

Analyse für C17H20N4O:

Ber.%: C 68.89; H 6.80; N 18.91 Gef. %: C 68.89; H 6.73; N 18.63.

Beispiel 40

1 -[2-(N, N-Diäthy lcarbamoyl)äthy l]-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol-Fumarat

Aufeinanderfolgende Behandlung von l-(2-Carboxy-

2s äthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol mit Oxalylchlorid und dann mit Dimethylamin nach der Methode des Beispiels 39 ergab ein Öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform lieferte ein Öl, das in Äther gelöst und mit einem Überschuss an ätherischer Fumarsäurelösung 30 behandelt wurde. Das feste Produkt wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat kristallisiert, um l-[2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-äthyl]-3-(l-imidazo-lylmethyl)indol-Fumarat, Schmp. 124°C, zu ergeben.

35 Analyse für C19H24N4O • C4H4O4:

Ber.%: C 62.71; Gef. %: C 62.55;

H 6.41; N 12.72 H 6.26; N 12.62.

40

Beispiel 41

1 -[2-(N-Phenylcarbamoyl)äthy l]-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol

1,97 g 3-(l-Imidazolylmethyl)indol wurden in 50 ml trok-kenem N,N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf 4s0°C gekühlt. Natriumhydrid (0,55 g einer 50%igen Dispersion in Öl) wurde portionsweise unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 1,83 g 3-Chlor-propionanilid in trockenem N,N-Dimethyl-formamid wurde unter Rühren zugetropft und das erhaltene so Gemisch 2 h bei 0°C, dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und Wasser dem Rückstand zugesetzt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen, um Verunreinigungen zu entfernen, und aus Methanol kristallisiert, um l-[2-(N-Phenylcarba-5smoyl)äthyl]-3-(l-imidazolylmethyl)indol (1,20 g), Schmp. 254-255°C, zu ergeben.

Analyse für C21H20N4O:

60Ber.%: C 73.23; Gef.%: C 73.14;

H 5.85; H 16.27 H 5.82; N 15.88.

Beispiel 42

65 1 -[2-(5-Tetrazolyl)äthyl]-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol Ein Gemisch von 2,50 g l-Cyanoäthyl-3-(l-imidazolyl-methyl)indol, 3,25 g Natriumazid und 2,67 g Ammoniumchlorid in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf einem

13

649546

Dampfbad 18 h erwärmt und dann zur Trockne eingeengt. Wasser wurde zugesetzt und das Gemsich mit (2x50 ml) Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über NaiSCU) getrocknet und zu einem Harz eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit einem Chloroform/Methanol-(l 5:1 -)Gemisch lieferte anfangs etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktion lieferte ein Harz, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat, das eine Spur Methanol enthielt, umkristallisiert und lieferte 0,45 g l-[2-(5-Tetrazolyl)äthyl]-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 180-181°C.

Analyse für C15H15N7:

Ber.%: C 61.42; H 5.15; N 33.43 Gef.%: C 61.43; H 5.25; N 33.59.

Beispiel 43

1 -[4-(5-T etrazolyl)benzyl]-3 -( 1 -imidazolylmethyl)indol Behandeln von l-(4-Cyanobenzyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol mit Natriumazid und Ammoniumchlorid nach der Methode des Beispiels 43 lieferte l-[4-(5-Tetra-zolyl)benzyl]-3-( 1 -imidazolylmethyl)indoI, Schmp. 187-188°C (aus Äthanol/Äthylacetat).

Analyse für C20H17N7:

Ber.%: C 67.59; H 4.82; N 27.58 Gef.%: C 67.27; H 4.66; N 27.53.

Beispiel 44

1 -(2-Hydroxyäthyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol Eine Suspension von 1,42 g l-Äthoxycarbonylmethyl-3-(l-imidazolylmethyl)indol in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,19 g) in trockenem Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf Rückfluss erwärmt und dann gekühlt, und weitere 0,19 g Lithiumaluminiumhydrid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren weitere 3 h auf Rückfluss erwärmt und dann gekühlt. 0,4 ml Wasser wurden vorsichtig unter Rühren und Kühlen zugesetzt, dann 0,4 ml 5 n Natronlauge und weitere 1,2 ml Wasser. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Chloroform/Methanol-(20:1-)-Gemisch eluiert wurde, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Kristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80°C) erbrachte 0,55 g l-(2-Hydroxyäthyl)-3-(l-imidazo-lylmethyl)indol, Schmp. 134-135°C.

Analyse für C14H15N3O:

Ber.%: C 69.69; H 6.27; N 17.42 Gef.%: C 69.75; H 6.25; N 17.46.

Beispiel 45

1 -(3-Aminopropyl)-3 -( 1 -imidazolylmethyl)indol

(i) 3,94 g 3-(l-Imidazolylmethyl)indol wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumhydrid (1,00 g einer 50%igen Dispersion in Öl), wie in Beispiel 4 beschrieben, behandelt. Zu der Lösung des Anions bei 0°C wurden 3,0 g Natriumjodid und 5,36 g N-(3-Brompropyl)-phthalimid über 10 min gegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 20 h gerührt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit Petroläther (Sdp.

40-60°C) eluiert, um Mineralöl zu entfernen, dann mit Chloroform zu Entfernung des Produkts. Das Chloroform-Eluat wurde zu einem viskosen Harz eingeengt, das für die weitere Umsetzung rein genug war. Ein Teil wurde in Äthylacetat 5 gelöst und die Lösung mit einem Überschuss Fumarsäure in Äthylacetat behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat mit einer Spur Äthanol kristallisiert, um 1 -(3-Phthalimidopropyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol-Fumarat, Schmp. 166-167°C, zu ergeben.

10

Analyse für C23H2oN402* C4H4O4:

Ber.%: C 64.79; H 4.83; N 11.20 Gef.%: C 64.56; H 4,78; N 11.09

15

(ii) Eine Lösung des Produkts aus der ersten Stufe (1,15g) und von 0,17 g Hydrazinhydrat in 30 ml Äthanol wurde 3 h unter Rückfluss erwärmt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rück-20 stand in Chloroform aufgenommen und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl, l-(3-Aminopropyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol, eingeengt, das direkt ohne weitere Reinigung in den folgenden Beispielen 46 bis 48 eingesetzt wurde.

25

Beispiel 46

N-Methyl-N' -([3-[3-(imidazol-1 -ylmethyl)indol-1 -yl]pro-pyl}harnstoff

0,29 g Methylisocyanat wurde zu einer Lösung von 1,27 g 30 l-(3-Aminopropyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol in 25 ml Cloroform getropft und die Lösung 2,5 h auf Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit Chloroform eluiert, um Verunreinigung zu ent-35 fernen, dann mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (20:1). Einengen der produkthaltigen Fraktionen lieferte ein Harz, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat, das eine Spur Methanol enthielt, umkristallisiert, um 0,48 g N-Methyl-N'-(3-[3-(imidazol-l-40 ylmethyI)indoI-1 -yljpropyl}harnstoff, Schmp. 123-124°C, zu ergeben.

Analyse für C17H21N5O:

45 Ber. %: C 65.57; H 6.50; N 22.49 Gef.%: C 66.17; H 7.00; N 22.62.

Beispiel 47

N-Phenyl-N' -{3-[3-(imidazol-1 -ylmethyl)indol-1 -yl]pro-50 pyl{harnstoff

Behandeln von l-(3-Aminopropyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol mit Phenylisocyanat, wie in Beispiel 46 beschrieben, lieferte N-Phenyl-N'-{3-[3-(imidazol-1 -ylmethyl)indol-l-yl]propyl}harnstoff, Schmp. 177-178°C 55 (aus Äthylacetat mit einer Spur Methanol).

Analyse für C22H23N5O:

Ber.%: C 70.75; H 6.21; N 18.76 60 Gef.%: C 70.36; H 6.12; N 18.76.

Beispiel 48

l-(3-Benzolsulfonylaminopropyl)-3-(l-imidazolyI-, methy l)indol

65 Ein Gemisch von 1,27 g l-(3-Aminopropyl)-3-(l-imidazo-lylmethyl)indol und 0,88 g Benzolsulfonylchlorid in 15 ml Pyridin wurde auf einem Dampfbad 2 h erwärmt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer wäss-

649546

14

rigen Nai riumbicarbonatlösung behandelt und das Gemisch mit (2x5" ml) Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte vurden mit Wasser gewaschen und (über NaîSCk) getrocknt t. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mi Chloroform eluiert, um eine kleine Menge Verunreinigung zu entfernen, und dann wurde das Produkt mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (20:1) eluiert. Einengen der produkthaltigen Fraktion lieferte ein Öl, das beim Stehen kristallisierte. Das Produkt wurde aus Äthylacetat mis einer Spur Methanol umkristallisiert, um 0,58 g l-(3-Benzolsulfonylaminopropyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)irdoI, Schmp. 130 bis 131°C, zu liefern.

Analyse für C21H22N4O2S:

Ber.%: C 63.93; H 5.62; N 14.20 Gef.%: C 63.71; H 5.58; N 14.03.

Beispiel 49

l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol

(i) Aufeinanderfolgende Behandlung von 3-(l-Imidazo-lylmethyI)indol mit Natriumhydrid und 2-(4-Toluosulfonyl-oxy)äthylphthalimid nach der Methode des Beispiels 45 lieferte ein Produkt, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit einem Chloroform/Methanol l-(20:l-)Gemisch lieferte reines l-(2-Phthalimidoäthyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol, Schmp. 167-168°C (aus Äthanol).

(ii) Behandeln des Produkts der ersten Stufe mit Hydrazin in Äthanol nach der Methode des Beispiels 45 (ii) lieferte l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indoi als Öl, das direkt ohne weitere Reinigung in den folgenden Beispielen 50 bis 63 eingesetzt wurde.

Beispiel 50

N-Methyl-N ' -{2-[3-(imidazol-1 -ylmethyl)indol-1 -yl]-äthyl}harnstoff-Monohydrat

Behandeln von l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)-indol mit Methylisocyanat nach der Methode des Beispiels 46 lieferte einen Feststoff, der durch Kristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wurde, um N-Methyl-N'-{2-[3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-l-ylläthyl}harnstoff-Monohydrat, Schmp. 85 bis 86°C, zu liefern.

Analyse für C16H19N5OH2O:

Ber.%: C 60.93; H 6.71; N 22.21 Gef.%: C 60.85; H 6.63; N 22.26.

Beispiel 51

N-Phenyl-N' -{2-[3-(imidazol-1 -ylmethyl)indol- 1-yl]-äthyl}harnstoff

Behandeln von l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol mit Phenylisocyanat, wie in Beispiel 46 beschrieben, lieferte einen Feststoff, der durch Kristallisieren aus Äthylacetat mit einer Spur Methanol gereinigt wurde, um N-Phenyl-N'-{2-[3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-l-yl]äthyl} harnstoff, Schmp. 198-199°C, zu ergeben.

Analyse für C21H21N5O:

Ber.%: C 70.17; H 5.89; N 19.49 Gef.%: C 69.91; H 6.01; N 19.74.

Beispiel 52

N-{2-[3-(Imidazol-l-ylmethyl)indol-l-yl]äthyl}harnstoff Eine Lösung von 0,20 g Kaliumcyanat in 0,5 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 0,48 g 1 -(2-Amino-s äthyI)-3-(l-imidazolylmethyl)indol in 2,0 ml 1 n Salzsäure bei Raumtemperatur getropft. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Ein Harz bildete sich, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde io abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60-80°C) kristallisiert,1 um 0,29 g N-{2-[3-(imidazol-l-ylmethylindol-l-yl]äthyl}harnstoff, Schmp. 153- 154°C, zu ergeben.

15 Analyse für CisHnNsO:

Ber.%: C 63.58; H 6.05; N 24.72 Gef.%: C 63.44; H 6.10; N 24.39.

20 Beispiel 53

1 -(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol

Behandeln von l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol mit Benzolsulfonylchlorid in Pyridin nach der 25 Methode des Beispiels 48 lieferte l-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 166-167°C (aus Äthylacetat).

Analyse für C20H20N4O2S:

30

Ber.%: C 63.13; H 5.30; N 14.73

Gef.%: C 62.94; H 5.33; N 14.38.

Beispiel 54

3s 1 -(2-Benzolylaminoäthyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol Behandeln von l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol mit Benzoylchlorid in Pyridin nach der Methode des Beispiels 48 lieferte l-(2-Benzoylaminoäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 245-246°C (aus Me-40 thanol).

Analyse für C21H20N4O:

Ber.%: C 73.23; H 5.85; N 16.27 45Gef.%: C 73.44; H 6.00; N 15.92.

Beispiel 55

1 -(2-Acetylaminoäthyl)-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol 0,20 g Essigsäureanhydrid wurden zu einer gerührten 50 Lösung von 0,48 g l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol in 10 ml trockenem Chloroform bei Raumtemperatur getropft. Die Lösung wurde 10 min gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger Natriumbi-carbonatlösung gerührt und das feste Produkt abfiltriert, mit 55 Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80°C) kristallisiert, um 0,26 g l-(2-Acetylami-noäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 126-128°C, zu ergeben.

60 Analyse für CióHisNiO:

Ber.%: C 68,06; H 6.43; N 19.85 Gef.%: C 68.08; H 6.43; N 20.17.

65 Beispiel 56

1 -(2-Methoxycarbonylaminoäthyl)-3-(l -imidazolyl-methyl)indol

0,19 g Chlorameisensäureäthylester wurden zu einer

15

649546

gerührten Lösung von 0,48 g l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazo-lylmethyl)indol in 5 ml Pyridin bei Raumtemperatur getropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt und das feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80°C) kristallisiert, um 0,32 g 1 -(2-Methoxycarbonylaminoäthyl)-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol, Schmp. 78-79°C, zu ergeben.

Analyse für CiâHis^Ch- V2H2O:

erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen und (über Na2SÛ4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte einen Feststoff, der an Kieselgel chromatographiert s wurde. Eluieren mit Chloroform lieferte etwas Verunreinigung, und Reinprodukt wurde mit einem Chloroform/Me-thanol-(20:l-)Gemisch eluiert. Einengen der produkthaltigen Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Isopropanol/ Petroläther kristallisert wurde, um 0,2 g l-[2-(2-Picolinoyl-10 amino)äthyl]-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 183-184°C, zu ergeben.

Ber.%: C 62.52; Gef. %: C 62.22;

H 6.23; N 18.23 H 5.99; N 17.72.

Analyse für C20H19N5O:

Beispiel 57

N-Cyano-N ' -methyl-N " -{2-[3 -(imidazol-1 -ylmethyl)indol-1 -yl]äthyl}guanidin

0,30 g Dimethylcyanodithioimidocarbonat wurden zu einer Lösung von 0,48 g l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol in 15 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluss erwärmt und dann gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und in 30 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Methylamin in Äthanol (10 ml einer 33%igen Lösung) gegeben und die Lösung 3 h unter Rückfluss erwärmt. Dann wurde eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80°C) kristallisiert, um 0,43 g N-Cyano-N'-methyl-N"-{2-[3-(imidazol-1 -ylmethyl)indol-1 -yl]äthyl}guanidin, Schmp. 172-173°C, zu ergeben.

is Ber.%: C 69.54; H 5.55; Gef. %: C 69.67; H 5.6;

N 20.28 N 19.42.

Analyse für CnHisN?:

Ber.%: C 63.52; Gef. %: C 63.88;

H 5.96; H 6.12;

N 30.51 N 30.16.

Beispiel 58

N-Benzolsulfonyl-N ' -methyl-N" -{2-[3-(imidazol-1 -ylmethyl)-indol-1 -yl]äthyl}guanidin

0,522 g N-Benzolsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethyl-ester wurden zu einer Lösung von 0,48 g l-(3-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol in 10 ml Isopropanol gegeben, und die Lösung wurde 2 h unter Rückfluss erwärmt. Eine Lösung von 33% Methylamin in Äthanol (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde weitere 5 h unter Rückfluss erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Elution mit Chloroform lieferte eine kleine Menge Verunreinigung, und das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (50:1) gewonnen. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zu einem Harz eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80°C) lieferte 0,42 g N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-{2-[3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-l-yl]äthyl}guanidin, Schmp. 111-112°C.

Analyse für C22H24N6O2S:

Beispiel 60

1 -[2-(4-Methylbenzoylamino)äthyl]-3-( 1 -imidazolyl-20 methyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von p-Methy 1-benzoe-säure mit N,N-Carbonyldiimidazol und l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol nach der Methode des Beispiels 59 lieferte 1 -[2-(4-Methylbenzoylamino)äthyl]-3-( 1 -imidazolyl-25 methyl)indol, Schmp. 155-156°C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60-80°C).

Analyse für C22H22N4O:

30 Ber.%: C 73.72; H 6.19; N 15.63 Gef.%: C 73.51; H 6.19; N 15.50.

Beispiel 61

1 -[2-(4-Chlorbenzoylamino)äthyl]-3-(l -imidazolyl-35 methyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von 4-Chlorbenzoe-säure mit N,N'-Carbonyldiimidazol und l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolyImethyl)indol nach der Methode des Beispiels 59 ergab l-[2-(4-Chlorbenzoylamino)äthyl]-3-(l-imida-•40 zolylmethyl)indol, Schmp. 149-151°C (aus Äthylacetat/ Petroläther, Sdp. 60-80°C).

Analyse für C:iH19CIN4O:

45 Ber.%: C 66.57; H 5.06; N 14.79 Gef.%: C 66.02; H 5.09; N 14.57.

Beispiel 62

1 -(2-Cyclopropylcarbonylaminoäthyl)-3-( 1 -imidazolyl-50 methyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von Cyclopropancar-bonsäure mit N,N'-Carbonyldiimidazol und l-(2-Amino-äthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol nach der Methode des Beispiels 59 lieferte l-(2-Cyclopropancarbonylaminoäthyl)-55 3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 136-137°C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60-80°C).

Ber.%: C 60.53; Gef. %: C 60.33;

H 5.54; N 19.25 H 5.50; N 19.39.

Analyse für C18H20N4:

Beispiel 59

1 -[2-(2-Picolinoylamino)äthyl]-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol

Ein Gemisch aus 0,25 g 2-Picolinsäure und 0,33 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurde auf einem Dampfbad 30 min in 10 ml Dioxan zu einer klaren Lösung erwärmt. 0,48 g l-(Ami-noäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol in 2 ml Dioxan wurden zugesetzt, und die Lösung wurde auf einem Dampfbad 1 h

«o Ber.%: C 70.10; Gef. %: C 69.55;

H 6.54; N H 6.49; N

18.17 18.23.

Beispiel 63

N-(2-Pyridyl)-N'-{2-[3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-l-65 yl]äthyl}harnstoff

Ein Gemisch aus 0,48 g l-(2-Aminoäthyl)-3-(l-imidazolyl-methyl)indol und 0,325 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurde auf einem Dampfbad 30 min erwärmt. 0,19 g 2-Aminopy-

649546

16

ridin wurden dann zugesetzt und das Gemisch weitere 2 h erwärmt. Darauf wurde es an Kieselgel chromatographiert. Elution mit Chloroform und Chloroform/Methanol (50:1) ergab etwas Verunreinigung. Weitere Elution mit Chloroform/Methanol (50:1) lieferte Reinprodukt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80°C) kristallisert, um 0,11 g N-(2-Pyridyl)-N'-{2-[3-(imidazol-l-yl]äthyl}harnstoff, Schmp. 198-199°C' zu liefern.

Analyse für C20H20N6O:

Ber.%: C 66.65; H 5.59; N 23.32 Gef.%: C 66.25; H 5.72; N 2.81.

Beispiel 64

l-[4-(2-Pyridylcarbamoyl)benzyl]-3-(l-imidazolyl-methyl)indol

Ein Gemisch aus 1,50 g l-(4-Carboxybenzyl)-3-(l-imidazo-lylmethyl)indol und 0,97 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurde unter Rückfluss in 10 ml Dioxan 1 h zu einer klaren Lösung erwärmt. 0,94 g 2-Aminopyridin wurden zugesetzt, und die Lösung wurde weitere 1,5 h unter Rückfluss erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde gut mit Wasser gewaschen und (über Na2SÖ4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das beim Verreiben mit Äther kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Isopropanol kristallisiert und lieferte 0,45 g l-[4-(4-Pyridylcarbamoyl)benzyl]-3-(l-imidazolyl-methyl)indol, Schmp. 191-193°C.

Analyse für C25H21N5O:

Ber.%: C 73.69; H 5.18; N 17.19 Gef. %: C 73.22; H 5.44; N 16.86.

Beispiel 65

1 -[4-(2-Thiazolylcarbamoyl)benzyl]-3-(l -imidazolyl-methyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von l-(4-Carboxy-benzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol mit N,N'-Carbonyldi-imidazol und 2-Aminothiazol nach der Methode des Beispiels 64 lieferte l-[4-(2-Thiazolylcarbamoyl)benzyl]-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 197-199°C (aus Aceton/ H2O).

Analyse für C23Hi9NsOS- H2O:

Ber.%: C 64.03; H 4.91; N 16.24 Gef.%: C 64.02; H 4.58; N 16.50.

Beispiel 66

l-[4-(2-Pyrimidinylcarbamoyl)benzoyl]-3-(l-imidazolyl-methyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von l-(4-Carboxy-benzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol mit N,N'-Carbonyldi-imidazol und 2-Aminopyrimidin nach der Methode des Beispiels 64 lieferte l-[4-(2-Pyrimidinylcarbamoyl)benzyl]-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 194-197°C (aus Äthanol/ Äther).

Analyse für C24H:oNóO- V2H2O:

Ber.%: C 69.04; H 5.07; N 20.13 Gef. %: C 69.02; H 4.96; N 20.07.

Beispiel 67

5-Brom-1 -[2-(2-py ridylcarbamoyl)äthyl]-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von 5-Brom-l-(2-carbo-xyäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol mit N,N'-Carbonyldi-imidazol und 2-Aminopyridin nach der Methode des Beispiels 64 lieferte 5-Brom-l-[2-(2-pyridylcarbamoyl)äthyl]-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 165-167°C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60-80°C).

Analyse für CioHisBrNsO:

Ber.%: C 56.61; H 4.28; N 16.51 Gef.%: C 56.67; H 4.46; N 16.87.

Beispiel 68

5-Brom-1 -[2-(N-methansulfonylcarbamoyl)äthyl]-3-( 1 -imidazoIylmethyl)indol

Ein Gemisch aus 0,87 g 5-Brom-l-(2-carboxyäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol und 0,51 g N,N'-Carbonyldiimi-dazol wurde auf einem Dampfbad 1,5 h zu einer klaren Schmelze erwärmt. 0,47 g Methansulfonamid wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h auf 120°C erwärmt und dann gekühlt und in einem kleinen Volumen Äthanol gelöst. Etwas unlösliches Material wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Eluieren mit Chloroform lieferte anfangs etwas Verunreinigung. Weitere Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9:1) lieferte ein Gemisch von Produkt und Imidazol. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert, um 0,31 g 5-Brom-l-[2-(N-methansulfo-nylcarbamoyl)äthyll-3-( 1 -imidazolylmethyl)indol, Schmp. 199-201°C, zu liefern.

Analyse für Ci6Hi7BrN4CbS:

Ber.%: C 45.18; H 4.03; N 13.17 Gef.%: C 45.21; H 4.18; N 12.95.

Beispiel 69

l-[4-(N-Benzoylcarbamoyl)benzyl]-3-(l-imidazolyl-methyl)indol

Ein Gemisch aus 1,50 g l-(4-Carboxybenzyl)-3-(l-imidazo-lylmethyl)indol und 0,97 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurde 2 h auf 120°C erwärmt, und dann wurden 1,21 g Benzamid zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 h auf 120°C erwärmt und dann gekühlt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht (über Na2S04) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Harz, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Eluieren mit Chloroform lieferte anfangs etwas Verunreinigung, Reinprodukt wurde mit einem Chloroform/Methanol-(50:l-)Gemisch eluiert. Einengen der produkthaltigen Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Äthanol kristallisiert wurde und 0,57 g l-[4-(N-Benzoylcarbamoyl)benzyl]-3-(l-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 201,5-202,5°C, lieferte.

Analyse für C27H22N4O2:

Ber.%: C 74.63; H 5.11; N 12.90 Gef.%: C 74.18; H 5.25; N 12.78.

Beispiel 70

l-[4-(N-Acetylcarbamoyl)benzyl]-3-(l-imidazolyl-methyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von l-(4-Carboxy-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

649546

benzyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol mit N,N'-Carbonyldi-imidazol und Acetamid nach der Methode des Beispiels 69 lieferte l-[4-(N-Acetylcarbamoyl)benzyl]-3-(l-imidazolyl-methyl)indol, Schmp. 185,5-186,5°C (aus Äthylacetat/ Äther).

Analyse für C21H20N4O2:

Ber.%: C 70.95; H 5.41; N 15.05 Gef.%: C 70.47; H 5.44; N 14.86.

Beispiel 71

l-[2-(N-Benzoylcarbamoyl)äthyl]-5-brom-3-(l-imidazolyl-methyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von 5-Brom- l-(2-carbo-xyäthyl)-3-(l-imidazolylmethyl)indol mit N,N'-Carbonyldi-imidazol und Benzamid nach der Methode des Beispiels 69 lieferte l-[2-(N-Benzoylcarbamoyl)äthyl]-5-brom-3-(l-imida-zolylmethyl)indol, Schmp. 124-126°C (aus Äthanol/Äther).

Analyse für C22Hi9BrN402:

Ber.%: C 58.54; H 4.24; N 12.42 Gef.%: C 58.16; H 4.26; N 12.22.

Beispiel 72

l-[2-(5-Äthoxycarbonyl)thienylmethyl]-3-(l-imidazolyl-methyl)indol-Hemifumarat

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von Äthyl-5-brommethylthenoat anstelle von a-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Hemifumarat hatte einen Schmp. von 119-121°C (aus Wasser).

Analyse für C20H19N3O2S • 0,5C4H4C>4:

Ber.%: C 62.40; H 5.00; N 9.92 Gef.%: C 62.41; H 5.10; N 9.91.

Beispiel 73

1 -[2-(5-Methoxycarbonyl)furanylmethyl]-3-( 1 -imidazolyl-methyl)indol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von Methyl-5-chlormethylfuroat anstelle von a-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmp. von 97-99°C (aus Toluol/Petroläther, Sdp. 60-80°C).

Analyse für C19H17N3O3:

Ber.%: C 68.05; H 5.11; N 12.53 Gef.%: C 67.97; N 5.04; N 12.15.

5

Beispiel 74

l-[2-(5-Carboxy)thienylmethyl]-3-(l-imidazolyl-methyl)indol

Diese Verbindung wurde aus l-[2-(5-Äthoxycarbonyl)thie-10 nylmethyl]-3-(l-imidazolylmethyl)indol nach der Methode des Beispiels 24 hergestellt. Das Rohprodukt wurde in einem geringen Überschuss an 2 n Natriumhydroxid gelöst, filtriert und das Produkt durch Zusatz von Essigsäure ausgefällt, Schmp. 228-229°C.

15

Analyse für C18H15N3O2S:

Ber.%: C 64.09; H 4.48; N 12.46 Gef.%: C 63.87; H 4.47; N 12.21.

20

Beispiel 75

1 g Carbamoyläther-3-(l-imidazolylmethyl)indol wurde in 900 ml destilliertes Wasser gegeben und der pH mit Salzsäure auf 5 eingestellt. 18 g Natriumchlorid wurden zugesetzt, und 25 die Lösung wurde auf 21 aufgefüllt. Die fertige Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakteriensicheres Filter unter aseptischen Bedingungen in 10-ml-Glasampullen sterilisiert, um dem Sterilitätstest des Anhangs 121 der British Pharmacopea 1973 zu genügen.

30

Beispiel 76

Aus den folgenden Bestandteilen wurden Kapseln zusammengestellt:

35 mg/Kapsel l-Carbamoyläthyl-3-(l-imidazolyl- 20

methyl)indol

Lactose 250

40 Maisstärke 75

Magnesiumstearat 5

350 mg

45 Die Bestandteile werden gründlich vermischt, granuliert und dann in harte Gelatinekapseln der gewünschten Grösse gefüllt..

B

Claims (10)

1. 649546

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verb ndung der Formel

   -(CH2)n-,

   -CH.

   'Qf"TX5

   COOH, COOCH2CH3, CONH2, CONHCöHS, NHSO2C6H5, NHCONHCH3, NHCONHCôHs, NHCOCßHs oder Tetra-zolyl ist.
2. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5 (I), gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1, R2, R3 und X wie zuvor definiert sind und Y COOR4, worin R4 C1-C4-Alkyl ist, CONHR5, worin R5 Ci-C4-Alkyl oder Phenyl ist, CON(Ci-C4-Alkyl)2, CN oder, wenn X -(CH2)n- und n 2 oder 3 ist, NHCOR6, worin R6 Ci-C4-Alkyl oder Phenyl ist, 10 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   (I)

   worin R1 Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl,

   R2 Wasserstoff, Ci-Có-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom,

   R3 Wasserstoff, Ct-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Di(Ci-C4-Alkyl)amino, Fluor, Chlor oder Brom,

   X eine Gruppe

   (II)

   worin Ri, R2 und R3 wie zuvor definiert sind, mit einer starken Base umgesetzt und das erhaltene Anion mit einem Alkylierungsmittel der Formel

   25

   Hal-X-Y,

   —(III)

   oder

   -CH,

   worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

   Y COOR4, CONHR5, CON(Ci-C4-Alkyl)2, CN, 5-Tetra-zolyl, CONHCOR6, CONHCN oder CONHSO2R6, oder, wenn X -(CH2)n- und n 2 oder 3 ist, auch NH2, NHCOR6, NHCOO (Ci-C4-Alkyl), NHCONHR5, NHSO2R6, OH oder eine Gruppe

   ^SICN NHC^

   ^-NHR4

   oder NHC

   <

   rNS02C«Hs •NHR4

   R4 Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl,

   R5 Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C3-C6-CycloalkyI, Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, R6 Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Pyridyl oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Niederalkoxy, Fluor, Chlor oder Brom, ist,

   und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
3. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind.
4. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X

   -(CH2)-, -(CH2)2- oder worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist und X und Y wie zuvor definiert sind, gegebenenfalls unter Bildung eines pharma-

   30 zeutisch annehmbaren Salzes des Produkts umgesetzt wird.
5. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R1, R2, R3 und X wie oben definiert sind und Y COOH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruchs 5 Verbindungen der

   35 Formel (I) herstellt, in denen R1 bis R3 und X wie im Anspruch 5 definiert sind und Y COO (Ci-C4-Alkyl) oder CN bedeutet, und dass man diese anschliessend verseift.
6. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und X

   4» -(CH2)2- und Y CN ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II), worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
7. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   4s (I), worin R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, X

   -(CH2)n-, wobei n 2 oder 3 ist, und Y Amino ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II), worin R1, R2 und R3 wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

   50

   55

   N - (CH2)n-8

   60

   -CH

   ist.
8. 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y

   65

   worin n 2 oder 3 und Q Chlor, Brom oder Jod oder OSO2-Niederalkyl, 0S02-Phenyl, OS02-Tolyl oder 0S02-(p-Meth-oxyphenyl) ist, umgesetzt und dann die Phthaloylgruppe entfernt und das Produkt isoliert wird.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 bis R3 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y COOR4, worin R4 Ci-C4-Alkyl ist, CONHR5, CON(Ci-C4-Alkyl)2, CN ist, oder wenn X -(CH2)n- und n 2

   3

   649 546

   oder 3 ist, NHCOR6, NHCOO(Ci-C4-Alkyl), NHCONHR5 oder NHSO2R6, worin R5 und R6 jeweils Ci-C4-Alkyl oder Phenyl sind, ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   X

   (IV)

   worin R1 bis R3, X und Y wie oben definiert sind und Z eine -N(Ci-C4-Alkyl)3-, -Cl, -Brund 0S02(Ci-C4-Alkyl, -Phenyl-, -Tolyl- oder -p-Methoxyphenyl)-Gruppe ist, mit Imidazol umgesetzt wird.
10. 10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.