CH648017A5

CH648017A5 - Carbacyclin analoga.

Info

Publication number: CH648017A5
Application number: CH1038/81A
Authority: CH
Inventors: Paul Adrian Aristoff; Robert Charles Kelly; Norman Allan Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1980-02-28
Filing date: 1981-02-17
Publication date: 1985-02-28
Also published as: SE8504617L; DE3153460C2; DE3153474C2; SE8504619D0; SE8100564L; JPH048427B2; AU542861B2; AU567392B2; CA1201712A; AU3820885A; SE8504616L; IL61936A0; DE3105588A1; HK6989A; NL8100959A; GB2070596B; SE8504618D0; SE453594B; GB2070596A; SE8504619L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft spezifisch neue Analoga von Prostacyclin oder PGI2. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Analoge von Carbacyclin, modifiziert an der C-5 oder C-9 Stellung, z.B. C-5 inter-Phenylen-Analoga von Carbacyclin, 5-Fluor-Analoga von Carbacyclin, 9/3-Alkyl-Analoga von Carbacyclin, C-6a,9 Tri-cyclische-(cyclopropyl)Analoga von Carbacyclin und Kombinationen davon wie auch neue Benzinden-Analoga davon.

Prostacyclin ist eine endogen hergestellte Verbindung in Säugern und ist strukturell biosynthetisch verwandt mit den Prostaglandinen (PG's). Im speziellen weist Prostacyclin die Struktur und die Kohlenstoffatom-Numerierung der Formel 1 auf, wenn die C-5,6 Stellungen ungesättigt sind. Der Einfachheit halber wird Prostacyclin oftmals einfach als «PGI2» bezeichnet. Carbacyclin, 6a-carba-PGI2 weist die Struktur und die

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Kohlenstoffatom-Numerierung auf, welche in der Formel II angegeben ist, wenn die C-5,6 Stellungen ungesättigt sind. Gleichfalls wird der Einfachheit halber Carbacyclin einfach bezeichnet als «CBA2».

Ein stabiles, teilweise gesättigtes Derivat von PGI2 ist PGIi oder 5,6-Dihydro-PGI2, wenn die C-5,6 Stellungen gesättigt sind, dargestellt mit der Kohlenstoffatom-Numerierung in Formel II, wenn die C-5,6 Stellungen gesättigt sind. Das entsprechende 5,6-Dihydro-CBA2 ist CBAi, dargestellt in Formel II.

Wie aus den Formeln I und II ersichtlich ist, können Prostacyclin und Carbacyclin einfach benannt werden als Derivate von PGF-Typ-Verbindungen, z.B. PGF2a von Formel III. Entsprechend wird Prostacyclin einfach benannt als 9-Desoxy-6,9--epoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGFi und Carbacyclin wird benannt als 9-Desoxy-6,9a-methano-(5E)-5,6-didehydro-PGFi. Für die Beschreibung von Prostacyclin und seiner strukturellen Identifikation vergleiche man Johnson, et. al., Prostaglandins 12 : 915 (1976).

Der Einfachheit halber werden die neuen Prostacyclin oder ■ Carbacyclin Analoga bezeichnet durch das einfache, Art-anerkannte System der Nomenklatur, welches beschrieben worden ist durch N.A. Nelson, J. Med. Chem. 17 : 911 (1974) für Prostaglandine. Entsprechend werden alle neuen Prostacyclinderi-vate hierin bezeichnet als 9-Desoxy-PGF 1-artige Verbindungen, PGI2 Derivate oder vorzugsweise als CBAi oder CBA2 Derivate.

In den hierin verwendeten Formeln bedeuten Verbindungen an einen Ring mit gestrichelten Linien, dass sich die Substituenten in der «alpha» (a) Konfiguration befinden, z.B. unterhalb der Ebene des genannten Ringes. Verbindungen an einen Ring mit einer dicken, ausgezogenen Linie bedeuten Substituenten in der «beta» (ß) Konfiguration, z.B. oberhalb der Ebene des genannten Ringes. Die Verwendung von Wellenlinien (~) hierin bedeutet eine Anhaftung der Substituenten in der alpha- oder beta-Konfiguration oder ein Gemisch der alpha- und beta-Konfigurationen. Alternativ bedeuten Wellenlinien entweder eine E oder Z geometrische isomere Konfiguration oder das Gemisch davon.

Der Hydroxy-Substituent am C-15 in der Seitenkette in den hierin verwendeten Formeln ist in der S oder R Konfiguration, bestimmt durch die Cahn-Ingold-Prelog Sequenzregeln, J.

Chem. Ed. 41 : 16 (1964). Man vergleiche auch [Nature 212 : 38 (1966)] für die Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, wobei diese Diskussion bei den neuen Prostacyclin oder Carbacyclin Analoga hierin Verwendung findet. Die Moleküle von Prostacyclin und Carbacyclin haben je verschiedene Asymmetriezentren und können daher in optisch inaktiver Form oder in eine der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, z.B. in der rechtsdrehenden und in der linksdrehenden Form. Wie gezeichnet, entspricht die Formel von PGI2 jener, welche endogen hergestellt wird in Säugern. Im speziellen wird aufmerksam gemacht auf die stereochemische Konfiguration am C-8 (a), C-9 (a), C-ll (a) und C-12 (ß) von endogen hergestelltem Prostacyclin. Das Spiegelbild der obigen Formel für Prostacyclin stellt das andere Enantiomer dar. Die racemische Form von Prostacyclin enthält eine gleiche Anzahl von beiden enantiomeren Molekülen.

Der Einfachheit halber bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin und Carbacyclin auf die optisch aktive Form davon. Demgemäss bezieht sich der Verweis auf Prostacyclin auf die Form davon, welche die gleiche absolute Konfiguration hat, wie jene, welche aus Säugern erhalten wird.

Der Ausdruck «Prostacyclin-artiges» Produkt, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf irgend ein Cyclopentan-Derivat hierin, welches nützlich ist für wenigstens einen der gleichen pharmakologischen Zwecke, für welche Prostacyclin verwendet wird. Eine Formel, wie sie hierin gezeichnet ist und ein Prostacyclin-artiges Produkt oder ein Zwischenprodukt darstellt, welches bei der Herstellung davon verwendbar ist,

stellt jenes spezielle Stereoisomere des Prostacyclin-artigen Produktes dar, welches von der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration ist, wie das Prostacyclin, welches von Säugern erhalten wurde, oder das spezielle Stereoisomer des Zwischenproduktes, welches nützlich ist bei der Herstellung des obigen Stereoisomeren des Prostacyclin-artigen Produktes.

Der Ausdruck «Prostacyclin Analoga» oder «Carbacyclin Analoga» bedeutet jenes Stereoisomer eines Prostacyclin-artigen Produktes, welches von der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration ist wie das Prostacyclin, welches aus Säugern erhalten wurde, oder ein Gemisch enthaltend das Stereoisomer und die Enantiomeren davon. Im speziellen, bezieht sich dort, wo eine Formel verwendet wird, um die Prostacyclin-artiges Produkt hierin darzustellen, der Ausdruck «Prostacyclin Analoga» oder «Carbacyclin Analoga» auf die Verbindung mit dieser Formel oder eine Gemisch, enthaltend diese Verbindung und das Enantiomer davon.

Carbacyclin und nahe verwandte Verbindungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Siehe Japanese Kokia 63,059 und 63,060, ebenfalls zusammengefasst als Derwent Farmdoc CPI Nummern 48154B/26und 48155B/26. Siehe auch die Britischen publizierten Beschreibungen 2 012 265 und die Deutsche Offenlegungsschrift 2 900 352, zusammengefasst als Derwent Farmdoc CPI Nummern 54825B/30. Siehe ebenfalls die Britischen publizierten Anmeldungen 2 017 699, 2 014 143 und 2 013 661.

Die Synthese von Carbacyclin und verwandten Verbindungen ist in der chemischen Literatur abgehandelt, man vergleiche beispielsweise: Mortin, D.R., et al., J. Organic Chemistry, 44 : 2880 (1979); Shibasaki, M., et al., Tetrahedron Letters, 433-436 (1979); Kojima, K., et al., Tetrahedron Letters, 3743-3746

(1978); Nicolaou, K.C., et al., J. Chem. Soc., Chemical Communications, 1067-1068 (1978); Sugie, A., et al., Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M., Chemistry Letters, 1299-1300 (1979), und Hayashi, M., Chem. Lett. 1437-40

(1979); und Li, Tsung-tee, «A Facile Synthesis of 9(0)-Me-thano-prostacyclin», Abstract No. 378, (Organic Chemistry), und P.A. Aristoff, «Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin I2», Abstract No. 236 (Organic Chemistry) beide als «Abstract of Papere Part II)» am zweiten Kongress des nordamerikanischen Kontinents, San Francisco, California (Las Vegas, Nevada), USA, 24-29 August 1980.

7-Oxo und 7-Hydroxy-CBA2 Verbindungen sind augenscheinlich beschrieben in der US-PS 4 192 891. 19-Hydroxy--CBA2 Verbindungen sind beschrieben in der US-Serie Nr. 054 811, eingereicht am 5. Juli 1979. CBA2 aromatische Ester sind beschrieben in der US-PS 4 180 657. 11-Desoxy-A10- oder An-CBA2 Verbindungen sind beschrieben im Japanischen Ko-kai 77/24,865, publiziert am 24. Februar 1979.

Die vorliegende Beschreibung stellt im speziellen zur Verfügung:

ein Carbacyclin Analoga der Formeln X oder XI;

worin n ist 1 oder 2;

Li ist a-R3 : 0-R4, CX-R4 : jS-R3> oder ein Gemisch von a-R3 : /3-R4 und a-R4 : j3-R3, worin

R3 und R4 gleich oder verschieden sind und bedeuten Wasserstoff, Methyl oder Fluor, mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist;

Mi ist a-OH : ß-R$ oder a-R$ : ß-OH, worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet;

R7 bedeutet

(1) -CraH:m-CH3, worin m eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 5,

(2) Phenoxy gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

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Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C3)Alkyl und (Ci-C3)Alkoxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten verschieden sind von Alkyl, mit der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann Phenoxy oder ein substituiertes Phenoxy ist, wenn R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei diese gleich oder verschieden sind,

(3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gegebenenfalls substituiert am aromatischen Ring durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C3)Alkyl und (CrC3)Alk-oxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten anders sind als Alkyl,

(4) cis-CH = CH-CH2-CH3,

(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, oder

(6)-(CH2)3-CH = C(CH3)2;

worin

-C(Li)-R7 bedeutet zusammengenommen

(1) (C4-C7)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit eins bis drei (Ci-Cs)Alkyl;

(2) 2-(2-Furyl)ethyl,

(3) 2-(3-Thienyl)ethoxy, oder

(4) 3-Thienyloxymethyl;

R8 bedeutet Hydroxy, Hydroxymethyl oder Wasserstoff;

Ris bedeutet Wasserstoff oder Fluor;

R16 bedeutet Wasserstoff oder Ri6 und Rn bedeuten zusammengenommen -CH2-;

Rn hat obige Bedeutung oder bedeutet

(1) Wasserstoff oder

(2) (C,-Ct)Alkyl;

(1) R2o, R2i, R22, R23 und R24 bedeuten alle Wasserstoff, wobei R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff, bedeutet,

(2) R20 bedeutet Wasserstoff, R2i und R22 bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a, und R23 und R24 bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbildung zwischen C-8 und C-9 oder bedeuten beide Wasserstoff, oder

(3) R22> R23 und R24 bedeuten alle Wasserstoff, wobei R22 entweder a-Wasserstoff oder /3-Wasserstoff ist, und

(a) R20 und R21 bedeuten zusammengenommen Oxo, oder

(b) R20 bedeutet Wasserstoff und R2i bedeutet Hydroxy, und ist a-Hydroxy oder ß-Hydroxy;

Xi bedeutet

(1) -COORi, worin Ri die Bedeutung hat von

(a) Wasserstoff,

(b) (C,-C12)Alkyl,

(c) (C3-C10)Cycloalkyl,

(d) (C7-CI2)Aralkyl,

(e) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit eins, zwei oder drei Chloratomen oder (Ci-C3)Alkyl-Gruppen,

(f) Phenyl, substituiert in der para-Stellung durch

(1) -NH-CO-R25,

(ii) -CO-R26,

(iii) -0-C0-Rj4, oder

(iv) -CH = N-NH-CO-NH2, worin R25 die Bedeutung hat von Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl, oder -NH2; R26 bedeutet Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy und R54 bedeutet Phenyl oder Acetamidophenyl; einschliesslich,

oder

(g) ein pharmakologisch annehmbares Kation;

(2)-CH2OH,

(3) -COL4, worin L4 die Bedeutung hat von

(a) Amino der Formel -NR5iR52, worin RS1 und R52 die Bedeutung haben von

(i) Wasserstoff,

(ii) (CrC12)Alkyl,

(iii) (C3-Cio)Cycloalkyl,

(iv) (C7-Ci2)Aralkyl,

(v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit eins, zwei oder drei Chlor, (Ci-C3)Alkyl, Hydroxy, Carboxy, (C2-C5)Alkoxy-carbonyl oder Nitro,

(vi) (C2-C;)Carboxyalkyl,

(vii) (C2-C5)Carbamoylalkyl,

(viii) (C2-C5)Cyanoalkyl,

(ix) (C3-C6)Acetylalkyl,

(x) (C7-Cn)Benzoalkyl, gegebenenfalls substituiert durch eins, zwei oder drei Chlor, (Q-CjiAlkyl, Hydroxy, (Ci-C3)Alk-oxy, Carboxy, (C2-C5)Alkoxycarbonyl oder Nitro,

(xi) Pyridyi, gegebenenfalls substituiert mit eins, zwei oder drei Chlor, (Ci-C3)Alkyl, oder (CrC3)Alkoxy,

(xii) (C6-C9)Pyridylalkyl, gegebenenfalls substituiert durch eins, zwei oder drei Chlor, (Ci-C3)Alkyl, Hydroxy oder (CrC3) Alkyl,

(xiii) (Ci-C4)HydroxyalkyI,

(xiv) (C1-C4)Dihydroxyalkyl,

(xv) (CrC4)Trihydroxyalkyl,

mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R51 und R52 anders ist als Wasserstoff oder Alkyl,

(b) Cycloamino, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Hexamethy-lenimino, Pyrrolino oder 3,4-Didehydropiperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch eins oder zwei (Ci-Ci2)Alkyl mit eins bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(c) Carbonylamino der Formel -NR53CORsi, worin R53 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder (Ci-C4)Alkyl und Rji ist ungleich Wasserstoff, aber sonst wie weiter oben definiert,

(d) Sulfonylamino der Formel -NR53S02R5i, worin R51 und R53 die in (c) angegeben, Definitionen besitzen,

(4) -CH2NL2L3, worin L2 und L3 die Bedeutung haben von Wasserstoff oder (Ci-C4)Alkyl, und gleich oder verschieden, oder die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, wenn Xi -CH2NL2L3 ist,

Yi ist trans-CH = CH-, cis-CH = CH-, -CH2CH2- oder -C = C-;

Zi ist

(1) -CH2-(CH2)rC(R2)2, worin R2 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Fluor und f ist Null, eins, zwei oder drei,

(2) trans-CH2-CH = CH-,

(3) -(Ph)-(CH2)g-, worin (Ph) die Bedeutung hat von 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen und g ist Null, eins, zwei oder drei; mit der über alles geltenden Massgabe, dass

(1) Ris, R16 und R17 nur dann alle Wasserstoff bedeuten, wenn die Bedeutung hat von -(Ph)-(CH2)g-, und

(2) Zj nur dann -(Ph)-(CH2)g- bedeutet, wenn Ri5 Wasserstoff ist.

Mit Bezug auf die oben beschriebenen divalenten Substituenten (z.B. Li und Mi) sind diese divalenten Reste definiert als a-Ri : ß-Rj, worin R; den Substituenten darstellt des divaler ten Teiles in der alpha-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des C-8 bis C-12 Cyclopentanringes und Rj bedeutet den Subst tuenten des divalenten Teiles in der beta-Konfiguration mit Be zug auf die Ebene des Ringes. Entsprechend ist, wenn Mi definiert ist als a-OH : /3-R5, die Hydroxygruppe des Mi-Teiles in der alpha-Konfiguration, z.B. wie in obigem PGI2, und der R5-Substituent ist in der beta-Konfiguration.

Der Gehalt an Kohlenstoffatomen in verschiedenen Kohlen stoffatomen-enthaltenden Teilen wird angegeben durch einen Prefix, welcher die minimale und maximale Anzahl an Kohlen Stoffatomen im Teil angibt, z.B. gibt der Prefix (Q-Cj) einen Teil von der ganzen Zahl «i» bis einschliesslich der ganzen Zal «j» an Kohlenstoffatomen an. Demgemäss bedeutet (Ci-C3)A1 kyl eine Alkylgruppe von ein bis einschliesslich drei Kohlenstof atomen oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, und Isopropyl-Gruppe.

Gewisse neue Prostacyclin Analoga, z.B. Verbindungen de Formel X, werden hierin alle als CBAi oder CBA2-Verbin-

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düngen bezeichnet, kraft der Substitution von Methylen anstelle von Oxa im heterocyclischen Ring von Prostacyclin. CBA2-Verbindungen sind jene, welche eine Doppelbindung aufweisen am C-5,6, währenddem CBAi-Verbindungen jene sind, welche am C-5,6 gesättigt sind. Verbindungen der Forme? XI s werden als PGEi oder als PGFi-Derivate bezeichnet, wie es hierin im folgenden beschrieben wird.

Neue Verbindungen, worin Zi die Bedeutung hat von (Ph)-(CH2)g)- werden bezeichnet als inter-o-, inter-m- oder inter-p-Phenylen, abhängig davon, ob die Verknüpfung zwischen dem io C-5 und dem -(CH2)g- Teil ortho, meta oder para ist.

Für jene Verbindungen, worin g Null, eins, zwei oder drei ist, werden die so beschriebenen Carbacyclin Analoga weiter charakterisiert als 2,3,4-trinor-, 3,4-dinor- oder 4-nor-Verbindungen, weil in diesem Falle die Xi-beendete Seitenkette (nicht 15 umfasst ist das Phenylen) zwei, drei oder vier Kohlenstoffatome enthält, anstelle von fünf Kohlenstoffatomen, welche im PGh enthalten sind. Das fehlende Kohlenstoffatom oder die fehlenden Kohlenstoffatome werden als die C-4 bis C-2-Stellungen be- . trachtet, so dass das Phenylen verbunden ist an die C-5 und C-120 bis C-3-Stellungen. Entsprechend werden diese Verbindungen als 1,5-, 2,5-, 3,5-und 4,5-inter-Phenylen-CBA-Verbindungen bezeichnet, wenn g Null, eins, zwei oder drei ist.

Jene CBA Analoga, worin Zi die Bedeutung hat von -CH2--(CH2)f-CF2-, werden charakterisiert als «2,2-Difluor»- 25

Verbindungen. Für jene Verbindungen, worin f Null, zwei oder drei ist, werden die so beschriebenen Carbacyclin Analoga weiter charakterisiert als 2-nor, 2a-homo oder 2a,2b-dihomo, weil in diesem Falle die Xi-beendete Seitenkette vier, sechs oder sieben Kohlenstoffatome enthält, anstelle von fünf Kohlenstoff- 30 atomen, welche im CBA2 enthalten sind. Das fehlende Kohlenstoffatom wird an der C-2 Stelle betrachtet, so dass das C-1 Kohlenstoffatom verbunden ist mit der C-3 Stellung. Das zusätzliche Kohlenstoffatom oder die zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die C-2 und C-3 Stellungen einge- 35 schoben betrachtet. Entsprechend werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome als C-2a und C-2b bezeichnet, wobei von der C-2 Stellung nach der C-3 Stellung gezählt wird.

Jene CBA Analoga, worin Zi die Bedeutung hat von trans--CH2-CH =CH-, werden als «trans-2,3-Didehydro-CBA» Ver- « bindungen bezeichnet.

Die neuen Verbindungen, worin n 2 bedeutet, werden weiter charakterisiert als 7a-homo-CBA Verbindungen, kraft des Cy-clohexylringes, welcher den heterocyclischen Ring des Prosta-cyclins ersetzt. 45

Ferner werden die neuen Verbindungen als 9j3-Alkyl-CBA Verbindungen bezeichnet, wenn Rn eine Alkylgruppe bedeutet.

Wenn R]6 und R!7 zusammengenommen -CH2-(Methylen) bedeuten, werden die neuen Verbindungen als «6a/3,9|3-Me-thano-CBA» Verbindungen bezeichnet, kraft der Methylen- so Brücke zwischen C-6a und C-9.

Wenn R15 Fluor bedeutet, werden «5-Fluor-CBA» Verbindungen beschrieben.

Die CBA Analoga der Formel XI, worin R20. R21. R22. R23 und R24 alle Wasserstoff bedeuten und Ra /3-Wasserstoff ist, ss werden als «9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7--(r,3'-inter-phenylen)-PGFi» Verbindungen bezeichnet. Entsprechende Verbindungen, worin R22ein a-Wasserstoff bedeutet, werden charakterisiert als «9-Desoxy-2',9/3-methano-3--oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter-phenylen)-PGFi» Verbindun- 60 gen. CBA Analoga, worin R20, R23 und R24 alle Wasserstoff bedeuten und R2i und R22 zusammengenommen eine Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bilden, werden charakterisiert als «9-Desoxo-2',9-metheno-3-oxo-3,4,5-trinor-3,7-(r,3'-inter-phe-nylen)-PGF(» Verbindungen. CBA Analoga, worin R2o Wasser- as stoff bedeutet und R2) und R22 zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a bilden und R23 und R24 zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-7

und C-8 bilden, werden charakterisiert als «9-Desoxo-2',9--metheno-3-oxa-3,4,5-trinor-3,7-(l',3'-inter-phenylen)-7,8-dide-hydro-PGEi» Verbindungen. Die CBA Analoga der Formel XI, worin R22, R23 und R24 alle Wasserstoff bedeuten und R2o und R2i zusammengenommen Oxo bedeuten, werden charakterisiert als «6a-Oxo-9-desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7--(l',3'-inter-phenylen)-PGFi» oder «6a-Oxo-9-desoxy-2',9/3-^nethano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(P,3'-inter-phenylen)-PGFi», abhängig davon, ob R22 ein a-Wasserstoff oder ein /3-Wasserstoff bedeutet. Die CBA Analoga der Formel XI, worin R20, R22, R23 und R24 alle Wasserstoff bedeuten und R21 a-Hydroxy ist- werden charakterisiert als «6aa-Hydroxy-9-desoxy-2\9a--methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l ',3 '-inter-phenylen)-PGFi» oder «6aa-Hydroxy-9-desoxy-2',9/3-methano-3-oxa-4,5,6-trinor--3,7-(l',3'-inter-propylen)-PGFi» Verbindungen, abhängig davon, ob der Rest R22 ein a-Wasserstoff oder ein /3-Wasserstoff ist. Schliesslich werden CBA Analoga der Formel XI, worin R20, R22» R23 und R24 alle Wasserstoff bedeuten und R21 ß-Hydroxy ist, charakterisiert als «6a/3-Hydroxy-9-desoxy-2'9/3-me-thano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l ',3'-inter-phenyIen)-PGFi» oder «6a£ä-Hydroxy-9-desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7--(l',3'-inter-phenylen)-PGFi» Verbindungen, abhängig davon, ob der Rest R22 ein a-Wasserstoff oder ein /3-Wasserstoff ist. Wenn Z4 die Bedeutung hat von -(CH2)f-CF2- und f Null ist, werden die CBA Analoga der Formel XI zusätzlich charakterisiert als «2,2-Difluor» Verbindungen. Wenn f die Bedeutung hat von eins, zwei oder drei werden solche Verbindungen zusätzlich charakterisiert als «2a-homo», «2a,2b-dihomo» oder «2a,2b,2c-trihomo» Verbindungen.

Wenn R5 eine Methylgruppe bedeutet, werden alle Carbacyclin Analoga als «15-Methyl-CBA» Verbindungen bezeichnet. Ausgenommen für Verbindungen, worin Yi die Bedeutung hat von cis-CH =CH-, werden ferner Verbindungen, worin der Mi-Teil eine Hydroxylgruppe in der beta-Konfiguration enthält, zusätzlich als «15-epi-CBA» Verbindungen bezeichnet.

Verbindungen, worin Yi die Bedeutung hat von cis-CH = CH-und worin der Mt-Teil eine Hydroxylgruppe in der alpha-Konfiguration enthält, werden als «15-epi-CBA» Verbindungen bezeichnet. Für eine Beschreibung dieser Konvention der Nomenklatur für die Identifizierung der C-15 Epimeren vergleiche man die US-PS 4 016 184, erteilt am 5. April 1977, und beachte speziell die Kolonnen 24-27 davon.

Hierin werden die neuen Carbacyclin-Analoga, welche -(CH2)2-, cis-CH =CH- oder -C=C- als Yi-Teil enthalten, entsprechend als «13,14-Dihydro», «cis-13» oder «13,14-Dide-hydro» Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 den geradkettigen Rest -CmH2m-CH3 bedeutet, worin m weiter oben definiert worden ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als «19,20-dinor», «20-nor», «20-Methyl» oder «20-Ethyl» Verbindungen bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von eins, zwei, vier oder fünf. Wenn R7 einen verzweigtkettigen Rest der Formel -CmH2m-CH3 bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als «17-, 18-, 19- oder 20-AlkyI» oder «17,17-, 17,18-, 17,19-, 17,20-, 18,18-, 18,19-, 18,20-, 19,19-oder 19,20-Dialkyl» Verbindungen bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von 4 oder 5 und der unverzweigte Teil der Kette wenigstens n-Butyl ist; z.B. werden «17,20-Di-methyl) Verbindungen beschrieben, wenn m die Bedeutung hat von 5-(l-Methylpentyl).

Wenn R7 Phenyl bedeutet und weder R3 noch R4 Methyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als «16--Phenyl-17,18,19,20-tetranor» Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 ein substituiertes Phenyl ist, werden die entsprechenden Verbindungen als «16-(substituiertes Phenvl)-17,18,19,20-tetranor» Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R3 und R4 eine Methylgruppe ist oder wenn beide Reste R3 und R4 je eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Verbindungen, worin R7 die in diesem Abschnitt angegebene Be

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deutung besitzt, als «16-Phenyl oder 16-(substituiertes Phenyl)--18,19,20-trinor» Verbindungen oder als «I6-Methyl-16-phenyl-oder 16-(substituiertes Phenyl)-!8,19,20-trinor» Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 Benzyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als «17-Phenyi-18,19,20-.trinor» Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 ein substituiertes Benzyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als «17-(substituiertes Phenyl)* 18,19,20-trinor» Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 Phenylethyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als «18-Phenyl-19,20-dinor» Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 ein substituiertes Phenylethyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als «18-(substituiertes Pheny])-19,20-dinor» Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 Phenylpropyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als «19-Phenyl-20-nor» Verbindungen beschrieben. Wenn R7 ein substituiertes Phenylpropyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als «19-(substituiertes Phenyl)-20-nor» Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 die Bedeutung hat von Phenoxy und weder R3 noch R» eine Methylgruppe bedeuten, werden die so beschriebenen Verbindungen als «I6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor» Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 ein substituiertes Phenoxy ist, werden die entsprechenden Verbindungen als «16-(substituiertes Phenoxy )-17,18,19,20-tetranor» Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R3 und R< eine Methylgruppe bedeuten oder wenn beide Reste R3 und R4 je eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Verbindungen, worin R7 die in diesem Abschnitt genannte Definition besitzt, als «16-Phenoxy oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor» Verbindungen oder als «16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(sub-stituiertes Phenoxy)-18,I9,20-trinor» Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 die Bedeutung hat von cis-CH = CH-CH^CHj, werden die so beschriebenen Verbindungen als «cis-17,18-Didehydro» Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 die Bedeutung hat von -(CHJrCHtOHJ-CHj, werden die so beschriebenen Verbindungen als «19-Hydroxy» Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 die Bedeutung hat von -(CH^-CH = C(CH3)2, werden die so beschriebenen Verbindungen als «20-Isopropyli-den» Verbindungen bezeichnet.

Wenn -C(L])-R7 die Bedeutung hat von einem gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl, 2-(2-Furyl)-ethyI, 2-(3-Thienyl)-ethyl oder 3-Thienyloxymethyl, werden die so beschriebenen Verbindungen als 15-Cycloalkyl-16,17,18,19,20-pentanor Verbindungen, 17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-CBA Verbindungen, 17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor Verbindungen oder 16-(3-Thie-nyl)oxy-17,18,19,20-tetranor Verbindungen bezeichnet.

Wenn wenigstens einer der Reste R3 und R4 nicht Wasserstoff bedeutet (ausser für die weiter oben diskutierten 16-Phenoxy oder 16-Phenyl Verbindungen), werden die «16-Methyl» (einer und nur einer der Reste R3 und R4 bedeutet Methyl), «16,16-Dimethyl» (R3 und R4 bedeuten beide Methyl), «16-Fluor» (R3 oder R4 bedeutet Fluor), «16,16-Difluor» (R3 und Rj bedeuten beide Fluor) Verbindungen beschrieben. In jenen Verbindungen, worin R3 und R4 verschieden sind, enthalten die so dargestellten Prostaglandin Analoga ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich: «(16S)» und «(16R)». Ferner wird in dieser Erfindung das C-16 Epimerengemisch «(16RS)» beschrieben.

Wenn Xi die Bedeutung hat von -CH2OH, werden die so beschriebenen Verbindungen als «2-Decarboxy-2-hydroxyme-thyl» Verbindungen bezeichnet.

Wenn X| die Bedeutung hat von -CH2NL2L3, werden die so beschriebenen Verbindungen als «2-Decarboxy-2-aminomethyl» oder «2-(substituiertes Amino)methyl» Verbindungen bezeichnet.

Wenn Xi die Bedeutung hat von -COL4, werden die neuen Verbindungen hierin als CBA-artige Amide bezeichnet. Wenn ferner Xi die Bedeutung hat von -COORi, werden hierin die neuen Verbindungen als CBA-artige Ester und CBA-artige Salze bezeichnet.

Beispiele von Phenylestern, welche in der para-Stellung substituiert sind (z.B. X| bedeutet -COORi, Ri ist ein p-substituiertes Phenyl) umfassen p-Acetamidophenylester, p-Benzamidophenylester, p-(p-Acetamidobenzamido)phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester, p-Amidocarbonyl-aminophenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)phenyl-ester und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.

Beispiele von neuen Amiden hierin (z.B. Xi bedeutet -COL4) umfassen die folgenden:

(1) Amide innerhalb des Bereiches der Alkylamino-Gruppen der Formel NR51R52 sind Methylamid, Ethylamid, n-Propyl-amid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptyl-amid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecyl-amid und n-Dodecylamid und isomere Formen davon. Weitere Beispiele sind Dimethylamid, Diethylamid, di-n-Propylamid di-n-Butylamid, Methylethylamid, Methylpropylamid, Methyl-butylamid, Ethylpropylamid, Ethylbutylamid und Propylbutyl-amid. Amide innerhalb des Bereiches von Cycloalkylamino sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Di-methylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Me-thylcyclopentylamid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexyl-amid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, 3-IsopropylcycIohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctyl-amid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclo-butylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclo-hexylamid, N-Ethyl-N-cyclopentyiamid und N-Ethyl-N-cyclo-hexylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Aralkylamino sind Benzylamid, 2-Phenylethylamid und N-Methyl-N-benzyl-amid. Amide innerhalb des Bereiches von substituierten Phe-nylamiden sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxy-anilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydro-xymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, p-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid. Amide innerhalb des Bereiches von Carboxyalkylamino sind Carboxyethylamid, Carb-oxypropylamid und Carboxymethylamid und Carboxybutyl-amid. Amide innerhalb des Bereiches von Carbamoylalkylami-no sind Carbamoylmethylamid, Carbamoylethylamid, Carb-amoylpropylamid und Carbamoylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Cyanoalkylamino sind Cyanomethylamid, Cyanoethylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Acetylalkylamino sind Ace-tylmethylamid, Acetylethylamid, Acetylpropylamid und Acetyl-butylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Benzoylalkyl-amino sind Benzoylmethylamid, Benzoylethylamidm Benzoyl-propylamid und Benzoylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem Benzoylalkylamino sind p-Chlorben-zoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-DichIor-benzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Ni-trobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxy-benzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoyl-methylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoyl-methylamid, p-Ethylbenzoylmethylamid, t-Butylbenzoylme-thylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonyl-benzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydro-xybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoylethylamid, m-Chlor-benzoylethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylethylamid, 2,4,6-Trichlor-benzoylethylamid, m-Nitrobenzoylethylamid, p-Nitrobenzoyl-ethylamid, p-Methoxybenzoylethylamid, p-Methoxybenzoyl-

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• hylamid, 2,4-DimethoxybenzoylethyIamid, 3,4-Trimethoxy-oenzoyiethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylethylamid, p-Me-îhylbenzoylethylamid, m-Methylbenzoylethylamid, p-Ethyl-. cnzoylethylamid, t-Butylbenzoylethylamid, p-Carboxyben-xoylethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylethylamid, o-Carb-oxybenzoylethylamid, o-Hydroxybenzoylethylamid, p-Chlor-L>enzoyIpropyIamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlor-.-enzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitro-t.enzoylpropylamid, n-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxy-benzoylpropylamid, 2,4-DimethoxybenzoyIpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpro-pylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpro-pylamid, p-Ethylbenzoylpropylamid, t-Butylbenzoylpropyl-amid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonyl-benzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxy-benzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorben-zoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlor-benzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylbutylamid, p-Nitrobenzoyl-Dutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxy-benzoylbutylamid, 3,4,5-TrimethoxybenzoyIbutylamid, p-Hy-droxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Ethylbenzoylbutylamid, m-Me-thylbenzoylbutylamid, p-Ethylbenzoylbutylamid, t-Butylben-zoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbo-nylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hy-droxybenzoylmethylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Pyridylamino sind a-Pyridylamid, 0-Pyridylamid und y-Pyridylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem Pyridylamino sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß--pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridyiamid und 4-Chlor-ß-pyridyl-amid. Amide innerhalb des Bereiches von Pyridylalkylamino sind a-Pyridylmethylamid, 0-Pyridylmethylamid, 7-PyridyI-methylamid, a-Pyridylethylamid, /3-Pyridylethylamid, 7-Pyri-dylethylamid, a-Pyridylpropylamid, /S-Pyridylpropylamid, 7-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und 7-Pyridylbutylamid. Amide innerhalb des Bereiches von substituiertem Pyridylalkylamid sind 4-Methyl -a-pyridylmethy 1-amid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlor-a-pyridylme-thylamid, 4-Chlor-/3-pyridylmethylamid, 4-Methyl-a-pyridyI-propylamid, 4-Methyl-0-pyridylpropylamid, 4-Chlor-a-pyridyl-propylamid, 4-Chlor-j3-pyridylpropylamid, 4-Methyl-or-pyridyl-butylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Chlor-or-pyridyl-butylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid und 4-Chlor-7-pyridyl-butylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Hydroxyalkyl-amino sind Hydroxymethylamid, ß-Hydroxyethylamid, ß-Hydroxypropylamid, 7-Hydroxypropylamid, l-(Hydroxyme-thyl)ethylamid, l-(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxy-methyl)propylamid und a.a-Dimethyl-hydroxyethylamid. Amide innerhalb des Bereiches von Dihydroxyalkylamino sind Di-hydroxymethylamid, /3,7-Dihydroxypropylamid, 1 -(Hydroxy-methyl)2-hydroxymethylamid, /3,7-Dihydroxybutylamid, ß,5-Dihydroxybutylamid, 7,0-Dihydroxybutylamid und 1,1-bis (Hy-droxymethyl)ethylamid Amide innerhalb des Bereiches von Tri-hydroxyalkylamino sind tris (Hydroxy-methyl)-methylamid und l,3-Dihydroxy-2-hydroxymethylpropylamid.

(2) Amide innerhalb des Bereiches von Cycloaminogruppen, welche weiter oben beschrieben worden sind, sind Pyrrolidyl-amid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminyl-amid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydro-piperidylamid.

(3) Amide innerhalb des Bereiches von Carbonylamino der Formel -NR53COR51 sind Methylcarbonylamid, Ethylcarbonyl-amid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid.

(4) Amide innerhalb des Bereiches von Sulfonylamino der Formel -NR53SO2R51 sind Methylsulfonylamid, Ethylsulfonyl-amid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsul-fonylamid.

Beispiele einer Alkylgruppe mit eins bis einschliesslich 12

Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyi, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und isomere Formen davon.

Beispiele einer (C3-C10)CycIoalkyl-Gruppe, welche ein Alkyl-substituiertes Cycloalkyl umfasst, sind Cyclopropyl,

2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diethyl-cyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclo-butyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopen-tyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butyl-cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropyl-cyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.

Beispiele einer (C7-Ci2)Aralkyl-Gruppe sind Benzyl, 2-Phe-nylethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl,

3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthylethyl) und 1-(2-Naphthylmethyl).

Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist durch 1 bis 3

Chlor oder Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomens sind p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-•Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Ethylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methyl-phenyl und 2,4-Dichlor-3-methyIphenyl.

Beispiele von (Cs-C7)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch (C|-C4)-Alkyl, sind Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl,

1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,

2-Propylcyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl,

2.3.4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopen-tyl, 3-Ethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopen-tyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, l-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-4-propylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Ethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Me-thylcyclohexyl, 4-Ethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl,

4-Butylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,6-DimethyJcyclo-hexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethyl-4-propylcycIo-hexyl und Cycloheptyl.

Beispiele von substituiertem Phenoxy, Phenylmethyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl des R7-Teiles sind (o-, m-oder p-)Tolyl, (o-, m-oder p-)Ethylphenyl, 4-Ethyl-o-tolyl, 5-Ethyl--m-tolyl, (o-, m-oder p-)Propylphenyl, 2-Propyl-(m-oder p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-ethylphenyl, (2,3,4-,

2.3.5-, 2,3,6-oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m-oder p-) Fluorphenyl, 2-Fluor-(m- oder p-)tolyl, 4-Fluor-2,5-xyIyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlor-phenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5-oder 6-)Chlor-o-tolvl, 4--Chlor-2-propylphenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5--xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3-oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, (o-, m-oder p-)Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl, (4-oder 5-)Chlor-2-methoxy-phenyl, 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)methylphenyl, (o-, m- oder p-)Tolyloxy, (o-, m-pder p-)EthylphenyIoxy, 4-Ethyl-o-tolyl-oxy, 5-EthyI-m-tolyloxy, (o-, m-oder p-)Propylphenoxy, 2-Pro-pyl-(m-oder p-)tölyloxy, 4-Isopropyl-2,6-xylyloxy, 3-Propyl-4--ethylphenyloxy, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-oder 2,4,5-)Trimethyl-phenoxy, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy, 2-Fluor-(m- oder p-)to-lyloxy, 4-Fluor-2,5-xylyloxy, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenoxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, 2-Chlor-p--tolyloxy, (3, 4, 5 oder 6-)Chlor-o-tolyloxy, 4-Chlor-2-propyl-phenoxy, 2-IsopropyM-chlorphenoxy, 4-Chlor-3,5-xylyloxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyloxy, 4-Chlor--3-fluorphenoxy, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenoxy, (o-, m-oder p-)Trifluormethylphenoxy, (o-, m-oder p-)Methoxvphen-oxy, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenoxy, (4- oder 5-)Chlor-2-meth-oxyphenoxy, 2,4-Dichlor-(5-oder 6-)methylphenoxy, (o-, m-oder p-)Tolylmethyl, (o- m- oder p-)Ethylphenylmethyl, 4--Ethyl-o-tolylmethyl, 5-Ethyl-m-tolylmethyl, (o-m-oder p-) Propylphenylmethyl, 2-Propyl-(m- oder p-)tolylmethyl, 4-lso-propyl-2,6-xylyImethyl, 3-Propyl-4-ethylphenylmethyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-oder 2,4,5-)TrimethyIphenylmethyl, (o-m-oder

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p-)Fluorphenylmethyl, 2-Fluor-(m-oder p-)toiylmethyl, 4--Fluor-2,5-xylylmethyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)Di-fluorphenyl, (o-, m-oder p-)Chlorphenylmethyl, 2-Chlor-p--tolylmethyl, (3,4,5 oder 6-)Chlor-o-tolylmethyl, 4-Chlor-2--propylphenylmethyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenylmethyl, 4--Chlor-3,5-xylylmethyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-,'2,6-, 3,4-oder 3,5-)Di-chlorphenylmethyl, 4-Chlor-3-fluorphenylmethyl, (3-oder 4-)Chlor-2-fluorphenylmethyI, (o-, m- oder p-)Trifluormethyl-phenylmethyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenylmethyl, (o-, m-oder p-)Ethoxyphenylmethyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphe-nylmethyl und 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)methoxyphenylmethyl.

Die hierin offenbarten neuen CBA Analoga produzieren gewisse Prostacyclin-ähnliche pharmakologische Wirkungen.

Entsprechend werden die neuen CBA Analoga der Formeln X und XI verwendet als Mittel bei der Untersuchung, Verhinderung, Kontrolle und Behandlung von Krankheiten und anderen unerwünschten physiologischen Zuständen in Säugern, speziell beim Menschen, "wertvollen Nutztieren, Haustieren, Tieren in zoologischen Gärten und bei Laboratoriums-Tieren (z.B. Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen). Im speziellen finden diese Verbindungen eine wertvolle Anwendung als anti-thrombische Mittel, anti-Geschwürmittel und anti-Asthmamittel, wie es weiter unten angegeben wird.

(a) Hemmung der Blutplättchenaggregierung

Diese hierin beschriebenen neuen CBA Analoga sind wertvoll, wenn immer es gewünscht ist, zur Verhinderung der Blutplättchenaggregierung, um die haftende Eigenschaft der Blutplättchen zu reduzieren oder zu entfernen oder um die Bildung von Thromben bei Säugern, einschliesslich dem Menschen, zu verhindern. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung und Verhinderung von myokardialen Infarkten, zur Behandlung und Verhinderung von post-operativen Thrombosen, zur Förderung des Offenstehens von vasculären Transplantaten in der Chirurgie, zur Behandlung von periphären vaskulären Krankheiten und zur Behandlung von Zuständen wie etwa Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekte aufgrund von Lipämie, und weiteren klinischen Zuständen, bei welchen die zugrundeliegende Aetiologie zusammenhängt mit einem lipiden Ungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie. Andere in vivo Anwendungen umfassen geriatrische Patienten, um cerebrale Ischemieanfälle zu verhindern, und Langzeitprophylaxe, anschliessend an myokardiale Infarkte und Schlaganfälle. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen systemisch verabreicht, beispielsweise intravenös, subcutan, intramuskulär und in der Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkungsdauer. Für die schnelle Wirksamkeit, insbesondere in Notfallsituationen, wird der intravenöse Weg der Verabreichung bevorzugt. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag werden angewandt, wobei die genaue Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten oder Tieres und von der Frequenz und vom Weg der Verabreichung abhängt.

Die bevorzugte Dosierungsform für diese Verbindungen ist die orale Dosierungsform, wobei andere, nicht-parenterale Wege (z.B. bukkal, rektal, sublingual) ähnlich angewandt werden, wobei die parenteralen Wege bevorzugt sind. Die oralen Dosierungsformen werden in herkömmlicher Art formuliert (Tabletten, Kapseln, usw.) und werden 2-4 mal täglich verabreicht. Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg pro kg an Körpergewicht pro Tag sind effektiv.

Die Zugabe von diesen Verbindungen zu Vollblut ergibt die Möglichkeit von in vitro Applikationen wie etwa die Lagerung von Vollblut, das in Herz-Lungen-Maschinen verwendet werden soll. Zusätzlich kann Vollblut, welches diese Verbindungen enthält, durch Organe, z.B. Herz und Nieren, zirkulieren gelassen werden, welche von einem Spender entfernt worden sind, vorgängig der Transplantation. Diese Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Herstellung von Blutplättchen-reichen Konzentraten für die Behandlung von Thrombozytopenie, Chemotherapie und Bestrahlungstherapie. Für in vitro Applikationen wird eine Dosis von 0,001 bis 1,0 pg pro ml an Vollblut benötigt. Für die Behandlung von periphären vaskulären Krankheiten vergleiche die US-PS 4 103026.

(b) Reduktion der gastrischen Sekretion

Diese hierin offenbarten neuen CBA Analoga sind ebenfalls nützlich in Säugern, einschliesslich dem Menschen und gewissen Nutztieren, beispielsweise Hunden und Schweinen, um die gastrische Sekretion zu reduzieren und zu kontrollieren, wobei die gastrointestinale Geschwürbildung reduziert oder vermieden wird, und wobei die Heilung von derartigen Geschwüren, welche bereits im gastrointestinalen Trakt bestehen, beschleunigt wird. Für diesen Zweck werden diese Verbindungen injiziert ' oder durch Infusion intravenös, subcutan oder intramuskulär verabreicht. Die Dosis bei einer Infusion erstreckt sich von etwa 0,1 ng bis etwa 20 fig pro kg Körpergewicht pro Minute, oder die tägliche Gesamtdosis beträgt bei der Injektion oder bei der Infusion etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Dosierung abhängt vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten oder des Tieres, und von der Häufigkeit und dem Wege der Verabreichung.

Vorzugsweise werden diese neuen Verbindungen jedoch oral oder durch andere nicht-parenterale Wege verabreicht. Bei der oralen Anwendung wird eine 1-bis 6malige tägliche Verabreichung in einem Dosisbereich von etwa 1,0 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewandt. Wenn einmal die Heilung der Geschwüre erreicht worden ist, wird die weitergeführte Dosierung, welche erforderlich ist, um einen Rückfall zu verhindern, nach unten angepasst, so lange, bis der Patient oder das Tier asymptomatisch bleibt.

(c) NOSAC-induzierte Verletzungshemmung

Diese hierin offenbarten neuen CBA Analoga sind ebenso nützlich bei der Verminderung der unerwünschten gastrointestinalen Effekten, welche aufgrund der systemischen Verabreichung von Entzündungs-hemmenden Prostaglandin-Synthetase Inhibitoren hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck werden die Prostaglandin-Derivate und der Entzündungs-hemmende Prostaglandin-Synthetase-Inhibitor gemeinsam verabreicht. Sie he dazu Partridge, et al., US-PS No 3 781 429, für eine Beschreibung dessen, dass der ulzerogene Effekt, induziert durch gewisse nicht-steroidale Entzündungs-hemmende Mittel, in Rat ten gehemmt wird, durch gleichzeitige orale Verabreichung von gewissen Prostaglandinen. Entsprechend sind diese neuen CBA Analoga beispielsweise nützlich für die Reduktion der unerwünschten gastrointestinalen Effekte, welche aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin herrühren. Dies sind Substanzen, welche von Partridge et al. speziell erwähnt werden als nicht-steroidale, Entzündungs-hemmende Mittel. Diese Verbindungen sind ebenfalls da für bekannt, Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren zu sein.

Der Entzündungs-hemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird verabreicht aui irgendeinem, im Stand der Technik bekannten Weg, um entzündete Zustände zu lindern, beispielsweise gemäss jeder Dosierungs-Behandlungsvorschrift und gemäss jedem bekannten Wege der systemischen Verabreichung.

(d) Bronchialerweiterung (anti-Asthma)

Diese hierin offenbarten neuen Analoga sind ebenfalls nütz lieh bei der Behandlung von Asthma. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich als Bronchialerweiterer oder als Inhibitoren bei Mediator-induzierter Bronchokonstriktion, wie etwa SRS-A und Histamin, welche von Zellen freigesetzt werden, welche durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert woi

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den sind. Demgemäss kontrollieren diese Verbindungen Spasmen und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie etwa bronchialer Bronchitis, Bronchiektasie, Lungenentzündung und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in der Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal in der Form von Suppositorien, parenteral, subcutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung bevorzugt ist in Notfallsituationen; durch Inhalation in der Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsvorrichtungen; oder durch Einblasung in der Form von Pulvern. Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1- bis 4mal täglich angewandt, wobei die exakte Dosierung abhängt vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten und von der Frequenz und dem Wege der Verabreichung. Für die oben angegebene Verwendung können diese CBA Analoga vorteilhafterweise mit andern anti-asthmatischen Mitteln kombiniert werden, wie etwa sympathomimetische Mittel (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin, usw.); Xanthin-Derivate (Theophyllin und Aminophyllin); und Corticosteroide (ACTH und Prednisolon).

Diese Verbindungen werden wirksam verabreicht an menschliche Asthma-Patienten durch orale Inhalation oder durch Aerosol-Inhalation. Für die Verabreichung auf dem oralen Inhalationsweg mit herkömmlichen Vernebelungsvorrichtungen oder durch Sauerstoff-Aerosolbildung ist es von Vorteil, den unmittelbaren aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung bereitzustellen, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa einem Teil an Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile der Gesamtlösung. Gewöhnliche herkömmliche Zusatzstoffe können verwendet werden, um diese Lösungen zu stabilisieren oder um ein isotonisches Medium zu schaffen, beispielsweise können Natriumchlorid, Natriumzitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfid und ähnliches verwendet werden. Die Bereitstellung einer selbsttreibenden Dosierungseinheit für die Verabreichung des aktiven Bestandteiles in Aerosolform, geeignet für die Inhalationstherapie der Zusammensetzung, kann den aktiven Bestandteil, suspendiert in einem inerten Treibmittel (wie etwa ein Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluormethan) zusammen mit einem co-Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, Duftstoffmaterialien und Stabilisatoren umfassen. Geeignete Mittel zur Anwendung der Aerosol-Inhalationstherapie-Technik sind beispielsweise vollumfänglich beschrieben in der US-PS 3 868 691.

Wenn Xj die Bedeutung hat von -COORi, werden die neuen so beschriebenen CBA Analoga verwendet für die weiter oben beschriebenen Zwecke in der Form der freien Säure, in der Form der Ester oder in der Form von pharmakologisch annehmbaren Salzen. Wenn die Esterform verwendet wird, ist der Ester irgend einer von denen, welche der obenstehenden Definition von Ri entsprechen. Wie auch immer, ist es bevorzugt,

dass der Ester eine Alkylgruppe ist mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen. Von den Alkyl-Estern sind der Methyl-und der Ethyl-Ester speziell bevorzugt wegen der optimalen Absorption der Verbindung durch den Körper oder durch das Experimentier-Tier-System; gerade Ketten von Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl sind speziell bevorzugt für die verlängerte Wirksamkeit.

Pharmakologisch annehmbare Salze von den neuen Prostaglandin Analoga dieser Erfindung für die oben beschriebenen Zwecke sind jene mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammoniak, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Speziell bevorzugte Metallkationen sind jene, welche von den Alkalimetallen abgeleitet sind, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und jene, welche von den Erdalkalimetallen abgeleitet . sind, z.B. Magnesium und Kalzium, und ebenso jene kationischen Formen von weiteren Metallen, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, welche ebenfalls in den Bereich dieser Erfindung fallen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind jene, welche abgeleitet sind von primären, sekundären und tertiären Aminen. Beispiele von geeigneten Aminen sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Tri-isopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenylethylamin, 0-Phenylethyl-amin, Ethylendiamin, Diethylentriamin, Adamantylamin und die ähnlichen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen Amine, welche bis zu und einschliesslich etwa 18Kohlenstoff-atome enthalten, wie auch die heterocyclischen Amine, beispielsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazln und Nieder -alkyl-Derivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpho-lin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-DimethyIpi-perazin, 2-Methylpiperidin und ähnliches, wie auch Amine, welche wasserlösliche oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mono-, Di-und Tri-Ethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butyl-ethanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-ethyl-l,3-propan-diol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, tris-(Hydroxymethyl)-ami-nomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert.-AmyIphenyI)-di-ethanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucos-amin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain, und ähnliches. Weitere wertvolle Aminsalze der basischen Aminosäuresalze sind beispielsweise Lysin und Arginin.

Beispiele von geeigneten pharmakologisch annehmbaren quaternären Ammonium-Kationen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phe-nyltriethylammonium und ähnliches.

Wenn X) die Bedeutung hat von -CH2NL2L3, werden die so beschriebenen neuen CBA Analoga verwendet für die weiter oben beschriebenen Zwecke entweder in der Form der freien Base oder in der Form der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Die Säureadditionssalze der 2-Descarboxy-2-aminomethyl-oder 2-(substituierten Aminomethyl)-CBA Analoga, zur Verfügung gestellt durch diese Erfindung, sind beispielsweise die Hy-drochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulf onate, Toluolsulfonate und ähnliches, hergestellt durch die Reaktion des CBA Analoga mit der stöchiometrischen Menge der Säure, entsprechend dem pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalz.

Zur Erreichung der optimalen Kombination an biologischer Wirkungsspezifität, Leitungsfähigkeit und Dauer der Aktivität, werden gewisse Verbindungen innerhalb dem Bereich dieser Erfindung bevorzugt.

Es ist bevorzugt, dass in der mit Xi-endenden Seitenkette der inter-p-Phenylen-CBA Verbindungen g Null bedeutet, dass in inter-m-Phenylen-CBA Verbindungen g Null oder eins (vorzugs-eise Null) bedeutet, und dass in inter-o-Phenylen-CBA Verbindungen g Null, eins oder zwei (vorzugsweise eins) bedeutet. Inter-o-und inter-m-Phenylen-CBA Verbindungen, vor-zugsweise inter-m-Phenylen-CBA Verbindungen sind bevorzugt. Zudem, wenn Zi die Bedeutung hat von -CH2-(CH2>C(R2)2, bedeutet f vorzugsweise eins und R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Wenn Rn die Bedeutung hat von (Ci-C4)Alkyl, ist Rn vorzugsweise Methyl. Ferner, wenn die C-12 Seitenkette den Rest -CmH2m^H3 enthält, so wird vorgezogen, dass m 3, 4 oder 5 bedeutet, am meisten bevorzugt ist 3. Wenn m 5 bedeutet, sind mehr gerade Ketten-Isomere-Formen bevorzugt, speziell Methyl-substituiertes Butyl. Ferner ist es bevorzugt, dass, wenn R7 aromatisch ist, R7 die Bedeutung hat von Phenoxy, Phenyl oder Benzyl, einschliesslich substituierter Formen davon. Für diese Verbindungen, worin R7 ein substituiertes Phenoxy oder Phenylalkyl ist, ist es bevorzugt, dass nur einer oder zwei Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor oder Trifluormethyl. Ferner ist es für jene Verbindungen, worin R7 aromatisch ist, bevorzugt, dass R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten.

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Am meisten bevorzugt für die biologische Leistungsfähigkeit sind CBA2 Analoga der Formel X, welche die gleiche C-5 isomere Konfiguration aufweisen wie CBA2 selbst.

Speziell bevorzugt sind jene Verbindungen, welche zwei oder mehr der obigen Vorzüge befriedigen. Weiter sind die obigen Vorzüge ausdrücklich dazu bestimmt, die bevorzugten Verbindungen innerhalb des Bereiches von jeder generischen Formel der neuen CBA Analoga zu beschreiben, welche hierin offenbart werden.

In den folgenden Formelschemata werden neue bevorzugte Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten und den Endprodukten der vorliegenden Erfindung beschrieben. Mit Bezug auf diese Formelschemata haben die Symbole g, n, Li, Mi, R7, Rg, R15, Rie, Rn, R20, R21, R22, R23 und R24, Xi, Y1 und Z! die weiter oben angegebene Bedeutung.

Mô ist a-ORio : 18-R5 oder a-Rs : 0-ORio, worin R5 Wasserstoff oder Methyl ist und Rio bedeutet eine sauerhydrolysier-bare Schutzgruppe;

Ria bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OR10 oder -CH2OR10, worin Rio eine sauerhydrolysierbare Schutzgruppe bedeutet;

Ri6 und R47 bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9 oder bedeuten -CH2-;

R27 hat die gleiche Bedeutung wie R7, ausgenommen, dass -(CH2)2-CH(OH)-CH3 ersetzt wird durch -(CH2)-CH(ORi0)--CHj;

R32 bedeutet Wasserstoff oder R31, wobei R31 eine Hydroxyl Wasserstoff-ersetzende Gruppe bedeutet;

R33 bedeutet -CHO oder -CH2OR32, worin R32 weiter oben definiert worden ist;

R47 ist weiter oben definiert worden oder bedeutet

(1) (C,-C4)Alkyl oder

(2) -CH2OH;

Z4 ist -CH2- oder -(CH2)f-CF2, worin f weiter oben definiert ist.

R37 ist gleich wie R47, aber anders als -CH2OH.

R38 bedeutet -OR3i, Wasserstoff oder -CH2OR3i, worin R3i weiter oben definiert ist.

R27 ist gleich wie R7, ausgenommen, dass der Rest -(CH2)2--CH(OH)-CH3 die Bedeutung hat von -(CH2)2-CH(ORi0)-CH3.

R37 ist gleich wie Rn, aber anders als Wasserstoff.

Ac bedeutet Acetyl.

Z2 ist gleich wie Zi, bedeutet aber nicht -(Ph)-(CH2)g-.

Z3 ist gleich wie Zi, bedeutet aber nicht trans-CH2-CH = CH-.

Die Schutzgruppen innerhalb des Bereiches von Rio sind irgendwelche Gruppen, welche ein Hydroxywasserstoff ersetzen und weder angegriffen werden noch reaktiv sind mit den Reagenzien, welche hierin zu den Transformationen an einer Hy-droxygruppe verwendet werden. Die Schutzgruppen werden anschliessend ersetzt mittels saurer Hydrolyse durch Wasserstoff bei der Herstellung der Prostaglandin-artigen Verbindungen. Verschiedene solche Schutzgruppen sind im Stand der Technik bekannt, z.B. Tetrahydropyranyl und substituiertes Tetrahydro-pyranyl. Man vergleiche beispielsweise E.J., Corey, Proceed-ings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese Schutzgruppen, welche als dienlich befunden wurden, umfassen:

(a) Tetrahydropyranyl;

(b) Tetrahydrofuranyl;

(c) eine Gruppe der Formel -C(ORn)(Ri2)-CH(Ri3)(Ri4), worin Rn die Bedeutung hat von Alkyl von eins bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl von 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit eins bis drei Alkylresten mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoff-atomen.

R12 und R]3 haben die Bedeutung von Alkyl von eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl mit eins, zwei oder drei Alkylresten mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, oder, wenn R12 und R)3 zusammengenommen sind zu -(CHj)a- oder wenn R12 und Ri3 zusammengenommen worden sind zu -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a 3, 4 oder 5 bedeutet und b bedeutet 1, 2 oder 3, und c bedeutet 1, 2 oder 3, mit der Massgabe, dass b plus c 2, 3 oder 4 ergibt, mit der weiteren Massgabe, dass R12 und R)3 gleich oder verschieden sein können, und

R14 hat die Bedeutung von Wasserstoff oder Phenyl; und

(d) Silylgruppen entsprechend dem Rest R2g, wie er hierin im folgenden noch beschrieben wird.

Wenn die Schutzgruppe Rio die Bedeutung hat von Tetrahydropyranyl, so wird hierin das Tetrahydropyranyl-Ether-Derivat von irgendwelchen Hydroxyteilen der CBA-artigen Zwischenprodukte erhalten durch Reaktion der Hydroxyenthalten-den Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, in der Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel, wie etwa p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird verwendet in einem grossen stöchiometrischen Überschuss, vorzugsweise in der 4-bis lOOfachen stöchiometrischen Menge. Die Reaktion ist normalerweise beendet in weniger als einer Stunde bei einer Temperatur von 20-50 °C.

Wenn die Schutzgruppe Tetrahydrofuranyl ist, wird 2,3-Dihydrofuran verwendet, wie es in obigem Abschnitt beschrieben ist, anstelle von 2,3-Dihydropyran.

Wenn die Schutzgruppe einen Rest der Formel -C(ORu)-(Ri2)-CH(Ri3)(R|4) bedeutet, worin Rn, Ri2, Ri3 und R|4 weiter oben definiert sind, wird ein Vinylether oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung verwendet, z.B. 1-Cyclohexen-l-yl-methyl-ether oder 5,6-Dihydro-4-methoxy--2H-pyran. Siehe beispielsweise C.B. Reese, et al., J. American Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für solche Vinylether und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich, wie jene für das oben genannte Dihydropyran.

R28 hat die Bedeutung einer Silylschutzgruppe der Formel -Si(Gi)3. In einigen Fällen sind solche Silylierungen allgemein, indem sie alle Hydroxylgruppen in einem Molekül silylieren, währenddem in anderen Fällen sie selektiv sind, indem sie eine oder mehrere Hydroxylgruppen silylieren und wenigstens eine weitere Hydxroxylgruppe unberührt bleibt. Für irgendeine dieser Silylierungen umfassen die Silylgruppen innerhalb des Bereiches von -Si(Gi)3 : Trimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Triphe-nylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Methylphenylbenzylsilyl. Mit Bezug auf den Rest Gi sind Beispiele von Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isobuty, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und ähnliches. Beispiele von Aralkyl sind Benzyl, Phenethyl, a-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, a-Naphthylmethyl und 2-(a-Naphthyl)ethyl. Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, sind p-Chlorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Tolyl, 2,4-Dichlorphenyl, p-tert.-Butylphenyl, 4-Chlor-2--methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Diese Silylgruppen sind im Stand der Technik bekannt.

Siehe beispielsweise Pierce «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical Company, Rockford, III. (1968). Wenn mit den silylierten Produkten in den folgenden Abschnitten beabsichtigt ist, sie einer chromatographischen Reinigung zu unterwerfen, dann soll die Verwendung von Silylgruppen vermieden werden, von denen bekannt ist, dass sie bei der Chromatographie unstabil sind (z.B. Trimethylsilyl). Ferner, wenn Silylgruppen selektiv eingeführt werden sollen, werden Silylierungsmittel verwendet, welche leicht erhältlich sind und dafür bekannt sind, dass sie bei der selektiven Silylierung verwendet werden können. Beispielsweise werden t-Butyldimethyl-silyl-Gruppe verwendet, wenn eine selektive Einführung erforderlich ist. Ferner, wenn Silylgruppen selektiv hydrolysiert

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werden in der Gegenwart von Schutzgruppen entsprechend dem Rest Rio oder Acylschutzgruppen, werden Silylgruppen verwendet, welche leicht erhältlich sind und von denen bekannt ist,

dass sie leicht hydrolysierbar sind mit Tetra-n-butylammonium--fluorid. Eine speziell nützliche Silylgruppe für diesen Zweck ist t-Butyldimethylsilyl, weil andere Silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl) nicht verwendet werden, wenn eine selektive Einführung und/oder Hydrolyse erforderlich ist.

Die Schutzgruppen, wie sie durch den Rest Rio definiert sind, werden andererseits entfernt durch milde, saure Hydrolyse. Beispielsweise durch die Reaktion mit (1) Chlorwasserstoff-saure in Methanol; (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C, wird die Hydrolyse der Schutzgruppe erreicht.

R31 ist eine Hydroxy-Wasserstoffschutzgruppe, wie weiter oben angegeben. Als solche kann der Rest R31 eine Acylschutz-gruppe sein entsprechend R9, eine sauer hydrolysierbare Schutzgruppe entsprechend Rio, eine Silylschutzgruppe entsprechend R28, oder eine Arylmethyl-Hydroxy-Wasserstoff ersetzende Gruppe entsprechend R34.

Acyl Schutzgruppen entsprechend dem Rest R9 umfassen:

(a) Benzoyl;

(b) Benzoyl, substituiert mit eins bis 5 Alkyl mit eins bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl von 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und dass die Gesamtzahl an Kohlenstoff-atomen in den Substituenten 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sind;

(c) Benzoyl, substituiert mit Alkoxycarbonyl von 2 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatomen;

(d) Naphthoyl;

(e) Naphthoyl, substituiert mit eins bis einschliesslich 9 Alkylresten mit eins bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl von 7 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten an einem der beiden verbundenen aromatischen Ringe anders sind als Alkyl, und dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten an einem der beiden miteinander verbundenen Ringe 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder veschieden sind; oder

(f) Alkanoyl von 2 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatome.

Hierin werden bei der Herstellung dieser Acyl-Derivate aus einer Hydroxy-enthaltenden Verbindung Verfahren verwendet, welche im Stand der Technik allgemein bekannt sind. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 weiter oben definiert ist (z.B. Benzoesäure) mit der Hy-droxy-enthaltenden Verbindung in der Gegenwart eines Dehy-dratisierungsmittels, z.B. p-Toluensulfonyl-chlorid oder Di-cyclohexylcarbodiimid, zur Reaktion gebracht; oder alternativ hierzu wird ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R«)OH, z.B. Benzoesäure-anhydrid, verwendet.

Vorzugsweise erfolgt jedoch das im obigen Abschnitt be-1 schriebene Verfahren unter Verwendung des geeigneten Acylha-logenids, z.B. RçHal, worin Hai die Bedeutung hat von Chlor, Brom oder Iod. Zum Beispiel wird Benzoyl-chlorid umgesetzt mit der Hydroxyl-enthaltenden Verbindung in der Gegenwart eines Wasserstoff-Chlorid-Bindemittels, z.B. ein tertiäres Amin wie etwa Pyridin, Triethylamin oder ähnliches. Die Reaktion wird ausgeführt unter einer Vielzahl von Bedingungen, unter Verwendung von Verfahren, welche im Stand der Technik allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen verwendet: eine Temperatur von 0-60°C beim in Kontaktbringen der Reaktanten in einem flüssigen Medium (z.B. in einem Überschuss an Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylie-rungsmittel wird entweder in der stöchiometrischen Menge oder in einem wesentlichen stöchiometrischen Überschuss verwendet.

Als Beispiele des Restes R9 sind die folgenden Verbindungen 5 erhältlich als Säuren (R9OH), (Rq^O oder Acylchloride (R9CI): Benzoyl, substituiertes Benzoyl, z.B. (2-, 3- oder 4-)Methyl-benzoyl, (2-, 3- oder 4-)Ethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Isopropyl-benzoyl, (2-, 3-oder 4-)tert.-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylben-zoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethyl-10 benzoyl, Pentamethylbenzoyl, Phenyl(2-, 3- oder 4-)toluyl, (2-, 3- oder 4-)Phenethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenylethylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenethylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenethylbenzoyl, 15 3-Nitrol-2-phenethylbenzoyl; mono-verestertes Phthaloyl, Isophthaloyl oder Terephthaloyl; 1- oder 2-naphthoyl; substituiertes Naphthoyl, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-l--naphthoyl, (2- oder 4-)Ethyl-l-naphthoyl, 2-Isopropyl-l--naphthoyl, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-IsopropyI-4-methyl-20 -1-naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5-oder 8-)Nitro-l--naphthoyl, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7-oder 8-)Me-thyl-1-naphthoyl, 4-Ethyl-2-naphthoyl und (5-oder 8-)Nitro-2--naphthoyl und Acetyl.

Es können dafür Benzoyl-chlorid, 4-Nitro-benzoyl-chlorid, 25 3,5-Dinitrobenzoyl-chlorid oder ähnliches verwendet werden, z.B. R9CI-Verbindungen, entsprechend den obigen R9-Gruppen. Falls das Acyl-chlorid nicht erhältlich ist, wird es aus der entsprechenden Säure und Phosphor-Pentachlorid hergestellt, wie es im Stand der Technik bekannt ist. Es ist bevorzugt, dass der 30 R9OH, (R9)20 oder R9CI Reaktant nicht grosse hindernde Substituenten hat, z.B. tert.-Butyl an beiden der Ring-Kohlen-stoffatome, welche benachbart sind zur Carbonylverbundenen Seite.

Die Acyl-Schutzgruppen, entsprechend dem Rest R9, werden 35 entfernt durch Deacylierung. Alkalimetallcarbonat oder -hy-droxid werden wirksam verwendet bei umgebender Temperatur für diesen Zweck. Beispielsweise wird vorteilhaft Kaliumcarbo-nat oder -hydroxyd in wässrigem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25 °C verwendet.

40 R34 ist definiert als irgendeine Arylmethyl-Gruppe, welche den Hydroxywasserstoff ersetzt in den Zwischenprodukten bei der Herstellung der verschiedenen CBA Analoga, wobei diese Gruppe anschliessend ersetzbar ist durch Wasserstoff in den hierin verwendeten Verfahren zur Herstellung dieser betreffen-45 den Prostacyclin Analoga, und wobei diese Gruppe stabil ist mit Bezug auf die verschiedenen Reaktionen, welchen die R34-enthaltenden Verbindungen ausgesetzt werden, und wobei dieser Rest eingeführt und anschliessend entfernt wird durch Hydrogenolyse unter Bedingungen, welche im wesentlichen 50 quantitative Ausbeuten an gewünschten Produkten ergeben.

Beispiele von Arylmethyl Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppen sind

(a) Benzyl;

(b) Benzyl, substituiert durch eins bis 5 Alkyl mit eins bis 55 einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor,

Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind;

(c) Benzhydryl;

60 (d) Benzhydryl, substituiert durch ein bis 10 Alkyl mit eins bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind an jedem der aroma-65 tischen Ringe;

(e) Trityl;

(f)Trityl, substituiert durch eins bis 15 Alkyl mit eins bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor,

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Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind in jedem der aromatischen Ringe.

Die Einführung solcher Ether-Verknüpfungen an die Hydroxy-enthaltenden Verbindungen hierin, speziell der Benzyl- oder substituierte Benzyl-Ether, erfolgt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z.B. durch die Reaktion der Hydroxy-enthaltenden Verbindung mit dem Benzyl- oder substituierten Benzyl-Halogenid (Chlor, Brom oder Iod), entsprechend dem gewünschten Ether. Diese Reaktion erfolgt in der Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z.B. Silberoxid). DasGemisch wird gerührt und auf eine Temperatur von 50-80°C erwärmt. Reaktionszeiten von 4 bis 20 Stunden sind gewöhnlich genügend.

Mit Bezug auf Formelschema A wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei das bekannte bicyclische Lacton der Formel XXI umgewandelt wird in das Carbacyclin-Zwischenpro-dukt der Formel XXV, welches nützlich ist bei der Herstellung der CBA-Verbindungen der Formel X, worin Rn Alkyl bedeutet oder Ri6 und Rn bedeuten zusammengenommen Methano oder eine zweite Valenzbindung zwischen C-6a und C-9. Mit Bezug auf Formelschema A wird die Verbindung der Formel XXI umgewandelt in die Verbindung der Formel XXII durch Behandlung mit dem Anion von Dimethyl-methylphosphonat. Verfahren für eine solche Reaktion sind im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z.B. Dauben, W.G., et al., JACS, 97 : 4973 (1975), worin eine Reaktion dieses Typus beschrieben wird.

Das Lactol der Formel XXII wird in das Diketon der Formel XXIII umgewandelt mittels Oxidationsverfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Zum Beispiel wird das Collins-Reagens oder das Jones-Reagens in dieser oxidativen Umwandlung verwendet.

Das Diketon der Formel XXIII wird cyclisiert in die Verbindung der Formel XXIV mittels einer intramolekularen Horner-Emmons-Reaktion.. Die chemische Methodologie für analoge Umwandlungen ist im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z.B. Piers, E., et al., Tetrahedron Letters, 3279 (1979) und Clark, R.D., et al., Synthetic Communications 5 : 1 (1975).

Die Verbindung der Formel XXIV wird umgewandelt in die neuen Verbindung der Formel XXV, worin Ri6 Wasserstoff bedeutet und R37 bedeutet Alkyl, durch Behandlung mit Lithium-dialkyl-cuprat. Das Lithium-dialkyl-cuprat wird hergestellt mit herkömmlichen Mitteln, z.B. durch Reaktion von wasserfreiem Kupfer-Iodid in Diethylether mit einem Alkyllithium in Diethyl-ether, und wird anschliessend mit den Verbindungen der Formel XXIV zur Reaktion gebracht, beispielsweise in Diethylether.

Die Verbindung der Formel XXIV wird in die neue Verbindung der Formel XXV umgewandelt, worin Ri6 und R37 zusammengenommen Methylen (-CH2-) bedeuten, mit einem der beiden folgenden Verfahren. Beim ersten Verfahren wird die Verbindung der Formel XXV hergestellt durch Behandlung der Verbindung der Formel XXIV mit dem Anion von Trimethyl-oxosulfonium-iodid. Siehe dazu beispielsweise E.J. Corey, et al., JACS 87 : 1353 (1965). Bei diesem Verfahren wird das Anion bequem hergestellt durch die Behandlung von Trime-thyloxosulfonium-iodid mit Natriumhydrid.

Beim zweiten Verfahren wird die Verbindung der Formel XXIV in die Verbindung der Formel XXV übergeführt, worin Ri6 und R37 zusammengenommen Methylen bedeuten, wobei zuerst die Verbindung der Formel XXIV in die entsprechende Hydroxymethyl-Verbindung der Formel XXVI übergeführt wird mittels photochemischer Addition von Methanoi (siehe z.B. G.L. Bundy, Tetr. Lett. 1957, 1975), wonach die resultierende Hydroxymethylverbindung mit einem Überschuss (beispielsweise zwei Equivalente) an p-Toluolsulfonyl-chlorid in einer tertiären Aminbase behandelt wird, um das entsprechend! Tosylat der Formel XXVII zu ergeben, und schlussendlich wird das resultierende Tosylat der Formel XXVII mit einer Base (z.B. Kalium-t-butoxid) behandelt, um die Cyclopropylverbin-dung der Formel XXV zu ergeben.

Mit Bezug auf Formelschema B wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei eine Verbindung der Formel XXXI, hergestellt in Übereinstimmung mit den Verfahren von Formelschema A, in die neuen CBA2 Analoga der Formel XXXVI um gewandelt wird.

Die Verbindung der Formel XXXI wird in eine Verbindung der Formel XXXVI umgewandelt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, zur Herstellung von Carbacyclin. Siehe z.B. die oben erwähnten Britischen publizierten Beschreibungen. Alternativ hierzu wird die Verbindung der Formel XXXI mit einer Verbindung der Formel XXXII umgesetzt, wobei diese nacheinander in die Verbindungen der Formeln XXXIII, XXXIV und XXXV umgewandelt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel XXXI unter Verwendung der Verbindung der Formel XXXII wird erzielt mittel: Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise Moersch, G.W., J. Organic Chemistry, 36 : 1149 (1971) und Mulzer, J., et al., Tetrahedron Letters, 2949 (1978). Die Reaktanten der Formel XXXII sind bekannt im Stand der Technik oder können hergestellt werden mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe das Beispiel 4, welches ein solches Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXII beschreibt.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird anschliessend in die Verbindung der Formel XXXIV umgewandelt mittels de-carboxylierender Dehydration. Verfahren für diese Reaktion sind im Stand der Technik bekannt. Siehe beispielsweise Eschenmoser, A., et al., Helv. Chim. Acta. 58 : 1450 (1975), Hara, S., et al., Tetrahedron Letters, 1545 (1975) und Mulzer, J., et al., Tetrahedron Letters, 2953 (1978) und 1909 (1979).

Schlussendlich wird die Verbindung der Formel XXXV hergestellt aus der Verbindung der Formel XXXIV mittels selektiver Desilylierung. Solche Verfahren sind im Stand der Technik bekannt und verwenden dabei typischerweise Tetra-n-butyl--ammonium-fluorid und Tetrahydrofuran. Siehe beispielsweise Corey, E.J., et al., JACS 94 : 6190 (1972).

Die Verbindung der Formel XXXV wird in verschiedene Säuren, Ester, Amide und Amine der Formel XXXVI umgewandelt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Unter diesem Aspekt sind die Verfahren speziell nützlich, welche in den weiter oben erwähnten Britischen publizierten Beschreibungen enthalten sind und die Herstellung von Carbacyclin Analoga beschreiben.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel XXXVI aus den Verbindungen der Formel XXXV erfolgt beispielsweise durch Oxidation zur entsprechenden Carbonsäure, gefolgt von der Hydrolyse von irgendwelchen Schutzgruppen an der C-11 oder C-15 Stellung des Moleküles. Solche Carbonsäuren werden anschliessend verestert mit herkömmlichen Mitteln oder sie werden amidisiert mittels herkömmlichen Mitteln. Solche Amide können beispielsweise anschliessend reduziert werden zu den entsprechenden Aminen (X, bedeutet -CH2NL2L3) mittels Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid. Vergleiche die US-PS. 4 073 808. Bei einer Herstellung der primären Alkohole, entsprechend der Formel XXXVI, aus der Verbindung der Formel XXXV werden durch Hydrolyse von irgendwelchen Schutzgruppen am C-ll oder C-15 solche Produkte direkt erhalten. Die Hydrolyse wird erreicht mittels den oben beschriebenen Verfahren, z.B. milde, saure Bedingungen bei erhöhten Temperaturen.

In Formelschema C wird ein Verfahren vorgestellt, worin die bekannten Verbindungen der Formel XLI in die Aldehyde der Formel XLIV umgewandelt werden, welche in Formel-

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schema D verwendet werden zur Herstellung von inter-Phe-nylen-CBA2-Verbindungen.

Mit Bezug auf Formelschema C wird die Verbindung der Formel XLII hergestellt aus den Verbindungen der Formel XLI mittels Reduktion. Herkömmliche Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind für die Umwandlung der Carbonsäuren in die entsprechenden primären Alkohole, werden dabei verwendet. Einer der extrem nützlichen, herkömmlichen Wege für diese Reduktion besteht darin, dass man beispielsweise Lithium-Aluminium-Hydrid als Reduktionsmittel einsetzt.

Die Verbindung der Formel XLIII wird anschliessend hergestellt aus der Verbindung der Formel XLII mittels Monosilylie-rung. Im speziellen werden Verbindungen der Formel XLIII hergestellt, worin R28 eine relativ stabile Silylgruppe bedeutet, am bevorzugtesten bedeutet sie t-Butyldimethylsilyl oder Phe-nyldimethylsilyl. Andere Silylgruppen, speziell Trimethyl-Silyl (TMS) sind nicht bevorzugt für die Verwendung im Zusammenhang mit den im Formelschema C aufgezeigten Verfahren.

Die monosilylierten Derivate der Formel XLIII werden her- • gestellt aus der Verbindung der Formel XLII, indem man die Verbindungen der Formel XLII mit etwa einer gleichen molaren Menge am Silylierungsmittel zur Reaktion bringt. Beispielsweise, wenn R28 t-Butyldimethylsilyl bedeutet, wird ein einziges Equivalent an t-Butyldimethylsilyl-chlorid verwendet für die Umwandlung. Entsprechend werden beide monosilylierten Derivate der Verbindung der Formel XLII hergestellt wie auch die bis-silylierten Derivate der Verbindung der Formel XLII. Aus diesem Produktgemisch wird die Verbindung der Formel XLIII gewonnen mittels herkömmlichen Verfahren, z.B. mittels Säulenchromatographie. Ansonsten erfolgt die Silylierung unter Bedingungen, welche herkömmlicherweise verwendet werden für die Silylierung von Hydroxylgruppen. Vergleiche auch die weiter obenstehende Diskussion.

Die Verbindung der Formel XLIV wird anschliessend hergestellt aus der Verbindung der Formel XLIII mittels Oxidation des Alkohols der Formel XLIII in den entsprechenden Aldehyd. Herkömmliche Oxidationsmittel werden dabei verwendet, z.B. Mangandioxid.

Im Formelschema D wird ein Verfahren vorgestellt, worin die bekannten Ketone der Formel LI in die inter-Phenylen CBA2 Analoga der Formel LX, welche hierin offenbart werden, übergeführt werden.

In Übereinstimmung mit Formelschema D wird die Verbindung der Formel LII hergestellt aus der Verbindung der Formel LI mittels Reduktion des Ketons der Formel LI in den entsprechenden sekundären Alkohol. Diese Reduktion erfolgt mittels herkömmlichen Mitteln unter Verwendung von einfach erhältlichen Reduktionsmitteln. Entsprechend wird gewöhnlich Natrium-, Kalium- oder Lithium-borhydrid in dieser Reduktion verwendet.

Danach wird der Alkohol der Formel LII in das entsprechende Mesylat (Methansulfonat) übergeführt. Herkömmliche Verfahren werden für die Umwandlung der Alkohole in die entsprechenden Mesylate verwendet. So wird der Alkohol der Formel LH mit Methansulfonylchlorid in der Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Tri-ethylamin) umgesetzt bei der Herstellung der Verbindung der Formel LIII.

Weitere Sulfonyl-Derivate entsprechend dem Alkohol der Formel LII können verwendet werden anstelle der Verbindung der Formel LIII bei der Umwandlung in Formelschema D. Diese anderen Sulfonyl-Derivate sind vorzugsweise jene , welche abgeleitet sind von einfach erhältlichen Sulfonylierungsreagen-zien, z.B. die entsprechenden Sulfonyl-Chloride. Eine speziell wichtige alternative Verbindung der Formel LIII ist das Tosylat (Toluolsulfonat) entsprechend der Verbindung der Formel LII.

Die Verbindung der Formel LIII oder ein anderes, dazu entsprechendes Sulfonat, wird in die Verbindung der Formel LIV umgewandelt mittels Behandlung mit Natrium-, Lithium-, oder

Kalium-Thiophenoxid. Das Thiophenoxid wird gewöhnlich hergestellt unmittelbar vor der Umwandlung, durch Mischen von annähernd gleichen molaren Mengen an Thiophenol und Base, z.B. Kalium-t-butoxid.

Diese Verbindung der Formel LIV wird anschliessend in die entsprechende Verbindung der Formel LV oxidiert mittels Oxidation mit einem leicht erhältlichen Oxidationsmittel wie etwa m-Chlorpenbenzoesäure.

Die Verbindung der Formel LV wird anschliessend mit der Verbindung der Formel XLIV kondensiert, welche gemäss Formelschema C hergestellt worden ist, indem man zuerst die Verbindung der Formel LV mit einer starken Base behandelt, z.B. n-Butyllithium, um das entsprechende Anion der Verbindung der Formel LV herzustellen, gefolgt von der Behandlung des entsprechenden Anions mit dem Aldehyd der Formel XLIV und schlussendlich folgt die Behandlung des resultierenden Adduk-tes mit Essigsäure-Anhydrid, um die Acetylverbindung der Formel LVI zu ergeben.

Die Verbindung der Formel LVI wird anschliessend in die Verbindung der Formel LVII übergeführt durch die Reaktion mit einem Natriumamalgam. Verfahren, mit welchen das Olefin der Formel LVII gebildet wird aus der Verbindung der Formel LV, sind analog zu bekannten Verfahren, welche beschrieben sind durch Kocienski, P.J., et al., «Scope and Stereochemistry of an Olefin Synthesis from ß-Hydroxysulphones», JCS Perkin I, 829-834 (1978).

Die Verbindung der Formel LVII wird anschliessend in die Verbindung der Formel LVIII übergeführt mittels selektiver Hydrolyse der Silylgruppe, entsprechend dem Rest R28. Herkömmliche Mittel für diese Hydrolyse werden verwendet, z.B. Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid. Vergleiche auch die weiter oben enthaltene Diskussion für eine Beschreibung dieser Hydrolyse.

Die so hergestellten C-5 Diastereomeren der Formel LVIII werden geeignet gereinigt in die (5-E) und (5-Z) isomeren Formen. Diese Umwandlung erfolgt mittels herkömmlichen Mitteln, z.B. Säulenchromatographie.

Danach wird eines der (5E) oder (5Z) Isomeren der Formel LVIII in die Carbonsäure oder in den Ester der Formel LIX mittels herkömmlicher Oxidation umgewandelt, gegebenenfalls gefolgt von einer Veresterung. Ein speziell geeignetes Mittel für die Oxidation besteht darin, dass man das Jones-Reagens verwendet, wobei auch andere Oxidationsmittel Verwendung finden. Die Veresterung erfolgt anschliessend mittels Verfahren, welche nachfolgend beschrieben werden.

Schlussendlich werden die Produkte der Formel LX aus der Verbindung der Formel LIX hergestellt, indem man zuerst die Schutzgruppen unter sauren Bedingungen hydrolysiert, z.B. Gemische von Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure. Danach werden die Säuren und Ester der Formel LIX in verschiedene andere C-1 Derivate umgewandelt mittels Verfahren, welche im folgenden beschrieben werden.

Ein speziell geeignetes Mittel zur Herstellung der Verbindung der Formel LX als eine freie Carbonsäure (Xi bedeutet -COOH), besteht darin, dass man den entsprechenden Methylester reinigt, gefolgt von einer Verseifung unter basischen Bedingungen (z.B. Behandlung mit Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kalium-Hydroxyd).

In Formelschema E wird ein Verfahren vorgestellt, worin die bekannte Verbindung der Formel LXI in ein Zwischenprodukt der Formel LXIII umgewandelt wird, welches nützlich ist bei der Herstellung der neuen CBA2 Analoga.

Die Verfahren für die Umwandlung der Verbindung der Formel LXI in die Verbindung der Formel LXIII sind analog zu jenen, welche in Formelschema A, B und D die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in die Verbindungen der Formel XXXVI und LX beschreiben (z.B. entsprechend zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXI in die Verbin5

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dung der Formel LXII ist in Formelschema A die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in die Verbindung der Formel XXV und entsprechend zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXII in die Verbindung der Formel LXIII ist in Formelschema D die Umwandlung der Formel LI in die Verbindung der Formel LX). Der Einfachheit halber können die Schutzgruppe R31 und R38 gleich oder verschieden sein, wobei vorzugsweise solche Schutzgruppen verschieden sind, wobei die Hydrolyse einer Schutzgruppe entsprechend dem Rest R31 erfolgt in der Gegenwart einer Schutzgruppe entsprechend dem Rest R38.

In Formelschema F wird schliesslich ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei die Verbindung der Formel LXXI, hergestellt gemäss Formelschema E, in das Carbacyclin Analoga der Formel LXXII übergeführt wird, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Mit Bezug auf Formelschema F wird die Verbindung der Formel LXXI in die Verbindung der Formel LXXII übergeführt mittels selektiver Hydrolyse der Schutzgruppe entsprechend dem Rest R31. Anschliessend wird die Verbindung der Formel LXXII in die Verbindung der Formel LXXIII übergeführt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z.B. durch Oxidation des primären Alkohol der Formel LXXII in den entsprechenden Aldehyd, gefolgt von der Wittig Oxylacylierung des Aldehyds und der Reduktion des resultierenden Ketons in den sekundären oder tertiären Alkohol, entsprechend dem Rest M|. Für ein Beispiel der verschiedenen verwendeten Umwandlungen gemäss Formelschema F vergleiche man beispielsweise das Formelschema A (Teil VI) des US-PS 4 107 427, erteilt am 15. August 1978.

In Formelschema G wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei das neue Zwischenprodukt der Formel LXXXI, hergestellt in Übereinstimmung mit Formelschema A, in die entsprechenden Isomeren der Formeln LXXXVIII und LXXXIX der neuen C-6a-und/oder C-9-substituierten CBA2 Analoga übergeführt wird.

Mit Bezug auf Formelschema G wird die Verbindung der Formel LXXXIII hergestellt aus dem Keton der Formel LXXXI mittels einer Wittig a-Carboxyalkylierung, unter Verwendung einer Triphenylphosphonium-Verbindung der Formel LXXXII. Die Wittig-Reaktion wird durchgeführt unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Prostaglandin-artigen Substanzen. Die Verbindung der Formel LXXXIII wird anschliessend gegebenenfalls hydrolysiert, um die Carbonsäure-Produkte der Formel X zu ergeben, oder sie wird in den weiteren Umwandlungen gemäss Formelschema G in der Esterform verwendet.

Die so hergestellte Verbindung der Formel LXXXIII wird danach vorzugsweise direkt in die C-5 Isomeren der Formeln LXXXVIII und LXXXIX getrennt (z.B. mit chromatographischen Mitteln, gefolgt von der Hydrolyse von irgendwelchen Schutzgruppen an der C-ll oder C-15 Stellung im Molekül)

oder alternativ hierzu wird die Verbindung in den Ester der Formel LXXXIV übergeführt mittels herkömmlichen Veresterungstechniken, z.B. Behandlung mit etherischem Diazomethan oder durch Behandlung mit Methyliodid. Der Ester der Formel LXXXIV wird anschliessend in den entsprechenden primären Alkohol reduziert durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Lithium-Aluminium-Hydrid, mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind für die Herstellung von Prostaglandin-artigen primären Alkoholen aus den entsprechenden Prostaglandin-Estern.

Die Verbindung der Formel LXXXV stellt ein speziell geeignetes Zwischenprodukt dar für die einfache Trennung der C-5 Diastereomeren. Demgemäss kann die Verbindung der Formel LXXXV getrennt werden mittels herkömmlichen Mitteln für die Trennung von diastereomeren Gemischen, z.B. Säulenchromatographie, wobei Verbindungen der Formeln LXXXVI und LXXXVII in isomerer, reiner Form erhalten werden. Diese primären Alkohole werden anschliessend auf geeignete Art und Weise in die Produkte der Formeln LXXXVIII und LXXXIX übergeführt mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind. Für die Umwandlungen der Verbindung der Formel XXXV in die Verbindung der Formel XXXVI sei auf Formelschema B verwiesen.

Formelschema H stellt ein Verfahren zur Verfügung, worin die 5-Fluor-CBA2-Verbindungen der Formel XCVII hergestellt werden aus den im Stand der Technik bekannten CBA2-Zwischenprodukten der Formel XCIII. Siehe beispielsweise die Britische publizierte Patentanmeldung 2 014 143, speziell die Diskussion bezüglich des Schrittes (b) von Formelschema A. Dieses Sulfoxamin der Formel XCI wird in das fluorierte Sulfoxamin der Formel XCII umgewandelt, indem zuerst ein Anion der Verbindung der Formel XCII hergestellt wird, z.B. durch Behandlung mit n-Butyllithium in Hexan, wonach anschliessend das resultierende Anion mit einer Fluor-Quelle behandelt wird. Speziell bevorzugt als eine Fluor-Quelle ist Perchloryl-fluorid (FC103).

Die so hergestellte Verbindung der Formel XCII und die bekannte, weiter oben beschriebene Verbindung der Formel XCIII werden anschliessend verwendet bei der Herstellung der Verbindung der Formel XCIV mittels bekannten Verfahren. Es sei wieder auf Schritt (b) in Formelschema A der Britischen publizierten Patentanmeldung 2 014 143 verwiesen.

Die so hergestellte Verbindung der Formel XCIV wird anschliessend in den primären Alkohol der Formel XCV umgewandelt mittels Hydrolyse unter milden, sauren Bedingungen (z.B. Gemische von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran), wie es im Stand der Technik bekannt ist. Danach wird der primäre Alkohol der Formel XCV in die entsprechende Carbonsäure der Formel XCVI oxidiert unter Verwendung von herkömmlichen Mitteln. Beispielsweise wird durch eine Behandlung mit Sauerstoff und einer wässrigen Suspension von Platinoxid bei umgebender Temperatur und unter Druck die Carbonsäure der Formel LXXVI erhalten. Anschliessend wird die Verbindung der Formel XCVI in verschiedene Produkte der Formel XCVII übergeführt durch Derivatisierung oder Umwandlung der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel XCVI.

Die isomeren Verbindungen der Formel XCIV bis Formel XCVII werden geeignet getrennt bei irgendeinem Schritt im Verfahren gemäss Formelschema H, aber am besten geeignet und bevorzugt ist die Trennung des diastereomeren Gemisches der Formel XCIV. Herkömmliche Mittel, z.B. Säulenchromatographie, werden in dieser Trennung verwendet.

In Formelschema I wird ein fakultatives Verfahren vorgestellt, wobei die bekannte Verbindung der Formel CI in die Produkte der Formel CHI übergeführt wird. Mit Bezug auf Formelschema I wird die Verbindung der Formel XCII hergestellt aus der Verbindung der Formel XCI mittels dem Verfahren, welches im Formelschema H beschrieben ist für die Herstellung der Verbindung der Formel XCVII aus der Verbindung der Formel XCIII. Dieses CBA2-Zwischenprodukt der Formel CII wird anschliessend in die Verbindung der Formel CIII umgewandelt, mittels den Verfahren, welche in Formelschema F beschrieben sind für die Umwandlung der Verbindung der Formel LXXI in die Verbindung der Formel LXXIII.

In Formelschema J werden die bevorzugten Verfahren für die Herstellung der CBA Analoga der Formel X zur Verfügung gestellt, worin Zt die Bedeutung hat von trans-CH2-CH =CH-. Bezüglich Formelschema J hat R| eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder ein Kation und ist vorzugsweise ein Niederal-kyl. Die Verbindung der Formel CXIV wird hergestellt aus der Verbindung der Formel CXI, indem zuerst das a-Phenylselenyl-Derivat davon hergestellt wird, gefolgt von der Dehydrophenyl-selenierung, wobei der a,|3-ungesättigte Ester der Formel CXIII hergestellt wird. Dieser Ester wird anschliessend in die freie

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Säure (Xj bedeutet -COOH) der Formel CXIV übergeführt mittels Verseifung und diese freie Säure wird in verschiedene weitere Verbindungen der Formel CXIV umgewandelt, wie es im Formelschema H angegeben ist (siehe die Umwandlung der Verbindung der Formel XCVI in die Verbindung der Formel XCVII).

Formelschema K zeigt das bevorzugte Verfahren, wobei die CBA-Zwischenprodukte der Formel VI hergestellt werden, worin Zi die Bedeutung hat von trans-CH2-CH =CH-. Mit Bezug auf Formelschema K wird die Verbindung der Formel CXXI in die Verbindung der Formel CXXIII umgewandelt mittels Verfahren, welche jenen analog sind, die in Formelschema J für die Herstellung der Verbindung der Formel CXIV aus der Verbindung der Formel CXI beschrieben sind.

Für eine detaillierte Beschreibung der Methodologie, welche in den Formelschemata J-K verwendet wird, sei auf die Diskussion im Britischen Patent 2 014 143 und auf die darin enthaltenen Referenzen hingewiesen.

Die Formelschemata L-O stellen Verfahren zur Verfügung, • wobei CBA2-Zwischenprodukte und Analoga verwendet werden für die Synthese der entsprechenden CBA-Zwischenprodukte und Analoga.

In Formelschema L wird das bevorzugte Verfahren für die Herstellung der CBA|-Zwischenprodukte der Formel VII zur Verfügung gestellt, worin Zi die Bedeutung hat von trans-CH 2-CH =CH- Mit Bezug auf Formelschema L wird die Verbindung der Formel CXXXI, welche hergestellt worden ist wie die Verbindung der Formel CXXII in Formelschema K, in die Verbindung der Formel CXXXII reduziert mittels herkömmlichen Verfahren. Für eine Diskussion von solchen Verfahren und allgemeinen Methodologien für die Umwandlung von CBAj-Zwischenprodukten und Analoga in die entsprechenden CBAi-Zwischenprodukte und Analoga sei auf die Britische publizierte Patentanmeldung 2 017 699 verwiesen. Beispielsweise wird eine katalytische Hydrierung mit herkömmlichewn Katalysatoren unter atmosphärischem Druck verwendet.

Danach wird diese Verbindung der Formel CXXXII nacheinander umgewandelt in den a,(3-ungesättigten Ester der Formel CXXXIII und in das CBA 1-Zwischenprodukt der Formel CXXXIV mittels Verfahren, welche in Formelschemata J-K beschrieben sind (z.B. wie die Umwandlung der Verbindung der Formel CXII in die entsprechenden Verbindungen der Formel XCIV und wie die Umwandlung der Verbindung der Formel CXXII in die Verbindung der Formel CXXIII).

Anderweitig werden die CBAj -Zwischenprodukte der Formel VII hergestellt in Übereinstimmung mit dem Verfahren gemäss Formelschema M, wobei die Verbindung der Formel CXLI, hergestellt wie weiter oben beschrieben, reduziert wird 'zu den Zwischenprodukten der Formel CXLII mittels Techniken, welche in Formelschema L und in den darin zitierten Referenzen beschrieben sind.

Formelschema N beschreibt die Herstellung von verschiedenen CBAi Analoga aus den Verbindungen der Formel CLI, welche in den Formelschemata L und M hergestellt worden sind. Die in Formelschema N verwendeten Verfahren sind jene, welche in obigem Formelschema F beschrieben sind.

Schlussendlich stellt Formelschema O ein alternatives Verfahren für die Herstellung der CBAi Analoga der Formel CLXII direkt aus den CBA; Analoga der Formel CLXI zur Verfügung. Diese Umwandlung in Formelschema O erfolgt durch die direkte Reduktion der Verbindung der Formel CLXI mittels Verfahren, welche in Formelschema M und in den darin zitierten Referenzen beschrieben sind. Formelschema O stellt ein speziell geeignetes Verfahren dar für die Herstellung von CBAi Analoga, worin Yi die Bedeutung hat von -CH2CH2-.

Die CBA Analoga der Formel XI werden hergestellt gemäss den Verfahren, welche in den Formelschemata P-U beschrieben sind. Mit Bezug auf Formelschema P ist die Verbindung der

Formel CLXXI im Stand der Technik bekannt oder kann mittels Verfahren hergestellt werden, welche im Stand der Technik bekannt sind. Vergleiche beispielsweise die US-PS 4 181 789! Diese Verbindung wird geeigneterweise umgewandelt in die entsprechende Methylenverbindung der Formel CLXIII und in die Hydroxymethylverbindung der Formel CLXXIII mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Solche Verfahren sind speziell und vorzüglich beschrieben in den US-PS 4 012 467 und 4 060 534.

Die so hergestellte Verbindung der Formel CLXXIII wird anschliessend in das Mesylat der Formel CLXXIV übergeführt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z.B. durch die Reaktion mit Methansulfonyl-chlorid in einer tertiären Amin-Base. Alternativ werden andere sulfonierte Derivate entsprechend der Verbindung der Formel CLXXIV hergestellt, wie etwa jene, welche in Zusammenhang mit der Verbindung der Formel LIII in Formelschema D beschrieben sind.

Anschliessend wird das Mesylat (oder andere Sulfonate) der Formel CLXXIV selektiv hydrolysiert, um die Phenolderivate der Formel CLXXV zu ergeben. Eine selektive Hydrolyse der R28 Silylethergruppen in der Gegenwart von geschützten Ris oder M6 Hydroxylgruppen wird erreicht mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind, z.B. durch das Verwendung von Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind und weiter oben beschrieben sind. Das Phenolderivat der Formel CLXXV wird anschliessend cyclisiert, um die Verbindungen der Formel CLXXVI zu ergeben. Die Cyclisation erfolgt am geeignetsten durch Behandlung der Verbindung der Formel XVI mit Base bei erhöhten Temperaturen. Beispielsweise werden n-Butyl-lithium, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid geeigneterweise verwendet bei Rückflusstemperaturen in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Glyme.

Die cyclisierte Verbindung der Formel CLXXVI wird anschliessend in die Verbindung der Formel CLXXVII umgewandelt durch oj-Carboxyalkylierung. Dabei werden Verfahren verwendet, welche im Stand der Technik bekannt sind, z.B. Verfahren zur Herstellung von 3,7-inter-Phenylen-PGF„-Verbin-dungen und entsprechende phenolische Zwischenprodukte. Beispielsweise erfolgt die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXVII durch die Reaktion der Verbindung der Formel CLXXVI mit Natriumhydrid und dem Alkyl-brom-alkanoat, entsprechend der in das Molekül einzuführenden Gruppe -Z4-COOR1. Anschliessend wird die Verbindung der Formel CLXXVIII hergestellt durch Entfernung der Schutzgruppen, z.B. durch Hydrolyse unter milden, sauren Bedingungen für die Schutzgruppen, gefolgt von der Umwandlung in verschiedene andere C-1 Derivate mittels Verfahren, welche im folgenden beschrieben werden.

Formelschema Q stellt ein Verfahren zur Verfügung, wobei weitere CBA Analoga der Formel XI hergestellt werden, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Im speziellen werden Verbindungen der Formel XI hergestellt, worin wenigstens einer der Reste R2o, R21, R23 oder R24 nicht Wasserstoff bedeutet. In Übereinstimmung mit Formelschema Q wird die Verbindung der Formel CLXXXI, vergleiche dazu die obige Diskussion betreffend Formelschema P, oxidiert in den entsprechenden Aldehyd der Formel CLXXXII mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Zum Beispiel wird das Collins-Reagens in dieser Oxidation verwendet. Betreffend der Überführung des einen C-9 Stereoisomeren der Formel CLXXXI1I in das andere Stereoisomere sei auf das Verfahren in Formelschema R verwiesen.

Anschliessend wird der Aldehyd der Formel CLXXXII in das entsprechende Phenolderivat der Formel CLXXXIII hydrolysiert mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXV aus der Verbindung der Formel CLXXIV in Formelschema P.

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Anschliessend wird die Cyclisation der Verbindung der Formel CLXXXIII in die entsprechende Verbindung der Formel CLXXXIV erreicht mittels Erhitzen auf Rückflusstemperatur in einem organischen Lösungsmittel des Phenoxid-Anions der Verbindung der Formel CLXXXIII. Als Referenz vergleiche man beispielsweise Casiraghi, G., et al., J.C.S. Perkin I, 2027 (1979). Die C-9 Isomeren der Verbindung der Formel CLXXXIV werden geeignet getrennt mittels herkömmlichen Techniken, z.B. Säulenchromatographie. Anschliessend wird die Verbindung der Formel CLXXXIV in die Verbindung der Formel CLXXXV umgewandelt mittels Verfahren, welche in Formelschema P beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXVII aus der Verbindung der Formel CLXXVI. Dieser Alkohol wird anschliessend oxidiert in das entsprechende Keton der Formel CLXXXVI (z.B. mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXXII aus der Verbindung der Formel CLXXXI) oder dieser Alkohol wird dehydratisiert, um die Verbindung der Formel CLXXXVIII zu ergeben. Solche Dehydratisierungen erfolgen mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, und umfassen zuerst die Herstellung des entsprechenden Mesylates aus der Verbindung der Formel CLXXXV, gefolgt von der Behandlung mit einer Base.

Anschliessend werden die Verbindungen der Formeln CLXXXVI oder CLXXXVIII in die Verbindungen der Formel CLXXXVII bzw. CLXXIX umgewandelt mittels Verfahren, welche im folgenden beschrieben werden.

Schlussendlich wird die so hergestellte Verbindung der Formel CLXXXIX dehydrogeniert, um die Verbindung der Formel CXC zu ergeben, und zwar mittels herkömmlichen Mitteln, z.B. durch katalytische Dehydrogenierung (Palladium auf Koh-le-katalysator) oder durch Behandlung mit DDQ (2,3-Dichlor--5,6-dicyano-l,4-benzochinon).

In Formelschema R wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei die C-9 epimeren Formen der Verbindungen erhalten werden, welche gemäss Formelschema P hergestellt worden sind. Mit Bezug auf Formelschema R wird der Aldehyd der Formel CXCI, hergestellt wie die Verbindung der Formel CLXXXII in Formelschema Q, isomerisiert durch Behandlung unter milden, basischen Bedingungen [z.B. unter Verwendung einer organischen Base wie etwa l,8-Diazobicyclo[4,4,0]-undec--7-en in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid)]. Danach wird dieser 9/3-Aldehyd reduziert zum entsprechenden Alkohol der Formel CXCIII durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa einem Borhydrid-Reduktionsmittel (z.B. Natrium-, Lithium-oder Kalium-bor-hydrid). Anschliessend wird der so hergestellte Alkohol der Formel CXCIII in die entsprechenden 9/3-CBA Analoga übergeführt mittels Verfahren, welche in Formelschema P beschrieben sind, zum Beispiel mittels der Umwandlung der Verbindung der Formel CLXXIII in die Verbindung der Formel CLXXVIII.

Gegebenenfalls werden die verschiedenen CBA Analoga der Formel XI, hergestellt gemäss den Formelschemata P, Q und R, hergestellt mit dem Verfahren aus Formelschema S. Das Verfahren von Formelschema S verwendet das Ausgangsmaterial der Formel CCI, welches in Formelschema P beschrieben ist, und welches anschliessend in die Verbindung der Formel CCII übergeführt wird, hergestellt in Übereinstimmung mit Verfahren, welche beschrieben sind für die Herstellung der Verbindung der Formel CLXXVIII aus der Verbindung der Formel CLXXI in Formelschema P, der Verbindungen der Formeln CLXXXVII, CLXXXIX und CXC aus der Verbindung der Formel CLXXXI in Formelschema Q und den Verbindungen der Formel CXCIV aus der Verbindung der Formel CXCI in Formelschema R. Die so hergestellte Verbindung der Formel CCII wird anschliessend in die Verbindungen der Formel CCIII umgewandelt, mittels Verfahren, welche hierin weiter oben beschrieben worden sind, z.B. durch Umwandlung der Verbindung der Formel LXXI in die Verbindung der Formel LXXIII in Formelschema F.

Formelschema T zeigt ein bevorzugtes Verfahren, wobei die 9-Desoxo-2\9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l,3-inter-phe-nylen)-PGEi Verbindungen der Formel CCXIII hergestellt werden. In Übereinstimmung mit Formelschema T wird die Verbin dung der Formel CCX1, hergestellt wie die Verbindung der For mei CLXXXIII in Formelschema Q, mit einem Methyl-Gri-gnard-Reagenz behandelt, Methyl-Magnesium-bromid, und wird auf Rückflusstemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Glyme) erwärmt.

Die so hergestellte Verbindung der Formel CCXII wird anschliessend in das Produkt der Formel CCXIII umgewandelt mittels dem Verfahren, welches in Formelschema P für die Her Stellung des Produktes der Formel CLXXVIII aus dem Phenol-Zwischenprodukt der Formel CLXXVI beschrieben ist.

In Formelschema U wird ein geeignetes Verfahren zur Verfügung gestellt, wobei Verbindungen der Formel XI, worin Yi die Bedeutung hat von trans-CH =CH-, die Verbindung der Formel CCXXI aus Formelschema U, umgewandelt werden in die entsprechenden Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel CCXXII. Diese Umwandlung wird erreicht durch eine Ozonoly se mittels Verfahren, welche gewöhnlich im Stand der Technik bekannt sind.

Das Zwischenprodukt der Formel CCXXII wird anschliessend geeigneterweise in verschiedene Produkte der Formel XI umgewandelt (die Verbindung der Formel CCXXIII in Formelschema U) mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind, z.B. durch Reaktion der Verbindung der Formel CCXXII mit dem geeigneten Wittig-Reagenz, gefolgt von der Reduktion und der Hydrolyse. Entsprechend dem Verfahren, welches im Formelschema U beschrieben ist, werden die C-12 Seitenketten in verschiedenen Verbindungen der Formel CCXXI geeigneterweise modifiziert durch die Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel CCXXII. Wie weiter oben diskutiert, führen die hierin beschriebenen Verfahren zu mehreren Carbonsäuren (X] bedeu tet -COORi und Ri bedeutet Wasserstoff) oder Estern oder primären Alkoholen (Xi bedeutet -CH2OH).

Wenn der Alkyl-ester erhalten worden ist, und wenn eine Säure gewünscht wird, werden Verseifungsverfahren verwendet wie sie im Stand der Technik bekannt sind für PGF-artige Verbindungen.

Wenn eine Säure hergestellt worden ist und ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-ester gewünscht ist, wird die Veresterung vorteilhafterweise ausgeführt durch Interaktion der Säure mit dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff. Wenn beispielsweise Diazomethan verwendet wird, wird der Methylester hergestellt. Eine ähnliche Verwendung von Diazoethan, Diazobu-tan und l-Diazo-2-ethylhexan und Diazodecan, ergibt beispielsweise die Ethyl-, Butyl- und 2-Ethylhexyl- und Decyl-ester. Gleichfalls ergeben Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan den Cyclohexyl- und Benzyl-ester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes ir einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethyl-ether, mit dem Säure-Reaktanten, vorzugsweise im gleichen oder in einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel,

mischt. Nachdem die Veresterungsreaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Ester • wird gereinigt, falls dies gewünscht ist, mittels herkömmlichen Verfahren, vorzugsweise durch Chromatographie. Es wird vorgezogen, dass der Kontakt des Säurereaktanten mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger ist als notwendig, um die gewünschte Veresterung zu erreichen, vorzugsweise etwa eine bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekül-Veränderungen zi vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind im Stand der Technil bekannt oder können hergestellt werden mittels Verfahren, wel che im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise

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Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Voi. 8, Seiten 389-394 (1954).

Ein alternatives Verfahren für die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Veresterung des Carboxy-Teiles der Säure-Verbindun-gen umfasst die Transformation der freien Säure in das entsprechende substituierte Ammoniumsalz, gefolgt von der Interaktion von diesem Salz mit einem Alkyl-iodid. Beispiele von geeigneten Iodiden sind Methyl-iodid, Ethyl-iodid, Butyl-iodid, Isobutyl-iodid, tert.-Butyl-iodid, Cyclopropyl-iodid, Cyclo-pentyl-iodid, Benzyl-iodid, Phenethyl-iodid und ähnliches.

Verschiedene Verfahren stehen zur Verfügung für die Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenyl-Ester innerhalb des Bereiches der Erfindung aus den entsprechenden aromatischen Alkoholen und der freien Säure, mit unterschiedlicher Ausbeute und Reinheit des Produktes.

Mit Bezug auf die Herstellung der Phenyl-, speziell der p-substituierten Phenyl-ester, welche hierin offenbart werden (z.B. hat Xi die Bedeutung von -COORi und Rj bedeutet p-substituiertes Phenyl), werden solche Verbindungen hergestellt mit dem Verfahren, welches in der US-PS 3 890 372 beschrieben ist. Entsprechend wird mit der hierin beschriebenen, bevorzugten Methode der p-substituierte Phenyl-ester hergestellt, indem zuerst ein gemischtes Anhydrid gebildet wird, im speziellen gemäss den Verfahren, welche weiter unten beschrieben werden für die Herstellung von solchen Anhydriden im ersten Schritt bei der Herstellung von Amido- und Cycloamido-Derivaten.

Dieses Anhydrid wird anschliessend mit einer Lösung des Phenols zur Reaktion gebracht, entsprechend dem herzustellenden p-substituierten Phenylester. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in der Gegenwart eines tertiären Amins, wie etwa Pyridin. Wenn die Umwandlung beendet ist, wird der p-substituierte Phenylester mittels herkömmlichen Techniken gewonnen.

Ein bevorzugtes Verfahren für substituierte Phenyl-ester ist jenes, welches in der US-PS 3 890 372 offenbart ist, bei welchem ein gemischtes Anhydrid mit einem geeigneten Phenol oder Naphthol zur Reaktion gebracht wird. Das Anhydrid wird aus der Säure mit Isobutylchloroformat in der Gegenwart eines tertiären Amines gebildet.

Phenacyl-artige Ester werden hergestellt aus der Säure unter Verwendung eines Phenacyl-bromides, z.B. p-Phenylphenacyl--bromid, in der Gegenwart eines tertiären Amines. Siehe beispielsweise die US-PS 3 984 454, die Deutsche Offenlegungsschrift 2 235 693 und Derwent Farmdoc 16828X.

Carboxamide (X! bedeutet -COL4) werden hergestellt mittels einem von verschiedenen Amidierungsverfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise die US-PS 3 981868, erteilt am 21. September 1976, für eine Beschreibung der Herstellung der vorliegenden Amido- und Cycloamido-Derivate von Prostaglandin-artigen freien Säuren, und die US-PS 3 954 741 beschreibt die Herstellung von Carbonylamido- und Sulfonyl-amido-Derivaten von Prostaglandin-artigen freien Säuren.

Das bevorzugte Verfahren, mit welchem die vorliegenden Amido- und Cycloamido-Derivate der Säuren hergestellt werden, beinhaltet zuerst die Umwandlung solcher freien Säuren in die entsprechenden gemischten Säureanhydride. Bei diesem Verfahren wird die Prostaglandin-artige freie Säure zuerst neutralisiert mit einem Equivalent einer Amin-Base und anschliessend wird sie mit einem leichten stöchiometrischen Überschuss eines Chloroformâtes umgesetzt, entsprechend dem herzustellenden gemischten Anhydrid.

Die bevorzugte Amin-Base für die Neutralisation ist Tri-ethylamin, obwohl andere Amine (z.B. Pyridin, Methyldiethyl-amin) gleichfalls verwendet werden können. Ferner ist ein geeignetes, sofort erhältliches Chloroformât für die Verwendung bei der Herstellung des gemischten Anhydrides Isobutyl-chloro-format.

Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt mittels herkömmlichen Verfahren und entsprechend wird die freie Säure mit der tertiären Aminbase und dem Chloroformât in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. wässriges Tetrahydrofuran) vermischt, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von —10°C bis 20°C abläuft.

5 Danach wird das gemischte Anhydrid in die entsprechenden Amido- oder Cycloamido-Derivate übergeführt, indem es mit dem Amin umgesetzt wird, welches dem herzustellenden Amid entspricht. Im Falle, wo das einfache Amid (-NH2) herzustellen ist, erfolgt die Umwandlung mittels der Hinzugabe von Ammo-10 niak. Demgemäss wird das entsprechende Amin (oder Ammoniak) mit dem gemischten Anhydrid berührt bei oder etwa einer Temperatur von —10°C bis +10°C, bis die Reaktion beendet ist.

Anschliessend wird das neue Amido- oder Cycloamido-Derivat aus dem Reaktionsgemisch mittels herkömmlichen 15 Techniken gewonnen.

Die Carbonylamido- und Sulfonylamido-Derivate der hierin offenbarten PG-artigen Verbindungen werden ebenso hergestellt mittels bekannten Verfahren. Siehe beispielsweise die US-■ PS 3 954 741 für eine Beschreibung der Verfahren, mit welchen 20 solche Derivate hergestellt werden. Bei diesem bekannten Verfahren wird die Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonyl-isocyanat, entsprechend dem herzustellenden Carbonylamido-oder Sulfonylamido-Derivat, zur Reaktion gebracht.

Mittels einem anderen, bevorzugteren Verfahren werden die 25 Sulfonylamido-Derivate der vorliegenden Verbindungen hergestellt, indem zuerst das PG-artige gemischte Anhydrid hergestellt wird, unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens für die Herstellung der Amido- und Cycloamido-Derivate. Anschliessend wird das Natriumsalz des entsprechen-30 den Sulfonamids mit dem gemischten Anhydrid und Hexame-thylphosphoramid zur Reaktion gebracht. Das reine PG-artige Sulfonylamidoderivat wird anschliessend erhalten aus dem resultierenden Reaktionsgemisch mittels herkömmlichen Techniken.

35 Das Natriumsalz des Sulfonamides, entsprechend dem herzustellenden Sulfonylamido-Derivat, wird erhalten, indem das Sulfonamid mit alkoholischem Natriummethoxid umgesetzt wird. So wird bei einem bevorzugten Verfahren methanolisches Natriummethoxid mit einer gleichen molaren Menge des Sul-40 fonamides zur Reaktion gebracht. Das Sulfonamidsalz wird anschliessend, wie es weiter oben beschrieben ist, mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, unter Verwendung von etwa vier Equivalenten des Natriumsalzes pro Equivalent an Anhydrid. Als Reaktionstemperaturen werden Temperaturen um 0°C verts wendet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, hergestellt mit den neuen Verfahren, in der Form der freien Säure, werden in die pharmakologischen annehmbaren Salze übergeführt mittels Neutralisation mit geeigneten Mengen der entsprechenden anor-50 ganischen oder organischen Base; Beispiele davon entsprechen den Kationen und Aminen, welche hierin weiter oben aufgeführt sind. Diese Umwandlungen werden ausgeführt mittels einer Vielzahl von Verfahren, von welchen im Stand der Technik bekannt ist, dass sie im allgemeinen nützlich sind für die Her-55 Stellung von anorganischen Salzen, z.B. Metall- oder Ammonium-Salzen. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitscharakteristiken des speziellen herzustellenden Salzes ab. Im Falle der anorganischen Salze ist es gewöhnlich geeignet, eine erfindungsgemässe Säure in Wasser zu lösen, 60 welches eine stöchiometrische Menge eines Hydroxides, Carbonates oder Bicarbonates enthält, entsprechend dem gewünschten anorganischen Salz. Zum Beispiel ergibt die Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbo-nat eine Lösung des Ntriumsalzes. Durch die Verdampfung des 65 Wassers oder durch die Hinzugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels von mässiger Polarität, z.B. ein niederer Al-kanol oder ein nieders Alkanon, wird das feste anorganische Salz erhalten, falls diese Form erwünscht wird.

19

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Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine erfindungsge-mässe Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit mässiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele des ersteren Lösungsmittels sind Ethanol, Aceton und Ethylacetat. Beispiele des letzteren Lösungsmittels sind Diethylether und Benzol. Wenigstens eine stöchiometrische Menge des Amins .'entsprechend dem gewünschten Kation, wird anschliessend zu dieser Lösung hinzugefügt. Wenn das resultierende Salz nicht ausfällt, wird dieses gewöhnlich in fester Form erhalten mittels Verdampfung.

Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann irgendein Überschuss leicht entfernt werden mittels Verdampfung. Es ist bevorzugt, stöchiometrische Mengen von den weniger flüchtigen Aminen zu verwenden.

Salze, worin das Kation ein quaternäres Ammonium ist, werden erhalten, indem man eine erfindungsgemässe Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxides in wässriger Lösung mischt, gefolgt von der Verdampfung des Wassers.

Die vorliegende Erfindung wird noch umfassender verstanden durch die Handhabung der folgenden Beispiele:

Beispiel 1

3-Oxo-7a-tetrahydropyran-2-yloxy-6/3[(3 'S)-3 '-tetrahydro-pyran-2-yloxy-trans-l '-octenyl]-bicyclo [3,3,0]-oct-l -en (Formel XXIV: Rig ist Tetrahydropyranyloxy;

Y, ist trans-CH =CH-, M6 ist a-Tetrahydropyranyloxy :

ß-H, L|ist a-H : ß-H, Ri? ist n-Butyl und n ist die ganze Zahl eins).

Vergleiche Formelschema A.

A. Zu einer gerührten Lösung von 19 ml (170 mMol) Di-methyl-methylphosphonat und 600 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von —78 °C und unter einer Argonatmosphäre wurden tropfenweise während 5 Min. 110 ml (172 mMol) einer 1,56 M Lösung von N-Butyllithium in Hexan hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von —78°C gerührt, mit 25,4 g 3a,5a--Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-l -octenyl)-l a-cyclopentan--essigsäure-lacton-bis(tetrahydropyranyl)ether in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde versetzt, und während einer Stunde bei einer Temperatur von —78°C und während vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde anschliessend abgeschreckt mittels Zugabe von 10 ml Eisessig, verdünnt mit 700 ml Kochsalzlösung, und mit Diethylether (3 x 700 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden gewaschen mit 200 ml Bi-carbonat und 500 ml Kochsalzlösung und wurden anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 37 g der Verbindung der Formel XXII als öligen, weissen Festkörper zu ergeben: 3-Dimethyl-phosphonomethyI-3-hydroxy-2-oxy-7o:-tetrahydropyran-2-yl-oxy-6ß[(3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-r-octenyl]-bi-cyclo[3,3,0]octan. Die Kristallisation des Rohproduktes aus Hexan und Ether ergab 22,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Silicagel DC. Rf = 0,22 in Ethylacetat. Der Schmelzbereich betrug 89-93°C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,72 (Doublett, J = 11Hz) und 3,83 (Doublett,

J = 11Hz) S. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden sind 3340, 1250, 1185, 1130, 1075 und 1030 cm-1 .

B. Zu einer Lösung von 10,0 g des Produktes aus Teil A in 75 ml Aceton und unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von —10°C wurden während 30 Minuten 9,0 ml an Jones-Reagenz hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde während 30 Min. bei einer Temperatur von —10°C gerührt und anschliessend mit 4 ml 2-Propanol abgeschreckt. Die Lösungsmittel wurden abdekantiert vom grünen Rückstand und der grösste Teil des Acetons wurde entfernt unter einem reduzierten Druck. Das Aceton-Konzentrat wurde anschliessend in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung unter reduziertem Druck ergab 8,2 g des Produktes der Formel XXIII: 2-Descarboxy-6-desbu-tyl-6-dimethyIphosphonomethyl-6-keto-PGEi-ll,15-bis(tetra-hydropyranylether). Die Chromatographie des Produktes der Formel XXIII an 600 g Silicagel, wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 4,95 g des reinen Produktes der Formel XXIII. Silicagel DC.Rf (in 20% Aceton in Methylenchlorid) = 0,22. Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,14 (Doublett, J =23Hz)und 3,80 (Doublett, J = llHz), 5,4-5,8 (m) 5. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1715, 1260, 1200, 1185, 1130, 1030, 970, 870 cm-'.

C. Eine Suspension von 5,37 g des Produktes aus Beispiel 1, Teil B, 1,33 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,37 g 18-Kronen-6-ether in 200 ml Toluol wurde auf eine Temperatur von 75 °C während sechs Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, anschliessend abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C und gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, 200 ml eines 3 : 1 Wasser:Kochsalz-Lösungsgemisches und 200 ml Kochsalzlösung, und anschliessend getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Der Grossteil der Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde filtriert durch 50 g Silicagel, wobei mit 250 ml Ethylacetat eluiert wurde, und wobei man 3,9 g des Produktes der Formel XXIV erhielt: 3-Oxo-7a-tetrahydropyranyl-2-yloxy-6/3[(3 'S)-3 '-tetra -hydropyran-2-yl-trans-l'-octenyl]bicyclo[3,3,0]oct-l-en. Das rohe Produkt wurde Chromatographien an 300 g Silicagel, wobei mit 60 : 40 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, um 2,39 g des reinen Titelproduktes zu ergeben. Silicagel DC.Rf = 0,22 in 60 : 40 Hexan:Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 5,18-5,86 (m) und 5,94 (breites Singlett) 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1710 und 1632 cm-1.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung der verschiedenen 3a,5a-Hydroxy-2-substituierten--la-cyclopentan-essigsäure-5-lactone der Formel XXI, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung hat von eins.

Ferner wurden gemäss dem Verfahren aus Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3a,5a-Dihydroxy-2--substituierten-la-cyclopentan-propionsäure-5-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin n die Bedeutung hat von zwei.

Ferner wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 5a-Hydroxy-2-sub-stituierten-la-cyclopentanalkanon-säure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin Rig Wasserstoff bedeutet. Schlussendlich wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung aller der verschiedenen 3a-Hydroxymethyl-5a-hy-droxy-2-substituierten-la-cyclopentanalkanonsäure-lactone der Formel XXI, alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIV hergestellt, worin Rig die Bedeutung hat von -CH2OR10.

Beispiel 2

3-Oxo-8a-tetrahydropyran-2-yloxy-7ß[(3'S)-3'-tetrahydro-pyran-2-yloxy-trans-l '-octenyl]bicyclo[4,3,0]non-l -en

(Formel XXIV: Rig, Yi, Mê, R7 sind in Beispiel 1 definiert und n ist die ganze Zahl zwei).

Vergleiche Formelschema A.

A. Eine Lösung von 2,05 ml (18,9 mMol) Dimethylmethyl-phosphonat und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von —78 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und tropfenweise mit 11,8 ml (18,9 mMol) einer 1,6

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molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach dem Rühren während 30 Min. bei einer Temperatur von —78°C wurde das resultierende Gemisch tropfenweise während 25 Min. mit 4,25 g 3a,5a-Dihydroxy-2/3-(3a-hydroxy-trans-l--octenyl)-la-cyclopentan-propionsäure-6-lacton-ll,15-bis(tetra-hydropyranyl-ether) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während einer Stunde bei einer Temperatur von —78°C gerührt. Die Lösung wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während zwei Stunden gerührt und abgeschreckt mittels Zugabe von 1,2 ml Essigsäure. Das Gemisch wurde anschliessend zu 250 ml Kochsalzlösung und 200 ml Diethylether gegeben. Die wässrige und die organische Schichten wurden anschliessend getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 5,6 g der rohen Verbindung der Formel XXII als ein Öl zu ergeben: 3-(Dimethylphosphonome-thyl)-3-hydroxy-2-oxa-8a-tetrahydropyran-2-yl-oxy-7/3[(3 'S)--3'-tetrahydropyran-2-yIoxy-trans-l'-octenyI]bicyclo[4,3,0]-nonan. Die Chromatographie an Silicagel, wobei mit 4 : 1 Ethylacetat : Aceton eluiert wurde, ergab 4,1 g des gereinigten Produktes der Formel XXII. Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 5,15-5,65 (Multiplett) <5. Silicagel DC.Rf = 0,34 in 4 : 1 Ethylacetat : Aceton. Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350, 1235 und 1030 cm-1.

B. Eine Suspension von 3,42 g Chromtrioxid und 80 ml Methylenchlorid wurde mit 5,8 ml Pyridin behandelt, bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 30 Min. gerührt und mit 3 Schöpflöffeln trockener Diatomeenerde versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit 3,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 8 ml trockenem Dichlormethan behandelt, während 30 Min. bei umgebender Temperatur unter Stickstoff gerührt, durch 30 g Silicagel filtriert (eluiert wurde mit 200 ml Ethylacetat und Aceton, 2 : 1) und unter reduzierten Druck eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (3,73 g) an 120 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat und Aceton (4:1) eluiert wurde, ergab 2,07 g des Produktes der Formel XXIII: 2-Descarboxy-5-despropyl-6-di-methylphosphonomethyl-5-keto-PGEi-l 1,15-bis(tetrahydro-pyranylether). Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1740 und 1715 cm-1.

Charakteristische NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,1 (Doublett, J =23Hz) und 3,8 (Doublett, J = 11Hz) ô.

C. Eine Suspension von 12 mg von 50% Natriumhydrid in Mineralöl und 3 ml Diglyme wurde bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Suspension wurde anschliessend mit 150 mg des Produktes aus Teil B in 3 ml Diglyme behandelt. Nach einer Stunde wurde das Kühlbad entfernt und die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Temperatur unter Argon gerührt. Nach einer Gesamtzeit von 20 Stunden seit der Hinzugabe des Reaktanten der Formel XXIII, wurde die resultierende Lösung hinzugegeben zu 30 ml Wasser und wurde mit 90 ml Diethylether extrahiert. Der etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung (30 ml), getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, eingeengt unter reduziertem Druck zu einem braunen Öl (110 mg) und an 10 g Silicagel Chromatographien, wobei mit Hexan und Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde. Entsprechend wurden 15 mg der Verbindung der Formel XXIV hergestellt: 3-Oxo-8a-tetra-hydropyran-2-yloxy-7/3[(3 'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans--r-octenyl]bicyclo[4,3,0]non-l-en. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,7 (breites Singlett) und 5,3-6,0 (Multiplett) 6. Eine IR-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 1670 cm-1.

Alternativ hierzu wurde die obige Verbindung der Formel XXIV wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 150 mg des Produktes aus Teil B und 5 ml trockenes Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre wurde tropfenweise versetzt mit 0,5 ml von 0,52 M Kaliumhydrid und 18 Kronen-6-ether [Aldrich Chemical Co. Catalog Handbook of Fine Chemicals 1979-1980, Milwaukee, Wisconsin, Seite 133; Pedersen, J.C., JACS 92 : 386 (1970)] in Tetrahydrofuran (hergestellt aus 800 mg Kaliumhydrid und 1,0 g 18-Kronen-6-ether in 8,7 ml trockenem Tetrahydrofuran). Nach dem Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 0°C unter Argon, wurde das Gemisch versetzt mit 30 ml Wasser, extrahiert mit 90 ml Diethylether und das etherische Extrakt wurde gewaschen mit Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduzierten Druck eingeengt und an 9 g Silicagel Chromatographien, wobei mit Ethylacetat und Hexan eluiert wurde. Dabei wurde das Produkt (40 mg) der Formel XXIV erhalten. Silicagel DC.Rf = 0,30 in Ethylacetat und Hexan (1:1).

Beispiel 3

l/3-Methyl-3-oxo-7o:-tetrahydropyran-2-yloxy-6/3-

[(3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l'-octenyl]bicyclo-[3,3,0]octan (Formel XXV: RiS, Yi, M6, n, Li, R7

sind wie in Beispiel 1 definiert, Ri6 bedeutet Wasserstoff und R37 bedeutet Methyl).

Vergleiche Formelschema A.

Eine Suspension von 2,70 g wasserfreiem Kupferiodid wurde gerührt in 100 ml wasserfreiem Diethylether bei einer Temperatur von —20°C unter einer Argonatmosphäre und wurde tropfenweise versetzt mit 20,0 ml einer 1,4 M etherischen Lösung von Methyllithium. Die resultierende Lösung wurde anschliessend während 15 Min. bei einer Temperatur von —20°C gerührt und während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von —20°C mit einer Lösung von 2,00 g des Titelproduktes aus Beispiel 1 in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Das Rühren wurde während weiteren 1,5 Stunden bei einer Temperatur von —20°C fortgeführt, und das resultierende Gemisch wurde in 200 ml 1 M wässriges Ammoniumchlorid gegeben. Die wässrige und die organische Schichten wurden anschliessend getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden anschliessend gewaschen mit 200 ml Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,4 g des Titelproduktes als ein schwach grünes Öl zu ergeben, die Chromatographie an 25 g Silicagel, wobei mit Hexan in Ethylacetat (3 : 1) eluiert wurde, ergab 2,0 g des Titelproduktes als ein farbloses Öl. Charakteristische NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 1,18, 3,20-4,43, 4,70 und 5,2-5,9 b. Charakteristische Infrarot-Absorptions-banden wurden beobachtet bei 1745, 1665, 1200, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 980 und 870 cm-'. Silicagel DC.Rf = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3).

Mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, wurde jedes der verschiedenen neuen Zwischenprodukte der Formel XXV in eine 9/3-Methyl-CBAi-Verbindung oder in eine CBAi-Verbindung übergeführt, mittels Verfahren, weiche hierin im folgenden erläutert werden, oder welche bekannt sind aus den Britischen publizierten Beschreibungen 2 013 661, 2 014 143 und 2 017 699.

Beispiel 4

5-Carboxypentanol-t-butyldimethylsilyl-ether

Eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 100 ml Methanol und Wasser (4 : 1) wurde mit 10 ml Caprolacton versetzt und bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 20 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt, wonach Toluol hinzugegeben wurde, wobei 15 g eines Festkörpers erhalten wurden, rohes 5-Carboxypentanol.

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Der obige Festkörper wurde suspendiert in 300 ml Dimethyl-formamid unter einer Stickstoffatmosphäre, abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C, versetzt mit 35 g Imidazol, gerührt während 15 Min. bei einer Temperatur von 0°C und während 15 Min. bei umgebender Temperatur, abgekühlt auf 0°C und mit 39 g t-Butyldimethyl-silylchlorid versetzt-. Die resultierende Lösung wurde anschliessend auf umgebende Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Nach 26 Stunden wurde die resultierende Lösung mit 8 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser und 40 ml Methanol versetzt, wobei das Rühren aufrechterhalten wurde unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach 13 Stunden wurde die Suspension angesäuert auf einen pH-Wert von 4 mit 500 ml 1 N-wässriger Salzsäure, anschliessend gesättigt mit Natriumchlorid und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden anschliessend gewaschen mit 1 N-wässrigem Natriumhydroxid. Die basischen Extrakte wurden anschliessend angesäuert auf einem pH-Wert von 4 mit konzentrierter Salzsäure, gesättigt mit Kochsalz und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 22,6 g einer gelben Flüssigkeit zu ergeben: 5-Carboxypentanol-t-butyldimethylsilyl-ether. Die Chromatographie an 800 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1:9 bis 1:1) eluiert wurde, ergab 14,8 g an 5-Carboxypen-tanol-t-butyldimethylsilyl-ether. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,05 (Singlett) und 0,90 (Singlett) 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3000 (breit) und 1700 cm-1.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 4, aber unter Verwendung aller verschiedener Lactone, entsprechend den cj-Carboxy-alkanol-Verbindungen der Formel XXXII, wurden alle der verschiedenen Produkte der Formel XXXII hergestellt.

Beispiel 5

2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)methyl-5-carboxy--6-hydroxy-9|S-methyl-CBAi-l 1,15-bis (tetrahydropyran)ether (Formel XXXIII: R28 ist t-Butyldimethylsilyl, Z2 ist -(CH2)3-, n ist 1 und Ri6, Ris, R37, M6, Li und R4 sind in Beispiel 3 definiert).

Vergleiche Formelschema B.

Eine Lösung von 0,58 ml trockenem Diisopropylamin und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre wurde mit 2,6 ml einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, während 5-10 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt, mit 0,50 g des Titelproduktes aus Beispiel 4 in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt, während 15 Min. bei einer Temperatur von 0°C und während einer Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit 0,91 g des Titelproduktes aus Beispiel 3 in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt, und langsam auf umgebende Temperatur unter einer Argonatmosphäre erwärmt. Danach wurden 130 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung hinzugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend in 4 ml 1 N-wässriger Salzsäure und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Titelprodukt zu ergeben.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 5, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXI, beschrieben im Anschluss an Beispiel 1, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIII hergestellt, worin R28 die Bedeutung hat von t-Butyldimethylsilyl und Z2 bedeutet -(CH2)3-.

Beispiel 6

2-Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxy)methyl-9|3-methyl--CBA2-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) (Formel XXXIV: R28, Z2, n, Rig, Y], M6i Li und R7 sind in Beispielen 1 u. 5 definiert).

Das Reaktionsprodukt aus Beispiel 5 (1,37 g) und 16 ml Methylenchlorid wurden mit 2,9 ml Dimethylformamid-dineo-pentyl-acetal versetzt, während 3 Stunden bei umgebender Temperatur unter Stickstoff gerührt, zu 160 ml Eiswasser und 40 ml Kochsalzlösung gegeben und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend mit 150 ml Natriumbi-carbonat und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Titelprodukt zu ergeben. Die Chromatographie an 100 g Silicagel, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab das reine Titelprodukt.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 6, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIII, beschrieben im Anschluss an Beispiel 5, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV hergestellt, worin R28 die Bedeutung hat von t-Butyldimethylsilyl und Z2 bedeutet -(CH2)3-.

Beispiel 7

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9ß-methyl-CBA2-l 1,15--bis(tetrahydropyranyl)ether (Formel XXXV : Z2, n, Ri6,

R37, Rig, Yi, M«, Li und R7 sind in den Beispielen 1 und 5 definiert).

Vergleiche Formelschema B.

Eine Lösung von 0,71 g des Titelproduktes aus Beispiel 6 und 16 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 3,2 ml einer 0,75molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch langsam auf umgebende Temperatur aufgewärmt wurde, wurde über Nacht gerührt, und anschliessend wurden 150 ml Kochsalzlösung hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden anschliessend gewaschen mit 0,5 N wässrigem Kaliumbisulfat, 100 ml Natriumbi-carbonat und 100 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat und eingeengt unter reduziertem Druck, um das rohe Titelprodukt zu ergeben. Die Filtration durch 25 g Silicagel mit 200 ml Ethylacetat und Hexan ergab 0,61 g des weiter gereinigten Produktes. Die Chromatographie an Silicagel, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab das reine Titelprodukt.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 7, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIV, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 6, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXV hergestellt, worin Z2 die Bedeutung hat von -(CH2)3-.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 5, 6 und 7, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXII, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 4, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXV hergestellt, unter Verwendung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, beschrieben in und im Anschluss an diese Beispiele, und aller der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXII, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 4, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXV hergestellt.

Beispiel 8

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9/3-methyl-CBA2 (Formel XXXVI: X, ist -CH2OH, Z2 ist -(CH2)j-,

R8 ist Hydroxy, Yi ist trans-CH =CH-, Mi ist a-OH : /3-H, Li ist a-H : ß-H und R7 ist n-Butyl).

Vergleiche Formelschema B.

Das Titelprodukt aus Beispiel 7 (0,25 g) wurde mit 9 ml Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (6:3:1) vereint und auf eine Temperatur von 37-40°C während 2 Stunden erwärmt. Anschliessend wurde das resultierende Gemisch gekühlt und

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mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um das rohe Titelprodukt zu ergeben. Die Chromatographie an Silicagel ergab das reine Titelprodukt.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 7, aber unter Verwendung aller der verschiedenen primären Alkohole der Formel XXXV, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 7, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Produkte der Formel XXXI hergestellt, worin Ri die Bedeutung hat von -CH2OH.

Beispiel 9

o-(t-Butyldimethylsilyloxyethyl)benzaldehyd (Formel XLIV: R28 ist t-Butyldimethylsilyloxy und g bedeutet eins).

Vergleiche Formelschema C.

A. Zu einem Gemisch aus 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid und 400 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise und unter Rühren 18 g Ho-mophthalsäure (Aldrich Chemical Company) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Geschwindigkeit der Zugabe der Tropfen wurde so gewählt, dass ein mildes Rückflussie-ren aufrechterhalten wurde während dem Verlauf der exothermen Reaktion. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend auf Rückflusstemperatur während 5 Stunden erwärmt, abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C und 7,6 g Wasser in 50 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Anschliessend wurden 27 ml 10% wässriges Natriumhydroxid hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei umgebender Temperatur während 20 Min. gerührt, filtriert und die Filterfestkörper wurden gewaschen mit 150 ml Tetrahydrofuran. Das Filtrat und das Tetrahydrofuran aus dem Wasch-prozess wurde anschliessend unter reduziertem Druck eingeengt, um 14,0 g des rohen Diols der Formel XXXII zu ergeben: 2-(o-Hydroxymethylphenyl)ethanol. Die Chromatographie an 1,2 kg Silicagel, desaktiviert durch die Hinzugabe von 240 ml Ethylacetat, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, ergab 13,5 g des Produktes der Formel XLII. Der Schmelzbereich betrug 41,5-43 °C.

B. Zu einer Lösung von 13,5 des Reaktionsproduktes aus Teil A in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurden unter Rühren 9,05 g Imidazol gegeben. Die resultierende Lösung wurde anschliessend auf eine Temperatur von —5°C abgekühlt und 13,9 g t-Butyldimethyl-silyl-chlorid wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während 20 Min. auf dieser Temperatur gehalten und wurde danach auf umgebende Temperatur erwärmt. Nach einer Stunde wurde das resultierende Gemisch mit 500 ml Hexan und Diethylether (2:1) und 250 ml Wasser und Kochsalzlösung (1 : 1) geschüttelt. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein rohes Gemisch an mono- und bis-Silyl-ethern zu ergeben, entsprechend dem Ausgangsmaterial aus Teil A. Dieses Gemisch wurde anschliessend an 2 kg Silicagel Chromatographien, welches desaktiviert war mit 400 ml Ethylacetat, und wobei mit 25% Ethylacetat und Skellysolve B eluiert wurde, wobei man 6,82 g des Produktes der Formel XLIII erhielt: o-(t-Butyldimethylsilyloxyethyl)phenylmethanol. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20-7,52, 4,57, 3,91 (t, J =6,1), 2,93 (t, J =6,1), 0,82 und -0,08 5. Silicagel DC.Rf = 0,54 in 25% Ethylacetat und Hexan.

C. Ein Gemisch aus 5,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil B, 100 ml Trichlormethan und 25 g aktiviertes Mangandioxid (MnCh) wurde bei umgebender Temperatur während vier Stunden gerührt. Chloroform (100 ml) wurde anschliessend hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Waschen der Filterfestkörper mit

200 ml Trichlormethan wurde das resultierende Filtrat und die Waschflüssigkeit unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, welcher das Titelprodukt enthielt. Die Chormatographie an 400 g Silicagel, desaktiviert mit 80 ml Ethylacetat, wobei mit 25% Ethylacetat und Hexan eluiert wurde, ergab 2,93 g des reinen Titelproduktes. Silicagel DC.Rf = 0,74 in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 10,34, 7,25-8,00, 3,89 (t, J =6,0), 3,27 (t, J =6,0), 0,83 und -0,09 5. Das Massenspektrum zeigte einen Peak bei 265 (M +1) und weitere Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 75, 207, 73, 133, 223, 208, 77, 177, 76 und 105.

Gemäss dem im Formelschema C beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Säuren der Formel XXXI, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Aldehyde der Formel XXXIV hergestellt, worin R^s die Bedeutung hat von t-Butyldimethylsilyl.

Beispiel 10

m-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)benzaldehyd

(Formel XLIV : g ist Null und R28 ist t-Butyldimethylsilyl).

Vergleiche Formelschema C.

A. Zu einer Lösung aus 10,0 g m-(Hydroxymethyl)phenyl-methanol in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurden unter Rühren 7,35 g Imidazol gegeben. Die resultierende Lösung wurde anschliessend abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C und 11,3 g t-Butyldimethylsilyl wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend gerührt unter Kühlung während 15 Min. und wurde danach auf umgebende Temperatur erwärmt. Nach 90 Min. wurde das resultierende Gemisch in 400 ml Hexan und Diethylether (2:1) und 200 ml Wasser und Kochsalzlösung (1 : 1 ) geleert. Die organische Schicht wurde anschliessend nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung (1:1, 300 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Gemisch an mono- und bis-t-Butyldimethylsilyloxy-ether zu ergeben, entsprechend der Verbindung der Formel XXXII. Dieses Gemisch von Produkten wurde anschliessend an 1,4 kg Silicagel Chromatographien, welches desaktiviert wurde durch die Hinzugabe von 280 ml Ethylacetat, und wobei eluiert wurde mit 25-40% Ethylacetat in Hexan, und man erhielt 7,65 g des reinen Produktes der Formel XLIII : m-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-phenylmethanol. Silicagel DC.Rf = 0,46 in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,25, 4,72, 4,60, 2,23, 0,92 und 0,09 5. Das Massenspektrum zeigte einen Peak bei 251 (M ± 1) und weitere Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 235, 121, 195, 237, 105, 133, 75, 89, 236 und 119.

B. Ein Gemisch aus 5,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 100 ml Trichlormethan und 25 g aktiviertes Mangandioxid (MnO;) wurde bei umgebender Temperatur während 4 Stunden gerührt. Chloroform (100 ml) wurde anschliessend hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde Diatomeenerde filtriert. Die Filterfestkörper wurden gewaschen mit 200 ml Trichlormethan und das Filtrat und das Trichlormethan aus dem Waschvorgang wurden anschliessend unter reduziertem Druck eingeengt, um 5,2 g des rohen Titelproduktes zu ergeben. Die Chromatographie an 400 g Silicagel, welches mit

80 ml Ethylacetat desaktiviert war, und wobei mit Ethylacetat und Hexan (1 : 3) eluiert wurde, ergab 3,65 g des reinen Titelproduktes. Silicagel DC.Rf = 0,46 in 10% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 10,00, 7,26-7,86, 4,81, 0,95 und 0,11 5.

Beispiel 11

3-PhenylsuIfonyl-7a-tetrahydropyran-2-yloxy-6/3[(3'S)-3'--tetrahydropyran-2-yloxy-trans-r-octenyl]bicyclo[3,3,0]octan

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23

648 Ol'

(Formel LV: n bedeutet die ganze Zahl eins, Ris ist Tetrahydropyranyloxy, Y, ist trans-CH =CH-,

Mfi ist a-Tetrahydropyranyloxy: /3-Wasserstoff, Li ist a-Wasserstoff: -/3-Wasserstoff, Ris und R)7 bedeuten beide Wasserstoff, und R27 bedeutet n-Butyl).

Vergleiche Formelschema D.

A. Natriumborhydrid (0,38 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 2,90 g 3-Oxo-7a-tetrahydropyran-2-yloxy-6/3[(3'S)--3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l '-octenyl]bicyclo[3,3,0]octan in 25 ml 95% wässrigem Ethanol gegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 20 Min. gerührt. Danach wurde das resultierende Gemisch in 100 ml Kochsalzlösung und 200 ml Ethylacetat geleert. Die organische Schicht wurde unmittelbar danach gewaschen mit Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,94 g des Alkoholes der Formel LII zu ergeben: (3RS)-3-Hydroxy-7a-tetrahydropyran-2--yloxy-6/3[(3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l'-octenyl]-bicyclo[3,3,0]octan. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3600 und 3450 cm-1 und keine Carbonyl-Absorption war vorhanden. Silicagel DC.Rf = 0,63 und 0,67 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1).

B. Zu einer Lösung aus 2,9 g des Reaktionsproduktes aus Teil A in 25 ml trockenem Dichlormethan und 1,4 ml (1,02 g) Triethylamin bei einer Temperatur von 0°C wurden unter Rühren 0,57 ml (0,848 g) Methansulfonyl-chlorid während 5 Min. hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während weiteren 20 Min. gerührt und mit 160 ml Diethylether und 80 ml kalter (0°C) verdünnter, wässriger Salzsäure geschüttelt. Die organische Schicht wurde danach nacheinander gewaschen mit Kochsalzlösung, verdünntem, wässrigem Kaliumbi-carbonat, und Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 3,5 g der rohen Verbindung der Formel LIII zu ergeben: (3RS)-3-Hydroxy-7a--tetrahydropyran-2-yloxy-6/3[(3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy--trans-l'-octenyl]bicyclo[3,3,0]octan-3-methylsulfonat.

C. Thiophenol (1,13 ml, 1,21 g) wurde hinzugegeben zu einem Gemisch aus 1,12 g Kalium-t-butoxid in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid pMSO) unter einer Stickstoffatmosphäre. Zu der so hergestellten Lösung aus Kalium-thiophenoxid wurden 3,5 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 8 ml Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 16 Stunden gerührt, wonach weiteres Kalium-t-butoxid hinzugegeben wurde, wobei die Lösung eine klare, gelbe Farbe annahm. Das resultierende Gemisch wurde danach während weiteren 4 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, mit 100 ml Diethylether und 100 ml Hexan verdünnt, mit 5% wässrigem Kaliumhydroxid (200 ml) und mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 5 g eines Rückstandes aus der rohen Verbindung der Formel LIV zu ergeben: 3-Phenylthio-7a-tetrahydropyran--2-yloxy-6/3[(3'S)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-r-octenyl]-bicyclo[3,3,0]octan. Die Chromatographie an 300 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 40 ml Diethylether und 40 ml Trichlormethan, und wobei mit 5% Diethylether in Trichlormethan eluiert wurde, ergab 3,1 g des reinen Produktes. Silicagel DC.Rf = 0,75 in 10% Ethylacetat in Dichlormethan.

D. Zu einer Lösung aus 3,1 g des Reaktionsproduktes aus Teil C und 50 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 0°C wurden unter Rühren während 10 Min. 2,43 g 85% m-Chlor-perbenzoesäure hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von 0°C während 30 Min. gerührt, mit 150 ml trockenem Ethylether verdünnt, mit eiskaltem, verdünntem, wässrigem Kaliumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 3,4 g des rohen Titelproduktes zu ergeben. Die Chromatographie an 350 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 70 ml Ethylacetat, und wobei mit 500 ml 30-50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 2,90 g des reinen Titelproduktes als ein Gemisch der C-6 Isomeren. Silicagel DC.Rf-Werte = 0.41, 0,45 und 0,48 in 30% Ethylacetat in Hexan (Stereoisomere). NMR-Absorptionen wur den beobachtet bei 7,52-8,02, 5,30-5,67, 4,70 und 3,30-4,13 ò.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 11 wurde jede Verbindung der Formel LI in die entsprechende 3-Phenylsulfonyl-Verbindung der Formel LV übergeführt.

Beispiel 12

(5E)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA2 (Formel LX: X| ist -COOH, g ist 1, n ist 1, Ri«und Rn sind

Wasserstoff, Rg ist Hydroxy, Y| ist trans-CH =CH-, Mi ist a-OH : /3-H, Li ist a-H : 3-H und R7 ist n-Butyl), sein

Methyl-ester und die entsprechenden (5Z) Isomere davon.

Vergleiche Formelschema C.

A. Zu einer Lösung aus 1,26 g des Titelproduktes aus Beispiel 11 in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von —78CC unter einer Stickstoffatmosphäre wurden tropfenweise und unter Rühren 1,48 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan während 1 Min. hinzugegeben. Nach 10 Min. wurden 0,66 g des Titelproduktes aus Beispiel 4 in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 45 Min. wurden 0,26 destilliertes Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Das Rühren wurde anschliessend fortgeführt bei einer Temperatur von —78°C während 3 Stunden und bei umgebender Temperatur während weiteren 2 Stunden. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend geschüttelt mit 120 ml Diethylether und

80 ml gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid. Die organische Schicht wurde anschliessend mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,21 g des Produktes der Formel LVI als ein Isomerengemisch zu ergeben: 3-[a-Acetoxy-o-(t-butvldi-methyIsilyloxyethyl)-a-tolyl]-3-phenyIsulfonyI-7a-(tetrahydro-pyran-2-yl)oxy-6/3[(3 'S)-3 '-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-trans-l -octenyl]bicyclo[3,3,0]octan. R2S. g, Rn, n, Rie, Yi, Mé, Li und R27sind in Beispielen 9 und 11 definiert. Silicagel DC.Rr-Bereich 0,30-0,53 (8 Flecken) (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan.

B. Das Gemisch der isomeren Produkte aus Teil A (2,21 g) und 40 ml Methanol und 20 ml Ethylacetat wurden bei einer Temperatur von —20°C mit Spänen aus 5,6% Natriumamalgam während 60 Min. gerührt, nach dem Dekantieren der Flüssigkeit wurde überschüssiges Amalgam und Festkörper gespült durch Dekantieren unter Verwendung von 200 ml Diethylether. Die organischen Lösungen wurden anschliessend vereint, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,8 g an rohem 2-Decarboxy-2-(t-butyl-dimethyIsilyloxymethyl)-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA2--11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) zu ergeben. Die Chromatographie an 250 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 50 ml Diethylether, und wobei mit 30% Diethylether in Hexan eluiert wurde, ergab 1,06 g des reinen Produktes. Silicagel DC.Rr-Werte bei 0,49, 0,56 und 0,62 (Stereoisomere) in 30% Diethylether und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,54, 5,22-5,80, 4,72, 3,384,16 und 2,74-3,00 Ô.

C. Eine Lösung aus 1,06 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde behandelt mit 3,2 ml 0,75 N Tetra-n-butylammonium-fluorid in Tetrahydrofuran bei umgebender Temperatur während 40 Min. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend verdünnt mit 125 ml Diethylether. Die resultierende Lösung wurde danach gewaschen mit Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rückstand aus isomeren Produkten der Formel LVIII zu ergeben: (5E)-und (5Z)-

5

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648 017

24

-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,5-inter-o-phenyIen-3,4-dinor--CBA2-ll,15-bis(tetrahydropyranyI-ether). Die Chromatographie an 100 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 20 ml Ethylacetat, und wobei mit 25-50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 0,40 g des (5Z) Isomeren und 0,51 g des (5E) Isomeren. Für das (5Z) Isomere betrugen die Silicagel DC.Rf-Werte 0,31 und 0,35 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,51, 5,10-5,72, 4,69, 3,32-4,16 und 2,76-3,00 5. Für das (5E) Isomere wurden Silicagel DC.Rf-Werte beobachtet bei 0,20 und 0,24 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,19, 6,50, 5,10-5,64, 4,70, 3,324,10 und 2,88-3,01 Ô.

D. Zu einer Lösung aus 400 mg des (5Z) Reaktionsproduktes aus Teil C in 20 ml trockenem Aceton bei einer Temperatur von —50°C wurden unter Rühren 1,0 ml Jones-Reagenz hinzugegeben (folgendermassen hergestellt: 26,72 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, verdünnt mit Wasser auf ein Volumen auf 100 ml). Das resultierende Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur von —20°C während einer Zeitspanne von 20 Min. erwärmt und bei einer Temperatur von —20CC während 30 Min. gerührt. Überschüssiges Jones-Reagenz wurde anschliessend zerstört durch die Hinzugabe von 0,5 ml Isopropanol. Nach 5 Min. wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Ethylacetat und 80 ml Kochsalzlösung, welche 0,5 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, geleert. Die organische Schicht wurde anschliessend zweimal in 50 ml Wasser, welches eine Spur (10 Tropfen) an konzentrierter Salzsäure enthielt, zweimal in 50 ml Wasser und in Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde danach über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 360 mg an rohen (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA2-l 1, 15-bis(tetrahydro-pyranyl-ether), eine Verbindung der Formel LIX, zu ergeben. Die rohe Verbindung der Formel LIX wurde anschliessend in 30 ml Diethylether aufgenommen und im Gemisch aus 15 ml Wasser und 5 ml Methanol, welches eine Spur (10 Tropfen) an 45% wässrigem Kaliumhydroxid enthielt,, extrahiert. Die Extraktion wurde sechsmal wiederholt, bis die Säure vollständig extrahiert war aus der etherischen Lösung. Die wässrigen Extrakte wurden anschliessend angesäuert auf einen pH-Wert von 2 und wurden mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Extrakt wurde anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rückstand aus dem reinen Titelprodukt zu ergeben. Das Silicagel DC. war eine Schliere mit einem Rf-Wert von 0,50 in Ethylacetat und Hexan (1:1). Die gereinigte Säure wurde anschliessend in den entsprechenden Methylester übergeführt durch Behandlung mit überschüssigen, etherischen Diazo-methan während 10 Min. Anschliessend an diese Veresterung wurde das resultierende Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen und mit verdünntem, wässrigem Kaliumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen zu einem Rückstand ergab die Chromatographie an 20 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 4 ml Ethylacetat, und wobei eluiert wurde mit 10% Ethylacetat in Trichlormethan, 210 mg an (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA;-methyl-ester--ll,15-bis(tetrahydropyranylether). Silicagel DC.Rr-Werte waren 0,52, 0,56 und 0,60 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,45, 5,34-5,78, 4,70, 3,68 und 3,304,28 6.

E. Ein Gemisch aus 200 mg des Methylesters aus Teil D, 5 ml Essigsäure, 2,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran wurde auf eine Temperatur von 40°C erwärmt und während 4 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend verdünnt mit 100 ml Ethylacetat und wurde gewaschen mit einem Gemisch aus 6 g 85 % wässrigem Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 30 g Eis, weiter wurde mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 180 mg an rohem (5Z)-2,5-inter--o-Phenylen-3,4-dinor-CBA2-methyl-ester zu ergeben. Die Chromatographie an 20 g Silicagel, welches desaktiviert war mit 4 ml Ethylacetat, und wobei mit 100 ml 50% Ethylacetat in Trichlormethan und mit 100 ml 50% Aceton in Trichlormethan eluiert wurde, ergab 105 mg des reinen Produktes. Silicagel DC.Rf = 0,57 in 40% Aceton und Trichlormethan und Rf = 0,52 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,43, 5,45-5,59, 3,65, 3,404,20 und 3,18 5. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 75, 74, 147, 43, 129, 41, 45, 167, 59 und ein M+-C5Hn Peak bei 485,2513.

F. Zu einer Lösung aus 105 mg des Reaktionsproduktes aus Teil E in 5 ml Methanol und 2,5 ml Wasser unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,33 g Kaliumcarbonat hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei umgebender Temperatur während 20 Stunden gerührt, wonach eine kleine Quantität (5 Tropfen) an 45 % wässrigem Kaliumhydroxid hinzugegeben wurden. Das resultierende Gemisch wurde während weiteren 4 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 100 ml Ethylacetat und überschüssiger, kalter, verdünnter, wässriger Salzsäure geschüttelt. Die organische Schicht wurde anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 100 mg an reinem (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA2 zu ergeben. Silicagel DC.Rf = 0,56 im A-IX-Lösungsmittelsystem (die organische Phase eines equilibrierten Gemisches aus Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser, 9 : 2 : 9 : 10). Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 75, 129, 167, 74, 55, 69, 57, 147 und 45 und ein M +-Ch2 Peak bei 599,3418.

G. Gemäss dem Verfahren aus Teil D wurden 510 mg des (5E) Reaktionsproduktes aus Teil C in 310 mg (5E)-2,5-inter--o-Phenylen-3,4-dinor-CBA2-ll,15-bis(tetrahydropyranyl--ether), Silicagel DC.Rf = 0,41 in 25% Ethylacetat und Hexan, welches 1% Essigsäure enthielt, und 220 mg (5E)-2,5-inter-o--Phenylen-3,4-dinor-CB A2-l 1,15-bis (tetrahydropyranyl-ether)-methylester, Silicagel DC.Rf-Werte waren 0,48, 0,51 und 0,56 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan, umgewandelt. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,20, 6,43, 5,26-5,64, 4,70, 3,65 und 3,304,10 ô.

H. Gemäss dem Verfahren aus Teil E, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil G (210 mg) in 110 mg (5E)-2,5-inter-o--Phenylen-3,4-dinor-CBA2-methylester umgewandelt. Silicagel DC.Rf = 0,57 in 40% Aceton und Trichlormethan und Rf = 0,46 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,22, 6,44, 5,32-5,47, 3,68, 3,504,08 und 3,10 5. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 75, 129, 227, 167, 55, 57, 173, 74, 466 und ein M+-CH3 Peak bei 541,3198.

I. Gemäss dem Verfahren von Teil F wurde das Reaktionsprodukt aus Teil H (110 mg) in 102 mg (5E)-2,5-inter-o-Pheny-len-3,4-dinor-CBA2 umgewandelt. Silicagel DC.Rf = 0,50 im A-IX-Lösungsmittelsystem. Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 75, 167, 129, 524, 453, 285, 147, 434, 213 und einM+-CH3 Peak bei 599,3424.

Beispiel 13

(5E)-1,5-inter-m-PhenyIen-2,3,4-trinor-CBA2, sein Methyl-ester und die entsprechenden (5Z) Isomeren.

Vergleiche Formelschema D.

A. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil A, wurde eine Lösung aus 1,26 g des Titelproduktes aus Beispiel 6 und 0,62 g des Titelproduktes aus Beispiel 5 in 2,3 g der Verbindung der Formel LVI übergeführt. Silicagel DC.Rf-Bereich 0,37-0,56 (7 Flecken) (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat in Hexan.

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15

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40

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25

648 017

B. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil B, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil A (2,3 g) in 1,0 g der isomeren Verbindungen der Formel LVII übergeführt: (5E)-und (5Z)-2--Decarboxy-2-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-l,5-inter-m-phe-nylen-2,3,4-trinor-CB A;-l 1,15-bis (tetrahydropyranylether). Silicagel DC.Rf-Werte bei 0,47, 0,54 und 0,58 (Stereoisomere) in 30% Diethylether und Hexan.

C. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil C, wurden 1,0 g des Isomerengemisches des Reaktionsproduktes aus Teil B in 0,51 g (5Z)-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-l,5-inter-m-phe-nylen-2,3,4-trinor-CBA2-l l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) und 0,40 g (5E)-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-l,5-inter-m-phe-nylen-2,3,4-trinor-CBA2-l l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) umgewandelt. Für das (SZ)-Isomer betrugen die Silicagel DC.Rf-Werte 0,31 und 0,35 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,18, 6,36, 5,19-5,65, 4,63, 4,58, 3,314,08 und 2,92 5. Für das (5E)-Isomer betrugen die Silicagel DC.Rf-Werte 0,23 und 0,27 (Stereoisomere) in 25To Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,19, 6,37, 5,29-5,72, 4,67, 4,60, 3,30-4,17 und 2,78 5.

D. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil D, wurden 510 mg des (SZ)-Reaktionsproduktes aus Teil C in 310 mg (5Z)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA2-l 1,15-bis(tetra-hydropyranylether) und 240 mg (5Z)-l,5-inter-m-Phenylen--2,3,4-trinor-CBA2-methyl-ester-l 1,15-bis (tetrahydropyranylether) umgewandelt. Für die Säure ergab die Silicagel DC. eine Schliere mit einem Rf-Wert von etwa 0,54 in 50% Ethylacetat und Hexan. Für den Methylester betrugen die Silicagel DC.Rf-Werte 0,58, 0,63 und 0,68 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,28-8,00, 6,40, 5,13-5,73, 4,71, 3,89 und 3,28-4,08 5.

E. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil E, wurden 240 mg des Methylester-Produktes aus Teil D in 140 mg (5Z)--1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA2-methylester umgewandelt. Silicagel DC.Rf = 0,49 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,28-7,93, 6,40, 5,34-5,48, 3,88 und 3,32 5. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 83, 85, 73, 47, 213, 75, 129, 48, 87, 88 und ein M+-CH3 Peak bei 527,2996.

F. Zu einer Lösung aus 140 mg des Reaktionsproduktes aus Teil E in 6 ml Methanol und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 0,20 g 85% Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 7 Stunden gerührt, mit 200 ml Ethylacetat und überschüssiger kalter, verdünnter, wässriger Salzsäure geschüttelt. Die organische Schicht wurde anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 110 mg an reinem (5Z)-l,5-inter-m-Phenylen-2,3,4--trinor-CBA2 zu ergeben. Silicagel DC.Rf = 0,60 im A-IX-Lösungsmittelsystem. Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 271, 394, 129. 420, 510, 75, 147, 32, 74 und ein M + -CH3 Peak bei 585,3234.

G. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil D, wurden 400 mg des (5E)-Reaktionsproduktes aus Teil C in 260 mg (5E)-1,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA2-l 1,15-bis(tetra-hydropyranylether) und 190 mg (5E)-l,5-inter-m-Phenylen--2,3,4-trinor-CBA2-methylester-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) umgewandelt. Für die Säure zeigte das Silicagel DC. eine Schliere mit einem Rf-wert von etwa 0,36 in 50% Ethylacetat und Hexan. Für den Methylester betrugen die Silicagel DC.Rf-Werte 0,50, 0,53 und 0,57 (Stereoisomere) in 25% Ethylacetat und Hexan. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,38-7,95, 6,42, 5,13-5,75, 4,68, 3,89 und 3,30-4,09 5.

H. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, Teil E, wurden 190 mg des Reaktionsproduktes aus Teil G in 81 mg (5E)-1,5-

-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA2-methylester umgewandelt. Silicagel DC.Rf = 0,51 in Ethylacetat. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 7,30-7,93, 6,43, 5,45-5,59, 3,89, 3,50-4,14 und 3,09 5. Das Massenspektrum des bis-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abhnemender Intensität bei m/e 73, 213, 129, 75, 83, 452, 173, 85, 262, 362 und ein M+-CH3 Peak bei 527,2996.

I. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 13, Teil F, wurden 81 mg des Reaktionsproduktes aus Teil H in 65 mg (5E)-1,5--inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA2 umgewandelt. Silicagel DC.Rf = 0,60 im A-IX-Lösungsmittelsystem. Das Massenspektrum des tris-TMS-Derivates zeigte Peaks mit abnehmender Intensität bei m/e 73, 271, 394, 75, 510, 129, 420, 147, 173, 395 und ein M+-CH3 Peak bei 585,3227.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 12-13, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel LV, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 11, in allen verschiedenen Verbindungen der Formel XLIV, beschrieben in und im Anschluss an Beispiel 9 und 10, wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel L in der Form der freien Säure oder in der Form der Methylester hergestellt.

Beispiel 14

9/3-Methyl-CB A2-methyl-ester-l 1,15-bis (tetrahydropyranylether) (Formel LXXXIV: Ri6 ist Waserstoff,

R37 ist Methyl, Z2 ist -(CH2)3-und R18, Y|, M6, Li und R7

sind in Beispiel 3 definiert) und die entsprechenden (5E) und (5Z) freien Säuren (Formel LXXXIII).

Vergleiche Formelschema G.

A. Eine Suspension von 57% Natriumhydrid in Mineralöl (1,90 g) wurde mit Hexan gewaschen und mit 130 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) versetzt. Die resultierende Suspension wurde auf eine Temperatur von 65 °C während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und die resultierende Lösung wurde auf eine Temperatur von 15°C abgekühlt und tropfenweise während 15 Min. mit 10,0 g 4-CarboxybutyItri-phenyl-phosphonium-bromid versetzt. Die resultierende orange Lösung wurde während 15 Min. bei einer Temperatur von 10°C gerührt und anschliessend tropfenweise während 15 Min. mit einer Lösung aus 2,12 g des Titelproduktes aus Beispiel 3 in

20 ml trockenem DMSO versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 60 Stunden gerührt, mit 15 ml Wasser behandelt, während 30 Min. bei umgebender Temperatur gerührt, in 200 ml Eiswasser und 100 ml Kochsalzlösung gegeben, mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit 900 ml Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden gewaschen mit 1 Liter Wasser und 200 ml Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 4,8 eines gelben Öles zu ergeben, nämlich der Carbonsäure der Formel LXXXIII.

B. Das Produkt der Formel LXXXIII und 42 ml Diiso-propylethylamin in 120 ml Acetonitril wurden bei einer Temperatur von 10°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 15 ml Methyliodid behandelt und langsam auf umgebende Temperatur erwärmt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 16 Stunden gerührt, mit 3,0 ml Methyliodid behandelt, während weiteren 2 Stunden gerührt, mit 500 ml Kochsalzlösung versetzt und mit 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen mit 250 ml 0,5 N Kaliumbisulfat, 250 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 250 ml Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen festen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde anschliessend an 500 g Silicagel Chromatographien, wobei mit 8% Aceton in Hexan eluiert wurde, um 2,25 g des Titelproduktes der Formel LXXXIV zu ergeben. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden

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beobachtet bei 0,9, 1,05, 1,08, 3,66, 3,02-4,35, 4,70 und 4,95 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1730, 1670, 1645, 1200, 1165, 1135, 1080, 1035, 1020, 980 und 870 cm"1-. Silicagel DC.Rf = 0,46 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3) und Rf = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 6).

C. Alternativ hierzu wurden die isomeren Reaktionsprodukte der Formel LXXXIII aus Teil A in die (5E) und (5Z) freien Säuren Titelprodukte aufgetrennt mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silicagel, wobei mit 10-30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 9, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Ketone der Formel LXXXI anstelle des Produktes aus Beispiel 3, wurden alle der verschiedenen Methylester der Formel LXXXIV hergestellt, worin Z2 die Be-detung hat von -(CT^-.

Ferner wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 14, aber unter Anwendung einer aj-Carboxytriphenylphosphonium-Verbindung der Formel LXXXII, worin Z2 eine andere Bedeutung hat als -(CH2)3-, jedes der verschiedenen Ketone der Formel LXXXI in den entsprechenden Ester der Formel LXXXIV übergeführt, worin Z2 eine andere Bedeutung hat als -(CH2)3-.

Beispiel 15

(5Z)-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9/3-methyl-CBA2--ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (Formel LXXXVI: Ri6> R37» Z2, Rig, Mê, Li und R7 sind in Beispiel 14 definiert) und sein (5E) Isomer (Formel LXXXVII).

Vergleiche Formelschema G.

Eine Suspension von 0,16 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise mit 1,98 g des Titelproduktes aus Beispiel 14 in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die resultierende Suspension wurde während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C und anschliessend während 1 Stunde bei umgebender Temperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, abgeschreckt durch die Hinzugabe von 0,16 ml Wasser und 0,16 ml 15% wässriges Natriumhydroxid. Nach einstündigem Rühren bei umgebender Temperatur, wurde nach der Behandlung mit Magnesiumsulfat und der Filtration durch Diatomeenerde, und dem Spülen mit Diethylether ein Gemisch erhalten, welches unter reduziertem Druck eingeengt wurde. Das resultierende Produkt, 0,25 g, wurde an 180 g Silicagel Chromatographien, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,03 g des Produktes der Formel LXXXVII und 1,06 g des Produktes der Formel LXXXVI.

Beim Produkt der Formel LXXXVI wurden NMR-Absorptionen (CDCI3) beobachtet bei 0.90, 1,09, 3,2-4,4, 4,72, 5,0-5,9 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3470, 1760, 1200, 1135, 1120, 1075, 1035, 1020 und 980 cm-'-. Silicagel DC.Rf = 0,29 in Ethylacetat und Hexan (35 : 65). Beim Produkt der Formel LXXXVII wurden NMR-Absorptionen (CDClj) beobachtet bei 0,90, 1,05, 3,2-4,4, 4,64,95, 5,05-5,97 Ô. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3470, 1670, 1200, 1125, 1110, 1080, 1035, 1020 und 985 cm"1. Silicagel DC.Rf = 0,36 in Ethylacetat und Hexan (35 : 65).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 15, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Ester der Formel LXXXIV, beschrieben im Anschluss an Beispiel 14, wurden alle primären Alkohole der Formel LXXXVI und der Formel LXXXVII hergestellt.

Beispiel 16

(5Z)-9/3-Methyl-CBA2-methylester (Formel LXXXVIII:

Xj ist -COOCH3, Rs ist Hydroxy, Mi ist a-OH : 0-H und

Ri6, Rn, Li, R7, Yi und Z2sind in Beispiel 15 definiert).

Vergleiche Formelschema G.

A. Eine Lösung des Titelproduktes der Formel LXXXVI aus Beispiel 15 in 38 ml Aceton bei einer Temperatur von —20°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde während 5 Min. mit 1,9 ml Jones-Reagenz (hergestellt durch Auflösen von 133,6 g Chromtrioxid in 115 ml konzentrierter Schwefelsäure und unter Verdünnen mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml) versetzt, während 2 Stunden bei einer Temperatur von —20 °C gerührt, gequentscht durch die Hinzugabe von 2,3 ml Isopropa-nol, während 40 Min. bei einer Temperatur von —20°C gerührt mit 200 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 400 ml Ethylacetat extrahiert, mit 600 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 1,01 g Carbonsäure entsprechend dem primären Alkohol der Formel LXXXVI als ein schwachgrünes Öl anfielen.

B. Eine Lösung des Produktes aus Teil A in 11 ml Acetoni-tril bei einer Temperatur von 15°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 4,1 ml Diisopropylethylamin und 1,5 ml Methyliodid versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 17 Stunden gerührt, mit 0,3 ml Methyliodid versetzt, während 2 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, mit 50 ml 0,5 M Kaliumbisulfat, 50 ml wässrigem Natriumbicarbonat und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 1,02 g des Methylesters anfielen, entsprechend dem Carbonsäure-Produkt aus Teil A.

C. Eine Lösung des Produktes aus Teil B in 56 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1 : 2 : 4) wurde auf eine Temperatur von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden erwärmt, abgekühlt, mit 200 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit 400 ml Diethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden anschliessend mit

600 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 0,9 g des rohen Titelproduktes als ein gelbes Öl anfielen. Die Chromatographie an 100 g Silicagel, wobei mit Hexan und Ethylacetat (3 : 7) eluiert wurde, ergab 0,39 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,89, 1,08, 3,5-4,35, 3,66, 5,0-5,7 ô. Infrarot-Ab-sorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360, 1740, 1670, 1455, 1435, 1370, 1240, 1225, 1195, 1170, 1075, 1020und 970 cm~'. Silicagel DC.Rf = 0,22 in Ethylacetat und Hexan (7 : 3).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 16, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel LXXXVI, beschrieben im Anschluss an Beispiel 15, wurden alle der verschiedenen 9/3-Methyl-CBA2-Verbindungen der Formel LXXXVIII hergestellt, worin Xi die Bedeutung hat von -COOR,.

Beispiel 17

(5E)-9/3-Methyl-CBA2-methylester (Formel LXXXIX: Ri6> Rn, Xi, Z2, Rä, R], Mi, Li und R7 sind in Beispiel 16 definiert).

Vergleiche Formelschema G.

A. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 16, Teil A, wurden 0,60 g des Produktes der Formel LXXXVII aus Beispiel 15 in die Carbonsäure übergeführt, entsprechend dem primären Alkohol der Formel LXXXVII, wobei man 0,66 g eines grünen Öles erhielt.

B. Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 16, Teil B, wurde das Produkt aus obigem Teil A (0,66 g) in den Methylester übergeführt, entsprechend dem Carbonsäure-Produkt aus Teil A, wobei 0,58 g eines gelben Öles anfielen.

C. Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 16, Teil C, wurde

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das Produkt aus obigem Teil B (0,58 g) in 0,25 g des Titelproduktes übergeführt, wobei man ein farbloses Öl erhielt. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,90, 1,05, 3,30, 3,66, 3,75-4,25, 5,0-5,7 b. Infrarot-Absorptionen wurden beobachtet bei 3360, 1740, 1670, 1455, 1435, 1250, 1225, 1195, 1170, 1075, 1020 und 970 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,22 in Ethylacetat und Hexan (3:7).

Gemäss dem Verfahren aus Beispiel 17, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Verbindungen der Formel LXXXVII, beschrieben im Anschluss an Beispiel 15, wurden alle der verschiedenen Produkte der Formel LXXXIX hergestellt, worin X] die Bedeutung hat von -COOCH3.

Beispiel 18 (5Z)-9/3-Methyl-CBA2.

Eine Lösung von 0,28 g des Titelproduktes aus Beispiel 16 in 8 ml Methanol wurde bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und mit 1 ml 8 M wässrigem Natriumhydroxid versetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde anschliessend während 5 Stunden bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, mit 90 ml Eis und Kochsalzlösung verdünnt, auf einen pH-Wert von 2 mit 1 N Salzsäure angesäuert, mit 360 ml Ethylacetat extrahiert, mit 120 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei man 0,25 g des rohen Titelproduktes erhielt. Die Chromatographie an 30 g Silicagel, wobei mit dem A-IX-Lösungsmittel-system (die organische Phase eines equilibrierten Gemisches aus Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser 9 : 2 : 5 : 10) extrahiert wurde, ergab 0,235 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,89, 1,08, 3,5-4,35, 5,0-5,7, 6,05 b. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 2660, 1710, 1240, 1205, 1175, 1130, 1075, 1055, 1020 und 970 cm-'/Silicagel DC.Rf = 0,25 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 18 wurden alle der verschiedenen Methylester, hergestellt gemäss Beispiel 16, in die entsprechenden Carbonsäuren umgewandelt.

Beispiel 19 (5E)-9/3-Methyl-CBA2.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 18 wurden 0,25 g des Titelproduktes aus Beispiel 17 in 0,21 g des Titelproduktes übergeführt, wobei man ein farbloses Öl erhielt. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,90, 1,06, 3,5-4,3, 5,0-5,7 und 5,93 b. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 2660, 1710, 1300, 1240, 1175, 1130, 1075, 1055, 1020 und 970 cm"1. Silicagel DC.Rf = 0,27 im A-IX-Lösungsmittelsy stem.

Alle der verschiedenen Carbonsäuren entsprechend den Formeln LXXXVIII und LXXXIX, worin Xj die Bedeutung hat von -COOH können hergestellt werden aus den entsprechenden Reaktionsprodukten der Formel LXXXIII mittels saurer Hydrolyse der Tetrahydropyranylether-Schutzgruppen am C-11 und C-15. [Die (5Z) Reaktionsprodukte der Formel LXXXIII aus Beispiel 14, Teil C, ergeben die Produkte der Formel LXXXVIII; und die (5E) Reaktionsprodukte der Formel LXXXIII aus Beispiel 14, Teil C, ergeben die Produkte der Formel LXXXIX.]

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 19 aber unter Verwendung aller der verschiedenen Methylester der Formel LXXXIX, beschrieben im Anschluss an Beispiel 17, wurden alle der verschiedenen entsprechenden Carbonsäuren hergestellt.

Beispiel 20

2/3-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5/3-methyl-7-

-oxo-3a-tetrahydropyran-2-yl-oxv-bicyclo[3,3,0]octan

(Formel LXII: n ist die ganze Zahl eins, R3] bedeutet t-Butyldimethylsilyl und R38 ist Tetrahydropyranyloxy).

Vergleiche Formelschema E.

A. Eine Lösung von 40,6 g 3a-Benzyloxy-5a-hydroxy-2j3--hydroxymethyl-la-cyclopentanessigsäure-ci)-lacton in 250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 25 g Imidazol in 28 g t-Butyldimethylsilylchlorid versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend während 67 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt, dreimal mit 500 ml Portionen Diethylether extrahiert, gewaschen mit 500 ml 10% wässrigem Kaliumbisulfat, 500 ml wässrigem Natriumbicarbonat und 500 ml Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter einem reduzierten Druck eingeengt, um 59,9 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/3-(t-butyldimethylsilyloxyme-thylj-la-cyclopentanessigsäure-co-lacton als einen weissen Festkörper zu ergeben. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,06, 0,91, 2,1-3,12, 3,74, 4,94-5,54, 7,24-7,67 und 7,9-8,2 Ô. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1780, 1720, 1600, 1585, 1490, 1270, 1255, 1180, 1115, 1100, 1070, 1050, 830, 790 und 710 cm"1. Silicagel DC.Rf = 0,20 in Ethylacetat und Hexan (1 : 4).

B. Eine Lösung von 59,1 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 500 ml absolutem Methanol, wurde unter Rühren bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 35 ml einer 25% Lösung aus Natriummethoxid und Methanol versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschliessend während 90 Min. bei umgebender Temperatur gerührt und abgeschreckt durch die Hinzugabe von 9,5 ml Eisessig. Das Methanol wurde entfernt unter reduziertem Druck und der resultierende Rückstand wurde mit 500 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit zwei 500 ml-Por-tionen Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat in 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 58 g eines öligen Festkörpers zu ergeben, nämlich rohes 3a,5a-Dihydroxy-2/3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)--la-cyclopentanessigsäure-w-lacton. Dieses rohe Produkt wurde anschliessend an 800 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 20-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt das reine Titelprodukt als einen weissen kristallinen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 60,5°C bis 62°C. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,06, 0,90, 1,7-3,0, 3,67, 3,9-4,4 und 4,7-5,13 b. Silicagel DC.Rf = 0,3 in 50% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine Lösung von 37,3 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 400 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 18 ml Dihydropyran und 0,14 g Pyridin-hydrochlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei umgebender Temperatur während 13 Stunden gerührt, mit weiteren 3 ml an Dihydropyran und 30 mg Pyridinhydrochlorid versetzt, während weiteren 4 Stunden gerührt, mit zwei 400 ml-Portionen an gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 400 ml Kochsalzlösung gewaschen,

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 49 g eines schwachgelben Öles zu ergeben, nämlich rohes 5<x-Hydroxy-3a-tetrahydropyran-2-yloxy--2/3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-la-cyclopentanessigsäure--oj-lacton. Die Chromatographie an 800 g Silicagel, wobei mit 0-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 37 g des reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,05, 0,90, 1,62, 2,0-3,0,

3,6, 3,2-4,4, 4,67 und 4,8-5,2 b. Infrarot-Absorptionsbanden

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wurden beobachtet bei 1789, 1255, 1175, 1160, 1116, 1080, 1035, 1020, 1005, 975, 835 und 775 cm"1. Silicagel DC.Rf = 0,25 in Hexan und Ethylacetat (2 : 1).

D. Eine Lösung aus 28 ml Dimethyl-methylphosphonat in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von —70°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 160 ml 1,56 M n-Butyllithium in Hexan behandelt, und während 30 Min. bei einer Temperatur von —70°C gerührt. Das resultierende Gemisch, gehalten bei einer Temperatur von —70°C, wurde anschliessend tropfenweise während 30 Min. mit 41,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil C in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von —70°C während einer Stunde gerührt, erwärmt, während weiteren 2,5 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt, gequenscht durch die Hinzugabe von 14 ml Eisessig, in 1 Liter Kochsalzlösung geleert, mit drei 700 ml-Portionen Diethylether extrahiert, mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 63 g eines gelben Öles zu ergeben, nämlich rohes . 6j3-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-3-dimethyl-phosphono-methyl-3-hydroxy-2-oxa-7a-tetrahydropyranyloxy-bicyclo-[3,3,0]octan. Die Chromatographie an 800 g Silicagel, wobei mit 50-75% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab 44,2 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorp-tionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,05, 0,89, 1,23-3,02, 2,2-4,37, 4,70 und 4,99 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3380, 1255, 2235, 11220, 1050, 1035, 835 und 775 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,25 in Ethylacetat.

E. Eine Suspension von 29,2 g Chromtrioxid in 700 ml Methylenchlorid, wurde unter Rühren bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre rasch mit 50 ml Pyridin versetzt, mit trockener Diatomeenerde behandelt, während 5 Min. gerührt und anschliessend mit 23,8 g des Titelproduktes aus Teil D in 60 ml Methylenchlorid versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 45 Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und durch 300 g Silicagel filtriert, wobei mit 2 Liter Ethylacetat in Aceton (2 : 1) eluiert wurde. Nach dem Einengen unter reduziertem Druck erhielt man 24 g eines braunen, gelben Öles, nämlich rohes 3/J-(t-ButyldimethylsilyloxymethyI)-2a:-(2'-dime-thylphosphonomethyl-2'-oxoethyl)-4ü:-tetrahydropyranyloxy-pentanon. Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie von 12 g des rohen Produktes an Silicagel, wobei mit 20% Aceton in Methylenchlorid eluiert wurde, ergab 4,54 g des reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDC13)

wurden beobachtet bei 0,05, 0,88, 2,8-4,5, 3,77 und 4,86 5. Infrarot-Absorptionen wurden beobachtet bei 1745, 1715, 1255, 1130, 1115, 1060, 1025, 835, 810 und 775 cm-'. Silicagel DC.Rf

• = 0,27 in 20% Aceton in Methylenchlorid und Rf = 0,3 in Ethyl-acetat.

F. Eine entgaste Suspension von 0,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil E, 0,15 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,59 g 18-Kronen-6-ether in 20 ml Toluol wurde bei einer Temperatur von 75 °C während 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und anschliessend auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend nacheinander gewaschen mit 20 ml Kochsalzlösung, einer Lösung aus 15 ml Wasser und 5 ml Kochsalzlösung, und 20 ml Kochsalzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen braunen Rückstand zu ergeben, nämlich rohes 6ß-t-ButyIdimethylsilyloxymethyl-7oi-tetrahydropyran--2-yl-oxybicyclo[3,3,0]oct-l-en-2-on, welches durch 7 g Silicagel filtriert wurde, und wobei mit Hexan und Ethylacetat (70 ml, 1:1) eluiert wurde, und wobei man 0,31 g des Produktes als ein Öl erhielt. Die Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (10 ml Fraktionen, 3,8 ml/Minute Flussgeschwindigkeit) an Silicagel, wobei mit Hexan und Ethylacetat (3:1) eluiert wurde, ergab 0,20 g des reinen Produktes als ein farbloses Öl. NMR-

Absorptionen (CDCI3) des Trimethylsilyl-Derivates wurden beobachtet bei 0,06, 0,90, 1,20-3,20, 3,20-4,85 und 5,85-6,0 5. Infrarot-Absorptiosbanden wurden beobachtet bei 1710, 1630, 1250, 1130, 1115, 1075, 1030, 965, 870, 835, 810, 775 cm"1. Silicagel DC.Rf = 0,34 in Hexan und Ethylacetat (2 : 1).

G. Eine Suspension von 0,35 g wasserfreiem Kupferiodid in 12 ml wasserfreiem Diethylether wurde bei einer Temperatur von 20°C unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit 2,0 ml 1,4 M Methyllithium versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von —20°C während 15 Min. gerührt, bei einer Temperatur von —20°C tropfenweise während 1,5 Stunden mit einer Lösung von 0,22 g des Reaktionsproduktes aus Teil F in 12 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend bei einer Temepratur von —20°C während 2 Stunden gerührt, in 50 ml 1 M wässriges Ammoniumchlorid gegeben, mit 150 ml Diethylether extrahiert, mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,23 g des rohen Titelproduktes als ein schwachgelbes Öl zu ergeben. Die Chromatographie an 30 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat in Hexan (1 : 4) eluiert wurde, ergab 0,22 g des reinen Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,05, 0,90, 1,16, 1,3-2,9, 3,3-4,4 und 4,63 5. Infrarot-Absorptions-banden wurden beobachtet bei 1745, 1255, 1135, 1110, 1095, 1075, 1035, 1020, 835 und 775 cm-'. Silicagel DC.Rf = 0,32 in Ethylacetat in Hexan (1 : 4).

Beispiel 21

N-Methyl-(l-fluor-5-tetrahydropyranyloxypentyl)-phenyl-sulfoximin (Formel XCII: Z2 ist -(CH2)32- und R10 ist Tetrahydropyranyl.)

Vergleiche Formelschema H.

Diisopropylamin (0,59 g) wurde in 21 ml Tetrahydrofuran gelöst und das resultierende Gemisch wurde auf eine Temperatur von —78°C unter Rühren unter einer Argonatmosphäre abgekühlt. Danach wurde Triphenylmethan hinzugegeben, welches als Indikator diente, und eine Lösung von n-Butyllithium und Hexan wurde tropfenweise hinzugegeben, bis das resultierende Gemisch eine rosarote Farbe angenommen hat. Nach dem Rühren während weiteren 75 Min. wurde das resultierende Gemisch mit 1,50 g N-Methyl-(5-tetrahydropyranyloxypentyl)--phenylsulfoximin, gelöst in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran, behandelt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von —78°C gerührt. Danach wurde im Überschuss Perchlorylfluorid (FCIO3) durch die Lösung während 4-5 Min. geblasen, wobei während dieser Zeitspanne auch ein Argonstrom durch das Gemisch aus Sicherheitsgründen hindurchgeblasen wurde. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend während weiteren 90 Min. bei einer Temperatur von —78°C gerührt und danach wurde die Reaktion abgeschreckt durch die Hinzugabe von 5% wässrigem Natriumbicarbonat. Nach der Equilibrierung des Reaktionsgemisches auf umgebende Temperatur wurde das Gemisch mit weiterem 5% wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,64 g eines gelben Öles zu ergeben. Die Chromatographie an Silicagel-Kolonnen in einer Serie, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1 : 1) eluiert wurde, ergab 0,18 g des Titelproduktes der Formel XCII als ein Diastereomerengemisch. Silicagel DC.Rf-Werte in Ethylacetat und Hexan (1 : 1) betrugen 0,54 (weniger polares Isomere) und 0,45 (polareres Isomere). NMR-Absorptionen (CDCI3) für das weniger polare Isomere wurden beobachtet bei 1,2-2,12, 3,65, 3,68, 3,1-4,1, 4,4-4,8, 5,5 und 7,4-8,1 ô. NMR-Absorptionen (CDC13) für das polarere Isomere wur-

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der. beobachtet bei 1,5-2,20, 3,63, 3,1-4,1, 4,45-4,65, 5,27 und 7,4-8,1 S.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 21, aber unter Verwendung aller verschiedenen Phenylsulfoxamine der Formel XCI, wurden alle verschiedenen entsprechenden fluorierten Phenylsulfoxamine der Formel XCII hergestellt.

Beispiel 22

5-Fluor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-CBA2-l,ll,15-tris-(tetrahydropyranyl-ether). (Formel XCIV: R16 und Rn sind beide Wasserstoff, Rio ist Tetrahydropyranyl, Z2 bedeutet -(CH2)3-, n ist die ganze Zahleins, RJ8 bedeutet Tetrahydro-

pyranyloxy, Yi ist trans-CH = CH-, Mç ist a-Tetrahydro-pyranyloxy : /3-Wasserstoff, R3 und R4 des LpTeiles bedeuten beide Wasserstoff, und R7 ist n-Butyl).

Vergleiche Formelschema H.

Diisopropylamin (164 mg) und Triphenylmethan (1,5 mg) wurden in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die resultierende Lösung wurde auf eine Temperatur von —78°C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllythium und Hexan wurde hinzugegeben, bis eine schwachrosarote Farbe erhalten wurde. Diese Lösung wurde anschliessend während weiteren 80 Min. gerührt. Danach wurden 0,488 g des Titelproduktes aus Beispiel 21 in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugegeben. Anschliessend wurden 608 mg 7-Oxo-3o:-tetrahydropyran-2-yloxy-2|3-[(3',S)-3'-tetrahy-dropyran-2-yloxy-trans-^'-octenyl]-bicyclo[3,3,0]octan (Formel XCIII: Ri6, Rn. n, R18, Yi, M6, Lj und R7 sind für das Titelprodukt definiert) in 4 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Nach 4 Min. wurde das resultierende Gemisch gequencht durch die Hinzugabe von gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid, und Ethylacetat wurde danach zum Reaktionsgemisch gegeben, welches bei einer Temperatur von —78°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde aufgewärmt, bis Festkörper ausfielen. Anschliessend wurde weiteres Ethylacetat hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Kochsalzlösung extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde danach über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt.

Ein Aluminiumamalgam wurde anschliessend hergestellt, indem 0,31 g Aluminium mit einer Maschenzahl von 20 mit 2,5 ml wässrigem Quecksilberchlorid zur Reaktion gebracht wurden, gefolgt von dem Waschen mit Ethylacetat und Diethylether. Der Rückstand aus der Ethylacetat-Schicht (beschrieben im vorhergehenden Abschnitt) wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde anschliessend mit Aluminiumamalgam, 2 ml Wasser und 1 ml Eisessig behandelt. Das resultierende Gemisch wurde danach während 2 Stunden bei einer Temperatur von 0°C und während 16 Stunden bei einer Temperatur von 20°C gerührt. Das Reaktionsgut wurde danach mit Ethylacetat verdünnt und mit Diatomeenerde filtriert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit 5 % wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,96 g eines öligen Rückstandes zu ergeben. Die Chromatographie an 100 g Silicagel und unter Eluieren mit 500 ml 15% Ethylacetat in gemischten Hexanen, 500 ml 25% Ethylacetat in gemischten Hexanen, 300 ml 50% Ethylacetat in gemischten Hexanen, und 800 ml 50% Aceton in Methylenchlorid, wobei 20 ml Fraktionen genommen wurden, ergab ein weniger polares Isomeres in den Fraktionen 22-26 (80 mg) und ein polareres Isomeres in den Fraktionen 30-36 (74 mg). Diese Isomeren stellen die C-5 Diastereomeren des Produktes der Formel XCIV dar. Das weniger polare Isomere zeigte NMR-Absorptionen (CDC13) bei 0,65-2,65, 3,15-4,15, 4,35-4,75 und 5,25-5,75 5. Für das polarere Isomere wurden NMR-Absorptionen (CDC13) beobachtet bei 0,6-2,65, 3,10-4,15, 4,40-4,7 und 5,2-5,7 5. Silicagel DC.RpWert für das weniger polare Isomere i;t 0,66 und de RrWert für das polarere Isomere ist 0,57 in Ethylacetat und ge mischten Hexanen (3 : 7).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 22, aber unter Verwendung aller der verschiedenen Ketone der Formel XCIII wurden alle der verschiedenen Zwischenprodukte der Formel XCIV erhalten, worin Z2 die Bedeutung hat von -(CH2)3-.

Ferner wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 22, aber unter Ersatz aller verschiedenen fluorierten Phenylsulfoximi-nen, beschrieben im Anschluss an Beispiel 21, aus den verschiedenen Ketonen der Formel XCIII alle verschiedenen Produkte der Formel XCIV hergestellt, worin Z2 eine andere Bedeutung hat als -(CH2)3-.

Beispiel 23

5-Fluor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-CBA2- (polareres

Isomere) (Formel XCV: R16, R17, Z2, n, R8, Mi, Lj und R7 haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 17).

Vergleiche Formelschema H.

Das Titelprodukt aus Beispiel 22 (74 mg) wurde in 2 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran, Wasser und Eisessig (2 : 2 : 1) gelöst und das resultierende Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reàktionsgemisch wurde bei umgebender Temperatur während 17 Stunden gehalten, anschliessend wurde es auf eine Temperatur von 40°C während 7 Stunden erwärmt und schlussendlich wurde es bei einer Temperatur von 23°C während weiteren 24 Stunden gehalten. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit Ethylacetat verdünnt, mit 5% wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 52 mg des rohen Titelproduktes zu ergeben. Die Chromatographie an Silicagel, wobei mit Aceton und Methylenchlorid (60 : 40) eluiert wurde, ergab 19 mg des reines Titelproduktes. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,6-2,60, 2,60-3,30, 3,30-4,14, 5,1-5,9 5. 13C-NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 135,8, 133,0, 117,5 (d, J = 18Hz), 77,4, 73,3, 62,6, 57,6, 46,4, 41,1, 38,0, 37,2, 36,2 (d, J = 5Hz), 31,9, 31,8, 31,2, 29,5 (d, J = 29), 25,2, 22,5, 14,0. Silicagel DC.Rf = 0,280 in Aceton und Methylenchlorid (1 : 1).

Beispiel 24

5-Fluor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-CBA2 (weniger polares Isomere).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 23 wurden 85 mg des weniger polaren Titelproduktes aus Beispiel 22 in 25 mg des reinen Titelproduktes übergeführt. NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,5-2,5, 3,1-4,75 und 5,05-5,8 5. 13C-NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 137,0, 132,6, 77,0, 73,6, 62,3, 57,4, 45,5, 41,6, 36,9, 36,5, 34,4 (d, J = 3,lHz), 32,5 (d, J = 5,4Hz), 31,8, 31,7, 29,2 (d, J =28,9Hz), 25,4, 22,6, 22,4 und 14,0 5. Silicagel DC.Rf = 0,33 in Aceton und Methylenchlorid.

Gemäss dem Verfahren aus Beispielen 23 und 24, aber unter Verwendung der verschiedenen diastereomeren Produkte, beschrieben im Anschluss an Beispiel 22, wurden alle der verschiedenen Diastereomeren entsprechend der Formel XCV hergestellt.

Beispiel 25

5-Fluor-CBA2- (polareres Isomere) (Formel LXXVI: Z2, n, Rg, Yi, Mi, Li und R7 sind in Beispiel 23 definiert).

Vergleiche Formelschema H.

Der Platinoxidkatalysator wurde hergestellt durch Suspendieren von 46 mg 85% Platinoxid in 9 ml Wasser und Hydrie-

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ren des resultierenden Gemisches bei umgebender Temperatur und unter Druck während 34 Min. Zu dieser Suspension wurden 58 mg Natriumbicarbonat und 18 mg des Titelproduktes aus Beispiel 23, gelöst in 2 ml Aceton, hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur von 60°C erwärmt und Sauerstoff wurde während 80 Min. hindurchgeblasen. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde in Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde anschliessend angesäuert auf einen pH-Wert von 4 mit 5% wässrigem Nytriumhydrogen-sulfat und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 21 mg des reines Titelproduktes zu ergeben. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,6-2,8, 3,0-4,2 und 4,65-5,8 5. 13C-NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 176,9, 135,5, 133,2, 118,5, (d, J=17,5Hz), 77,7, 73,5, 57,3, 46,5, 41,0, 38,2, 37,0, 36,2 (d, J=4,8Hz), 32,3, 31,7, 31,1 (d, J = 13,5Hz), 28,5 (d, J = 28,3Hz), 25,2, 22,6, 21,0 und 14,0 6. Silicagel DC.Rf = 0,39 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Beispiel 26 5-FIuor-CBA2 (weniger polares Isomere).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 25 wurden 24 mg des Titelproduktes aus Beispiel 24 in 23 mg des reinen Titelproduktes übergeführt. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,6-2,9, 3,3-4,2, 5,0-6,0 ò. I3C-NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 176,8, 135,4, 132,9, 118,3 (d, J = 18,2Hz), 77,6, 73,4, 57,2, 46,3, 41,2, 37,8, 36,8, 34,6 (d, J = 2,7Hz), 32,8, 32,4, 31,7, 28,7 (d, J = 28,4Hz), 25,2, 22,6, 21,1 und 14,0 5. DC.Rf = 0,50 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Die Reaktionsprodukte aus den Beispielen 25-26 wurden als Diastereomerengemische der (5E) und (5Z) geometrischen Isomeren erhalten. Diese geometrischen Isomeren wurden charakterisiert hierin als «weniger polare» und «polarere» Isomere, basierend auf dem DC.-Wanderverhalten. Die Isomeren von diesen 5-Fluor-CBA2-Verbindungen entsprechenden (5E) und (5Z) geometrischen Isomeren von CBA2 selbst. Auf der Basis der relativen biologischen Aktivitäten ergab das polarere 5-Fluor-CBA2 Isomere potentere pharmakologische Effekte und auf dieser Basis konnte ihm die (5Z) Struktur zugewiesen werden, basierend einzig auf pharmakologischen Betrachtungen. Wie auch immer, die 13C-NMR-Daten weisen für das polarere Isomere darauf hin, dass es der (5E) Struktur der 5-FIuor-CBA2-Verbindung entspricht.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 25-26 wurden alle der verschiedenen 5-Fluor-CBA2-Diastoeromeren der Formel XCVI aus den Ausgangsmaterialien hergestellt, welche im Anschluss an Beispiel 24 beschrieben sind.

Ferner wurden gemäss den Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, alle verschiedenen 5-Fluor-CBA2-Verbin-dungen, welche in und im Anschluss an die Beispiele 24-25 beschrieben sind, in die entsprechenden 5-Fluor-CBA2-Analoga der Formel XCVII übergeführt.

Beispiel 27 (5Z)-9/3-Methyl-CBA2-adamantylamin-Salz.

Das Titelprodukt aus Beispiel 18 (54 mg), (5Z)-9/3-Methyl--CBA2, in 6 ml Diethylether wurde mit 23 mg Adamantylamin vermengt. Nach 10 Min. bildete sich der Niederschlag, welcher danach während 12 Stunden gerührt wurde, abdekantiert und unter reduziertem Druck eingeengt wurde, um 68 mg eines Festkörpers zu ergeben, nämlich das reine Titelprodukt. Der Schmelzbereich betrug 110-114°C.

Beispiel 28 (5Z)-9/3-Methyl-CBA2-Kalziumsalzhydrat.

Das Titelprodukt aus Beispiel 18 (0,96 g), 9j8-Methyl-(5Z)--CBA2, Kalziumoxid (0,064 g), frisch gekochtes Wasser (9,2 ml) und destilliertes Tetrahydrofuran (6 ml), wurden vereint und auf eine Temperatur von 50°C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und während 20 Min. gerührt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde anschliessend in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und achtmal eingeengt, um einen cremefarbigen Schaum zu ergeben. Dieser Schaum wurde anschliessend in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und in wasserfreien Diethylether (95 ml) getropft. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 15 Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde anschliessend mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und während 20 Stunden unter reduziertem Druck bei umgebender Temperatur getrocknet, um 0,686 g des Titelproduktes zu ergeben. Der Schmelzbereich betrug 101-108°C. Nach atmosphärischer Equilibrierung betrug der Schmelzbereich 80-117°C. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3330, 1670, 1555, 1455, 1345, 1310, 1270, 1075, 1020 und 970 cm —

Beispiel 29

8a-Hydroxy-7/3-(3o:-hydroxy-trans-l-octenyl)-tricycIo[4,3,l]-nonan-4-on-8,3'-bis(tetrahydropyranyl-ether) (Formel XXV:

Ris, Yi, Mg, Li, R27 und n sind in Beispiel 1 definiert, Ri6 und R37 bedeuten zusammengenommen -CH2-).

Vergleiche Formelschema A.

A. Das Titelprodukt der Formel XXIV aus Beispiel 1 (4,0 g) und Benzophenon (2 g) in einem Liter Methanol wurden während 3 Stunden photolysiert (3500 A Lampe), währenddem Argon durch die Lösung geblasen wurde. Das Methanol wurde anschliessend entfernt, indem unter reduziertem Druck eingeengt wurde, und der Rückstand wurde an 600 g Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch eluiert wurde, welches sich von Ethylacetat in Hexan (1 : 3) bis 100% Ethylacetat erstreckte. Die Verbindung der Formel XXVI, nämlich l/3-Hydroxymethyl-7a-hydroxy-6/3-(6'a-hydroxy-trans-r-octe-nyl)bicy clo[3,3,0] octan-3 -on-7,3 ' -(tetrahydropyranylether) wurde als ein weisser Festkörper erhalten (3,45 g). Die Kristallisation aus Ethylacetat in Hexan ergab einen weissen Festkörper mit einem Schmelzbereich von 65-70°C. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,89, 1,17-2,90, 2,92-4,40, 4,69 und 5,24-5,77 ô. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3420, 1730, 1200, 1110, 1070, 1040, 1020 und 970 cm-'. Silicagel DC.Rf = 0,29 in Hexan und Ethylacetat (1 : 4).

B. Eine Lösung von 0,6 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 0,49 g p-Toluolsulfonylchlorid in 30 ml Pyridin wurde auf eine Temperatur von 0°C unter Argon während 70 Stunden abgekühlt, in 100 ml Eis gegeben, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether (800 ml) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und chromatographiert, wobei mit 50% bis 80% Hexan in Ethylacetat eluiert wurde, um 0,49 g der Verbindung der Formel XXVII zu ergeben, nämlich 3-Oxo-7a-tetrahydropyran-

-2-yloxy-6/H(3's)-3'-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-r-octenyl]--l/3-(p-toluolsulfonyl)-oxymethyl-bicyclo[3,3,0]octan, welche als ein farbloses Öl anfiel. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,88, 1,06-2,9, 2,45, 31,7-4,35, 4,52-4,83, 5,2-5,8, 7,37 und 7,81 6. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1740, 1600, 1360, 1200, 1190, 1175, 1130, 1110,

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1075, 1035, 1020, 970 und 820 cm"1. Silicagel DC.Rr = 0,45 oder 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1 oder 1 : 2).

C. Eine entgaste Lösung von 0,49 g des Reaktionsproduktes aus Teil B und 1 ml t-Butanol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre mit 0,8 ml 1,7 M Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 5 Min. wurde die Reaktion erwärmt und die resultierende braune Lösung wurde während 3 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Danach wurden 90 ml Kochsalzlösung hinzugegeben und das Gemisch wurde mit 270 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden anschliessend mit 100 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,37 g eines braunes Öles zu ergeben, und an 40 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan und Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, und man erhielt 0,32 g des reines Titelproduktes der Formel XXV als ein farbloses Öl.

D. Alternativ hierzu wurde eine Suspension von 207 mg 57% Natriumhydrid in Mineralöl und 1,08 g Trimethyloxosul-foniumiodid tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre mit 6 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die resultierende graue Auf-schlämmung wurde anschliessend bei umgebender Temperatur während 20 Min. gerührt, mit 2,03 g des Titelproduktes aus Beispiel 1 in 4 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt, und während 2 Stunden bei umgebender Temperatur gerührt. Anschliessend wurde das Rühren während 1 Stunde bei einer Temperatur von 50°C fortgeführt, das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt und anschliessend mit drei 100-ml-Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinten etherischen Extrakte wurden anschliessend mit 200 ml Wasser und mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, wobei ein braunes Öl anfiel, und chromatographiert an 250 g Silicagel, wobei mit Ethylacetat und Hexan (1 : 2) eluiert wurde, und man erhielt 453 mg des reines Titelproduktes.

E. Für das Titelprodukt, hergestellt entsprechend obigem Teil C oder Teil D, wurden NMR-Absorptionen (CDC13) beobachtet bei 0,25-2,75, 3,15-4,39, 4,68 und 5,2-5,8 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1725, 1665, 1135, 1080, 1040, 1020 und 980 cm-1. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 446 und der Silicagel-DC.RrWert in Ethylacetat und Hexan betrug 0,30.

Beispiel 30

(5Z) und (5E)-6a/3,9/3-Methano-CBA (Formel X: Xi ist -COOH, Zi ist -(CH2)3-, R15 ist Wasserstoff, Ri6 und Rn bedeuten zusammengenommen Methano, n ist eins, Rg ist Hydroxy, Y, ist trans-CH = CH-, Mi ist a-OH : ß-R, Li ist a-H : /3-H, R7 ist n-Butyl und die C-5, C-6 Stellungen sind ungesättigt.

Vergleiche Formelschema G.

A. Eine Suspension von 452 mg 57% Natriumhydrid in Mineralöl und 30 ml Dimethylsulfoxid wurde auf eine Temperatur von 65°C während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, auf eine Temperatur von 17°C abgekühlt und anschliessend während 15 Min. mit 2,39 g 4-Carboxybutyl-triphe-nylphosphonium-bromid versetzt. Die resultierende rote Lösung wurde anschliessend während 15 Min. bei einer Temperatur von 17-20°C gerührt, mit einer Lösung aus 716 mg des Titelproduktes aus Beispiel 29 und 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt, während 43 Stunden bei einer Temperatur von 40°C gerührt, auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit 3,5 ml Wasser behandelt, während 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt, in 75 ml Wasser und Kochsalzlösung (2 : 1) hinzugegeben, mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und anschliessend mit 225 ml Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach mit 375 ml Wasser und 75 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an 150 g mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei mit 10-25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 290 mg (5Z)-6a/3-9|3-Metha-no-CBA2-ll,15-bis(tetrahydropyranylether), 70 mg (5E)-6a/3,-9/3-Methano-CBA2-l l,15-bis(tetrahydropyranylether) und 400 mg eines Gemisches aus (5E) und (5Z) Isomeren der Formel LXXXIII. Die Rechromatographie des Isomerengemisches an 150 g mit Säure gewaschenem Silicagel ergab weitere 50 mg des (5E) Isomeren und 180 mg des (5Z) Isomeren.

Für das (5Z) Isomere wurden NMR-Absorptionen (CDC13) beobachtet bei 0,5-2,85, 3,22-4,4, 4,70, 4,9-5,75 und 10,1 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3600-3000 (eine breite Bande), 1740, 1710, 1240, 1210, 1135, 1080, 1035, 1020, 980 und 870 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,27 in Hexan, Ethylacetat und Essigsäure (64 : 34 : 1). Für das (5E) Isomere wurden NMR-Absorptionen beobachtet bei 0,40-2,70, 3,2-4,4, 4,70, 5,0-5,8 und 8,82 6. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3600-3000, 1740, 1719, 1460, 1445, 1200, 1135, 1075, 1035, 1020 und 980 cm"1. Silicagel DC.Rf = 0,32 in Hexan, Ethylacetat und Essigsäure (65 : 34 : 1).

B. Eine Lösung von 446 mg des (5Z) Reaktionsproduktes aus Teil A in 44 ml Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (6:3:2) wurde auf eine Temperatur von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden erwärmt, abgekühlt und in 200 ml Kochsalzlösung gegeben, mit 160 ml Ethylacetat in Hexan (3 : 2) extrahiert, mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 120 ml Ethylacetat und Hexan (3 : 2) extrahiert,

über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 0,38 g eines gelben Öles anfielen, und chromatographiert an 60 g mit Säure gewaschenem Kieselgel, wobei mit 70% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 170 mg des reinen (5Z) Titelproduktes als ein farbloses Öl zu ergeben. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,5-2,90, 0,89, 4,05, 4,85-5,8 und 6,13 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360, 2260, 1710, 1245, 1240, 1075, 1025 und 970 cm-1. Das Massenspektrum des tris-Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 578,3653. Silicagel DC.Rf = 0,30 im A-IX-Lösungsmittelsystem (die organische Phase eines equilibrierten Gemisches von Ethylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser; 9 : 2 : 5 : 10).

C. Gemäss dem Verfahren von obigem Teil B wurden 90 mg des (5E) Reaktionsproduktes aus Teil A in 46 mg des (5E) Titelproduktes übergeführt, wobei dieses als ein farbloses Öl erhalten wurde. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,40-2,8, 0,89, 4,06 und 5,0-5,85 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 2630, 1710, 1070 und 970 cm-1. Das Massenspektrum zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 578,3664. Silicagel DC.Rf = 0,32 im A-IX-Lösungsmittelsy-stem.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 27-29 wurden alle der verschiedenen Produkte der Formel X, worin Ri6 und Rn Methano bedeuten, aus den entsprechenden Reaktanten der Formel LXXXI aus Formelschema G hergestellt.

Demgemäss liefern die obigen Beispiele Verfahren zur Herstellung aller der verschiedenen erfindungsgemässen CBA Analoga der Formel X.

Beispiel 31

9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-PGFia (Formel XI: Xi ist COOH, R20, R21. R23 und R24 bedeuten alle Wasserstoff, Z4 ist -CH2-, R22 ist /3-Wasserstoff, Rg, Xi, Mi, Li und R7 sind in Beispiel 8 definiert) und der entsprechende Methylester (Xi bedeutet -COOCH3).

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Vergleiche Formelschema P.

A. Eine Lösung von Methyl-phenyl-N-methyl-sulfoximin (3,39 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml), wurde abwechselnd entgast und mit Stickstoff gespült, auf eine Temperatur von —78°C abgekühlt und tropfenweise während 7 Min. mit 2,8 M Methyl-magnesium-cnlorid (7,16 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von —78 °C während 30 Min. und anschliessend bei einer Temperatur von 0°C während 15 Min. gerührt. Das Reaktionsgut wurde abgekühlt auf eine Temperatur von —78°C und mit einer Lösung aus 3-Oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenyIen-PGEi-3-(t-bu-tyldimethylsilyl-ether)-l 1,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (6,05 g), einer Verbindung der Formel CLXXI, in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde während 1,75 Stunden gerührt, währenddem die Temperatur von —78°C auf 0°C angehoben wurde, und man rührte anschliessend während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend verdünnt mit Kochsalzlösung (170 ml) und mit Diethylether extrahiert. Die etheri-, sehen Extrakte wurden anschliessend nacheinander mit Kochsalzlösung (170 ml), 0,5 M wässrigem Kaliumbisulfat (170 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (170 ml) und Kochsalzlösung (170 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt zu einem gelben Öl (8,0 g), nämlich 9-[(N-Methyl)-phenylsulfoximinmethyl]-3-oxa-l,2,4,5,6-penta-nor-3,7-inter-m-phenylen-PGFi-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)--ll,15-bis(tetrahydropyranylether). Eine entgaste Lösung von 9-[(N-Methyl)-phenylsulfoximinmethyl]-3-oxa-l,2,4,5,6-penta-nor-3,7-inter-m-phenylen-PGFr3-(t-butyldimethylsilylether)--ll,15-bis(tetrahydropyranylether) (8,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit 50% Essigsäure/Wasser (45 ml) behandelt und anschliessend unmittelbar mit Aluminiumamalgam unter Stickstoff versetzt. "(Das Aluminiumamalgam wurde hergestellt aus 8,0 g Aluminium mit einer Maschengrösse von 20, welches mit 170 ml Di-

■ ethylether und 340 ml Methanol gewaschen wurde, und 8,03 g Quecksilberchlorid in 275 ml Wasser, 170 ml Methanol und 170 ml Diethylether.)

Die resultierende, schwarze Suspension wurde während 1,75 Stunden gerührt, währenddem die Reaktionstemperatur von 0°C auf 15°C langsam angehoben wurde und anschliessend auf 0°C abgesenkt wurde, mit Ethylacetat (210 ml) versetzt und während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt. Die Suspension wurde durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde anschliessend mit Kochsalzlösung (300 ml), 0,5 M wässrigem Kaliumsulfat (300 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) ge-. waschen, getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingeengt, der rohen Verbindung der Formel CLXXII (6,03 g), nämlich 9-Desoxy-9-methylen-3-oxa-l ,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phe-nylen-PGF i-3-(t-butyldimethylsilylether)-l 1,15-bis(tetrahydro-pyranyl-ether). Das rohe Produkt wurde vereint mit jenem Produkt aus einer wiederholten Herstellung, wobei man 10,1 g des Produktes der Formel CLXXII erhielt, welche an Silicagel chromatographiert wurden, wobei mit 5% Ethylacetat in Skel-lysolve B (SSB, isomere Hexane) eluiert wurde, um 6,93 g an 9-Desoxy-9-methyIen-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phe-nylen-PGFi-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydro-pyranyl-ether) zu ergeben. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,52-5,12 und 6,53-7,30 5. Infrarot-Absorptionsban-den wurden beobachtet bei 1600 und 1655 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,39 in 10% Ethylacetat in Hexan.

B. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9-methylen-3-oxa--1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFi-3-(t-butyldime-thylsilyl-ether)-l l,15-bis(tetrahydropyrany!-ether), das Reaktionsprodukt aus Teil A, (1,33 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) wurde abgekühlt auf eine Temperatur von 0°C und unter Stickstoff mit 0,5 M 9-Borabicyclo[3,3,l]nonan (14 ml) tropfenweise während 5 Min. versetzt. Die farblose Lösung wurde während 4,5 Stunden bei einer Temperatur von 0°C gerührt und mit 30% Wasserstoffperoxid (6 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von 3 N Kaliumhydroxid (6 ml). Die resultierende Suspension wurde während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C und während 75 Min. unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter gegeben, mit Kochsalzlösung (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (6 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zum Produkt der Formel CLXXII eingeengt, einem farblosen Öl (3,3 g) nämlich 9-Desoxy-9a-(hydroxymethyl)-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-in-ter-m-phenylen-PGFi-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis-(tetrahydropyranyl-ether). Das rohe Produkt der Formel CLXXIII wurde an Silicagel (300 g) chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,26 g 9-Desoxy-9a-(hydroxymethyl)-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor--3,7-inter-m-phenylen-PGFi-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)--ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,73, 5,12-5,70, 6,52-7,23 ô. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3480 und 1670 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,21 in 35% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl--3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFi-3-(t-bu-tyldimethylsilyl-ether)-l 1,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (2,01 g), das Reaktionsprodukt aus Teil B, in trockenem Methylenchlorid (45 ml) wurde auf eine Temperatur von —5°C unter Stickstoff abgekühlt und mit Triethylamin (0,72 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von Methan-sulfonyl-chlorid (0,76 ml). Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von —5°C während 5 Min. und anschliessend während 75 Min. unter Erwärmung auf umgebende Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eis geleert und das resultierende Gemisch wurde während einigen Minuten umgerührt und anschliessend in einen Scheidetrichter gegeben und verteilt zwischen Diethylether und Kochsalzlösung. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ether (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (400 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Produkt der Formel CLXXIV eingeengt, einem farblosen Öl (2,69 g), nämlich 9-Desoxy-9o:-mesyloxymethyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-in-ter-m-phenylen-PGFi-3-(t-butyIdimethylsiIyI-ether)-l 1,15-bis(te-trahydropyranyl-ether). Dieses Produkt (2,69 g) wurde an Silicagel (185 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 1,99 g 9-Desoxy--9a-mesyloxy methy 1-3 -oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phe-nylen-PGFi-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydro-pyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 2,95, 4,70, 5,20-5,70 und 6,52-7,22 5. Silicagel DC.Rf = 0,30 in 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9a-mesyloxymethyl--3-oxa-l ,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF|-3-(t-bu-tylmethylsilyl-ether)-l 1,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,971 g), das Reaktionsprodukt aus Teil C, in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und unter Stickstoff mit 0,75 M Tetrabutylammonium-fluorid (2,6 ml) versetzt. Die resultierende bernsteinfarbige Lösung wurde während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5°C gerührt und zwischen Ethylacetat (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde anschliessend mit 0,5 M wässrigem Ammoniumchlorid (150 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicar-

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bonat (300 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,82 g des Produktes der Formel CLXXV zu ergeben, nämlich 9-Desoxy-9a-mesyloxy-methyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFr -ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Eine Infrarot-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 3330 cm-1, Silicagel DC.Rr = 0,37 in 50% Ethylacetat in Hexan.

E. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9a-mesyloxymethyl--3-oxa-l ,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGFi-l 1,15-bis-(tetrahydropyranyl-ether) (0,82 g), das Reaktionsprodukt aus Teil D, wurde auf eine Temperatur von —40°C unter Argon abgekühlt und mit 57% Natriumhydrid (0,67 g) versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 40 Min. bei einer Temperatur von —40°C und danach während 15 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt. Die Suspension wurde während weiteren 20 Min. gerührt, währenddem auf Raumtemperatur erwärmt wurde, und anschliessend wurde während 2,5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgut wurde anschliessend auf eine Temperatur von 10°C abgekühlt, mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden anschliessend mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,72 g des rohen Produktes der Formel CLXXVI zu ergeben. Das rohe Produkt wurde an Silicagel (175 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysol-ve B eluiert wurde, und man erhielt 0,49 g 9-Desoxy-2',9a-me-thano-3-oxa-l ,2,4,5,6-pentanor-3,7-(l ' ,3 '-inter-phenylen)--PGFi-1 l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,77, 5,32-6,03 und 6,52-7,22 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340 und 1670 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,56 in 35% Ethylacetat in Hexan.

F. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-2\9o!-methano-3--oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(l',3'-inter-phenylen)-PGFi-ll,15--bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,47 g), das Reaktionsprodukt aus Teil E, in trockenem Glyme (15 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und unter Stickstoff mit Methyl-brom--acetat (0,26 ml) behandelt, gefolgt von der Hinzugabe einer 57% Natriumhydridsuspension (0,136 g). Anschliessend an ein heftiges Aufbrausen wurde ein weisser Niederschlag gebildet. Die resultierende Suspension wurde während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5 °C gerührt mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem schwachgelben Öl (0,62 g) eingeengt, einer Verbindung der Formel CLXXVII, nämlich 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa--4,5,6-trinor-3,7-(l ' ,3 '-interphenylen)-PGFi-methylester-l 1,15--bis(tetrahydropyranyl-ether). Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1765 und 1740 cm-1.

G. Eine Lösung von 9-Desoxy-2',9or-methano-3-oxa-4,5,6--trinor-3,7-(l ',3'-inter-phenylen)-PGFrmethyl-ester-l 1,15-bis-(tetrahydropyranyl-ether) (0,62 g), das Reaktionsprodukt aus Teil F, in Essigsäure (15 ml), Wasser (7,5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei einer Temperatur von 45 °C unter Stickstoff während 2,75 Stunden zur Reaktion gebracht, abgekühlt und mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (400 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (600 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die Ethylacetatextrakte' wurden anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,44 g eines schwachgelben Öles zu ergeben.

Dieses rohe Produkt wurde an Silicagel (60 g) chromatographiert, wobei mit 50% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,37 g eines Produktes, welches kristallisiert wurde, und welches 0,216 g des Titelproduktes ergab,

nämlich 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'--inter-pheny]en)-PGFi-methyl-ester. Der Schmelzbereich betrug 82-84°C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 3,77, 4,62, 5,42-5,63 und 6,53-7,25 ô. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3520, 3400 und 1735 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,30 in 35% Aceton in Methylenchlorid.

H. Eine Lösung von 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6--trinor-3,7-(r,3'-inter-phenylen)-PGFrmethyl-ester (0,15 g), das Reaktionsprodukt aus Teil G, in 5% Kaliumhydroxid in

9 : 1 Methanol-Wasser (5,5 ml) wurde bei einer Temperatur von 0°C unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde sofort trüb und ein Niederschlag bildete sich innerhalb von 5 Min. Das Reaktionsgut wurde anschliessend während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C gerührt, mit eiskalter Kochsalzlösung (90 ml) verdünnt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (180 ml) extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde anschliessend mit Kochsalzlösung (270 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen wachsigen Halbfestkörper (0,131 g) zu ergeben, welcher kristallisiert wurde und 0,105 g des Titelproduktes ergab, nämlich 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter-phe-nylen)-PGF]. Der Schmelzbereich betrug 131-133 °C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,68, 5,48-5,72, 6,68-7,22 6. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460, 3280, 1735, 1720 und 1700 cm"1.

I. Die Dosis, mit welcher die Titelverbindungen verabreicht werden sollte, um ihren Effekt zu erzielen, hauptsächlich zur Verhinderung der Blutplättchenaggregierung oder zur Blutdrucksenkung, variiert entsprechend der Wirksamkeit der speziellen Verbindung, welche studiert wird. Bei oraler Verabreichung zeigen die Verbindungen einen erwünschten Effekt im Menschen bei einer Dosis von etwa 0,05 bis etwa 50 mg/kg oral, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg. Die Verbindungen 9-Desoxy-2',9o:-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l ',3 '--inter-phenylen)-PGFi-methyl-ester, einer Ratte oral verabreicht in einer Dosis von 1 mg/kg, senkte den Blutdruck um 44 mm Hg. Nach 52 Min. war der Blutdruck immer noch um 14 mm tiefer. Intravenöse Dosierungen für den gewünschten Effekt betragen von etwa 1 bis etwa 500 ng/kg/Min. beim Menschen, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 100 ng/kg/Min.

Beispiel 32

9-Desoxy-2',9o:-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-16,16-difluor-PGFi (Formel XI: Xj ist -COOH, Li ist a-Fluor : /3-Fluor, R20, R21. R23 und R24 bedeuten alle Wasserstoff, Z4 ist -CH2-, R22 ist /3-Wasserstoff, Rg, Yj, Mj und R7 sind in Beispiel 8 definiert) und der entsprechende Methylester (Xi bedeutet -COOCH3).

Vergleiche Formelschema P.

A. Diethyl-ether (55 ml) Tri-n-butylphosphin (2,28 g) und Kupferiodid (2,13 g) wurden vereint unter Rühren und das resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült bei einer Temperatur von 25°C während 1 ■ Stunde. Die resultierende Lösung wurde anschliessend auf eine Temperatur von —78°C abgekühlt und wurde hierin als Lösung 32-1 bezeichnet. Anschliessend wurden 60 ml wasserfreier Di- . ethyl-ether und 6,47 g m-Brom-phenol-t-butyldimethylsilyl--ether vereint und die resultierende Lösung wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und auf eine Temperatur von —78°C gekühlt. Nach dem Abkühlen wurde das resultierende Gemisch mit 44,16 ml einer 1,02 M-Lösung von 6-Butyllithium in n-Pentan behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von —78°C während 1 Stunde gerührt und hierin im folgenden als Lösung 32-11 bezeichnet. Die Lösung 32-11 wurde anschliessend unter Rühren während 15 Min. 2ur Lösung 32-1 unter einer Stick5

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stoffatmosphäre gegeben. Die resultierende Lösung änderte die Farbe von klar, nach gelb, nach orangebraun, nach braun. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von —78°C während 30 Min. gerührt und als Lösung 32-111 bezeichnet. Anschliessend wurden 4a-Hydroxy-3/3-(4',4'-di-fluor-3 'o:-hydroxy-trans-r-octenyl)-2-methylen-cyclopentanon--4,3'-bis(tetrahydropyranyl-2-yl-ether), 4 g, Beispiel 25 der US-PS 4 181 798, und 38 ml wasserfreier trockener Ethylether vereint unter Rühren und das resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und anschliessend auf eine Temperatur von —78°C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde hierin als Lösung 32-IV bezeichnet. Die Lösung 32-IV wurde anschliessend zur Lösung 32-111 unter heftigem Rühren während 25 Min. bei einer Temperatur von —78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend bei einer Temperatur von —78°C während 30 Min. gerührt und danach zur 100 ml 8% Eisessig in Diethylether (—40°C) unter heftigem Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach mit wässrigem Kaliumbicarbonat in Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an Silicagel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 5,56 g der reinen Verbindung der Formel CLXXI: 16,16--Difluor-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGEr -3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-l 1, 15-bis(tetrahydropyranyl-2-yl--ether). NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,18, 3,1-5,0, 5,67, 6,52-6,88 und 6,88-7,2 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1600, 1585, 1490, 1275, 1260, 1200, 1155, 1125, 1075, 1035, 1025, 975, 840 und 780 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,36 und 0,41 in 25% Ethylacetat in Skellysolve B. Silicagel DC.Rf = 0,5 in 5% Aceton in Methylenchlorid.

B. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil A, wurden 3,47 g des Reaktionsproduktes aus Teil A dieses Beispiels in 2,98 g des Produktes der Formel CLXXII übergeführt, einem farblosem Öl, nämlich 9-Desoxy-9-methylen-3-oxa-l,2,4,5,6--pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGFi-3-(t-butylsi-lyl-ether)-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,17, 0,97, 1,0-3,2, 3,2-4,4,4,4-5,0, 5,3-6,0 und 6,4-7,3 S. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1655, 1605, 1585, 1485, 1275, 1260, 1200, 1144, 1125, 1080, 1025, 970, 870 und 780-'. Silicagel DC.Rf = 0,31 und 0,36 in 10% Ethylacetat in Hexan.

C. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil B, wurden 2,83 g des Reaktionsproduktes aus Teil B von diesem Beispiel in 2,5 g des Produktes der Formel CLXXIII übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9a-(hydroxymethyl)-3-oxa-

-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-l 6,16-difluor-PGF r -3-(butyldimethylsilyl-ether)-l 1,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,18, 0,98, 1,15-3,0, 3,0-4,5, 4,5-5,0, 5,3-5,9 und 6,4-7,3 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460, 1670, 1600, 1585, 1485, 1275, 1260, 1160, 1135, 1125, 1075, 1025, 975, 840 und 780 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,28 in 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil C, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil C von diesem Beispiel (2,29 g) in 1,83 g des Produktes der Formel CLXXIV übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9a-mesyloxymethyl-3-oxa--l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGFi--3-(t-butyldimethylsilyI-ether)-l 1,15-bis(tetrahydropyranyl--ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,18, 0,98, 1,15-2,85, 2,95, 3,11-4,5, 4,5-5,0, 5,2-5,9 und 6,5-7,4 &. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 2930, 2860, 1605, 1590, 1490, 1465, 1440, 1360, 1275, 1200, 1175, 1120,

1025, 975 und 840 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,28 in 30% Ethylacetat und Hexan.

E. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil D, wurden 1,7 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Beispiel in s 1,6 g des Produktes der Formel CLXXV übergeführt, einem gelben Öl, nämlich 9-Desoxy-a-mesyloxymethyl-3-oxa-l,2,4,-5,6-pentanor-3,7 -inter-m-phenylen-16,16-difluor-PGF i-l 1,15--bis(tetrahydropyranyl-ether). Silicagel DC.Rf = 0,34 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1).

io F. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil E, wurden 1,52 g des Reaktionsproduktes aus Teil D von diesem Beispiel in 0,83 g des Produktes der Formel CLXXVI übergeführt, einem weissen Schaum, nämlich 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa--l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(r,3'-inter-phenylen)-16,16-difluor-15 -PGFi-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,95, 1,05-2,95, 3,5-5,0, 5,3-6,0 und 6,5-7,2 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350, 2930, 1670, 1615, 1590, 1465, 1280, 1200, 1120, 1070 und 975 cm-1. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 534, 451, 446, 20 402 und 348. Silicagel DC.Rf = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3) und Rf = 0,40 in Aceton und Methylenchlorid (1 : 19).

G. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil F, wurden 0,80 g des Reaktionsproduktes aus Teil F von diesem Beispiel in 1,06 g des Produktes der Formel CLXXVII übergeführt, einem

2j farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-tri-nor-3,7-(r,3'-inter-phenylen)-16,16-difluor-PGFi-methyl-ester--ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Silicagel DC.Rf = 0,44 in 5% Aceton und Methylenchlorid.

H. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil G, wurden 301,0 g des Reaktionsproduktes aus Teil G von diesem Beispiel in 0,62 g des kristallinen Methylester-Titelproduktes übergeführt, ein weisser Festkörper der Formel CLXXVIII. Die Um-kristallisation aus Hexan in Diethylether ergab ein Material mit einem Schmelzbereich von 93-95°C. NMR-Absorptionen wur-35 den beobachtet bei 0,95, 1,10-2,90, 2,90-4,8, 5,4-5,8 und 6,4-7,3 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3560, 3400, 1765, 1750, 1735, 1720, 1675, 1605, 1585, 1270, 1215, 1205, 1120, 1105, 1080, 1010, 970 und 770 cm-1. Das Massenspektrum des bis-Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen 40 Hochauflösungs-Peak bei 582,2997. Silicagel DC.Rf = 0,35 in Hexan und Ethylacetat (1 : 4).

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H, wurde das Reaktionsprodukt aus Teil H von diesem Beispiel (0,25 g) in das Carbonsäure-Titelprodukt (158 mg) übergeführt, einem kri-45 stallinen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 128-130°C. NMR-Absorptionen (COCI3) wurden beobachtet bei 0,9, 1,3-3,0, 3,0-4,6, 4,68, 4,8-5,5, 6,5-6,9, 5,5-5,9 und 6,6-7,3 6. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3570, 3480, 3370, 3220, 2800, 1740, 1720, 1605, 1585, 1235, 1210, 1125, 50 1105, 1080, 1000 und 970 cm-1. Das Massenspektrum für das tris-Trimethylsilyl-Derivat zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 640,3232. Silicagel DC.Rf = 0,18 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Gemäss dem Verfahren der Beispiele 31 und 32 wurden alle 55 der verschiedenen Produkte der Formel CLXXVIII in der Form der freien Säure oder in der Form der Ester hergestellt aus den entsprechenden Reaktanten der Formel CLXXI.

Die Verbindungen der Formel CLXXVIII, worin Yi ungesättigt ist, (trans- oder cis-CH = CH-), werden in die entspre-60 chenden Verbindungen der Formel CLXXVIII übergeführt, worin Y gesättigt ist (-CH2CH2-), mittels Hydrierung, wie im folgenden ausgeführt wird:

Beispiel 33

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9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l ' ,3 '-inter--phenylen)-13,14-dihydro-PGF, (Formel XI: X, ist COOH, Y,

ist -CH2CH2-, R20, R21. R23 und R24 sind alle Wasserstoff,

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Z4 ist -CHr, R22 ist /3-Wasserstoff, R8, Mi, Li und R7 sind in Beispiel 8 definiert) und der entsprechende Methylester (Xi ist -COOCH3).

A. Eine Lösung des Methylester-Titelproduktes aus Beispiel 31 (0,341 g) in Ethylacetat (35 ml) wurde bei umgebender Temperatur mit 5% Palladium auf Kohle hydriert unter atmosphärischem Druck. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 70 Min. unter einer Wasserstoffaufnahme von 20 ml (atmosphärischer Druck) gerührt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde anschliessend unter reduziertem Druck eingeengt, um ein farbloses Öl zu ergeben, welches an Silicagel chromatographiert wurde, wobei mit Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,306 g des Titelproduktes (Methylester), ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,9, 1,07-1,23, 3,3-4,03, 3,77, 4,62, 6,52-7,27 Ô. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350, 2930, 2855, 1760, 1740, 1605, 1585, 1467, 1435, 1275, 1205, 1120, 1080, 1025 und 775 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,54 in Ethylacetat.

B. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H, wurde das Titelprodukt aus Teil A von diesem Beispiel (0,177 g) in 0,23 g des Titelproduktes (freie Säure) übergeführt, und ergab einen Festkörper. Die Umkristallisation aus Ethylacetat in Hexan ergab 0,096 g eines Produktes mit einem Schmelzbereich von 121-123°C. Das Massenspektrum der tris-Trimethylsilyl-Derivate zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 606,3553 und weitere Peaks bei 591-535, 516, 427, 426, 275, 274, 173 und 157. Silicagel DC.Rf = 0,27 in A-IX-Lösungsmittelsystem.

Beispiel 34

9-Desoxy-2' ,9/3-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l' ,3 '-inter--phenylen)-PGFi (Formel XI: Xi ist COOH, R20, r21, r22 und R24 sind alle Wasserstoff, Z4 ist -CH2-, R22 ist a-Wasserstoff,

RS, Yi, Mi, Li und R7 sind in Beispiel 8 definiert) und der entsprechende Methylester (Xi ist -COOCH3).

Vergleiche Formelschemata Q und R.

A. Eine Lösung von 0,82 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 31, Teil B, in 16 ml Methylenchlorid wurde bei umgebender Temperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und mit Diatomeenerde und 26 ml Collins-Reagenz versetzt, welches hergestellt wurde aus 2,5 ml Pyridin und 1,55 g Chrom-trioxyd in 50 ml Methylenchlorid. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 35 Min. bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und durch 30 g Silicagel filtriert, wobei mit 150 ml Ethylacetat eluiert wurde. Die Einengung unter reduziertem Druck ergab 0,90 g eines schwach gelben Öles. Die Chromatographie an 85 g Silicagel, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, ergab 0,644 g des reinen Aldehyds der Formel CLXXXII, ein farbloses Öl, nämlich 9-Desoxy-9a-formyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pen-tanor-3,7-inter-m-phenylen-PGEi-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)--ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,18, 0,88, 0,98, 1,13-3,08, 3,23-4,35, 4,73, 5,25-5,75, 6,57-7,37 und 9,88 ô. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 2730, 1720, 1600, 1585, 1485, 1275, 1260, 1075,1035, 1030, 1020, 975 und 840 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,47 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3).

B. Eine entgaste Lösung von 1,5 g des Reaktionsproduktes aus Teil A und 0,36 ml l,8-Diazobicyclo[5,4,0]undec-7-en in 150 ml Methylenchlorid wurde während 40 Stunden bei umgebender Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, mit 100 ml eiskaltem 0,15 M wässrigem Kaliumbisulfat, 100 ml gesättigtem, wässrigem Natriumcarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,5 g des Produktes der Formel CXCII als ein gelbes Öl zu ergeben, nämlich 9-Desoxy-9/3-formyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-pheny-len-PGF i-3-(t-buty ldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropy-ranyl-ether). NMR-Absorptionen (cdci3) wurden beobachtet bei 0,18, 0,89, 0,98, 1,1-3,2, 3,2-4,4, 4,68, 5,2-5,8, 6,58-7,4 und 9,22 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1725, 1600, 1585, 1485, 1440, 1275, 1260, 1200, 1160, 1130, 1075, 1035, 1020, 975, 870 und 840 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,24 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3).

C. Eine Lösung vonl,5 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 40 ml Methanol wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 20° C unter einer Stickstoffatmosphäre während mehreren Minuten mit 400 mg Natriumborhydrid versetzt, wobei während 20 Min. bei einer Temperatur von 20°C gerührt wurde. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend zu einer kalten Lösung aus 200 ml Kochsalzlösung und 32 ml 0,1 M wässrigem Kaliumsulfat gegeben, mit 600 ml Ethylacetat extrahiert, mit 200 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat in 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an 200 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,37 g des Produktes der Formel CLCIII als ein farbloses Öl, nämlich 9-Desoxy-9/3--hydroxymethyl-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen--PGFi-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-l 1,15-(tetrahydropyranyl--ether). NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,17, 0,88, 0,99, 1,1-3,0, 3,0-4,35, 4,7, 5,25-5,85 und 6,5-7,4 S. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460, 1665, 1605, 1685, 1490, 1275, 1260, 1200, 1160, 1135, 1115, 1075, 1020, 1005, 975, 840 und 780 cm"1. Silicagel DC.Rf = 0,20 in 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Eine entgaste Lösung von 1,32 g des Reaktionsproduktes aus Teil B in 0,47 ml Triethylamin und 30 ml Methylenchlorid wurde bei einer Temperatur von 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,5 ml Methansulfonylchlorid versetzt, während 5 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt, auf eine Temperatur von 20°C während 90 Min. erwärmt, in 50 g Eis gegeben, mit 150 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 450 ml Diethylether extrahiert, mit 150 ml Kochsalzlösung und 300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Öl zu ergeben, und durch 70 g Silicagel filtriert, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,47 g des Mesylats, entsprechend dem Ausgangsmaterial, z.B. das 9/3Analoga der Formel CLXXIV. Silicagel DC.Rf = 0,23 in 30% Ethylacetat in Hexan.

E. Eine entgaste Lösung von 1,47 g des Reaktionsproduktes aus Teil D und 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 3,9 ml 0,45 M Tetra-n-butylammonium-fluorid behandelt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von 0°C während 4 Stunden gerührt, mit weiteren 0,5 ml Tetra-n-butylammonium-fluorid versetzt, während 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt, mit 150 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 450 ml Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit 150 ml 0,5 M wässrigem Ammoniumchlorid, 300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,3 g eines gelben Öles zu ergeben, das Phenol, entsprechend dem Ausgangsmaterial, z.B. das 9/3Isomere der Verbindung der Formel CLXXV. Silicagel DC.Rf = 0,11 in 35% Ethylacetat in Hexan.

F. Eine entgaste Lösung von 1,3 g des Reaktionsproduktes aus Teil E in 75 ml trockenem Glyme bei einer Temperatur von —40°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 90 mg 57% Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt, bei Temperaturen von —40 bis —30°C während 40 Min. gerührt, bei einer Temperatur von 0°C während 15 Min. gerührt, bei umgebender

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Temperatur während 15 Min. gerührt, erwärmt und rückflus-siert während 5 Stunden, auf umgebende Temperatur abgekühlt, zu 200 ml eiskaltem Glyme hinzugegeben, mit 450 ml Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an 175 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,61 g des 9ßIsomeren entsprechend der Verbindung der Formel CLXXVI als ein viskoses Öl. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,90, 1,07-3,1, 3,1-4,4, 4,75, 5,33-6,16 und 6,5-7,2 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340, 1665, 1610, 1585, 1500, 1465, 1135, 1110, 1075, 1020 und 980 cm"1. Silicagel DC.Rf = 0,26 in 25% Ethylacetat in Hexan und Rf = 0,23 in 5% Aceton in Methylenchlorid.

G. Eine Lösung von 0,50 g des Reaktionsproduktes aus Teil F in 28 ml Methyl-bromacetat in 16 ml trockenem Glyme bei einer Temperatur von 0°C unter einer Argonatmosphäre wurde mit 0,14 g einer 57% Mineralöldispersion von Natriumhydrid versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschliessend während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0°C gerührt, mit 200 ml kalter Kochsalzlösung abgeschreckt, mit 460 ml Ethylacetat extrahiert, mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,68 g eines Öles, das 9/3Isomere entsprechend der Verbindung der Formel CLXXVII, zu ergeben.

H. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus Teil G (0,68 g) in 5 ml Tetrahydrofuran, 7,5 ml Wasser und 15 ml Essigsäure wurde während 2,5 Stunden auf eine Temperatur von 45°C erwärmt, abgekühlt, mit 200 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 400 ml Ethylacetat extrahiert, mit 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 200 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Öl zu ergeben, welches an 75 g Silicagel chromatographiert wurde, wobei mit 30% Hexan in Ethylacetat bis 100% Ethylacetat eluiert wurde, und man erhielt 0,32 g des Titel-Methylesters als einen weissen Schaum. Die Kristallisation aus warmem Diethylether in Hexan ergab 0,23 g des reines Esterproduktes als einen weissen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 85-87°C. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,90, 1,07-2,9, 2,9-4,5, 4,61, 5,4-5,8 und 6,38-7,34 Ô. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3520, 3420, 1735, 1720, 1605, 1580, 1300, 1240, 1210, 1110, 1085, 1050, 1010, 970, 760, 720 und 710 cm~Das Massenspektrum des bis-Tri-methylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 546,3182. Silicagel DC.Rf = 0,14 in 30% Ethylacetat in Hexan.

I. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H, wurde das Titelprodukt aus Teil H (158 mg) in die titelfreie Säure (129 mg) übergeführt, und man erhielt einen weissen Festkörper. Der Schmelzbereich betrug 150-154°C. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,90, 1,07-3,5, 3,85-4,35, 4,70, 5,09-5,9 und 6,5-7,3 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3380, 2640, 2560, 1730, 1605, 1580, 1260, 1230, 1115, 1050, 1025, 970 und 770 cm-1.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 34 wurden alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XI hergestellt, wobei R22 die Bedeutung hat von a-Wasserstoff. Ferner wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 33 die verschiedenen 9(3Methano Isomere von Beispiel 34 und die entsprechenden Verbindungen der Formel XI, worin Yi die Bedeutung hat von eis- oder trans-CH =CH-, zu den entsprechenden 13,14-Dihydro-PGFi-Verbin-dungen hydriert.

Beispiel 35

9-Desoxo-2',9-methano-3-oxa-4,5,6,-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-PGEi- (Formel XI: Xi ist COOH, R20. r21. r23 und R24 sind alle Wasserstoff, Z4 ist -CH;-, R21 und R22 bilden zusammengenommen eine Valenzbindung, Rg, Yi, Mi, Li und R7 sind in Beispiel 8 definiert) und der entsprechende Methylester (X, ist -COOCH3).

Vergleiche Formelschema T.

A. Eine entgaste Lösung des Reaktionsproduktes aus Beispiel 34, Teil A, (1,68 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,75 M Tetrabutylammoniumfluorid (4,37 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend bei einer Temperatur von 0°C während 2 Stunden gerührt, mit Kochsalzlösung (300 ml) verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2,3 g eines Öles zu ergeben. Das Öl wurde an Silicagel (160 g) chromatographiert, wobei mit 25 % Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 1,21 g der Verbindung der Formel CCXI, nämlich 9-Desoxy-9a-formyl-l,2,4,5,6-pentanor--3,7-inter-m-phenylen-PGEi-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen (CDC13) wurden beobachtet bei 0,88, 1,13-3,15, 3,27-4,47, 4,71, 6,10, 6,53-7,41, 9,27 5. Infrarot-Ab-sorptionsbanden wurden beobachtet bei 3345, 2930, 2860, 2720, 1735, 1715, 1605, 1595, 1585, 1485, 1450, 1370, 1350, 1255, 1235 und 970 cm-1. Silicagel DC.Rf = 0,12 in 25% Ethylacetat und Hexan und Rf = 0,39 in 50% Ethylacetat in Hexan.

B. Eine entgaste Lösung von 0,28 g des Reaktionsproduktes aus Teil A in 33 ml Glyme wurde auf eine Temperatur von

—40°C unter Argon abgekühlt und mit 2,95 N Methyl-magne-sium-chlorid in Tetrahydrofuran (0,2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von —40°C während 15 Min. gerührt, bei einer Temperatur von 0°C während 5 Min. gerührt, auf umgebende Temperatur aufgewärmt, am Rück-fluss während 115 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt, abgekühlt, mit eiskalter Kochsalzlösung (150 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,31 g eines Öles zu ergeben, und an Silicagel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,16 g der Verbindung der Formel CCXII, nämlich 9-Desoxy-2',9--methano-3-oxa-l,2,4,5,6-pentanor-3,7-(l',3'-inter-phenylen)--PGE]-ll,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Molekular-Peack bei 568 und weitere Peaks bei 466, 382, 364, 314, 297, 267, 255, 243, 230, 270, 153 und 85. Silicagel DC.Rf = 0,25 in 25% Ethylacetat in Hexan und Rf = 0,58 in 50% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine entgaste Lösung des Reaktionsproduktes aus Teil C (0,16 g) in trockenem Glyme (5 ml) wurde auf eine Temperatur von —5°C abgekühlt und mit Methylbromacetat (0,04 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Die resultierende Lösung wurde anschliessend mit 50% Natriumhydriddispersion in Mineralöl (0,16 g) behandelt. Ein Niederschlag bildete sich innerhalb von 5 Min. und die resultierende Suspension wurde während 1,5 Stunden bei einer Temperatur von 0°C gerührt, mit Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (240 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt zu einem braunen Rückstand, welcher sich beim Abkühlen verfestigte, und an

25 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,136 g der bis(Te-trahydropyanyl-ehter)-Verbindung der Formel CCXIII: 9-Des-oxy-2',9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l,3-inter-phenylen)--PGEi-methyl-ester-1 l,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Der Schmelzbereich betrug 81-83°C. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 366, 384, 364, 297, 247, 230, 215, 149 und 85. Silicagel DC.Rf = 0,45 in 5% Aceton in Methylenchlorid.

D. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus Teil C (0,12 g)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

37'

648 017

in Tetrahydrofuran (1 ml), Wasser (2 ml) und Essigsäure (4 ml) wurde auf eine Temperatur von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 2,25 Stunden erwärmt, abgekühlt und verteilt zwischen Kochsalzlösung (100 ml) in Ethylacetat (90 ml). Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (160 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden anschliessend nacheinander mit Kochsalzlösung (100 ml), Wasser (100 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, um 0,97 g eines Festkörpers zu ergeben, und an 30 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 85% Ethylacetat in Hexan eluiert. wurde, und man erhielt 0,083 g des weissen, kristallinen Titelproduktes der Formel CCXIII in der Form des Methylesters. Die Umkri-stallisation aus Diethylether in Hexan ergab 0,056 g des reinen Methylester-Titelproduktes. Der Schmelzbereich betrug 96 bis 98°C. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,94, 3,86, 3,92-4,28, 4,72, 5,58-5,86 und 6,62-7,18 ô. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3420, 1765, 1665, 1600, 1575, 1465, 1440, 1275, 1215, 1190, 1105, 1085, 970 und 770 cm-1. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte ein Molekularion bei 554 und weitere Peaks bei 454, 383, 365, 364, 230, 229, 225. Silicagel DC.Rf = 0,41 in Ethylacetat.

E. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H, wurde des Reaktionsprodukt aus Teil D (0,19 g) in 76 mg des kristallinen Titelproduktes in der Form der freien Säure übergeführt. Der Schmelzbereich betrug 150-152°C. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 0,91, 1,2-3,48, 3,88-4,15, 4,70, 5,62-4,66 und 6,63-7,11 5. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 602,3251 und weitere Peaks bei 512, 422, 287, 225, 174 und 173. Silicagel DC.Rf = 0,23 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Beispiel 36

9-Desoxy-2,,9a-methano-3-oxa-4,5,6,13,14,15,16,17,18,19,20--undecanor-3,7-(l', 3 '-inter-phenylen)-12-formyl-P GF1 -methyl--ester (Formel CCXXII: X! ist -COOCH3, Z4 ist -CH2-, r20, r21 und R23 sind Wasserstoff, R22 bedeutet ß-Wasserstoff und R]8 hat die Bedeutung von Tetrahydropyran-2-yl-oxy).

Vergleiche Formelschema U.

Ozon wurde durch eine Lösung von 0,72 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 31, Teil F, in 50 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von —78°C während 5 Min. hindurchgeblasen. Danach wurde Sauerstoff durch die resultierende Lösung während 5 Min. hindurchgeblasen und die Lösung wurde mit 16 ml Dimethylsulfid versetzt. Nach 16stündigem Stehen bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre und während 2 bis 1/2 Stunde bei umgebender Temperatur wurde die Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 100 ml Kochsalzlösung, 100 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und an 175 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 367 mg des Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCI3) wurden beobachtet bei 1,0-3,0, 3,1-4,5, 3,63, 6,45-7,34 und 9,77 ô. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 388 und 304. Silicagel DC.Rf = 0,19 und 0,22 in 25% und 30% Ethylacetat in Hexan.

Beispiel 37

9-Desoxy-2',9a-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7--(r,3'-inter-phenylen)-PGFi (Formel XI: Xi, Z4, Rs, R20, R2i, r22, R23» R24, Y], Mi und Li sind in Beispiel 31 definiert und R7 hat die Bedeutung von n-Pentyl) sein Methylester (Zj hat die

Bedeutung von -COOCH3), sein 15-Epimer (M, ist a-H : ß-OH) und der 15-emipere Methylester (Mi ist a-H : ß-OH und Zi ist -COOCI-I3).

Vergleiche Formelschema U.

A. Eine Suspension von 56 mg einer 57% Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 4 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von 286 mg Dimethyl-2-octylphosphonat in 4 ml Tetrahydrofurann behandelt, während 5 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt, während 1 Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit einer Lösung aus 0,39 g des Titelproduktes aus Beispiel 36 und 4 ml Tetrahydrofuran versetzt, während 2 bis 1/2 Stunde bei umgebender Temperatur gerührt, auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, zu einer Lösung aus 40 ml Ethylacetat, welche einige Tropfen an Essigsäure enthielt, hinzugegeben, mit 120 ml Ethylacetat extrahiert, mit 30 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu einem Öl eingeengt, und an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,42 g eines farbloses Öles, nämlich

9,15-Didesoxy-l 5-keto-2' ,9-methano-20-methyl-4,5,6-trinor-3,7 --(r,3'-inter-phenylen)-PGFi-methyl-ester-ll-tetrahydropyranyl--ether. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,89, 1,05-3,0, 3,5-4,37, 4,62 und 5,97-7,30 S. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 414, 396, 323, 311 und 301. Silicagel DC.Rf = 0,26 in 25% Ethylacetat in Hexan.

B. Eine entgaste Lösung von 42 mg Natriumborhydrid und 4 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von —30°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 391 mg des Titelreaktionsproduktes aus Teil A in 0,3 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol versetzt, während 1 bis 1/2 Stunde bei einer Temperatur von —30°C gerührt, durch vorsichtige Hinzugabe von 0,2 ml Eisessig abgeschreckt, mit

70 ml Kochsalzlösung verdünnt, mit 210 ml Ethylacetat extrahiert, mit 70 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,42 g eines farblosen Öles zu ergeben, und an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 40% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 0,36 g eines Epimerengemi-sches der C-15-Alkohole. Silicagel DC.Rf = 0,20 in 40% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine Lösung des Reaktionsproduktes aus obigem Teil B in 3 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml Wasser und 9 ml Essigsäure wurde auf eine Temperatur von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 2,5 Stunden erwärmt, abgekühlt, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, mit 300 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zu einem gelben Öl eingeengt und an

60 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Methylenchlorid eluiert wurde, und man erhielt 96 mg 9-Des-oxy-2',9a-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l,3-inter--phenylen)-15-epi-PGFi-methyl-ester als ein farbloses Öl und 159 mg 9-Desoxy-2',9a-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor--3,7-(l,3-inter-phenylen)-PGFi-methyl-ester als einen weissen Festkörper. Die Umkristallisation der 15a-Hydroxy-Verbindung aus warmem Hexan in Diethylether ergab 140 mg eines weissen Festkörpers. Der Schmelzbereich betrug 79-82°C. Für den Ti-telprodukt-Methylester wurden NMR-Absorptionen beobachtet bei 0,92, 1,08-3,0, 3,38-4,5, 4,64, 5,33-5,70 und 6,5-7,4 8. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 560,3375. Silicagel DC.Rf = 0,19 in 20% Ethylacetat in Methylenchlorid und Rf = 0,31 in 20% He5

10

15

20

25

30

35

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i

648 017

38

xan in Ethylacetat. Für die 15-epi-Verbindung wurden NMR-Absorptionen (CDC13) beobachtet bei 0,89, 1,07-3,0, 3,7-4,33, 4,63, 5,5-5,8 und 6,55-7,37 5. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3360, 1765, 1750, 1735, 1605, 1585, 1470, 1440, 1205, 1120, 1080, 970 und 770 cm-1. Das Massenspek- 5 trum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen Hochauflösungs-Peak bei 560,3385. Silicagel DC.Rf = 0,35 in 20% Aceton und Methylenchlorid und Rf = 0,45 in 20% Hexan und Ethylacetat.

D. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 31, Teil H, wurde das 15a-Hydroxy-Titelprodukt aus Teil C (94 mg) in das 9-Des- 10 oxy-2',9o:-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l ,3-inter--phenyIen)-PGFi übergeführt, die freie Säure des Titelproduktes, ein weisser Festkörper, 81 mg. Der Schmelzbereich betrug 144-146°C. NMR-Absorptionen (CD3COCD3) wurden beobachtet bei 0,8, 1,05-2,9, 3,2-4,4, 4,65, 5,38-5,56 und 6,6-7,2 5. Das is Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte ein Hochauflösungs-Peak bei 618,3576. Silicagel DC.Rr = 0,14 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

E. Ferner wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 31,

Teil H, das 15-epi-Titelprodukt aus Teil C (93 mg) in das .20 9-Desoxy-2',9a-methano-20-methyl-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l,3--inter-phenylen)-15-epi-PGF! übergeführt, ein weisser Festkörper, 72 mg. Der Schmelzbereich betrug 105-108°C. NMR-Absorptionen (CD3COCD3) wurden beobachtet bei 0,90, 1,05-2,9, 3,2-4,3, 4,71, 5,0-5,84 und 6,5-7,34 Ô. Silicagel DC.Rf = 0,19 25 im A-IX-Lösungsmittelsystem.

Gemäss den Verfahren der Beispiele 36 und 37 wurden die C-12-Seitenketten entsprechend dem Verfahren von Formelschema U für alle der verschiedenen Verbindungen der Formel XI substituiert. 30

So wurden entsprechend den weiter oben beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen hergestellt: (5E)-90-Methyl-CBAi-Verbindungen, (5Z)-9/3-Methyl-CBA2-Verbindungen,

(5E)-5-Fluor-9/3-methyl-CBA2-Verbindungen, 35

(5Z)-5-Fluor-9|3-methyl-CBA2-Verbindungen, (5E)-5-Fluor-CBA2-Verbindungen, (5Z)-5-Fluor-CBA2-Verbindungen,

(5E)-9/3-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CB A2-V er-bindungen,

(5Z)-9/3-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA2-Ver-bindungen,

(5E)-90-Methyl-l,5-inter-o-phenylen-2,3,4-trinor-CBA2-Ver-bindungen,

(5E)-90-Methyl-l,5-inter-o-phenyIen-3,4,5-trinor-CBA2-Ver- « bindungen,

(5E)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA2-Verbindungen, (5Z)-2,5-inter-o-Phenylen-3,4-dinor-CBA2-Verbindungen, (5E)-l,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA2-Verbindungen, (5Z)-l,5-inter-m-Phenylen-2,3,4-trinor-CBA2-Verbindungen, so 2,2-Difluor-(5E)-9|3-methyl-CBA2-Verbindungen, 2,2-Difluor-(5Z)-90-methyl-CBA2-Verbindungen, 2,2,5-Trifluor-(5E)-9/3-methyl-CBAi-Verbindungen, 2,2,5-Trifluor-(5Z)-9/3-methyl-CBA2-Verbindungen, 2,2,5-Trifluor-(5E)-CBA2-Verbindungen, 55

2,2,5-Trifluor-(5Z)-CBA2-Verbindungen, 2,2-Difluor-(5E)-9|3-methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor--CBA2-Verbindungen,

2,2-Difluor-(5 Z)-9/3-methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor--CBAj-Verbindungen, 60

2,2-Difluor-(5E)-9jS-methyl-l,5-inter-o-phenylen-2,3,4-tri-nor-CBA2-V erbindungen,

2,2-Difluor-(5E)-9(3-methyl-l,5-inter-o-phenyIen-3,4,5-tri-nor- CBA2-Verbindungen,

2,2-Difluor-(5E)-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA2-Ver- '5 bindungen,

2,2-Difluor-(5Z)-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-CBA2-Ver-bindungen,

2,2-Difluor-(5E)-1,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor-CBA2--Verbindungen,

2,2-Difluor-(5Z)-l,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor-CBA2--Verbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5E)-90-methyl-CBA2-Verbindungen, trans-2,3-Didehydro-(5Z)-9/3-methyl-CBA2-Verbindungen, trans-2,3-Didehydro-(5E)-5-fluor-9j3-methyl-CBA2-Verbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5Z)-5-fluor-9/3-methyl-CBA2-Verbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5E)-5-fluor-CBA2-Verbindungen, trans-2,3-Didehydro-(5Z)-5-fluor-CBA2-Verbindungen, trans-2,3-Didehydro-(5E)-9(3-methyl-2,5-inter-o-phenylen--3,4-dinor-CBA2-Verbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5Z)-9/3-metyl-2,5-inter-o-phenylen--3,4-dinor-CBA2-Verbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5E)-9j3-methyl-l,5-inter-o-phenylen--2,3,4-trinor-CBA2-Verbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5E)-9/3-methyl-l,5-inter-o-phenylen--3,4,5-trinor-CB A2-V erbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5E)-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor--CB A2-V erbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5Z)-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor--CB A?V erbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5E)-l,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor--CB A2-V erbindungen,

trans-2,3-Didehydro-(5Z)-l ,5-inter-m-phenylen-2,3,4-trinor--CBA2-Verbindungen,

9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-PGF r V erbindungen,

9-Desoxy-2',9/3-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter-phenylen)-PGF t-V erbindungen,

9-Desoxy-2',9-metheno-3-oxa-3,4,5-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-7,8-didehydro-PGEi-Verbindungen,

9-Desoxy-2',9-metheno-3-oxa-3,4,5-trinor-3,7-(r,3'-inter-phenylen)-PGEi-Verbindungen,

6a-Oxo-9-desoxy-2',9o:-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7--(l',3'-inter-phenylen)-PGFi-Verbindungen,

6a-Oxo-9-desoxy-2',9/3-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7--(r,3'-inter-phenylen)-PGFi-Verbindungen,

6aa-Hydroxy-9-desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor--3,7-( 1 ' ,3 '-inter-phenylen)-PGF 1-Verbindungen,

6aa-Hydroxy-9-desoxy-2',9/3-methano-3-oxa-4,5,6-trinor--3,7-(l ',3 '-inter-phenylen)-PGF [-Verbindungen,

6a0-Hydroxy-9-desoxy-2' ,9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor--3,7-(r,3'-inter-phenylen)-PGFi-Verbindungen, und

6a/3-Hydroxy-9-desoxy-2',9/3-methano-3-oxa-4,5,6-trinor--3,7-(l ' ,3 '-inter-phenylen)-PGFi-Verbindungen,

in der Form der freien Säure oder in der Form der Methylester, welche die folgenden Seitenketten-Substituenten aufweisen:

15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-; 17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-;

16-(3-Thienyl) oxy-17,18,19,20-tetranor-;

17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-;

15-Methyl-;

16-Methyl-;

15,16-Dimethyl-;

16,16-Dimethyl-;

17,20-Dimethyl-;

16-Fluor-;

15-Methyl-16-fluor-;

16,16-Difluor-;

15-Methyl-l 6,16-difluor-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;

17-(p-FIuorphenyl)-l 8,19,20-trinor-;

39

648 017

15-Methyl-17-phenyI-18,19,20-trinor-;

16-Methyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-;

16,16-Dimethyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-; 16-Fluor-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-;

16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-;

15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;

16-(m-T rifluormethylphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;

16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-;

15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;

16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 15,16-Dimethyl-16-phenyl-l 8,19,20-trinor-;

16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-;

15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;

16-(m-T rifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;

15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

16-Methyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-;

15,16-Dimethyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-Didehydro-;

15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-13,14-didehydro-;

17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16-(3-Thienyl)oxy-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

17-(3-Thienyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-;

15-Methyl-13,14-didehydro-;

16-Methyl-13,14-didehydro-;

15,16-Dimethyl-l 3,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;

17,20-Dimethyl- 13,14-didehydro-;

16-Fluor-13,14-didehydro-;

15-Methyl-16-fluor-l 3,14-didehydro-; 16,16-Difluor-13,14-didehydro-;

15-Methyl-16,16-difluor-l 3,14-didehydro-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-;

17-(m-T rifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dide-îydro-;

17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,l 4-didehydro-;

15-Methyl-17^phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16-Methyl-l 7-pheny 1-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

15-Methyl-16-phenyl-17-18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-(m-T rifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-l 3,14-didehydro-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-l 3,14-didehydro-;

15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-l 3,14-dide-îydro-;

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-dide-îydro-;

16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-;

16-Methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

15,16-Dimethyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

13,14-Dihydro-;

15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-l 3,14-dihydro-; 17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16-(3 -Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;

15-Methyl-13,14-dihydro-;

16-Methyl-l 3,14-dihydro-;

15,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;

16,16-Dimethyl-l 3,14-dihydro-; 17,20-Dimethyl-13,14-dihydro-;

16-Fluor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-l 6-fluor-13,14-dihydro-; •

16,16-Difluor-l 3,14-dihydro-;

15-Methyl-16,16-difluor-l 3,14-dihydro-;

17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;

17-(m-Trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;

17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;

15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ;

16,16-Difluor-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;

15-Methyl-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;

16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; 15,16-Dimethyl-l 6-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro-;

16-(m-T rifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16-Methyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;

15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 13-cis-;

15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-13 -eis-;

17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;

16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor-l 3-cis-;

17-(3-Thienyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;

15-Methyl-13-cis-;

16-Methyl-13-cis-;

15,16-Dimethyl-13-cis-;

16,16-Dimethyl-13-cis-;

17,20-Dimethyl-13-cis-;

16-FIuor-13-cis-;

15-Methyl-16-fluor-13-cis-;

16,16-Difluor-13-cis-;

15-Methyl-l 6,16-difluor-l 3-cis-;

17-Pheny 1-18,19,20-trinor-13 -eis-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-l 3-cis-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;

15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

648 017

16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,2Q-trinor-13-cis-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetra-13-cis-;

15-Methyl-16-phenyI-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 1 ó-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-l 3-cis-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

16-Methyl-l 6-phenyl-18,19,20-trinor- 13-cis-; 15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 16-(Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-;

15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trmor-13-cis-;

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; und 15,16-Dimethyl- 16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-.

Formeln

COOH

0 \ \

9

8

17

15

19

16

ÌS

20

J1

COOH

ea

\

/

13

17

15

19

"1«

16

"la

<11

HO

COOH

12)

13

15

17

19

16

Ì8

20

«31.

Formeln (Fortsetzung)

0

63

\ /

Ria

0

6a

Rl6

\

/

ch2or

Ria

15

Ï

18

CH^sJ-Zì-X.,

—S^\CH=)n Rl7— (

\z^ch2or32 I

Ri 8

40

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Formeln (Fortsetzung)

41

Formelschema A

648 017

1-Z.-0-O

Ra%/\ R

r2,X—

r22-T r"R24

R33

t

R-1S

HO

»10

Y1 -C—C-R27

I !l

M6 Li

Ri 5—Zi -X-i

(CH2)n

\J^Yl-C—C-Rv r II II

M-i L-j

VIII 10

Y1-C—C-R7

II II Mi Li

25

IX

35

X 40

60

XI

0 (,ch2)„

XXI

'18

V

Y1 -C—C-R27 1 1

Me Li

0

II

,P(0CH3)2

HO

H:

r '(ch2)„

XXII

Ria

Y-J-C—C-R ii ii Me U

27

V

0 0

* „ (ch2)n-c-ch2-p(och3)

X/^-Yn-c—C-R27 « Il H

Me U

XXIII

Ri 8

( CH2 ) n 1

Y1 -C—C-R27 ii » M6 Li

XXIV

nach XXV

nach XXVI

648 017 42

Formelschema A (Fortsetzung) Formelschema B

43

Formelschema B (Fortsetzung)

Formelschema C

von

XXXIII

(CHa}„

V

Za-CH20R28

Yi-C—C-R27

H #

M6 Ln

Yi-C—C-R27

Il H

Mß Ln xxxiv

20

XXXV

40

(CH2)g-C00H

COOH

V

(CH2)g-CH20H

CH20H

M/

(CHa)g-CH2ORaa

CH20H

7

V

■Za-X,

(CHaJn

Y-i-C—C-R7 n u Mi Li

50

55

XXXVI

60

M/

(CH2)g-CH2-0R28

CHO

648 017 44

Formelschema D

o

V

Rl6 Ri 7

OH

'(CHaJn

C-R

»18

Y-,-C 0 II Me Li

27

LII

LUI

n 8

V

nach LIV

45 '

Formelschema D (Fortsetzung)

648 017

Von LIII

R

16

Nk

(^2) n Rl7<—4—(

LIV

Rl6 Rl7

S°2—(^) (CH2)n

LV

S>^Yl-c—C-R27

T n g

Rl8

n « M6 Lt

R-JB

V

nach LVIII

yi-c c-r27

n n Me Li

LVI

LVII

648 017

Formelschema D (Fortsetzung)

46

Formelschema E

von LVII

V

ch2)g-ch20h

Yi -C—C-R27 I 1 ms l-i

V

(ch2)g-c00rn f (ch2)n \ 7

o '

•»18

yn-c—c-r27 b s m6 l,

V

(CHajg-Xi

LVIII

30

35

LIX

40

45

LX

0

x

0 (CHa)n

ch2or31

r38

R16 R17

V

(chajn

1

ch20r3i

I

r38

V

Rl6 Rl7

(/ch2) n ch20r

2UI\31

*38

LXI

LXII

LXIII

47

648 017

Formelschema F

Formelschema G

Zi-Xr

'(CHa)n ch2or

2U(%31

ch2oh

'38

•y-c—c-r7 i Ii ii

Re Mn L-,

(ch2)n

LXXI

lxxxi

25

LXXII

LXXIII so

18

y-i-c—c-r27 n t m6 ln

Br°G^

©

p=ch-z2-cooh lxxxii z2-cooh

( ch2) n

LXXXIII

y i -c—c-r27 i s m6 ln z2-cooch3

(ch2)n

LXXXIV

y i -c—c-r27

p b m6 l,

und LXXXIV

nach lxxxv

648 017

. 48

Formelschema G (Fortsetzung)

Von LXXXIV

z2-ch2oh

ìch2)n

»yn-c—c-r27 n ii m6 l.

LXXXV

H0H2C-Z2 H

(CHa)n

LXXXVI

Yi-C—C-R27 n ii Mß Li

V

Xi-Z2 H

Rl6 Rl7

(CH=jn

LXXXVIII

Yi-C—C-R7 h o

Mi Ln

'16

kr .z2-ch2oh

(CH2)n

Tl .

V^Yn-

LXXXVII

Ria c—c-r27

II II

. m6 ln

V

H Z2-Xn

:CH2jn

LXXXIX

Yn-C—C-R.

Rr MI Li

49

Formelschema H

648 017

CH2-CH2-Z2-CH2OR10

XCI

V

-CH(F)-CH2-Z2-CH20Rio

XCII

V

p ^Z2-CH20Rno

'(CHa)n

XCIV

Yt-C—C-R27

n n M6 Ln

'(CHa)n

XCIII

Y1-C- ■ C-R27 B « Ms Li

F ^Z2-CH20H

'(CHa)n

XCV

Yn-C—C-R7 II « Mi Ln

648 017

Formelschema H (Fortsetzung)

50

Formelschema I

Von XCV

V

I; .Z2-C00H

(CH2)n

■yi-c—c-r7 u a m-, li

Z2-X-,

(CH2)n

Y-i-C—C-R7 * u

Mi L-i xcvi

20

25

30

XCVII 40

45

ch,0r

2^31

(CHa)n /

ch20r31

V

ci

CII

50

yn-c—c-ra

H U Mi Ln cm

51

Formelschema J

Formelschema K

RiL. f CH2-CH2CH2-C00R1

Ri 6 Rl7

(CH2}n

Yi-C—C-r7 n n Mi Li

V PhSe

^ch2-ch2-ch-coori

Rl6 Rl7

'(CH2)n yn-c—c-r7

b h Mi Li

\|/ H ^ .COORi v C=C

1f\ ^ CH.

Rl6 Rl7

H

'(CH2)n yi-c—c-r7 u b Mi Li d /c=c^.

rl5 .ch2^ h

Ri e—(CH2)n

Ri 7'

yi-c—c-r7 b a i mi l,

CXI io

35

CXIII

50

CXIV

ri c cli2-ch2-ch2-c00r1

Ti

R16 Rl7

( CH2)n /

CHaORsi

R38

N/

PhS

cxn r->? ^ch2-ch2-ch-coori

30 Bl6 Ri 7

((CHaJn ch2or31

R38

ch2or31

i

648 017

52

Formelschema L

Formelschema M

PhSe S

R->? ^CHa-CHa-CH-COORì

Rie Rl7'

(CHa)n

CXXXI

CHaOR

2Uf\3i

»38

Rl6

^17

V

PhSe

CH(Ri5)-CHa-CH2-CH-COORi

(CHa)n

R x

CXXXII

CHaOR

2ur\31

R38

V

H. ^ COOR, C=C

CH(Rn5)-CH2< -^H

30

35

40

Rie —T (CH2)n

CXXXIII

CHaOR

a*JK3n

R '

•»38

R

16

»17

M/ /Xi

V C=C

CH(R15)-CHa^ ^H

(CHa)n

CXXXIV

ch2or31

»38

Ris ^Z3-Xi

Rl6

Rl7

(CH2)n ch2or31

I

R38

R16 Rl7

V

CH(Ri5)-Z3-XI V(CH2)n

CHaORs1

R

38

Ri 6

R17

Formelschema N

C(Ri5)~Zi-Xi

CHaOR

2<Jf\31

R38

V

CH(R15)-Zn-Xi

RI.-< -(CHa)n Rl7—i— (

Vi-C—C-R7 B D Mi li

CXLI

CXLII

CLI

CLII

53

Formelschema O

Formelschema P

Yn-C—C-R7 s u Mn Ln

Rl6 Rl7

N/

CH(RnS)-Zi-Xn

(CH2)n /

Yn-C—C-R7

Ii «

Mn Ln

CLXI

CLXII

45

28

CHoOH

Yn-C—C-R27 il n Mß Ln

V

p Yn-C C-R27

Kna n „

M6 Ln

V

Y n -C—C-R27 Il u

Me Ln

55

M/

nach CLXXIV

54

Falschem« P^nsazmì

Von CLXXIII

CH2OSO2CH3 OR28

Me Li

CH2OSO2CH3

CLXXV

''Yi-C-—C-Rav RlS 1 " '

Me ^

CLXXIV

CLXXVI

Yl_C—C-R27 « «

Me Li

Y -C—C-^7 tl «

Mn U

CLXXVIII

O-ZurCOOR-

CLXXVII

C-Rz?

. 55 648 017

Formelschema Q

V

CLXXXV

/ Y-C—C-R27

K18 II II

m6 u

H/

.nach CLXXXVI

nach CLXXXVIII

i

648 017

56

Formelschema Q (Fortsetzung)

Von CLXXXV

Y -j -C C-R27 H II-Me Li

CLXXXVII

Yt-C—C-R7 Il II Mi Li

R1S " Y-i-C—C-R27 M6 Li y

o-z.-x.

CLXXXIX

Y,-C—C-R7 Il II Mi Li

57

648 017

Formelschema R

Formelschema S

Yi -C—C-R27 u u Me Li

OR28

/ Yn-C C-R27

Ris II ||

Me Ln

CH20H v

28

P Y1 -C—C-R27

*18 II II

Me L,

Xn-Zu-0

CXCI

20

CXCII

25

30

CXCIII

45

50

CXCIV 60

CHoOR;

V

Xn-Z^-0

H2OR31

Xi-Zu-0

CCI

CCII

CCIII

648 017

Formelschema T

58

Formelschema U

ris r y-i-c—c-r27 Il II m6 h xi-z*-0

Yi-C—C-R7 h u Mi Li ccxi

. 20

ccxii

30

35

45

ccxiii

50

Xi-Za-o c—C-R7

n n Me Li

V

c-r7

ccxxi ccxxii ccxxiil

Claims

648 017

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Ein Carbacyclin-Analoga der Formel X oder XI:

15

>ie

Rr

Ra

•20

■22

worin n 1 oder 2 bedeutet;

Li bedeutet a-R3 : ß-Rt, a-R4 : ß-R3, oder ein Gemisch von a-R3 : /3-R4 und a-R» : ß-R3, wobei R3 und R4 die Bedeutung haben von Wasserstoff, Methyl oder Fluor, und sind gleich oder verschieden, mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R» nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Fluor bedeutet;

Mt bedeutet a-OH : /3-R5 oder a-R5 : /3-OH, wobei R5 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Methyl;

R7 hat die Bedeutung von

(1) -CmH2m-CH3, worin m eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 5 bedeutet,

(2) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C3)Alkyl oder (Ci-C3)Alk-oxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, mit der Massgabe, dass R7 nur dann Phenoxy oder ein substituiertes Phenoxy bedeutet, wenn R3 und R4 die Bedeutung haben von Wasserstoff oder Methyl, und gleich oder verschieden sind,

(3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gegebenenfalls am aromatischen Ring substituiert durch 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (Cj-C3)Alkyl oder (CrC3)Alk-oxy, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl,

(4) cis-CH = CH-CH2-CH3,

(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, oder

(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2;

worin

-C(Li)-R7 zusammengenommen die Bedeutung hat von

(1) (C4-C7)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 (C,-C5)Alkyl;

(2) 2-(2-Furyl)ethyl,

(3) 2-(3-Thienyl)ethoxy, oder

(4) 3-Thienyloxymethyl;

Rg hat die Bedeutung von Hydroxy, Hydroxymethyl oder Wasserstoff;

Ris hat die Bedeutung von Wasserstoff oder Fluor;

Ri6 hat die Bedeutung von Wasserstoff oder R|6 und Rn bedeuten zusammengenommen -CH2-;

Ri7 ist weiter oben definiert oder bedeutet

(1) Wasserstoff oder

(2) (C,-C4)Alkyl;

worin

(1) R20, R2i, R22. R23 und Rm alle Wasserstoff bedeuten, und R22 bedeutet entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff,

(2) R2o bedeutet Wasserstoff, R21 und Ra bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbildung zwischen C-9 und C-6a, und R23 und R24 bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbildung zwischen C-8 und C-9 oder bedeuten beide Wasserstoff, oder

(3) R22, R23 und R24 bedeuten alle Wasserstoff, wobei R22 entweder a-Wasserstoff oder ß-Wasserstoff bedeutet, und

(a) R2o und R2J bedeuten zusammengenommen Oxo, oder

(b) R2o bedeutet Wasserstoff und R2i bedeutet Hydroxy, und ist entweder a-Hydroxy oder ß-Hydroxy;

Xi hat die Bedeutung von

(1) -COORi, worin Rj die Bedeutung hat von

(a) Wasserstoff,

(b) (C,-C12)Alkyl,

(c) (C3-Cio)Cycloalkyl,

(d) (C7-C12)Aralkyl,

(e) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor oder (Ci-C3)Alkyl,

(f) Phenyl, substituiert in der para-Stellung durch

(1) -NH-CO-R25,

(Ü) -CO-R2S,

(iii) -0-C0-Rj4, oder

(iv) -CH=N-NH-CO-NH2, worin R25 die Bedeutung hat von Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl, oder -NH2; R26 bedeutet Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy; und R54 bedeutet Phenyl oder Acetamidophenyl; einschliesslich,

oder

(g) ein pharmakologisch annehmbares Kation;

(2)-CH2OH,

(3) -COL4, worin L4 die Bedeutung hat von

(a) Amino der Formel -NR51Rj2, worin R51 und RJ2 die Bedeutung haben von

(i) Wasserstoff,

(ii) (C1-C12)Alkyl,

(iii) (C3-Clo)Cycloalkyl,

(iv) (C7-Ci2)Aralkyl,

(v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (CrC3)Alkyl, Hydroxy, Carboxy, (C2-Cs)Alkoxycarbo-nyl oder Nitro,

(vi) (C2-C5)Carboxyalkyl,

(vii) (C2-C5)CarbamoyIalkyl,

(viii) (C2-C5)Cyanoalkyl,

(ix) (C3-C6)Acetylalkyl,

(x) (C7-Cn)Benzoalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (C]-C3)Alkyl, Hydroxy, (CrC3)Alkoxy, Carboxy, (C2-C5)Alkoxycarbonyl oder Nitro,

(xi) Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (CrC3)Alkyl, oder (Ci-C3)Alkoxy,

(xii) (C6-C9)Pyridylalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, (Ci-C3)Alkyl, Hydroxy oder (C1-C3) Alkyl,

(xiii) (Ci-C4)Hydroxyalkyl,

(xiv) (Ci-C4)Dihydroxyalkyl,

(xv) (Ci-C4)Trihydroxyalkyl,

mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste Rsi und R52 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff oder Alkyl,

(b) Cycloamino, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Hexamethy-lenimino, Pyrrolino oder 3,4-Didehydropiperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 (Ci-C|2)Alkyi mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(c) Carbonylamino der Formel -NR53COR51, worin R53 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder (Ci-Gj)Alkyl und RS1 hat

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

648 017

eine andere Bedeutung als Wasserstoff, ist aber sonst so, wie weiter oben definiert,

(d) Sulfonylamino der Formel -NR33SO2R51, worin R51 und Rj3 die gleiche Bedeutung haben wie in (c) angegeben,

(4) -CH2NL2L3, worin L2 und L3 die. Bedeutung haben von Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl, und gleich oder verschieden sind, oder die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, wenn Xi die Bedeutung hat von -CH2NL2L3,

Yi bedeutet trans-CH = CH-, cis-CH = CH-, -CH2CH2- oder •CsC-;

Zi hat die Bedeutung von

(1) -CH2-(CH2)f-C(R2)2, worin R2 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Fluor und f bedeutet 0,1, 2 oder 3,

(2) trans-CH2-CH=CH-,

(3) -(Ph)-(CH2)g-, worin (Ph) die Bedeutung hat von 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen und g bedeutet 0,1, 2 oder 3; mit der

. über alles geltenden Massgabe, dass

(1) R15, R16 und Rn alle nur dann Wasserstoff bedeuten, wenn Zi die Bedeutung hat von -(Ph)-(CH2)g-, und dass : (2) Zi nur dann -(Ph)-(CH2)g- bedeutet, wenn R13 Wasser-. stoff ist.
2. Ein Carbacyclin-Analoga der Formel X nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

V aleriansäure-5-fluor-5- [hexahydro-5-hydroxy-4-(3 -hy-droxy-l-octenyl)-2(lH)-pentalenyliden]-, (3aS-[2E,3a,4oi-(lE,3R*),5/3,6aa]J

Valeriansäure-5-fluor-5-[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hy-droxy-l-octenyl)-2(lH)-pentalenyliden]-, (3aS-[2Z,3a,4o;-(lE,3R*),5ß,6aa]}

Valeriansäure-5-fluor-5-[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hy-droxy-l-octenyl)-2(lH)-pentalenyliden]-, methylester, (3aS-j -[2E,3a,4a(lE,3R*),5/3,6ao;]J

I Valeriansäure-5-fluor-5-[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hy-: droxy-l-octenyl)-2(lH)-pentalenyliden]-, methylester, (3aS-

■ -[2Z,3a,4a(lE,3R*),5/3,6aa])

Valeriansäure-5-fluor-5-[octahydro-5-hydroxy-l-(3-hy-; droxy-l-octenyl)-5H-inden-5-yliden]-, [lS-[la(lE,3R*),2/3,3ao:,-5E,7aa])

: V aleriansäure-5-fluor-5- [octahydro-5-hydroxy- l-(3-hy-. droxy-l-octenyl)-5H-inden-3-yliden]-, [lS-[la(lE,3R*),2/3,3aa,-5Z,7aof]J

V aleriansäure-5-fluor-5 - [octahydro-5 -hydroxy-1 -(3-hy-

■ droxy-l-octenyl)-5H-inden-5-yliden]-, methylester, (lS-[la-(lE,3R»),20,3aa,5E7aa])

: Valeriansäure-5-fluor-5-[octahydro-5-hydroxy-l-(3-hy-droxy-l-octenyl)-5H-inden-5-yliden]-, methylester, jlS-[la-(lE,3R*),2j3,3aa,5Z,7aa])

Benzolessigsäure-2-([hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy--1 -octenyl)-2(lH)-pentalenyliden][-methylen)-, (3aS-[2E,3aa,4a-(lE,3R*),5/3,6aa]]

Benzolessigsäure-2-[[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy--l-octenyl)-2(lH)-pentalenyliden]?methylen}-, 13aS-l2Z,3aa,4a-(lE,3R*),50,6aa]j

Benzoesäure-3-([hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy--l-octenyl)-2(lH)-pentalenyliden][jmethyIen)-, (3aS-[2E,3acc,4a-(lE,3R*),5/3,6aa])

Benzoesäure-3-{[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy--l-octenyl)-2(l H)-pentalenyliden]--methylen]-, {3aS-[2Z,3ao:,4Q:-(lE,3R*),5j3,6aa])

Benzolessigsäure-2-([octahydro-5-hydroxy-l-(3-hydroxy--l-octenylJ-SH-inden-S-ylidenlf-methylenj-, |lS-[la(lE,3R*),-2/î,3aa,5E,7aa]|

Benzolessigsäure-2-i[octahydro-5-hydroxy-l-(3-hydroxy--l-octenyl)-5H-inden-5-yliden]--methylen}-, jlS-[la(lE,3R*),-2j3,3aa,5Z,7aor]j

Benzoesäure-3-j[octahydro-5-hydroxy-l-(3-hydroxy--1 -octenyl)-5H-inden-5-yliden]^methylenl-, [1 S-[ 1 a( 1 E,3R*),-2j3,3ao:,5E,7aa])

Benzoesäure-3-f[octahydro-5-hydroxy-l-(3-hydroxy--l-octenyl)-5H-inden-5-yliden]Qmethylen|-, JlS-[la(lE,3R*),-2ß, 3ao:,5Z,7ao!]J

Valeriansäure-5-[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-l--octenyl)-6a-methyI-2(lH)-pentalenyliden]-, (3aS-[2E,3aa,4a-(lE,3R*),5/3,6a a])

Valeriansäure-5-[hexahydro-5 -hy droxy-4-(3 -hydroxy-1 --octenyl)-6a-methyl-2(lH)-pentalenyliden]-, (3aS-[2Z,3ao:,4Q:(lE,3R»),5i3,6aa]}

Valeriansäure-5-[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-l--octenyl)-6a-methyl-2(lH)-pentalenyliden]-, methylester, (3aR--[2E,3aa,4a(lE,3S*),5/3,6aa])

Valeriansäure-5-[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-l--octenyl)-6a-methyl-2(lH)-pentalenyliden]-, methylester, (3aR--[2Z,3aa,4a(lE,3S*),5/3,6aa]j

Valeriansäure-5-[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-l--octenyl)cyclopropa[c]pentalen-2(3H)-yliden]-, [laS-(laa,2E,-3aß,4/3,5a,6aR*)]

Valeriansäure-5- [hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-1 --octenyl)cyclopropa[c]pentalen-2(3H)-yliden]-, [laS-(lao:,2Z,-3a/3,4j8,5a,6aR*)]

Valeriansäure-5-[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-l--octenyl)cyclopropa[c]pentalen-2(3H)-yliden]-, methylester, [1 aS-(l aa,2E,3 a/3,4/3,5a,6aR*)]

Valeriansäure-5-[hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-l--octenyl)cyclopropa[c]pentalen-2(3H)-yliden]-, methylester, [laS-(laa,2Z,3a|8,4/3,5a,6aR*)].
3. Ein Carbacyclin-Analoga der Formel XI nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-PGF rmethylester,

9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-PGFi,

9-Desoxy-16,16-difluor-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor--3,7-(r,3'-inter-phenylen)-PGFi oder der Methylester davon,

9-Desoxy-l 3,14-dihydro-2' ,9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor--3,7-(r,3'-inter-phenylen)-PGFi oder der Methylester davon,

9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-PGF ramid,

15(R)-9-Desoxy-2' ,9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7--(r,3'-inter-phenylen)-PGFi oder der Methylester davon,

9-Desoxy-2' ,9-metheno-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(l ' ,3 '-inter--phenylen)-PGFi oder der Methylester davon,

9-Desoxy-7,8-didehydro-2',9-metheno-3-oxa-4,5,6-trinor--3,7-(r,3'-inter-phenylen)-PGFi oder der Methylester davon,

9-Desoxy-2',9-hydroxymetheno-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7--(l',3'-inter-phenylen)-PGFi oder der Methylester davon,

9-Desoxy-2',9a-carbonyl-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-PGFi oder der Methylester davon, oder

9-Desoxy-2',9a-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(r,3'-inter--phenylen)-PGDi.