CH646692A5

CH646692A5 - Derivato del piridilmetano ad attivita lassativa, processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.

Info

Publication number: CH646692A5
Application number: CH456780A
Authority: CH
Inventors: Giuseppe Quadro
Original assignee: Lpb Ist Farm
Priority date: 1979-06-14
Filing date: 1980-06-13
Publication date: 1984-12-14
Also published as: ES492397A0; BE883804A; JPS5745431B2; IT7923571A0; AR223223A1; JPS568366A; DE3021785A1; NL8003465A; MX5881E; GB2051801A; IT1121574B; FR2459232A1; GB2051801B; ES8104799A1; FR2459232B1; DE3021785C2

Description

La presente invenzione ha per oggetto un composto dotato di attività lassativa, e precisamente il bis-[p-(l-etossi--etossi)fenil]-2-piridilmetano, di formula (I)

H_ C O-CH-O

5 2 I

CH,

OT0 (I)

CH,

L'invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione del composto (I), caratterizzato dal fatto che si fa reagire il bis-(p-idrossifenil)-2-piridilmetano (II) con etilvinil-etere e con catalizzatori acidi, secondo lo schema qui sotto riportato:

OH +Z 0

v,

* (I) 55

dotta in presenza di piccole quantità di acido solforico concentrato.

È opportuno operare in solventi inerti, ad esempio in etere etilico, o in tetraidrofurano, o in diossano e simili, s II procedimento secondo l'invenzione è illustrato dall'esempio che segue:

Esempio a) bis-(p-idrossifenilj-2-piridilmetano jo 48 grammi di bis-(p-acetossifeniI)-2-piridilmetano vengono sospesi in 300 mi di metanolo; si aggiungono quindi 23 g di idrossido di sodio sciolti in 100 mi d'acqua. Si scalda a 50°C: il prodotto indisciolto passa rapidamente in soluzione. Si lascia raffreddare a temperatura ambiente, si eva-i5 pora il metanolo sotto vuoto, si aggiungono 200 mi di acqua e quindi 103 mi di acido cloridrico 5-normale. Si raffredda a 0°C e si filtra. Si ottengono in tal modo 35 g di bis-(p--idrossifenil)-2-piridilmetano (II).

20 b) bis-[p-(l-etossi-etossi)fenil]-2-piridilmetano

14 grammi del diidrossiderivato (II) vengono sospesi in 100 mi di tetraidrofurano. Si aggiungono 40 mi di etivinilete-re, e una goccia di acido solforico concentrato. Si tiene sotto agitazione per un'ora a temperatura ambiente, quindi si la-25 scia a sè, sempre a temperatura ambiente, per 24 ore. Dopo tale termine tutto l'indisciolto è passato in soluzione.

Si evapora il solvente a pressione ridotta, si riprende con 250 mi d'acqua contenente 2 g di idrossido di sodio e si estrae in etere etilico. Dopo essiccamento della soluzione 30 eterea si evapora il solvente, e il resìduo ottenuto (20 g)

viene purificato per triplice cromatografia su allumina basica, impiegando come eluente etere di petrolio.

Si ottengono in tal modo 12 g di un olio denso, indistilla-bile senza decomposizione, che risulta perfettamente unitario 35 in cromatografia su strato sottile.

Analisi per: C26H31N04

cale. % C 74,11 H 7,36 N 3,32 trov. % C 74,34 H 7,31 N 3,38

I dati spettroscopici (IR, NMR) confermano la struttura 40 del composto in oggetto.

Le proprietà tossicologiche e farmaceutiche del composto (II), che verrà d'ora in poi definito con la sigla «Mepi-lax», sono riportate qui di seguito.

45 Tossicità acuta

La tossicità acuta nel Mepilax è stata indagata nel topo e nel ratto per via orale e sottocutanea.

Sono stati utilizzati: topi di ceppo Sprague-Dawley di peso medio di 25 ± 10 di sesso maschile; ratti albini di ceppo so Wistar del peso medio di 120 ± 10 di sesso maschile.

II composto in esame è stato somministrato per os mediante sondaggio gastrico solubilizzato in glicole propilenico, e per via sottocutanea sempre solubilizzato in glicole propilenico.

Nelle 24 ore successive alla somministrazione fino alla

(II)

"CH=CH„

a sua volta, il bis-(p-idrossifenil)-2-piridilmetano è facilmente accessibile, per esempio, mediante idrolisi del corrispondente diacetossiderivato, che è un noto prodotto commerciale. La reazione tra il composto (II) e l'etilviniletere viene di preferenza effettuata a temperature comprese tra 0 e 60°C, opportunamente tra 10 e 30°C.

In qualità di catalizzatore si può impiegare un qualsiasi acido inorganico (solforico, fosforico, cloridrico ecc.), oppure un acido solfonico organico, o anche una resina a carattere spiccatamente acido. Di preferenza, la reazione viene condose di 3000 mg di principio attivo per os, tanto nel ratto come nel topo, non si è verificato alcun caso di morte e non si è manifestato alcun disturbo, nè nelle 24 ore, nè successivamente, ad eccezione di un marcato effetto di tipo diar-60 roico, limitatamente alle condizioni di somministrazione per os.

Attività lassativa

1) L'attività lassativa del Mepilax è stata determinata 65 utilizzando la metodica di Lish e coli. (1958) valutando la progressione dell'intestino di una sospensione di carbone vegetale per determinare eventuali effetti di stimolo o di inibizione sulla motilità intestinale.

3

646 692

Materiali e metodi

Ratti albini maschi di ceppo Wistar del peso corporeo di circa 100 g, tenuti a digiuno da almeno 18 ore, con solo libero accesso all'acqua.

Prodotti utilizzati: Mepilax e, per confronto, il sale biso-dico dell'acido 4,4'-(2-picoliliden)-bis-fenilsolforico (noto come Sodium Picosulfate), entrambi in dosi di 37,5 mg/kg/os. Tempo 0 — Trattamento con i composti in esame per via orale

Dopo 3 h — Somministrazione di una sospensione di carbone vegetale al 6% in gomma arabica al 5% alla dose di 10 mi /kg

Dopo 3 h 45' — Uccisione animale per controllare il transito intestinale.

I risultati sono contenuti nell'allegata tabella 1.

Dove

GX = sale bisodico dell'acido 4,4'-(2-picoliIiden)-bis-fe-

nilsolforico MX = Mepilax.

TABELLA 1

Azione lassativa di GX e MX secondo il test di Lish e coli.

Prodotto

Animali n.

Dose mg/kg per os

Variazione media percentuale di migrazione percorsa dal carbone in 45' rispetto alla distanza piloro-cieco

Controlli

10

37,5

69,68 ± 4,98

GX

10

37,5

75,20 ± 6,41

MX

10

37,5

81,3 ± 6,25

2. L'attività lassativa del Mepilax è stata inoltre determinata con la metodica di Schmidt e coli. (1962) determinando, dopo somministrazione orale di Mepilax, la percentuale di animali diarroici.

Materiale e metodi

Ratti albini femmine di ceppi Wistar, del peso corporeo di circa 70-80 g, tenuti a digiuno da circa 18 ore, con solo libero accesso all'acqua.

Prodotti utilizzati: Mepilax e sale bisodico dell'acido 4,4'-(2-picoliliden)-bis-fenilsolforico, omogeneizzati in gomma arabica al 5 % e somministrati in quantità di 5 ml/kg, dove equivalente a 37,5 mg/kg/os.

Durante tutto l'esperimento gli animali venivano mantenuti in gabbie singole con fondo grigliato, al di sotto del quale veniva sistemata della carta assorbente per ben evidenziare le feci e il loro stato.

La carta veniva cambiata ad ogni rilevamento.

I controlli effettuati nel tempo, per visionare lo stato delle feci, sono stati i seguenti:

Tempo 0 — Gli animali, tenuti a digiugno da circa 18 ore, sono stati trattati con i composti in esame. Dopo la somministrazione gli animali sono stati alimentati ad libitum.

Dopo 5 h — rilievo dello stato delle feci.

Dopo 7,5 h — rilievo dello stato delle feci in animali lasciati a digiuno.

Dopo 24 h — rilievo dello stato delle feci in animali alimentati ad libitum.

Dopo 30 h — rilievo dello stato delle feci.

Per il rilevamento è stato indicato con un + ogni zona sulla carta con feci evidentemente diarroiche.

Ogni gruppo era costituito da 10 animali, un gruppo è stato, inoltre, tenuto come controllo e trattato con solo sospendente (gomma arabica), in tale gruppo non si sono notate presenze di feci diarroiche per tutta la durata del trattamento per cui i risultati si riferiscono unicamente ai due gruppi trattati con i lassativi.

I risultati sono contenuti nell'allegata tabella 2.

TABELLA 2 Attività lassativa (Schmidt e coli.)

MX GX

5 h

7,5 h

24h

30 h

5h

7,5 h

24h

30 h

1

+ +

+ + +

+

+ + +

+ +

—

2

+

+ +

—

+ +

—

3

+ + +

—

+

+ + +

—

4

+ +

—

+ + +

+++++

—

5

+ +

+ + +

+ +

—

+ +

—

6

—

+

—

+ + + +

—

7

+ +

+

—

+

+ +

—

8

+ +

+

—

+ + +

+ +

9

+ + +

+ +

—

+ + + +

—

10

+ + +

+ +

—

+ + + +

—

Media % 2,0

2,3

2,0

0,3

2,5

2,6

2,9

0,2

animali

diarroici

90%

100%

30%

90%

100%

10%

La durata dell'azione lassativa di GX e MX è stata determinata nel ratto per una dose di 37,5 mg/kg/os.

I risultati dell'esperienza sono contenuti nella tabella 3 qui di seguito riportata.

TABELLA 3

Durata dell'azione lassativa di GX e MX

Animali n.

Trattamento

Durata di tempo nella quale l'animale risulta diarroico (n. dee. ± d.s.)

10

Mucillagine

0

controllo

10

GX 37,5 mg/kg

27,6 + 1,77

per os

10

MX 37,5 mg/kg

27,7 ± 2,54

per os

Come risulta dalla precedente documentazione, il Mepilax presenta un'azione in tutto e per tutto simile a quella del Sodium Picosulfate, che è uno dei lassativi attualmente più utilizzati, e che presenta un'evidente analogia strutturale con il composto secondo l'invenzione.

Tuttavia, la tabella 1 pone in evidenza la superiorità del composto secondo l'invenzione, per la più prolungata azione. Questo dato trova riscontro nella sperimentazione condotta sull'uomo. Infatti, a più di 30 pazienti di ambo i sessi, e di età media sui trent'anni, normalmente affetti da stitichezza, sono stati somministrati in tempi diversi entrambi i farmaci. Si è riscontrata una tollerabilità significativamente assai maggiore nei confronti del Mepilax. In particolare, circa il 75 % dei pazienti ha osservato una azione notevol-

5

10

15

20

25

30

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40

45

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60

65

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4

mente più prolungata e assai meno violenta del Mepilax, ministrazione (capsule, confetti, supposte), contenenti da 3

in confronto con l'altro farmaco. Quasi tutti i pazienti han- a 10 mg di principio attivo, unitamente agli eccipienti usuano altresì osservato una netta diminuzione di dolori e di li; inoltre, una formulazione in gocce (mezzo idroglicerico) effetti collaterali nel caso di assunzione dei Mepilax. tale da consentire l'assunzione di quantità equivalenti di

Si prevedono per quest'ultimo le abituali forme di som- 5 principio attivo in 5-15 gocce.

v

Claims

646 692
2. Composizioni farmaceutiche ad attività lassativa, caratterizzate dal fatto che in qualità di principio attivo contengono il bis-[p-(letossi-etossi)fenil]-2-piridilmetano (I).

2

RIVENDICAZIONI 1. Bis-[p-(l-etossi-etossi)fenil]-2-piridilmetano, di formula (I)

H_C O-CH-O

5 2 I

OH,

O-CH-O CH.

(I)
3. Procedimento per la preparazione del bis-[p-(l-etossi--etossi)fenil]-2-piridilmetano (I), caratterizzato dal fatto che si fa reagire bis-(p-idrossifenil)-2-piridilmetano (II) con etil-viniletere, in presenza di catalizzatori acidi, secondo lo schema:

o

"O-"^ ì, "

di)

C2H5

"CH=CH_

(I)
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che in qualità di catalizzatore acido si impiega acido solforico.