CH646170A5 - Pyrazolo(1,5-c)chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents
Pyrazolo(1,5-c)chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel. Download PDFInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue Pyrazolo[l ,5-c]chinazo-linderivate der allgemeinen Formel I
n/
worin
R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Acyl-gruppe steht,
Ri Wasserstoff, eine Ci_12Alkyl-, Zycloalkyl-, C2J(Alke-nyl- oder Aralkylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Phenylalkenylgruppe, wobei die Alkenylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Carboxy- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Hydroxy-, Ci_4 Alkoxy-, Nitro- oder Dialkylaminogruppen, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, substituiert ist, bedeutet, oder R und Ri zusammen eine chemische Bindung bilden,
R2 für Wasserstoff, eine C^ Alkyl- oder Phenylgruppe steht, oder
Rj und R2 zusammen eine C2~7 Alkylengruppe bilden, R3 eine Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-gruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, eine Alkylideniminogruppe, wobei die Alkyli-dengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Benzyli-denimino- oder Acylaminogruppe darstellt,
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen in der ersten Reihe analgetische Eigenschaften.
Einige Pyrazolo[l,5-c]chinazolinderivate sind bereits aus der Fachliteratur bekannt. So beschreibt die US-PS Nr. 3 531482 5-Aminopyrazolo[l ,5-c]chinazolinderivate, die über eine antiinflammatorische Wirkung verfügen. Pyrazolofl, 5-c]chinazolinde-rivate, die über eine antiinflammatorische und immunsuppres-sive Wirkung (US-PS Nr. 3 897434) bzw. eine Antihistamin- und antiinflammatorische Wirkung (Belgische Patentschrift Nr. 856386) verfügen, sind ebenso bekannt. Die Pyrazolofl,5-c]chi-nazolinderivate der allgemeinen Formel I sind aber neue Verbindungen.
In der allgemeinen Formel I ist die CM Alkylgruppe eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl- oder Isobutylgruppe.
Die Acylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Alkanoylgruppe 5 (z.B.Formyl-,Acetyl-oderPropionylgruppe),eineAroyl-gruppe (z. B. Benzoyl- oder substituierte Benzoylgruppe) oder eine Aralkanoylgruppe (z. B. Phenylacetylgruppe).
Die Cj_i2 Alkylgruppe bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-lo Butyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe.
Die C3_8 Zycloalkylgruppe ist eine Zyclopropyl-, Zyclobutyl-, Zyclopentyl-, Zyclohexyl-, Zycloheptyl- oder Zyclooctylgruppe, zweckmässig eine Zyclohexylgruppe.
15 Die C2_4 Alkenylgruppe ist vorzugsweise eine Propenyl- oder Butenylgruppe.
Die Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Benzyl- oder Phenyl-äthylgruppe.
Die Phenylalkenylgruppe ist zweckmässig eine Phenylprope-20 nyl- oder Phenylbutenylgruppe, vorzugsweise eine Styrylgruppe.
Die substituierte Phenylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Hydroxyphenyl-, Halogenphe-nyl- (z. B. Chlorphenyl- oder Bromphenyl), N,N-Dimethylami-nophenyl- oder N,N-Diäthylaminophenylgruppe.
25 Wenn Rx und R2 zusammen eine Q_7 Alkylengruppe bilden, wird ein alicyclischer Ring mit 3- bis 8 Ringgliedern, z. B. ein Zyclopropan-, Zyclopentan-, Zyclohexan-, Zycloheptan- oder Zyclooctanring entstehen.
Die Alkylideniminogruppe bedeutet zweckmässig eine Äthy-30 lidenimino-, Isopropylidenimino- oder Butylideniminogruppe, vorzugsweise eine Isopropylideniminogruppe.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw.) 35 oder organischen Säuren (z. B. Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Zitronensäure usw.) gebildet werden.
Eine Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Nitropyrazolo[l,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel la
40
00N
/Ia/
worin R2 die obige Bedeutung hat, und deren pharmazeutisch 50 anwendbaren Säureadditionssalzen. R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder C^ Alkylgruppe.
Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Aminopyrazolo[l ,5-c]chinazolinderiva-ten der allgemeinen Formel Ib
55
N*.
Rs
.1
/Ib/
worin R2 die obige Bedeutung hat, R4 Wasserstoff, eine CM 65 Alkylgruppe oder eine Acylgruppe darstellt, R5 Wasserstoff oder eine C14 Alkylgruppe bedeutet oder R4 und R5 zusammen eine Cj_4 Alkylidengruppe bilden, und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen.
646 170
4
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind jene Verbindungen, in welchen R2 Wasserstoff oder eine Cw Alkylgruppe bedeutet, R4 für eine CH Alkanoylgruppe steht und R5 Wasserstoff darstellt.
Eine noch weitere Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Nitropyrazolo[l ,5-c]chinazolinderi-vaten der allgemeinen Formel Ic
/Io/
worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben, und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen. Vorzugsweise bedeuten Rj und R2 Wasserstoff.
Eine andere Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Nitropyrazolo[l ,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Id
R
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben, R6 eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Id sind jene Verbindungen, in welchen Ri eine Cw Alkylgruppe darstellt, R6 eine Q_4 Alkanoylgruppe, z.B. eine Acetylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff oder eine Ci_4 Alkylgruppe ist.
Eine noch weitere Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Aminopyrazolo[l,5-c]chinazolinderi-vaten der allgemeinen Formel If
I
R
worin R, Rj, R2, R4und R5 die obige Bedeutung haben, und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel If sind jene Verbindungen, in welchen R für Wasserstoff oder eine Cw Alkanoylgruppe steht, Ri und R2 j e eine CM Alkylgruppe bedeuten, R4 eine Q_4 Alkanoylgruppe darstellt, und R5 Wasserstoff ist.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen:
l-Nitropyrazolo[l,5-c]chinazolin, l-Nitro-5-methylpyrazolo[l,5-c]chinazolin,
1-Acetaminopyrazolo [ 1,5-c] chinazolin, l-Nitro-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin, l-Nitro-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]china-zolin,
l-Acetamino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]china-zolin,
l-Acetamino-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin,
l-Acetamino-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chi-nazolin,
l-Acetamino-5-methylpyrazolo[l,5-c]chinazolin.
Die Pyrazolofl ,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Nitropyrazolo[l ,5-c]chinazolinderiva-ten der allgemeinen Formel Ia, worin R2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, das Pyrazolderivat der Formel II
mit einem Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel III R2-C(OAlk)3 (III)
oder einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV /
R2-C^ (IV)
Hai oder einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel V
(R2-C0)20 (V)
worin R2 die obige Bedeutung hat, Alk für eine CM Alkylgruppe steht und Hai Halogenatom darstellt, umsetzt; oder b) zur Herstellung von Aminopyrazolo[l ,5-c]chinazolinderi-vaten der allgemeinen Formel Ib, worin R2 die bei der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung hat, R4 für Wasserstoff, eine C}_4 Alkylgruppe oder eine Acylgruppe steht, R5 Wasserstoff oder eine Q ^ Alkylgruppe bedeutet oder R4 und R5 zusammen eine Ct_4 Alkylidengruppe bilden, ein Nitropyrazolo[l ,5-c]china-zolin der allgemeinen Formel Ia, worin R2 die obige Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel umsetzt oder katalytisch hydriert, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ib, worin R2 die obige Bedeutung hat, R4 und Rs Wasserstoff bedeuten, mit einem CH Alkylhalogenid oder einem CM Alkylsulfat alkyliert oder mit einem Carbonsäure oder deren aktivem Arylierungsderivat acyliert oder mit einem CM aliphatischen Aldehyd oder einem C3_4 aliphatischen Keton kondensiert; oder c) zur Herstellung von Nitropyrazolo[l ,5-c]chinazolinderiva-ten der allgemeinen Formel Ic, worin Ri die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und R2 für Wasserstoff steht, das Pyrazolderivat der Formel II mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI
Rj-CHO (VI)
worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt; oder
5
10
15
20
25
30
35
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50
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60
65
d) zur Herstellung von Nitropyrazolo[l,5-c]chinazolinderiva-ten der allgemeinen Formel Ic, worin Ri und R2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, das Pyrazolderivat der Formel II mit einem Keton der allgemeinen Formel VII
Ri
\:=o (vii)
Ri worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt; oder e) zur Herstellung von Nitropyrazolo[l,5-c]chinazolinderiva-ten der allgemeinen Formel Id, worin Rj und R2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und R6 eine Cw Alkylgruppe oder eine Acylgruppe darstellt, ein Nitropyra-zolo[l ,5-c]chinazolin der allgemeinen Formel Ic, worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat alkyliert oder mit einer Carbonsäure oder deren aktivem Acylierungsderivat acyliert; oder f) zur Herstellung von Aminopyrazolo[l,5-c]chinazolinderiva-ten der allgemeinen Formel If, worin R, Rj und R2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und R4 und R5 die bei der Verfahrens variante b) definierte Bedeutung haben, ein Nitropyrazolo[l ,5-c]chinazolin der allgemeinen Formel Ie worin R, Rj und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel umsetzt oder katalytisch hydriert, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel If, worin R, Rj und R2 die obige Bedeutung haben, und R4 und R5 für Wasserstoff stehen, mit einem CM Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat alkyliert oder mit einer Carbonsäure oder deren aktivem Acylierungsderivat acyliert oder mit einem Ci_4 aliphatischen Aldehyd oder einem Cj_4 aliphatischen Keton kondensiert; oder g) zur Herstellung von Aminopyrazolo[l ,5-c]chinazolinderiva-ten der allgemeinen Formel Ih worin Rj und R2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, R4 und R5 die bei der Verfahrensvariante b) definierten Bedeutung haben, und R6 die bei der Verfahrensvariante e) angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ig
646 170
/Ig/
worin R1; R2, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, mit einem
Ct_4 Alkylhalogenid oder einem CM Alkylsulfat alkyliert oder mit einem Carbonsäure- oder deren aktivem Acylierungsderivat acyliert;
und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Additionssalz die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
Bei der Variante a) des obigen Verfahrens wird das 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol zweckmässig mit einem Über-schuss des Orthocarbonsäureesters der allgemeinen Formel III umgesetzt, und das gebildete Alkohol wird im allgemeinen kontinuierlich entfernt. Die Reaktionstemperatur ist zweckmässig höher als der Siedepunkt des gebildeten Alkohols, aber niedriger als der Siedepunkt des verwendeten Orthocarbonsäureesters. Die Geschwindigkeit der Reaktion kann durch Anwendung eines Katalysators erhöht werden. Der Katalysator ist z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel II mit dem Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel III kann auch in der Anwesenheit von einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise aromatische Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluoi oder Xylol.
Die Reaktion der Ausgangs Verbindung der Formel II mit dem Karbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV wird zweckmässig in der Anwesenheit von einem Säurebindemittel, z. B. Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Das Säurebindemittel kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel dienen, aber auch ein indifferentes Lösungsmittel-zweckmässig ein aromatischer Kohlenwasserstoff - kann verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen von 0° C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Das Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV ist vorteilhaft Carbonsäurechlorid oder Carbonsäurebromid.
Setzt man die Ausgangsverbindung der Formel II mit dem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel V um, so wird das letztere in moläquivalenter Menge oder auch im Überschuss genommen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 20 bis 200° C, zweckmässig auf dem Siedepunkt des verwendeten Carbonsäureanhydrid durchgeführt.
Bei den Varianten c) und d) des obigen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung der Formel II mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel VI bzw. dem Keton der allgemeinen Formel VII zweckmässig in der Anwesenheit von einem Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kann man Wasser, polare organische Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Ameisensäure, Essigsäure) oder polare Lösungsmittelgemische verwenden. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VI oder VII können auch im Überschuss genommen werden, und in diesem Fall funktioniert die betreffende Reaktionskomponente auch als Lösungsmittel.
Die Umsetzung findet im allgemeinen bei einer Temperatur von 0° C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels statt. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch katalytische Mengen von Säuren erhöht werden.
Bei den Varianten b) undf) des obigen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ie zweckmässig katalytisch reduziert. Die katalytische Reduktion findet in einem
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
indifferenten Lösungsmittel statt. Der Katalysator ist z. B. Raney-Nickel, Palladium oder Platindioxyd. Natürlich kann die Reduktion durch irgendwelche geeignete Methode durchgeführt werden.
Bei den Varianten b), e), f) und g) des obigen Verfahrens bedeutet das aktive Acylierungsderivat einer Carbonsäure ein solches Carbonsäurederivat, das zur Acylierung der Amino-gruppe geeignet ist. Zu diesem Zweck können beispielsweise Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureester, aktivierte Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride oder gemischte Anhydride verwendet werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete Pyrazolderivat der Formel II kann aus 4-Chlor-3-nitrochinolin durch die Adaptation der Methode von Alberi hergestellt werden [Gazz. chim. ital., 87, 772 (1957)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen biologische Aktivität auf zahlreichen pharmakologischen Testen. Besonders die analgetischen, magensäuresekretionhemmenden und antiperistaltischen Wirkungen sind hervorzuheben.
Die akute Toxizität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen mit Gewichten von 18 bis 22 g bei oraler Verabreichung festgestellt. Die erhaltenen LD5o-Werte sind in der Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I Toxizität
Verbindung
LD50 p.o.
(Nr. des Beispiels)
mg/kg
1
2000
3
2000
5
2000
9
2000
27
2000
31
2000
33
2000
34
2000
35
2000
36
1800
Die analgetische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde mit Hilfe des Essigsäure-Writhing-Testes an Mäusen geprüft. Die Writhing-Reaktionen wurden von 5 bis 10 min nach intraperitonealer Eingabe von 0,4 ml einer 0,5%igen Essigsäure-Lösung gezählt. Nach der Behandlung wurden die während 5 min festgestellten Writhing-Nummern als % der entsprechenden Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden mit den Test-Verbindungen bzw- dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger eine Stunde vor Verabreichung der Essigsäure oral behandelt. Als Vergleichssubstanz wurden Paracetamolfp-Hydroxyacetanilid] und Phenylbutazon[4-Butyl-l ,2-diphenylpy-razolidin-3,5-dion] verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle II zu entnehmen, wo sowohl dieED50-Werte als auch die therapeutischen Indexe angegeben sind.
Tabelle II Analgetische Wirkung
Verbindung ED50 p.o. Therapeutischer
(Nr. des Beispiels) mg/kg Index
1 50 40
3 400 5
27 400 5
31 400 5
33 400 5
Verbindung (Nr. des Beispiels)
ED,,, p.o. mg kg
Thi.-r;ipeulischer Index
34
25
80
35
400
5
Paracetamol
180
2,8
Phenylbutazon
60
16,6
Der auf die Magensäuresekretion geübte Einfluss der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an verhungerten Ratten beider Geschlechter mit Gewichten von 170 bis 260 g nach der Methode von Shay [Gastroenterology, 5,43 (1945)] untersucht. Die berechneten ED50-Werte und therapeutischen Indexe sind in der Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III
Hemmung der Magensäuresekretion
Verbindung
Dosis p.o.
Hemmung
Therapeu
(Nr. des Beispiels)
mg/kg in %
tischer Index
5
70
etwa 50
28,57
100
93
27
50
33
62
etwa 50
32,26
100
82
36
50
30
65
etwa 50
27,69
100
73
Atropin
50
45
4
(LD50 = 200 mg/kg)
Proglumid
200
15-24
11,38
(LD50 = 2775 mg/kg)
Cimetidin
50
45
9,4
(LD50 = 470 mg/kg)
Die antiperistaltische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen geprüft. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in verschiedenen Dosen oral verabreicht, und nach einer Stunde wurde eine 10 %ige Kohlensuspension verabreicht. Nach weiteren 20 Minuten wurden die Tiere getötet, und die Länge des ganzen Dünndarmes sowie die Länge des mit Kohle erfüllten Teiles des Dünndarmes gemessen. Je 10 Mäuse wurden zu jeder Dosis benützt. Als Vergleichssubstanz wurde Papaverin [l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimeth-oxyisochinolin] verwendet.
Die erhaltenen Resultete sind in Tabelle IV zusammengefasst.
Tabelle IV Die Hemmung der Peristaltik
Verbindung
ED50 p.o.
Therapeutischer
(Nr. des Beispiels)
mg/kg
Index
1
18
111
3
400
5
5
400
5
9
400
5
27
50
40
31
50
40
33
45
45
34
60
33
35
145
14
36
360
5
Papaverin
180
3,4
Aufgrund der obigen Versuchsergebnisse können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646 170
in der Therapie überwiegend als Wirkstoffe von analgetischen Präparaten verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch geeignete Salze und übliche feste oder flüssige Träger enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Der Wirkstoff kann zweckmässig in Form von oral (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Lösungen, Suspensionen usw.) oder parenteral (z. B. sterile Lösungen oder Suspensionen) verabreichbaren Präparaten fertiggestellt werden.
Die oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können als Träger beispielsweise verschiedene übliche Bindemittel (z.B. Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Laktose, Saccharose, Stärke, Kalziumphosphat), Hilfsstoffe (z. B. Magne-siumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxid), Vernetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat usw.), enthalten.
Die flüssigen pharmazeutischen Präparate können als Träger beispielsweise verschiedene Suspendierungsmittel (z.B. Sorbit, Saccharose-Lösung, Gelatine, Karboxymethylcellulose), Emulgiermittel (z. B. Öle, ölige Ester, Glyzerin, Propylenglykol, Äthanol), Konservierungsmittel (z. B. p-Hydroxybenzoesäure-methylester, p-Hydroxybenzoesäure-propylester), enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 l-Nitropyrazolo[l,5-c]chinazolin
A. 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol 20,8 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitrochinolin werden mit 40 ml Benzol und 40 ml Hydrazinhydrat unter Rückflusskühler 2 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlung des Gemisches werden die Phasen separiert. Die Hydrazinhydrat enthaltende Phase wird mit 150 ml Wasser verdünnt. 16,8 g (83 % der Theorie) Produkt werden in Form von gelbweissen Kristallen ausgeschieden. F.: 175-176° C (Äthanol).
B. 1-Nitropyrazolo[l ,5-c]chinazolin Das Gemisch von 20,4 g (0,1 Mol) 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol, 250 ml Orthoameisensäure-triäthylester und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wird bei 120 bis 130° C 2 Stunden lang erhitzt und das während der Reaktion gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Aus der erhaltenen dunkelbraunen Lösung wird das l-Nitropyrazolo[l,5-c]chinazolin unter Kühlung ausgeschieden. So werden 19,7 g (92% der Theorie) Produkt erhalten. F.: 177-178° C.
Beispiel 2
5-Phenyl-l-nitropyrazolo[l,5-c]chinazolin 20,4 g (0,1 Mol) 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol werden in 200 ml Pyridin gelöst und der erhaltenen Lösung werden 14,0 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid zugetropft. Die Temperatur des Gemisches nimmt um 10 bis 15°C spontan zu. Nach zweistündiger Reaktion wird das Gemisch in Wasser gegossen und das feste Produkt filtriert. Nach der Umkristallisierung aus Chloräthan werden 12,5 g (43% der Theorie) 5-Phenyl-l-nitropyrazolo-[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 187-188°C.
10
gekocht. Die erhaltene Lösung wird langsam ins Wasser gegossen, und der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einer zehnfachen Menge von Xylol 5 Stunden lang gekocht. So werden 11,4 g (50 % der Theorie) l-Nitro-5-5 methylpyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 178-179°C.
Beispiel 4 1-Aminopyrazolo [ 1,5-c] chinazolin 21,4 g (0,1 Mol) l-Nitropyrazolo[l ,5-c]chinazolin werden in Äthanol in der Gegenwart von Palladium Katalysator bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach der Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird die Suspension filtriert und eingedampft. So werden 14,7 g (80% der Theorie) l-Aminopyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 168-170°C.
Beispiel 5 l-Acetaminopyrazolo[l,5-c]chinazolin 19,8 g (0,1 Mol) l-Aminopyrazolo[l,5-c]chinazolin werden mit 20 100 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde lang gekocht. Das unter Abkühlung ausgeschiedene Produkt wird filtriert, gewaschen und getrocknet. So werden 22,0 g (90 % der Theorie) 1-Azet-aminopyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.:256-258°C.
25 Beispiel 6
l-Propionylaminopyrazolo[l,5-c]chinazolin l-Aminopyrazolo[l ,5-c]chinazolin wird mit Propionsäure-anhydrid in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird l-Propionylaminopyrazolo[l ,5-c]chinazolin erhalten. 30 F.: 202-204° C.
Beispiel 7
l-Benzylidenimino-5-methylpyrazolo[l,5-c]chinazolin 3,96 g (0,02 Mol) l-Amino-5-methylpyrazolo[l ,5-c]chinazolin 35 werden in 45 ml Äthanol gelöst. Nach dem Zusatz von 2,12 g (0,02 Mol) Benzaldehyd wird die Lösung zum Kochen erhitzt. Nach Abkühlung wird der Niederschlag filtriert und mit Äthanol gewaschen. So werden 5,0 g (87,5 % der Theorie) 1-Benzyliden-imino-5-methylpyrazolo[l ,5-c]chinazolin erhalten. 40 F.: 180-181° C.
Beispiel 8
l-Isopropylideniminopyrazolo[l,5-c]chinazolin 1,85 g (0,01 Mol) l-Aminopyrazolo[l,5-c]chinazolin werden mit 25 ml Azeton unter Rückfluss 3 Stunden lang gekocht. Nach der Abdämpfung des Lösungsmittels werden 2,14 g (97 % der Theorie) l-Isopropylideniminopyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 87-89°C.
Beispiel 9
so l-Nitro-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin Das Gemisch von 20,4 g (0,1 Mol) 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol, 300 ml Azeton und 0,3 ml Essigsäure wird unter Rückfluss 1 Stunde lang gekocht, dann eingedampft. So werden 24,0 g (98,5% der Theorie) l-Nitro-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-55 pyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 193-195°C.
Beispiel 10
l-Nitro-5,5-diäthyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 60 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Diäthylketon in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird l-Nitro-5,5-diäthyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolinmit einer Ausbeute von 97% erhalten. F.: 132-134°C.
45
Beispiel 3
l-Nitro-5-methylpyrazolo[l,5-c]chinazolin 20,4g (0,1 Mol) 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol werden mit 100 ml Essigsäureanhydrid unter Rückfluss 2 Stunden lang
65
Beispiel 11
l-Nitro-5-methyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 20,4g (0,1 Mol) 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol werdenim Gemisch von 250 ml Wasser, 400 ml Essigsäure und 175 ml
646 170
Äthanol gelöst, und der erhaltenen Lösung wird die Lösung von 10 ml (ungefähr 0,1 Mol) Acetaldehyd in 10 ml Äthanol zugesetzt. Das Produkt scheidet in Form von gelben Kristallen sofort aus. So werden 21,0 g (92% der Theorie) l-Nitro-5-methyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 173-175°C.
Beispiel 12
l-Nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit einer 40 %igen wässrigen Formaldehydlösung umgesetzt. So wird l-Nitro-5,6-dihydropyrazolo[l ,5-c]chinazolin mit einer Ausbeute von 83 % erhalten. F.: 156-157°C.
Beispiel 13
5-Phenyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Benzaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 5-Phenyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolinmit einer Ausbeute von 82,5% erhalten. F.: 157-158°C.
Beispiel 14
spiro(Zyklopentan-l,5')-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Zyklopentanon in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird spiro(Zyklopentan-l,5')-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]-chinazolin mit einer Ausbeute von 86% erhalten. F. : 197-198°C.
Beispiel 15
spiro(Zyklohexan-l,5')-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Zyklohexanon in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird spiro(Zyklohexan-l,5')-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]-chinazolin mit einer Ausbeute von 82% erhalten. F.: 157-158°C.
Beispiel 16
spiro(Zykloheptan-l,5')-l-nitro-5,6-dihydropyrazoIo-[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Zykloheptanon in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird spiro(Zykloheptan-l,5')-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]-chinazolin mit einer Ausbeute von 84% erhalten. F. : 183-184° C.
Beispiel 17
spiro(Zyklooktan-l,5')-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo-
[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Zyklooktanon in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird spiro(Zyklooktan-l,5')-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]-chinazolin mit einer Ausbeute von 77% erhalten. F. : 166-168° C.
Beispiel 18
5-(p-Methoxyphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Anisaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 5-(p-Methoxyphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]china-zolin mit einer Ausbeute von 97% erhalten. F.: 181-183°C.
Beispiel 19
5-(o-Hydroxyphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]-
chinazolin
5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Salicylaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 5-(o-Hydroxyphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]china-zolin mit einer Ausbeute von 76% erhalten. F.: 235-237°C.
Beispiel 20
5-(p-Nitrophenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin
5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit p-Nitrobenzal-dehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 5-(p-NitrophenyI)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l ,5-c]-chinazolin mit einer Ausbeute von 90% erhalten. F. : 190-191°C.
Beispiel 21
5-(p-Chlorphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin
5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit p-Chlorbenzal-dehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 5-(p-Chlorphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l ,5-c]-chinazolin mit einer Ausbeute von 83 % erhalten. F. : 217-219° C.
Beispiel 22
5-(p-Dimethylaminophenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo-
[1,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit p-Dimethyl-aminobenzaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 5-(p-Dimethylaminophenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l ,5-c]chinazolin mit einer Ausbeute von 72 % erhalten. F.: 190-192°C.
Beispiel 23
5-Hexyl-5-methyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit n-Hexyl-methyl-keton in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 5-Hexyl-5-methyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]-chinazolin mit einer Ausbeute von 81,5 % erhalten. F. : 86-88° C.
Beispiel 24
5-Propenyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Crotonaldehydin der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 5-Propenyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolinmit einer Ausbeute von 83% erhalten. F.: 115-117°C.
Beispiel 25
5-Styryl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Zimtaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird
5-Styryl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l ,5-c]chinazolin mit einer Ausbeute von 85,5% erhalten. F.: 171-173°C.
Beispiel 26
l-Nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin-5-karbonsäure 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Glyoxylsäure in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird l-Nitro-5,6-dihydropyrazolo[l ,5-c]chinazolin-5-karbonsäure mit einer Ausbeute von 69% erhalten. F.: 203-205°C.
Beispiel 27
6-Acetyl-5-methyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 22,9 g (0,1 Mol) 5-Methyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo-
[1,5-c]chinazolin werden mit 120 ml Essigsäureanhydrid eine Stunde lang erhitzt, und die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen. Das ausgeschiedene feste Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. So werden 25,0 g (83% der Theorie) 6-Acetyl-5-methyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 149-150°C.
8
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15
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25
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35
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65
Beispiel 28
6-Acetyl-5-phenyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin
5-Phenyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolinwird mit Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 6-Acetyl-5-phenyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 156-157°C.
Beispiel 29
6-Acetyl-5-(p-chlorphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin
5-(p-Chlorphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]-chinazolin wird mit Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 6-Acetyl-5-(p-chlor-phenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin mit einer Ausbeute von 95% erhalten. F.: 183-184°C.
Beispiel 30
6-Acetyl-5-(p-methoxyphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin
5-(p-Methoxyphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]-chinazolin wird mit Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 6-Acetyl-5-(p-meth-oxyphenyl)-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolinmit einer Ausbeute von 99% erhalten. F.: 153-154°C.
Beispiel 31
6-Acetyl-5,5-dimethyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin 5,5-Dimethyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin wird mit Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 6-Acetyl-5,5-dimethyl-l-nitro-5,6-dihydropyrazolofl ,5-c]chinazolin mit einer Ausbeute von 69 % erhalten. F.: 182-183°C.
Beispiel 32
l-Amino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo[l ,5-c]chinazolin 3,8 g (0,015 Mol) 5,5-Dimethyl-l-nitro-5,6-dihydro-pyrazolo[l ,5-c]chinazolin werden in Äthanol in der Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme wird die Suspension filtriert und eingedampft. So werden 2,42 g (76% der Theorie) l-Amino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazoIo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 181-183°C. Aus dem in Äthanol gelösten Amin kann das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthylacetat abgeschieden werden. F.: 244-245° C.
Beispiel 33
l-Acetamino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin 16,1 g (0,075 Mol) l-Amino-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-pyrazolo[l ,5-c]chinazolin werden in 100 ml Pyridin gelöst und der erhaltenen Lösung werden 80 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen. Die spontan ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit den nach der Eindampfung der Mutterlauge erhaltenen Kristalle vereinigt und mit Wasser gewaschen. So werden 16,7 g (82% der Theorie) l-Acetamino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 228-230°C.
Beispiel 34
1 - Acetamino-6-acetyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin 28,6 g (0,1 Mol) 6-Acetyl-5,5-dimethyl-l-nitro-5,6-dihydro-pyrazolo[l ,5-c]chinazolin werden in Äthanol in der Gegenwart von Palladium Katalysator hydriert. Nach dem Ende der Reduktion wird die Suspension filtriert und in inerter Atmosphäre
646 170
eingedampft. So werden 24,4 g (95 % der Theorie) von einem Öl erhalten, das aus 6-Acetyl-l-amino-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-pyrazolo[l ,5-c]chinazolin besteht. Dem in 250 ml Pyridin gelösten Öl werden 150 ml Essigsäure zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen. Die ausgeschiedenen weissen Kristalle werden filtriert, und die Mutterlauge wird eingedampft. Die vereinigten Kristalle werden mit Wasser gewaschen. So werden 26,0 g (88% der Theorie) l-Acetamino-6-acetyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin erhalten. F.:229-230°C.
Beispiel 35
l-Acetamino-6-acetyl-5-methyl)-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin 100 ml Essigsäureanhydrid werden einer Lösung von 20,5 g (0,08 Mol) 6-Acetyl-l-amino-5-methyl-5,6-dihydropyrazolo-[1,5-c]chinazolin in 400 ml Pyridin zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, und die Mutterlauge wird eingedampft. Sowerden21,lg(90% der Theorie) l-Acetamino-6-acetyl-5-methyl-5,6-dihydro-pyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 218-220°C. ■
Beispiel 36
l-Acetamino-5-methylpyrazolo[l,5-c]chinazolin l-Amino-5-methylpyrazolo[l ,5-c]chinazolin wird mit Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird l-Acetamino-5-methylpyrazolo[l ,5-c]chinazolin mit einer Ausbeute von 89% erhalten. F.: 258-260°C.
Beispiel 37
l-Amino-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo-[1,5-cJchinazolin 27,1 g (0,1 Mol) l-Nitro-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydro-pyrazolo[l ,5-c]chinazolin werden in Äthanol in der Gegenwart von Paladium Katalysator hydriert. Nach dem Ende der Reduktion wird die Suspension filtriert und in inerter Atmosphäre eingedampft. 20,5 g (81 % der Theorie) l-Amino-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[l ,5-c]chinazolin werden in Form von weissen Kristallen erhalten. F.: 170-172°C.
Beispiel 38
l-Nitro-5-undecyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Laurylaldehyd in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird l-Nitro-5-undecyI-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolinmit einer Ausbeute von 60% erhalten. F.: 92-93°C.
Beispiel 39
l-Nitro-5-undecyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo-[l,5-c]chinazolin l-Nitro-5-undecyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolinwird mit Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise behandelt. So wird l-Nitro-5-undecyl-6-acetyl-5,6-di-hydropyrazolo[l,5-c]chinazolin mit einer Ausbeute von 85 % erhalten. F.:83-85°C.
Beispiel 40
l-Nitro-6-methyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 2,15 g (0,01 Mol) l-Nitro-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]-chinazolin werden im Gemisch von 10 ml Äthanol und 20 ml
9
5
10
15
20
25
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40
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55
60
65
646 170
Methyljodid gelöst, und der erhaltenen gekochten Lösung werden 10 ml Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gekocht, dann eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. So werden 2,0 g (87 % der Theorie) l-Nitro-6-methyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin erhalten. F.: 172-173°C.
10
Beispiel 41
l-Nitro-5-zyklohexyl-5,6-dihydropyrazolo[l,5-c]chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Hexahvdro-benzaldehyd in der in Beispiel 11 beschriebenen Weise umge-5 setzt. So wird l-Nitro-5-zyklohexyl-5,6-dihydropyrazol[l,5-c]-chinazolin mit einer Ausbeute von 73,8% erhalten. F.: 150-152° C. , .
Claims (6)
- 646 1702PATENTANSPRÜCHE1. Pyrazolo[l,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel i/I/io worinR2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.5 4. Aminopyrazolo[l ,5-c]chinazolinderivat nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ib^>-1]/ib/worinRRiRr2Ri R3für Wasserstoff, eine CM Alkylgruppe oder eine Acyl-gruppe steht,Wasserstoff, eine Cj_12 Alkyl-, Cj_g Zycloalkyl-, C2_4 Alke-nyl- oder Aralkylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Phenylalkenylgruppe, wobei die Alkenylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Carboxy- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Hydroxy-, Q^ Alkoxy-, Nitro- oder Dialkylaminogruppen, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, substituiert ist, bedeutet, oder und Rj zusammen eine chemische Bildung bilden, für Wasserstoff, eine Alkyl- oder Phenylgruppe steht, oder und R2 zusammen eine C2_7 Alkylengruppe bilden,eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-oderDialkylamino-gruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, eine Alkylideniminogruppe, wobei die Alkyli-dengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Benzyli-denimino- oder Acylaminogruppe darstellt,und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worinR Wasserstoff, eine CM Alkyl- oder Alkanoylgruppe bedeutet,Wasserstoff, eine CH2 Alkyl-, Cj_8 Zycloalkyl-, C2-a Alke-nyl- oder Phenylalkenylgruppe, wobei die Alkenylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Carboxy- oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogenatom, Nitro-, Hydroxy-, CM Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituiert ist, bedeutet, oder und Rj zusammen eine chemische Bindung bilden, Wasserstoff, eine Ci_4 Alkyl- oder Phenylgruppe steht, oder und R2 zusammen eine C2_7 Alkylengruppe bilden,für eine Nitro-, Amino- oder Alkanoylaminogruppe, wobei die Alkanoylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Benzylidenimino- oder Alkylideniminogruppe, wobei die Alkylidengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, steht, und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.worinR2 Wasserstoff oder eine Ci_4 Alkylgruppe bedeutet, R4 für Wasserstoff steht, und R5 eine Cw Alkanoylgruppe darstellt,20 und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
- 5. Nitropyrazolo[l,5-c]chinazolinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic/Io/35 worinR! und R2 Wasserstoff bedeuten,und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
- 6. Nitropyrazolo[l,5-c]chinazolinderivate nach Anspruch 1 40 der allgemeinen Formel IdRi rr2Rj r3/Id/worinRj für eine CM Alkylgruppe steht,R2 Wasserstoff oder eine CM Alkylgruppe bedeutet, und R6 eine ClJt Alkanoylgruppe darstellt,55 und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
- 7. Aminopyrazolo[l,5-c]chinazolinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel If/If/646 170worinR Wasserstoff oder eine CM Alkanoylgruppe bedeutet,Rj und R2 je eine Ci_4 Alkylgruppe bedeuten,R4 für Wasserstoff steht, undR5 eine Cw Alkanoylgruppe darstellt und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.8.1-Acetamino-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydro-pyra-zolo[l,5-c]chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Substituenten die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze und inerte feste oder flüssige Träger enthalten.Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Pyrazolofl ,5-c]chi-nazolinderivate und diese enthaltende Arzneimittel.
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| CH382280A CH646170A5 (de) | 1979-05-18 | 1980-05-16 | Pyrazolo(1,5-c)chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel. |
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