CH644121A5 - 9h-pyrido(3,4-b)indol-derivate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9H-Pyrido (3,4-b) indol-Derivate der allgemeinen Formel (A)
gemäss Definition im Patentanspruch 1.
Es wurde entdeckt, das in Picrasma quassioides Benn ein neues 9H-Pyrida (3,4-b) indol-Derivat enthalten ist, das eine xanthinoxidase-inhibitorische Aktivität aufweist. Die Eigenschaften dieses 9H-Pyrido (3,4-b) indol-Derivates wurden aufgeklärt und ein Verfahren zu dessen Herstellung entwik-kelt. Diese Erfindung ist ein Ergebnis der obigen Forschungen und bezieht sich auf ein neues 9H-Pyrido (3,4-b) indol-Derivat der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel (A).
Picrasma quassioides Benn, das in der chinesischen Medizin als Picrasma-Holz bekannt ist, gemäss der Japanischen Pharmacopoeia, wird seit langem zur Herstellung von Picrasma-Extrakt und Picrasma-Tinktur(J.P.), die Magenbitter sind, verwendet. (Tatsu Kariyone & Yushiro Kimuro, Yakuyo Shokubutsu Dai-Jiten (Hirokawa Shoten), 262 (1963)).
Quassiin, Nigakinon etc. sind als Komponenten der obigen Pflanzenmedizin bekannt, aber bis anhin wurden keine interessanten Anwendungen für diese Stoffe entwik-kelt.
Man extrahierte mit einem gebräuchlichen polaren Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder Methanol, entweder das käufliche Picrasma-Holz, das trockene, gepulverte Picrasma-Holz oder vorzugsweise das trockene gepulverte Pulver von dessen Kernholz und konzentrierte den Extrakt, um einen gesamten Picrasma-Extrakt herzustellen. Anschliessend wurde der Extrakt durch Sephadex LH-oder Silicagel-Chro-matographie fraktioniert, die Fraktion wurde auf eine Xan-thinoxidase-inhibitorische Aktivität untersucht und die aktive Fraktion wurde gereinigt. Auf diese Weise erhielt man eine Verbindung der nachfolgenden Formel (I), die bei einer Konzentration von 6,5 x ICHy/ml eine 50%ige Inhibition der Xanthinoxidase verursachte. Diese Verbindung (I) ist in der Literatur zuvor nie beschrieben worden; es handelt sich um eine neue Verbindung der Formel oh
Weiter wurde im Verlaufe der Reinigung der aktiven Substanz der Formel I aus dem genannten Picrasma-Holz-Extrakt 1 Carbomethoxy-4-hydroxy-9H-pyrido(3,4-b)-indol der Formel II isoliert.
oh cooch
Die aktive Substanz (I) kann leicht aus.der Substanz (II) hergestellt werden, entweder durch konventionelle Reduktion oder indem man die 4-Hydroxygrupe der Verbindung der Formel II durch Acylierung, Tosylierung oder Methylierung schützt und die erhaltene Verbindung anschliessend reduziert. So kann z.B. (I) durch Reduktion von (II) mit einer organometallischen Wasserstoff-Verbindung, wie z.B. Diiso-butylaluminiumhydride (abgekürzt DIBAL), erhalten werden.
Überdies konnte l-Formyl-3-hydroxy-9H-pyrido(3,4-b)-indol (III), ein Isomer von (I), z.B. auf folgendem Syntheseweg hergestellt werden:
oh cho l-Carbomethoxy-9H-pyrido(3,4-b)indol wurde mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzosäure, N-oxidiert. Nach konventioneller Umlagerungsbehandlung, um die 3-Acetoxyverbin-dung herzustellen, wurde diese mit DIBAL zur erwähnten Verbindung (III) reduziert. Diese Verbindung (III) hat mit ICso von 0,38 y/ml eine starke Xanthinoxidase-inhibitorische Aktivität.
Wie gut bekannt ist, verbessern Xanthinoxidase-Inhibi-toren die Hyperuricämie, indem sie die Bildung von Harnsäure unterbinden. Sie sind deshalb als therapeutische und prophylaktische Medikamente gegen Gicht, Steine in den Harnwegen, und Gewebe-Degeneration des zirkulären Systems usw. von grossem Nutzen.
Die Xanthinoxidase-inhibitorische Aktivität wird s
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IS
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gewöhnlich durch diejenige Konzentration (ICso) der Probe ausgedrückt, die eine 50%ige Inhibition der Xanthinoxidase-Aktivität bewirkt. Man präincubierte Testproben verschiedener Konzentrationen in Phosphatpuffer (pH 7.5) während 5 Minuten, fügt 10 uM Xanthin hinzu, mass die Enzymaktivität gemäss der Methode von Kalker, verglich das Probenresultat mit der Aktivität einer Kontrollprobe, um die Inhibition in Prozenten zu bestimmen, und konnte den ICso-Wert aus der Auftragung der Konzentration gegen Prozent Inhibition bestimmen.
Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, zeigen alle erfindungsgemässen 9H-Pyrido(3,4-b) indolderivate eine sehr hohe Aktivität, und vor allem weisen die Verbindungen der Formel I die bemerkenswerte Wirksamkeit von IC?(i=6,5x lO^y/ml auf, so dass sie als Xanthinoxidase-Inhi-bitoren sehr nützlich sind.
Verbindung
ICso (ug/ml)
Substanz I
0,00065
cho ococh-
0,0017
Cho
15
Tabelle 20
Xanthin-oxidase-inhibitorische Aktivität
25
30
Tabelle (Fortsetzung)
Verbindung
ICso (ug/ml)
och.
-2> 0
ch=ch.
(Vergleichsverbindung) 0,52
0,8
CHO
4,3
ch2oh
Substanz II
19
cooch.
35
40
40
cooch.
ch2oh cooh
Substanz III
Onçr h cho oh
45 Diese Derivatserien wurden zusätzlich auf Antitumorakti-vität untersucht. Als Resultat wurde gefunden, dass diese 0 072 Derivate, wenn sie in Verbindung mit Mitomycin C oder anderen Antitumormitteln angewendet werden, den Antitu-moreffekt solcher mitverwendeter Antitumormittel erheblich so verstärken.
So wurden dd Y-Mäuse (männlich, Körpergewicht ca. 18 g) während einer Woche gross gezogen, und dann wurden
1 x 106 Ehrlich-Rückenmarklymphzellen/Tier intraperitoneal transplantiert. Nach 24 Stunden wurde Mitomycin C und/ 55 oder die Substanz (I) intraperitoneal während sieben aufein-0,25 anderfolgenden Tagen verabreicht. Die Mäuse wurden in vier Gruppen zu je zehn Tiere eingeteilt: Eine Gruppe erhielt 0,5 mg/kg/Tag Mitomycin C, eine Gruppe 50 mg/kg/Tag Substanz (I), eine Gruppe 0,5 mg/kg/Tag Mitomycin C plus 60 50 mg/kg/Tag Substanz (I) und eine Kontrollgruppe 0,5% Carboxymethylcellulose.
Die Resultate zeigten, dass alle Tiere der Kontrollgruppe zwischen dem 18. und 24. Tag und alle Tiere der Gruppe, 0,38 welche nur Substanz (I) erhalten hatten, zwischen dem 17.
65 und dem 27. Tag starben. Die Überlebensrate derjenigen Gruppe, die nur das Mitomycin C erhalten hatte, betrug am 60. Tag nach der Transplantation 20%. In der Gruppe, die sowohl Mitomycin C, als auch die Substanz (I) erhalten
644 121
4
hatte, war die Überlebensrate am 60. Tag nach der Transplantation 90%. So wurde offensichtlich eine vorteilhafte Wirkung durch die kombinierte Anwendung von Substanz (I) und Mitomycin C erzielt. Die Resultate werden in Fig. 1 wiedergegeben.
Die einmalige intraperitoneale Verabreichung von 1 mg/kg Mitomycin C und 50 mg/kg Substanz (I) am 6. Tag nach der Transplantation bewirkte ebenfalls einen offenkundigen Anstieg der Überlebensrate dieser Tiere gegenüber einer Gruppe, die nur eine einmalige Verabreichung von 1 mg/kg Mitomycin C erhalten hatte (Fig. 2). Es ist dem zu Folge klar, dass eine verstärkte Antitumorwirkung erhalten wird, wenn man das erfmdungsgemässe Derivat in Verbindung mit dem Antitumormittel verwendet.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sind weiter illustrativ für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.
Beispiel 1
Isolierung der Substanz (I)
10 kg käufliches trockenes, pulverisiertes Picrasma-Holz wurden mit 251 Methanol über Nacht bei Raumtemperatur extrahiert. Dieses Vorgehen wurde dreimal wiederholt, die Extrakte wurden vereint und konzentriert, und man erhielt 170 g tanninbraunes, pulvriges Extrakt.
Die Xanthinoxidase-inhibitorische Aktivität dieses Extrakts betrug IC5o=5y/ml. Zwei Gramm dieses Extrakts wurden genommen und auf 200 g LH-20 fraktioniert. Das Chromatogramm wurde mit Methanol entwickelt und die Eluate wurden in 14 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen Nr. 41 bis 45 wurden vereint und konzentriert, und man erhielt 30 mg einer Fraktion, die Aktivität ICso=0, ly/ml zeigte. Diese Fraktion wurde in 30 ml Methanol gelöst und durch Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) (Waters Model 40) fraktioniert.
Als Füllmittel wurde Bondapak Cis (Reverse-Phase) und als Elutionsmittel Me0H:H20 (1:1) verwendet. Mit einer Geschwindigkeit von 6 ml pro Minute wurde die Elution mit 2 ml pro Injektion durchgeführt. Die Aktivität wurde zwischen sechs und zehn Minuten entdeckt. Dieses Fraktionieren wurde wiederholt, und man erhielt 5 ml einer Fraktion mit IC5o=0,02y/ml.
Diese Fraktion wurde weiter auf jx-Bondapak Cis, einem analytischen Füllmaterial, aufgetrennt und mit einer l:l-Mischung von Methanol und Wasser bei einer Geschwindigkeit von 2 ml pro Minute entwickelt. Sechs Minuten nach der Injektion erschien Substanz (I) als einzelner Peak. Mit Injektionsdosen von 100 ul wurde das obige Vorgehen wiederholt.
Durch Wiederholen des obigen Prozesses erhielt man 17 mg Substanz (I). Ausbeute, basierend auf dem Extrakt: 0,01%.
Diese Substanz (I) bewirkte eine orange Farbe mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin. Das Umkristallisieren aus Wasser-Methanol ergab blass-gelbe Nadeln, die bei 296-298°C schmolzen (Zersetzung).
Das Hochauflösungs-Massenspektrum:M+=212.0644 liess eine Molekularformel C12H8N2O2 (212.058573) vermuten. Das obige kristalline Produkt wurde in Ethanol gelöst und ein UV-Absorptionspektrum wurde gemessen. Das UV-Spektrum zeigte Absorptionsmaximabei 370, 283,240 und 210 mu. Auf der alkalischen Seite zeigte das Spektrum erhöhte Intensitäten der Absorptionen bei 370 und 283 mu. Diese Absorptionen Hessen die Existenz eines ß-Carbolinkernes vermuten. In der Infrarot-Region des Spektrums zeigten Absorptionen bei 3350,1660 und 1610 cm'1 die Existenz von NH-, CHO- und OH-Gruppen an. NMR (in DMSO-dô): 811,90ppm(NH), 10,11 ppm (CHO), 8,21 ppm (3-H), 7,58,
7,65,7,90 & 8,33 ppm (4 Benzolring-Protonen) 7,58 - 8,0 ppm (OH).
Aufgrund der obigen physikalischen Daten wurde die Substanz (I) als l-Formyl-4-hydroxy-9H-pyrido (3,4-b) indol bestimmt.
Beispiel 2
Isolation der Substanz (II)
Zwanzig (20) Gramm Picrasma-Holz-Extrakt wurden auf 2,0 kg «Sephadex LH-20» fraktioniert. Es wurde mit Methanol eluiert, und die Eluate wurden in 100 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen Nr. 11 bis Nr. 21 ergaben 1,50 g Nigakinon, während die Fraktionen Nr. 22 bis 38 0,12 g Kristalle ergaben. Die Ausbeute an letzteren betrug 0,6%, basierend auf dem Extrakt. Umkristallisieren aus Dioxan ergab farblose Prismen, die bei 241-242°C schmolzen.
IR-Spektrum:3400,2600-3100,1670und 1610cm-1. UV-Spektrum (Ethanol): Absorptionsmaxima bei 365,350,304 und 280 mjj.. Elementaranalyse: gef: C. 64,62%; H. 3,77%; N. 11,58% ber. für C13H10N2O3 (Mol.-Gew. 242): C. 64,46%; H. 4,16%; N. 11,57%. Mol-Gew. (aufgrund des MS) 242. NMR (DMSO-da): 4,0 ppm, 3H (COOCH3), 11,45 ppm, 1H (NH), 8,0 bis 8,4 ppm, 2H, 10,0 ppm, 1H (OH), 7,2-7,8 ppm, 3H.
Aufgrund dieser physikalischen Daten wurden das Produkt als l-Carbomethoxy-4-hydroxy-9H-pyrido (3,4-b) indol bestimmt.
Beispiel 3
Synthese von (I) aus (II)
Vier (4) Gramm der Verbindung (II) wurden in einer Mischungen aus 20 ml Pyridin und 25 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Durch das obige Vorgehen erhielt man 2,9 g Monoacetat. Ausbeute: 61,8%, farblose Prismen, m.p. 220-221°C. Elementaranalyse: gef: C. 63,23%; H. 3,94%; N.9,59%; ber. für C15H12N2O4 (Mol-Gew. 284): C. 63,38%; H. 4,26%; N. 9,86%. Mol.-Gew. (aufgrund des MS) 284. NMR (DMSO-dô) 5:2,62 ppm, 3H (COCH3), 4,07 ppm, 3H (COOCH3), 8,37 ppm, 1H (3-H), 7,20-8,20 ppm, 4H, 11,85 ppm; 1H (NH). UV-Spek-trum (Methanol): 360,300,264,243,212 mu. IR-Spektrum: 3380,1760,1675, 1242,1222 cm-'.
Auf Grund dieser Daten wurde dieses Produkt als eine Verbindung der allgemeinen Formel (A) bestimmt, mit Ri=OAc, R2=HundR3=COOCH3.
In 70 ml trockenem Tetrahydrofuran löste man 540 mg der obigen Verbindung. Auf einem Trockeneis-Aceton-Bad fügte man 7 ml Diisobutyl-aluminiumhydrid zu. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ammoniak alkalisch gemacht, der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Methanol-Wasser kristallisiert. Durch das obige Vorgehen wurden 140 mg Substanz (I) als gelbliche Nadeln erhalten, die zwischen 296 und 298°C schmolzen. Eine Mischschmelzpunkt-Bestim-mung ergab keine Schmelzpunkts-Erniedrigung. Dieses Produkt stimmte in bezug auf die IR-, UV-, NMR-, Massenspektrum etc. vollständig mit dem Produkt aus Beispiel 1 überein.
Beispiel 4
Synthese von Verbindung (A) mit Ri=OTS, R2=H, R3=COOCH3
In 10 ml Dioxan löste man 24,2 mg Substanz (II) und fügte darauf 19,0 mg p-Toluolsulfonylchlorid und 10 mg NaC03 hinzu. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während vier Stunden gerührt, die entstandenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert.
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Durch das obige Vorgehen erhielt man 35 mg farblose Nadeln, die bei 230—231 °C schmolzen. Ausbeute 89,7%.
Beispiel 5
Synthese des N-oxides, worin Ri = R:=H und R3=COOCH3
In 150 ml Chloroform löste man 3,7 g 1-MethoxycarbonyI-9H-pyrido (3,4-b) indol und fügte darauf 13,8 g m-Chlorben-zoesäure hinzu. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt und nach dieser Zeit mit 5%iger NaHC03 extrahiert und mit Wasser gewaschen.
Die Chloroform-Schicht enthielt 800 mg N-oxid. Ausbeute: 20,2%. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Methanol ergab Kristalle, die bei 192-193°C schmolzen.
N —>0
h cooch3
Beispiel 6
24,2 mg des N-oxides aus Beispiel 5 wurden in 3 ml Ace-tanhydrid gelöst und auf einem Wasserbad bei 80°C während zwei Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser geleert. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand aus Isopropyl-alkohol-Wasser umkristallisiert. Durch das obige Vorgehen erhielt man 15 mg gelbe Nadeln, die bei 151-152°C schmolzen. Mol.-Gew. (aufgrund des MS) 284. IR-Spektrum: 3400,1750,1690,1622,1222 cm"1. UV-Spektrum (Methanol): 375,300,275,265,258,242 rnji. Beim Alkalischmachen nahm die Lösung eine gelbliche Farbe an. Aufgrund der obigen physikalischen Daten wurde dieses Produkt als eine Verbindung (A) mit Ri = H, R2=OCOCH3 und R3=COOCH bestimmt.
Beispiel 7
Synthese der Substanz (III)
In 50 ml trockenem Tetrahydrofuran löste man 135 mg des Produktes aus Beispiel 6 und fügte anschliessend 2 ml Diiso-butyl-aluminiumhydrid zu. Die Reduktion wurde unter Kühlen mit einem Trockeneis-Acetonbad während zwei Stunden durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser geleert, das ausgefallene Reagens entfernt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Wasser-Methanol umkristallisiert. Durch das obige Vorgehen erhielt man 10 mg Substanz (III), die bei 290-295°C schmolz. (Zersetzung). Mol-Gew. (aufgrund des MS) 212. IR-Spektrum: 3300,1640,1620,1600 cm-'. UV Spektrum (MeOH): 420,292, 282,262 mu. NMR-Spektrum (DMSO-do): 10,1 pm, 1H (CHO), 7,7 ppm, 1H (4-h), 8,2 ppm, 1H, 7,2-7,6 ppm, 3H. Aufgrund der obigen physikalischen Daten wurde das obige Produkt (III) als l-Formyl-3-hydroxy-9H-pyrido (3,4-b)
indol bestimmt.
Beispiel 8
Synthese von Verbindung (A) mit Ri = OAC, R2=H und R3=CHO
Unter Rühren setzte man 51 mg Substanz (I) mit 1,0 ml Acetanhydrid und 0,5 ml Pyridin bei Raumtemperatur während zwei Stunden um. Der entstandene weisse Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und das Methanol umkristallisiert. Durch das obige Vorgehen erhielt man 12 mg farblose Nadeln, die bei 250-252°C schmolzen (Zersetzung). IR-Spektrum: 3370 (HN), 1760 (COCH3), 1680 (CHO) cm-'. Mol.-Gew. (aufgrund des MS) 254. Diese Daten zeigten die Anwesenheit einer Acetylgruppe an.
Beispiel 9
Synthese von Verbindung (A) mit Ri = R2H und R3=CH20H
In 50 ml trockenem Tetrahydrofuran löste man 160 mg l-Methoxycarbonyl-9H-pyrido(3,4-b) indol. Mit 2 ml Diiso-butyl-aluminiumhydrid wurde die Reduktionsreaktion unter Eiskühlung während zwei Stunden durchgeführt. Das nicht umgesetzte Reagens wurde dann mit einer kleinen Menge Wasser zersetzt, worauf man mit Chloroform extrahierte. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Durch das obige Vorgehen erhielt man 30 mg fahl-gelbe Nadeln, die bei 228-230°C schmolzen. Das IR-Spektrum zeigte, dass die Absorption bei 1680 cm-1 verschwunden war, wogegen eine intensive Absorption bei 1630 cm-1 beobachtet wurde. Mol.-Gew. (aufgrund des MS): 198. Aufgrund der obigen physikalischen Daten wurde dieses Produkt als ein 9H-Pyrido (3,4-b) indol (A) mit Ri=R2=H und R3=CH20H bestimmt.
Beispiel 10
Synthese von (A) mit Ri=OH, R2=Hund R3=CH:>OH
In 30 ml trockenem Tetrahydrofuran löste man 70 mg der in Beispiel 3 beschriebenen Substanz, d.h. 1-Methoxycar-bonyl-4-acetoxy-9H-pyrido (3,4-b) indol (Ri=OCOCH3, R2=H und R3=COOCH3), und fügte unter Eiskühlung 4,0 ml Diisobutylaluminiumhydrid zu.
Die Reaktion wurde während zwei Stunden durchgeführt. Nach dieser Zeit wurde das nicht umgesetzte Reagens mit einer kleinen Menge Wasser zersetzt. Anschliessend extrahierte man mit Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereint, konzentriert, und die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert. Durch das obige Vorgehen erhielt man 16 ml weisse Nadeln, die bei 148 — 150°C schmolzen (Zersetzung). Das IR-Spektrum zeigte, dass die Absorption bei 1680 cm-1 verschwunden war, wogegen eine intensive Absorption bei 1620 cm-1 beobachtet wurde. Mol.-Gew. (aufgrund des MS): 214. Aufgrund der obigen Daten wurde dieses Produkt als ein 9H-Pyrido(3,4-b) indol (A) mit Ri=OH, R2=H und R3=CH20H bestimmt.
Beispiel 11
Synthese von (A) mit Ri = R2H und R3=COOH
In 30 ml Methanol löste man 0,5 g 1-Methoxycarbonyl-9H-pyrido (3,4-b) indol (Ri = R2=H, und R3=COOCH3), gefolgt von der Zugabe von 2 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid. Auf einem Wasserbad wurde die Mischung während sechs Stunden rückflussiert.
Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde der Methanol abdestilliert, der Rückstand mit 10%iger HCl neutralisiert, die erhaltenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Durch das obige Vorgehen erhielt man 350 mg farblose Nadeln, die bei 239-240°C schmolzen (Zersetzung). Mol.-Gew. (aufgrund des MS): 212. Das IR-Spektrum zeigte, dass die Absorption der Ausgangsverbindung bei 1680 cm*1 verschwunden war, wogegen eine Absorption der Carboxylgruppe bei 1580-1600 cm-1 beobachtet werden konnte. Aufgrund der obigen physikalischen Daten wurde dieses Produkt als ein 9H-Pyrido(3,4-b) indol (A) mit Ri = R2=H, und R3=COOH bestimmt.
Beispiel 12
Synthese von (A) mit Ri =OH, R2=H, und R3=COOH
In 30 ml Methanol löste man 1,0 g Substanz (II), gefolgt durch die Zugabe von 2 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad während sechs Stunden rückflussiert und nach Ablauf dieser Zeit wurde der Methanol abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung neutrali-
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siert, die entstandenen Kristalle durch Filtration abgetrennt, und aus Methanol-Tetrahydrofuran umkristallisiert. Durch das obige Vorgehen erhielt man 630 mg farblose Nadeln, die bei 158-159°C schmolzen (Zersetzung). Mol.-Gew. (aufgrund des MS): 228. Elementaranalyse: gef: C. 63,32%; H. 3,28%; N. 12,05%; ber. für Cu NsNiOî: C. 63,16%; H.3,53%; N. 12,28%. Das IR-Spektrum zeigte, dass die Absorption der Ausgangsverbindung bei 1680 cm-1 verschwunden war, wogegen eine Absorption einer Carboxylgruppe bei 1610 cm-1 beobachtet wurde. Aufgrund der obigen physikalischen Daten wurde dieses Produkt als ein 9H-pyrido (3,4-b) indol ((A) mit Ri=OH, R2=H und R3=COOH) bestimmt.
Beschreibung der Figuren
Fig. 1 zeigt die Überlebensrate von Mäusen, die Ehrlich-Rückenmarklymphzellen-Transplantate erhalten haben, nach Verabreichung der Testverbindung während sieben auf-s einanderfolgenden Tagen.
Fig. 2 zeigt eine gleichartige Überlebensrate, wie sie durch Einzeldosis-Verabreichung erhalten wurde. In diesen
Figuren bedeuten: die Kontrollgruppe, O O die
Gruppe, die Mitomycin C allein; □ □ die Gruppe, die io die vorliegende Verbindung (I) und ■ ■ die Gruppe,
welche Mitomycin C und Verbindung (I) erhalten hatten.
B
2 Blatt Zeichnungen
Claims (7)
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- 2. Indol-Derivat gemäss Anspruch 1, worin R3 Formyl bedeutet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Ein 9H-Pyrido (3,4-b) indol-Derivat der allgemeinen Formel (A)worin Ri sowie R^Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy oderTosy-Ioxy und Ri Hydroxymethyl, Carboxy, Carboalkoxy oder Formyl bedeuten, ein N-Oxid der Verbindung der Formel A, worin Ri = R: = H und R3 = -COOCH3 sind sowie ein N-Oxid der Verbindung der Formel A, worin Ri = H, R2 = -OCOCH3 und Rs = -COOCH3 bedeuten.
- 3. Indol-Derivat gemäss Anspruch 2, worin Ri OH und R2 Wasserstoff bedeuten.
- 4. Indol-Derivat gemäss Anspruch 1, worin R3 Carbo-methoxy bedeutet.
- 5. Indol-Derivat gemäss Anspruch 1, worin R3 Hydroxymethyl bedeutet.
- 6. Indol-Derivat gemäss Anspruch 1, worin R3 Carboxy bedeutet.
- 7. Indol-Derivat gemäss Anspruch 1, die als N-Oxid vorliegen.
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Legal Events
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| PL | Patent ceased | ||
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