CH642964A5 - 1-substituierte 4-(chinolinylaminobenzoyl)-piperazine sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 1-substituierte 4-(Chinolinylaminoben-zoyl)-piperazine sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die eine anti-hypertensive Wirkung besitzen.

Die neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf

II /~\

N-R.

(n)

20

worin bedeuten:

X Chlor oder den Trifluormethylrest,

R (a) Pyridinyl,

(b) Triazinyl,

(c) Pyrazinyl oder

(d) Pyrimidinyl ist, oder

(e) Triazinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl bedeutet, die durch 1 oder2Trifluormethylreste, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylthio- oder Halogenreste substituiert sind, wobei man unter Halogen Fluor, Brom oder Chlor versteht und Alkyl und Alkoxy jeweils 1-3 C-Atome aufweisen.

(f) Pyridyl ist, das durch 1 oder 2Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylthioreste oder durch Mercaptomethyl substituiert ist,

(g) Halogenpyridinyl mit 1-4 Halogenatomen ist, wobei Halogen Fluor, Brom oder Chlor bedeutet,

(h) Halogenpyridinyl mit 1-3 Halogenatomen ist, wobei Halogen Fluor, Brom oder Chlor bedeutet, substituiert durch ein oder zwei Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino- oder

25

30

35

40

Alkylthioreste, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1-3 c-Atome aufweisen,

(i) R für einen Rest der Formel O

-cnhri steht, worin Ri Phenyl, ein- oder zweifach halogensubstituierten, alkoxysubstituierten, alkylsubstituierten oder trifluormethylsub-stituiertes Phenyl oder Alkylphenylsulfonyl bedeutet, worin Alkyl, Alkoxy und Halogen weiter oben definiert sind, oder

(j) R für einen Rest der Formel -SO2R2 steht, worin Rz Dialkylamino, Phenyl, ein- oder zweifach mit Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet oder Trifluormethyl-phenyl ist, worin Alkyl, Alkoxy und Halogen weiter oben definiert sind.

- Die Verbindungen der Formel II können auch als pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze vorliegen-Bevorzugt sind Verbindungen der Formel t IA

worin bedeuten:

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und R5 einen unsubstituierten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazi-nylrest oder deren alkylthio-, alkyl-, halogen- oder alkoxysubstituierten Derivate, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl-und Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können; oder R5 einen Rest der Formel -SOoRö bedeutet, worin Rg für einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Halogenphe-nyl- oder Alkoxyphenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste sowie Halogenatome der hier oben angegebenen Bedeutung entsprechen; oder R5 einen Rest der Formel

O

II

-c~nhr7

60

bedeutet, worin R7 einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Halogenphe-nyl-, Trifluormethylphenyl- oder Alkylphenylsulfonylrest darstellt, wobei die Halogenatome und Alkylreste der hier oben 65 angegebenen Definition entsprechen,

sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

Weitere bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen weisen die folgende Formel auf

642 964

6

C-N

N-Ri v_y

IIB

worin Rg für einen Pyrimidinyl-, Pyridinyl- oder Pyrazinylrest oder deren methyl-, methylthio-, methoxy- oder chlorsubstituierte Derivate steht, oder R8 einen Rest der Formel -SO2R9 bedeutet, worin R9 einen Rest der Formel

/

,CH.

-N

x~ch3

oder einen p-Tolyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylrest darstellt, oder Rg ein Rest der Formel

15

o

II

-C-NHR10

ist, worin Rio einen Halogenphenyl-, Phenyl- oder Trifluorme-20 thylphenylrest darstellt, wobei unter einem Halogenatom ein Chlor- oder Fluoratom zu verstehen ist sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können gemäss folgender Reaktions-Schemata hergestellt werden.

25

Reaktionsschema A

COoH

HCl i

I

Aktivierungsmittel (Beispiels weise Carbonyldiimidazol, Tili nylchlorid.) 4- Piperazin oder substituiertes Piperazin

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Reaktionsschema B

^ Vi f \

/ XV-C-N NH

W

R4-Halogeni.d h a / \

N (' NV- C-N N-R

V_/

I lb

Reaktionsschema C

0

Ri-N=C=0

0

»H-

# \U

\

\ ° \ Il H

-ON-Ri

I Ig

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In den Formeln angeführten Substituenten sind weiter oben definiert.

In Verbindungen der Formel Ile bedeutet Ri einen gegebenenfalls ein- oder zweifach halogen- oder alkoxysubstituierten Phenylrest, Trifluormethylphenylrest, 5 Alkylphenylrest oder Alkylphenylsulfonylrest.

Zum Stand der Technik sei auf die US-PS 3 632761,3 992382 und 4025629 sowie die GB-PS 1435863 verwiesen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen gegenüber den bekannten Verbindungen strukturelle Unterschiede, da sie am 10 Piperazinteil andere Substituenten aufweisen. Die aus den genannten Literaturstellen bekannten Verbindungen besitzen zwar sämtliche den Piperazinteil, die Substituenten in 1-Stellung des Piperazinrings sind jedoch andere als bei den bekannten Verbindungen. 15

Es hat sich gezeigt, dass der Piperazinteil - obwohl im Hinblick auf eine Verminderung des Blutdrucks sehr günstig-wenn er nicht substituiert ist, Katarakte bei Ratten hervorrufen kann. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II führen die gewünschte Verminderung des Blutdrucks bei an Bluthochdruck 20 leidenden Patienten ohne die Gefahr von Katarakten herbei.

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich wie folgt herstellen:

Reaktionsschema A: 25

Bei der einstufigen Reaktion von 4-[7-Chlor- (oder -trifluor-methyl)-4-chinolinyl]aminobenzoesäure-hydrochlorid der Formel I mit Thionylchlorid erhält man das Säurechlorid. Bei der entsprechenden Reaktion mit Carbonyldiimidazol erhält man ein 3Q Imidazolid. Das Säurechlorid oder Imidazolid wird dann mit einem cyclischen Amin der Formel:

/ \

HN N-R.,

V / .

35

Unter «Alkylresten» mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, vorzugsweise Methylreste, zu verstehen.

Bevorzugte Halogenatome sind Chlor- und Fluoratome.

Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel II sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexan-sulfamate, Pamoate, Methansulfonate und dergleichen. Man kann die Säureadditionssalze durch Inberührungbringen einer Verbindung der Formel II mit der stöchiometrisch berechneten Menge der jeweiligen pharmakologisch akzeptablen Säure erhalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden auf ihre blutdrucksenkende Wirkung und ihre kataraktogene Aktivität hin getestet.

Die blutdrucksenkende Wirkung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen wurde durch Messen des mittleren arteriellen Blutdrucks (bei verschiedener Dosierung) bei Ratten und Bestimmen der mittleren Blutdrucksenkung nach 4 bzw. 24 h aus dem mittleren arteriellen Blutdruck ermittelt.

Der mittlere arterielle Blutdruck ist definiert als systolischer Druck - diastolischer Druck + diastolischer Druck

Ferner wurde die Verminderung der Herzgeschwindigkeit 4 bzw. 24 h nach Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs bestimmt.

Methoden:

worin R3 für eine Pyridinyleinheit, die gegebenenfalls durch 40 einen Trifluormethyl- oder Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) substituiert sein kann, steht, kondensiert.

Besser eignet sich das Verfahren gemäss

45

Reaktionsschema B:

Hierbei wird das l-(p—{[(7-Chlor- (oder -trifluormethyl)-4-chinolyl]amino j-benzoyl)piperazin der Formel III mit einer chlor- oder bromsubstituierten heterocyclischen aromatischen Verbindung oder einem Sulfonylchlorid in Gegenwart einer Base 50 umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel IIb erhält.

Reaktionsschema C:

Bei einer Verfahrensweise gemäss diesem Reaktionsschema erhält man Verbindungen der Formel Ile durch Umsetzen von Verbindungen der Formel II mit einem Isocyanat.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt in der Regel, falls erforderlich, auf übliche Weise, z.B. mittels Chromatographie, Umkristallisieren und dergleichen.

Gelegentlich können die erfindungsgemässen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze in kristalliner Form als Solvate isoliert werden. In dieser Form enthalten sie diskrete Mengen an Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Äthanol und dergleichen, in physikalischer Verbindung. Dieses Lösungsmittel ist ohne 65 tatsächliche Änderung der chemischen Struktur als solcher entfernbar. Sämtliche derartigen Formen der erfindungsgemässen Verbindungen sollen mit umfasst werden.

55

60

Am Nacken weiblicher, spezifisch pathogenfreier Sprague-Dawley-Ratten werden Hinterleibsaorten-Dauerkanülen gesetzt. Der Aortenblutdruck wird mit Hilfe eines Wandler-Mehrfachschreibers überwacht. Den mittleren arteriellen Blutdruck erhält man durch elektrische Integration des Phasendrucks. Die Herzgeschwindigkeit erhält man durch elektronische Zählung des arteriellen Pulsschlages. Zwei nicht-anästhesierte Ratten erhalten jeweils eine orale Einzelgabe von 50 mg/kg der Testverbindung. Die Testverbindungen werden in einem handelsüblichen Träger (jeder ml Wasser enthält 10 mg Carboxymethylcellu-lose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg Polyparaben) oder einem sonstigen geeigneten Träger suspendiert. Das Injektionsvolumen beträgt 10 ml/kg. Der mittlere arterielle Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit werden vor sowie 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindungen aufgezeichnet.

Ergebnisse:

Die Blutdruckwerte von zwei Ratten werden vor und 4 bzw. 24 h nach der oralen Verabreichung der Testverbindung auf einen Durchschnittswert berechnet. Wenn die Änderung Anfangswert zu 4 und/oder 24 h < 5 mm Hg-Säule ist, wird die Verbindung als inaktiv angesehen. Dann wird die durchschnittliche Änderung für zwei Ratten errechnet. Wenn die Abnahme § 5 mm Hg-Säule beträgt, wird die Verbindung als aktives blutdrucksenkendes Mittel angesehen.

Auch die Herzgeschwindigkeiten werden vor und 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Wenn die durchschnittliche Änderung Anfangswert gegen 4 und/oder 24 h < 65 Schläge pro min ist, wird davon ausgegangen, dass die Verbindung die Herzgeschwindigkeit nicht geändert hat. Wenn die durchschnittliche Änderung = 65 Schläge pro min beträgt, wird davon ausgegangen, dass die Verbindung die Herzgeschwindigkeit geändert hat.

Weitaus die meisten Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen eine Blutdruckerniedrigung von mehr als 10 mm Hg-Säule 4 bzw. 24 h nach Verabreichung der betreffenden Verbindung.

Es hat sich gezeigt, dass zwei Verbindungen (der Formel IV) mit der Chinolinylfunktion zwar den Blutdruck senken, gleich

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zeitig aber bei den Ratten eine Kataraktentwicklung verursachen.

Zur Bestimmung dieser unerwünschten kataraktogenen Aktivität der Verbindungen wurde ein in-vitro-Test entwickelt. Eine Beschreibung dieser Testmethode findet sich bei Edwards und Mitarbeitern in «Expérimental Eye Research», Band 10, Seite 228 (1970).

Materialien und Methoden:

Unter sterilen Bedingungen wird das handelsübliche Grand-Island-Biologicals-Co. -Medium Nr. 199 mit Phenolrot in einer Konzentration von 0,002 % mit sterilem destillierten Wasser auf l:10verdünnt. Das verdünnte Medium Nr. 199 wird dann mit fötalem Kalbserum (10 Vol.-%), 100 Einzelheiten/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin versetzt. Der End-pH-Wert dieses Nährmediums wird mit steriler 0,5n Natriumhydroxidlösung eingestellt.

Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 15 mM in den Träger 124 (0,25 % Methylcellulose in isotonischer Kochsalzlösung) mit 10 % verdünntem Medium Nr. 199 gelöst oder suspendiert. Gegebenenfalls wird der pH-Wert auf 7,2 nachgestellt.

Von 11 bis 13 Tage alten Hühnerembryonen werden in einer sterilen Oberflächenhaube die Augen entfernt. Sämtliche folgende Massnahmen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Nach Entfernung der Linsen werden diese von daranhaftender Feuchtigkeit befreit. Danach wird jede Linse in ein steriles 12 X 75 mm grosses Teströhrchen mit dem beschriebenen Inkubationsmedium gelegt. Nach Entfernung sämtlicher Linsen wird ein aliquoter Teil (10 bis 100 Mikroliter) des das Medium Nr. 199 mit oder ohne Testverbindungen enthaltenden Trägers 124 auf ein Endvolumen von 300 Mikroliter gebracht. Die Linsen werden paarweise zusammen mit den verschiedenen Testverbindungen inkubiert. Jedes Röhrchen wird mit mit Gaze umhüllten Papierstopfen verschlossen und bei einer Temperatur von 36° C inkubiert. Nach 4-stündiger Inkubation der Linsen wird das die Testverbindung enthaltende Inkubationsmedium abgesaugt, s Nun werden die Linsen einmal mit Nährmedium gespült, worauf dieses entfernt wird. Schliesslich werden zu der Linse 300 Mikroliter frisches, von der Testverbindung freies Nährmedium zugesetzt, worauf bei 36°C weiter inkubiert wird. Die pH-Wertänderungen der Nährmedien werden halbquantitativ durch Farbver-10 gleich des Teströhrchens mit einem Satz Standardlösungen, die über einen Bereich von 4 bis 8 hergestellt worden waren und dieselbe Konzentration an Phenolrot wie das Nährmedium enthielten, bestimmt.

15

20

25

Farbe

Purpur

Rose schwach rosa schwach orange pH

8

7,2-7,4

6,5

6

orange gold hellgold gelb

5,5

5

4,5

4

Die Farb vergleiche wurden nach 17 bis 19,24 und 48 h durchgeführt. Bei einigen Versuchen erfolgten die Vergleiche auch in längeren Intervallen.

Als Ergebnis des Metabolismus durch die Linsen während der 30 Inkubation, das vornehmlich auf eine Milchsäurebildung zurückzuführen ist, erfolgt eine Abnahme des pH-Werts und eine Änderung der Indikatorfarbe von rosa nach gelb. Eine Verbindung der Formel:

CF.

/ \

N -Y

\ /

Y=H

Y=CH3

( Y = H) blockiert vollständig den Metabolismus, was sich in einem Erhaltenbleiben der Rosafärbung zu erkennen gibt. Dieselbe Verbindung, bei der Y für einen Methylrest steht, führt auch bei Ratten zu einer Kataraktbildung. So lässt sich also durch kolorometrischen Vergleich zwischen den pH-Werten 4 bis 8 von zubereiteten Standardlösungen jeder Grad kataraktogener Aktivität feststellen. Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren die Atmung nicht.

Die Erfindung betrifft ferner noch Arzneimittel, die in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur systemischen (oralen und parenteralen) Verabreichung von Verbindungen der Formeln II, IIA und IIB vorliegen können. Mit diesen Arzneimitteln lassen sich unerwartet günstige Ergebnisse bei der Behandlung hypertensiver Zustände bei Säugetieren (einschliesslich Menschen) und wertvollen warmblütigen Tieren, wie Hunden, Katzen und sonstigen Haustieren, erzielen. Unter «Einheitsdosis» oder «Dosiereinheit» ist eine physikalisch abgeteilte Einheit, die sich zur Verabreichung an Säugetiere und Menschen eignet, zu verstehen. Jede Einheit enthält eine gegebene und auf die Herbeiführung der gewünschten Wirkung abgestellte Menge

50 an dem wesentlichen aktiven Bestandteil in Kombination mit gegebenenfalls erforderlichen spnstigen pharmazeutischen Zusätzen, die den betreffenden Bestandteil zur systemischen Verabreichung geeignet machen. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten oder Einheitsdosen werden diktiert und sind direkt abhän-55 gig von den einzigartigen Eigenschaften des jeweils gewählten essentiellen aktiven Bestandteils und dem speziellen Effekt, der erzielt werden soll. Die diesbezüglichen Grenzen sind dem mit der Rezeptur des essentiellen aktiven Materials zur Herbeiführung günstiger Wirkungen bei Mensch und Tier befassten Fach-60 mann bekannt.

Beispiele für geeignete Einheitsdosen oder Dosiereinheiten von Arzneimitteln gemäss der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, oral zu verabreichende flüssige Zubereitungen in geeigneten flüssigen Trägern, sterile Zubereitungen in geeigneten flüssi-65 gen Trägern zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Suppositorien und sterile trockene Zubereitungen für die gelegentliche Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel in einem geeigneten flüssigen Träger.

642 964 10

Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für feste orale Herstellungsbeispiel 1

Arzneimittel in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen 4-(4-^ [7-Chlor-4-chinolinyl]amino ^benzoyl)piperazin:

sind beispielsweise Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralische Feststoffe, z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalcium- (a) p-Nitrobenzoylpiperazin [Verfahren gemäss «Austral. J. phosphat, Gelatine, Akaziengummi, Maisstärke, Talkum und 5 Chem.», I, Seite 397 (1956)]

dergleichen. Eine Lösung von 39,0 g (0,2 Mol) Piperazinhexahydrat in 800

Kapseln, und zwar sowohl harte als auch weiche Kapseln, kann ml Wasser wird mit 60 Tropfen Bromcresolgrünindikator und man unter Verwendung geeigneter Verdünnungsmittel und danach mit 41 ml lOn Salzsäure versetzt. Hierbei wird die

Streckmittel, z. B. essbarer Öle, Talkum, Calciumcarbonat und Reaktionslösung bläulich-grün. Nach Zugabe von 11 Aceton dergleichen sowie Calciumstearat, erhalten. 10 werden 74,0 g (0,4 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid sowie eine Lö-

Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung werden in sung von 45,0 g (0,8 Mol) Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser der Regel in Wasser oder wässrigen Lösungen, die zweckmässi- zugegeben. Die Zugabe erfolgt tropfenweise unter raschem gerweise Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulo- Rühren innerhalb von 10 min, wobei die Farbe der Lösung grün se, Methylcellulose, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Poly- gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Aceton abdestil-

vinylalkohol und dergleichen, enthalten, zubereitet. 15 liert (bei 988 mbar), worauf die restliche Lösung mit lOnSalzsäu-

Injizierbare Arzneimittel müssen steril und so fliessfähig sein, re auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und auf eine Tempera-

dass sie leicht gespritzt werden können. Solche Zubereitungen tur von 0° C gekühlt wird. Der hierbei gebildete Niederschlag müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen wird abfiltriert und getrocknet, wobei 43,7 g einer Verbindung stabil sein, weswegen sie in der Regel neben dem Grundlösungs- eines Fp. von 229 bis 236,5° C erhalten wird.

mittel oder der Grundsuspendierflüssigkeit Konservierungsmit- 20 Das Filtrat wird mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht tel in Form bakterizider und fungizider Mittel, z. B. Parabene, und dann mit 10x250 ml Chloroform extrahiert. Der erhaltene Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol und dergleichen, ent- Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat gehalten. trocknet. Nach dem Filtrieren und Einengen im Vakuum erhält

In vielenFällen werden vorzugsweise isotonische Mittel, bei- man33,04ggelben, körnigen, kristallinen p-Nitrobenzoylpipera-

spielsweise Zucker oder Natriumchlorid, mitverwendet. 25 zin eines Fp. von 158,5 bis 160°C (Ausbeute: 70%).

Geeignete Träger sind beispielsweise Pflanzenöle, Äthanol, Die Elementaranalyse der Verbindung CnHi3N303 ergibt

Polyole, z. B. Glycerin, Propylenglycol, flüssigePolyäthylengly- folgende Werte:

cole und dergleichen. ber.: C 56,16 H 5,57 N 17,86

Sämtliche feste Zubereitungen zur späteren gelegentlichen gef.: C 65,20 H 5,61 N 18,01

Zubereitung steriler injizierbarer Arzneimittel werden sterili- 30

siert, vorzugsweise, indem sie einem sterilisierenden Gas, bei- (b) p-Aminobenzoylpiperazin spielsweise Äthylenoxid, ausgesetzt werden Ein Gemisch aus 11,75 g (0,05 Mol) p-Nitrobenzoylpiperazin

Die genannten Trager, Verdunnu^smittel, Streckmittel in 150 ml absolutem MethaLl und 0,2 g 10% Palladium auf

Konservierungsmittel isotonischen Mittel und dergleichen bil- ^ Kohlewirdin einer Parr-Bombehydriert. Während der Hydrie-

den die pharmazeutischen Hilfsstoffe oder Hilfsnuttel, die die nmg wird innerhalb von 1,5 h die berechnete Menge Wasserstoff verschiedenen Zubereitungen zur systemischen Verabreichung aufgenoinmen. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei geeigne mac en. , . Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wird es durch

^ e ^rznf™rttelgemass der Erfindung in Form vonEinheits- FiltrierenvomKatalysatcfrbefreit.DanachwirddasFiltratim

° Dosiereinheiten kann man m der geschilderten Weise Vakuum eingeengt, wobei man einen nahezu weissen kristallinen

®r ' wobei sie m fester oraler, flussiger oraler, injizierbarer, Rückstanderhält. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird flussiger und fester trockener Zubereitung zur gelegentlichen aus 1-Propanol bei dessen Kochpunkt umkristallisiert, wobei

Wiederaufbereitungzu einer flussigen injizierbaren Zubereitung g 51 gnahezuweisserKristalleeinesFD 194 5bis 195 '5oC

pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit etwa 5 bis etwa 100 mg an erhaben werden '

essentiellem aktivem Bestandteil enthalten. Die Menge an essen- w . • . ^ /-> -u tiellem aktivem Bestandteil in der jeweiligen pharmazeutischen 45 fo Verbindung CnH15N303 ergibt

Dosiereinheitoder Einheitsdosis ist diejenige Menge, diezur ®ej.. c ^ 7 37 N 20 47

Herbeiführung blutdrucksenkender Wirkungen innerhalb des . ^ ^ ^ jj 7 59 n 20 26

wirksamen nicht-toxischen Bereichs ausreicht. Anders ausge- ' ' '

drückt, beträgt die Menge an dem Säugetier oder Patienten . . "" , ;

zugeführten essentiellen aktiven Bestandteil allgemein etwa 0,05 50 - ' ( ' L ' ■Chlor-4-chinolmyl]amino j-benzoyl)piperazin bis etwa20, zweckmässigerweise 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,2 bis 5 Ein Gemisch aus 9,9 g4,7-Dichlorchinolin, 10,25 g (0,05 Mol)

mg/kg Körpergewicht des Säugetiers oder Patienten. p-Aminobenzoylpiperazin, 50mlÄthanolund4,25ml 12m

Die tatsächlich zu verabreichende Menge hängt vom Alter, Salzsäure wird unter Rühren mit einem Magnetrührer auf RückGewicht und Zustand des Patienten ab und wird vom Arzt flusstemperatur erwärmt. Nach Erreichen der Rückflusstempe-bestimmt. 55 ratur geht das Reaktionsgemisch in Lösung. Die Lösung wird

Die benötigte Ausgangsverbindung (4-{ [7-(Trifluormethyl)-4- über Nacht (17,0 h) auf Rückflusstemperatur gehalten. Bei chinolinyl] amino }-benzoesäure ist im Handel erhältlich. Deren dieser Temperatur liegt das Reaktionsgemisch noch in Form

Säurechlorid kann man in üblicher bekannter Weise durch einer Lösung vor, bei schwachem Abkühlen bilden sich jedoch

4,5stündiges Behandeln der Säure mit Sulfonylchlorid bei Rück- Feststoffe. Insgesamt wird das Reaktionsgemisch 24,0 h lang auf flusstemperatur erhalten. Die Verbindung 4-(4--| [7-(Trifluorme- 60 Rückflusstemperatur erhitzt und danach zwei Tage lang bei thyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazm erhält man Vorzugs- Raumtemperatur stehen gelassen.

weise durch Umsetzen von Piperazin mit dem Chlorid oder nach Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum wird dem im Beispiel 8 der US-PS 4025 629 beschriebenen Verfahren, der Rückstand mit 150 ml Wasser aufgeschlämmt und erneut

Die letztlich gewünschten Endprodukte erhält man insbeson- eingeengt. Der nunmehr erhaltene Rückstand wird mit 150 ml dere gemäss den Reaktionsschemata A, B oder C (vgl. hierzu 65 Wasser aufgeschlämmt und durch Filtrieren von Spuren unlösli-

auch die später folgenden Beispiele). eher Feststoffe befreit. Das erhaltene Filtrat wird mit 65 ml 2n

Die bevorzugte Herstellung anderer Ausgangsmaterialien Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei sich eine grosse Men-

wird in den folgenden Herstellungsbeispielen näher erläutert: ge Feststoffe bildet. Nun wird die alkalische Lösung gründlich

mit CHCI3 extrahiert, worauf die CHC13-Phase über wasserfreiem Na2S04 getrocknet wird. Die anorganische Schicht wird schliesslich durch Filtrieren von einem in Chloroform unlöslichen lohfarbenen Feststoff befreit und danach bei einer Temperatur von 40° C in einem Vakuumofen getrocknet. Hierbei erhält man 10,06 g einer Verbindung eines Fp. von 246,5 bis 249°C. Nach dem Filtrieren und Einengen des Chloroformfiltrats im Vakuum erhält man 8,3 g eines fahlgelben Feststoffs.

Die lohfarbenen und fahlgelben Feststoffe werden miteinander vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 11,31 g nahezu weisser Kristalle eines Fp. von 247,5 bis 249°C erhält. Diese letzte Kristallcharge wird zunächst aus 2-PropanoI und dann aus einem Methanol/Benzol-Gemisch umkristallisiert, wobei 6,06 g weisses kristallines 4-(4—{[7-Chlor-4-chinolinyl]amino-}-benzoyl)piperazin eines Fp. von 248,5 bis 250°C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung C2oH19C1N40 ergibt folgende Werte:

ber.: C 65,48 H 5,22 N 15,27 Cl 9,67 gef.: C 64,60 H 4,73 N 14,02 Cl 9,64 Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1 (Methode A)

Bei einem typischen Versuch wird 4-\ 4-[7-Trifluormethylchi-nolyl] amino [-benzoesäure-hydrochlorid in trockenem Dimethyl-formamid oder trockenem Dimethylsulfoxid unter gasförmigem Stickstoff bei Raumtemperatur (etwa 25° C) gerührt. Nach Zugabe von 1,0 bis 2,4 Moläquivalent(en) Carbonyldiimidazol wird das Reaktionsgemisch 1 h lang gerührt. In der Regel wird (werden) danach 1 bis 2 Äquivalent(e) des cyclischen Amins zugesetzt. Nach 13- bis 25-stündigem Weiterrühren des Reak-tionsgemischs bei Raumtemperatur (20 bis 25° C) wird es in eine wässrige Natriumcarbonatlösung gegossen, worauf diese mit Methylenchlorid, oder erforderlichenfalls, mit einem 5:3-Chlo-roform/n-Butanol-Gemisch extrahiert wird. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird entweder direkt zur Kristallisation gebracht oder auf Silicagel mit einem Ammoniumhydroxid/Methanol/Methylenchlorid-Gemisch chromato-graphiert und danach kristallisiert.

Beispiel 2

l-(2-Pyridinyl)-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino |~ benzoyl)-piperazin Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, l-(2-Pyridinyl)piperazin als Amin und 4-\ 4-[7-Tri_fluormethylchinolyl]amino j-benzoesäure erhält man in 73 %iger Ausbeute l-(2-Pyridinyl)-4-(4-{ ^-(trifluormethyl) -4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin eines Fp. von 251 bis 252,5°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C26H22N5OF3 ergibt folgende Werte:

ber.: C 65,40 H 4,64N 14,67 gef.: C 65,01 H 4,73 N 14,43

Beispiel 3

l-[2-(4-Methylpyridinyl)]-4-(4--j[7-(trifluormethyl)chmoIinyl]-amino (-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 1 erhält man bei 20-stündiger Umsetzung von 4-{ 4-[7-Trifluormethylchinolyl]amino j-benzoesäure-hydrochlorid mit l-[2-(4-Methylpyridinyl)]piperazin in Dimethylsulfoxid l-[2-(4-Methylpyridinyl)]-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-chinolinyl]amino[-benzol)piperazin.

Beispiel 4

l-[2-(4-Propylpyridinyl)]-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyljamino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 1 erhält man bei 28-stündiger Umsetzung von 4-j 4-[7-Trifluormethylchinolyl]amino }-benzoesäure-hydrochlorid mit l-[2-(4-Propylpyridinyl)]piperazin in Dimethylsulfoxid l-[2-(4-Propylpyridinyl)]-4-(4--{[7-trifhiormethyl)-4-chi-nolyljamino j-benzoyl)piperazin.

Beispiel 5

l-(2,3,5,6-Tetrachlor-4-pyridinyl)-4-(4-{[7-(trifIuormethyl)-4-chinolinyl] amino j-benzoyl)piperazin Ein Gemisch aus 2,42 g von gemäss der US-PS 4025 629 hergestelltem 4-(4—{[Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-ben-zol)piperazin, 1,52 g (0,00605 Mol) Pentachlorpyridin und 0,84 ml (0,00605 Mol) Triäthylamin in 20 ml Äthylenglycol wird 8 h lang auf eine Temperatur von 80° C erhitzt. Danach wird das Gemisch zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicar-bonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit 40 bis 60 [im Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid bis 2 % Methanol/1^ % Ammoniumhydroxid (Methylenchlorid) chromatogra-phiert, wobei in 54%iger Ausbeute 2,00 g l-(2,3,5,6-Tetrachlor-4-pyridinyl)-4-(4-| [7-(trifhiormethyl)-4-chinolinyl]amino j-ben-zoyl)piperazin erhalten werden. Dieses wird aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei eine Charge von 0,94 g l-(2,3,5,6-Tetrachlor-4-pyridinyl)-4-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino |-benzoyl)piperazin eines Fp. von 222 bis 223,5°C erhalten wird. Das IR-Spektrum stimmt mit der vermuteten Struktur überein.

Beispiel 6

l-(2-Pyrazinyl)-4-(4"| [7-(trifhiormethyl)-4-chinolinyl]amino-[■benzoyl)piperazin Ein Gemisch aus 2,00 g (0,005 Mol) von gemäss der US-PS 4025629 hergestelltem 4-(4--j [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino |-benzoyl)piperazin, 0,57 g (0,005 Mol) 2-Chlorpyrazin und 0,505 g (0,005 Mol) Triäthylamin wird in 20 ml Äthylenglycol 24 h lang auf eine Temperatur von 75° C und danach 24 h lang auf eine Temperatur von 95°C erhitzt. Danach wird das Gemisch zwischen In wässriger Toluolsulfonsäure und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wird alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographiert (4 % MethanoIM % Am-moniumhydroxid/Methylenchlorid), wobei in 38 %iger Ausbeute 0,92 g l-(2-Pyrazinyl)-4-(4-{ [7-(trifhiormethyl)-4-chinolinyl]-amino |-benzoyl)piperazin erhalten wird. Dieses wird aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 0,48 g reines Reaktionsprodukt eines Fp. von 260 bis 261°C erhalten wird.

Das IR-Spektrum stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein.

Beispiel 7

4-(2-Pyrimidinyl)-l-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino-(-benzoyl)piperazin Ein Gemisch aus 1,30 g (0,0114 Mol) 2-Chlorpyrimidin, 3,50 g (0,00875 Mol) l-(4—{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino-(-benzoyl)piperazin und 1,2 g Triäthylamin in 50 ml Äthanol wird 15 h lang bei einer Temperatur von 50° C und dann 8 h lang bei Rückflusstemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch zwischen Methylenchlorid und wässriger In Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid und Äthanol umkristallisiert, wobei 4,00 g 4-(2-Pyrimidinyl)-l-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin eines Fp. von 246 bis 247,5° C erhalten werden.

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Die Elementaranalyse der Verbindung C25H21N6OF3 ergibt folgende Werte:

ber.: C 62,75 H4,42N 17,57 gef.: C 62,12 H 4,63 N 17,44

5

Beispiel 8

l-(2-Amino-6-methyl-4-pyrimidinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazin Ein Gemisch aus 4,00 g (0,010 Mol) 4-(4~{ [7-(Trifluormethyl)- 10 4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin, 1,43 g (0,010 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin, 1,39 ml (0,01 Mol) Triäthylamin und 125 ml Äthylenglycol wird 5 h lang bei einer Temperatur von 100° C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid geschüt- 15 telt, worauf der restliche feste Rückstand abfiltriert wird. Die hierbei in 80%iger Ausbeute erhaltenen 4,06 g l-(2-Amino-6-methyl-4-pyrimidinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino }-benzoyl)piperazin werden zweimal aus einem Methanol/ Methylenchlorid-Gemisch zur Kristallisation gebracht, wobei 20 letztlich ein Reaktionsprodukt eines Fp. von 283 bis 286° C erhalten wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung C26H24F3N70 ergibt folgende Werte:

ber. : C 61,53 H 4,77 N19,31 gef.: C 61,42 H 4,75 N 19,34

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Beispiel 9

l-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4- 30 chinolinyl]amino}-benzoyl)piperazin Ein Gemisch aus 3,70 g (0,00924 Mol) 4-(4—{[7-(Trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino |-benzoyl)piperazin, 1,61 g (0,00924 Mol) 6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin, 1,29 ml (0,00924 Mol) Triäthylamin und 125 ml Äthylenglycol wird 6 h lang auf eine 35 Temperatur von 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Feststoffe auf einem Trichter mit Glasfritte gesammelt und über das Wochenende in einem Luftofen getrocknet. Danach werden die Feststoffe auf Silicagel chromatographiert, wobei als Eluiermittel 6 % Methanol/Methylenchlorid verwendet 40 wird. Nach der Kristallisation aus einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch erhält man in 43%iger Ausbeute 2,15 g l-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyl]amino }-benzoyl)piperazin eines Fp. von 260 bis 262° C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C27H25F3N603 ergibt 45 folgende Werte:

ber.: C 60,22 H 4,68 N 15,61 gef.: C 60,27 H 4,72 N 15,49

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Beispiel 10

l-[2-Methylthio)-4-pyrimidinyl)-4-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chi-nolinyl]amino (-benzoyl)piperazin Ein Gemisch aus 1,50 g (0,0037 Mol) von gemäss der US-PS 4025 629 hergestelltem 4-(4-\ [7-(Trifhiormethyl)-4-chinolinyl]- 55 amino (-benzoyl)piperazin, 0,44 ml (0,00375 Mol) 4-Chlor-2-me-thylthiopyrimidin, 0,52 ml (0,00375 Mol) Triäthylamin und 125 ml Äthanol wird 3 h lang bei Rückflusstemperatur gerührt.

Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert, worauf der Verdampfungsrückstand mit Methylenchlorid und 60 wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt wird. Der hierbei gebildete Feststoff wird gesammelt und mit Wasser und Äther gewaschen. Beim Umkristallisieren aus einem Methanol/Chloroform-Gemisch erhält man in 26%iger Ausbeute 0,52 g l-[2-(Methylthio)-4-pyrimidinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinoli- 65 nyl]amino j-benzoyl)piperazin eines Fp. von 266 bis 267°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C26H23F3N6OS ergibt folgende Werte:

ber. : C 59,53 H 4,42 N 16,02 gef.: C 59,78 H 4,52 N 15,95

Beispiel 11

1-(3-Methoxypyrazin-2-yl)4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyl]amino |-benzoyl)piperazin

Entsprechend Beispiel 6 wird ein Gemisch aus 4-(4—{[7-(Tri-fluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin, 2-Chlor-3-methoxypyrazin und Triäthylamin in Äthylenglycol auf eine Temperatur von 75 bis 95° C erhitzt, wobei l-(3-Methoxypyrazin-

2-yl)-4-(4—{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)pi-perazin erhalten wird.

Beispiel 12

l-(3-Methylpyrazin-2-yl)-4-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino j-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 6 wird ein Gemisch aus 4-(4-{ [7-(Tri-fluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin, 2-Chlor-3-methylpyrazin und Triäthylamin in Äthylenglycol auf eine Temperatur von 75 bis 95° C erhitzt, wobei l-(3-Methylpyrazin-2-yl)-4-(4-\ [7-(trifIuormethyl)-4-chinolmyl]amino j-benzoyl)piperazin erhalten wird.

Beispiel 13

l-(2-Methoxypyridin-4-yl)-4-(4--j[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyl] amino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 5 wird ein Gemisch aus 4-(4—{[7-(Tri-fluormethyI)-4-chinolinyl]amino {-benzoyI)piperazin, 4-Chlor-2-methoxypyridin und Triäthylamin in Äthylenglycol auf eine Temperatur von 80° C erhitzt, wobei l-(2-Methoxypyridin-4-yl)-4-(4—{[7-(trifhiormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin erhalten wird.

Beispiel 14

l-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl] amino }-benzoyl)piperazin 0,72 g (0,54 ml, 0,005 Mol) Dimethylsulfamoylchlorid wird tropfenweise in eine Lösungvon 2,00g (0,005 Mol) 4-(4—j [7-(Trifhiormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin und 2 ml Triäthylamin in 20 ml Dimethylformamid eingetragen. Nach 19-stündigem Rühren des Reaktionsgemischs wird dieses zwischen Chloroform und wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt.

Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Methylenchlorid bis 1 % Methanol/Chloroform auf Silicagel chromatographiert. Hierbei werden 2,24 g (l-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazm erhalten. Diese werden aus einem Methylenchlorid/Cyclohexan-Gemisch zur Kristallisation gebracht, wobei 1,60 g l-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-(4-| [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazin eines Fp. von 223 bis 224,5° C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung C23H24N5O3F3S ergibt folgende Werte:

ber.: C 54,43 H 4,77 N 13,80 gef.: C 54,38 H 5,11 N 13,91

Beispiel 15

l-[(4-Methylphenyl)-sulfonyI]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chmo-linyl]amino }-benzoyl)piperazin Eine Suspension von 2,0 g (0,005 Mol) 4-(4—{[7-(Trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino f-benzoyl)piperazin in 20 ml Tetrahydro-furan und 0,5 ml Triäthylamin wird tropfenweise innerhalb von 15 min unter Stickstoff mit einer Lösung von 0,95 g (0,005 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird die erhaltene Lösung 1 h lang bei

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Raumtemperatur gerührt, danach in kaltem Wasser abgeschreckt und schliesslich zweimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird zunächst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen , über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Dieser wird aus Methanol umkristallisiert, wobei in 90%iger Ausbeute 2,5 g weisses kristallines l-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4-j[7-(trifhiormethyl)-4-chinolinyl]-amino }-benzoyl)piperazin eines Fp. von 215 bis 217°C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung C26H25F3N4SO3 ergibt folgende Werte:

ber.: C 60,63 H 4,55 N 10,10 S 5,77 gef.: C 60,81 H 4,54 N 10,12 S 6,00

Beispiel 16

l-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyl] amino }benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 15 wird4-(4-j [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino (-benzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin unter Stickstoff mit 4-Chlorphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei in 77%iger Ausbeute l-[(4-Chlorphenyl)-sulfonyl]-4-(4—I [7-(trifhiormethyl)-4-chinolinyl]amino fbenzoyl)piperazin eines Fp. von 234 bis 236°C erhalten wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung C27H22CIF3N4SO3 ergibt folgende Werte:

ber.: C 56,40 H 3,86 N 9,75 Cl 6,17 F 9,91 S 5,57 gef.: C 56,31 H 3,80 N 9,58 Cl 6,49 F 9,85 S 5,72

Beispiel 17

l-[(4-Fluorphenyl)-sulfonyI]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl] amino j-benzoyl)piperazin Eine Suspension von 2 g (0,005 Mol) 4-(4—{[7-(Trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino J-benzoyl)piperazin und 0,5 gTriäthyl-amin in 30 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 15 min tropfenweise mit einer Lösung von p-Fluorphenylsulfonylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird das erhaltene Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Der hierbei erhaltene weisse Feststoff wird mit weiterem T etrahydrofuran gewaschen und getrocknet und schliesslich aus einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch umkristallisiert, wobei in 92%iger Ausbeute 2,5 g weisses kristallines l-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-| ^-(trifluormethyl) -4-chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazin eines Fp. von 251 bis 253° C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung C26H22F4N4SO3 ergibt folgende Werte:

ber.: C 58,06 H 3,97 N 10,03 F 13,61 S 5,73 gef.: C 58,10 H 3,98 N 10,08 F 13,56 S 5,91

Beispiel 18

1 [(3-Bromphenyl)sulfonyl]-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyljamino }-benzoyl)piperazm Entsprechend Beispiel 15 wird 4-(4--j [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljamino j-benzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin mit 3-Bromphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei l-[(3-Bromphenyl)sulfonyl]-4-(4-| [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino }-benzoyl)piperazin erhalten wird.

Beispiel 19

l-[(Diäthylamino)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyl] amino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 14 wird 4-(4-| [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljamino }-benzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin mit Diäthylsulfamoylchlorid umgesetzt, wobei l-[(Diäthyl-

amino)sulfonyl]-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino-}-benzoyl)piperazin erhalten wird.

Beispiel 20

l-[(4-Trifluormethylphenyl)sulfonyl]-4-(4-"j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 15 wird 4-(4--j [7-(Trifluormethyl)-phe-nyl-4-chinolinyl]amino J-benzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin mit p-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei l-[(4-Trifluormethylphenyl)sulfonyl]-4-(4--{ ^-(trifluormethyl) -4-chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazin erhalten wird.

Beispiel 21

l-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chi-nolinyl] amino J-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 15 wird4-(4--j [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazin in Gegenwart von Tri-a-äthylamin mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei in 53 %iger Ausbeute l-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4-•j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin eines Fp. von 221 bis 223°C erhalten wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung C28H25F3N4S04 ergibt folgende Werte:

ber.: C 58,94 H 4,42 H 9,82 F 9,99 S 5,61 gef.: C 58,99 H 4,46 N 9,90 F 9,93 S 5,81

Beispiel 22

l-[(2,4-Diäthylphenyl)sulfonyl]-4-(4--|[7-(trifluormethyl)-4-chi-nolinyl] amino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 15 wird 4-(4—{[7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljammo }-benzoyl)piperazin in Gegenwart von Triäthylamin mit 2,4-Diäthylphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei 1-[(2,4-Diäthylphenyl)sulfonyl]-4-(4--j[7-(trifluormethyl)-4-chino--Ünyl]amino }-benzoyl)piperazin erhalten wird.

Beispiel 23

l-[(3-Chlorphenyl)-amino]carbonyl-4-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazin Eine Suspension von 2,0 g (0,005 Mol) 4-(4—{[7-(Trifhiorme-thyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin in 15 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei einer Temperatur von 0°C mit einer Lösung von m-Chlorphenylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid versetzt .Die hierbei erhaltene Suspension wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Der hierbei erhaltene weisse feste Rückstand wird mit weiterem Methylenchlorid gewaschen und getrocknet und schliesslich aus einem Methanol-Methylenchlorid-Gemisch umkristallisiert. Hierbei erhält man in 90%iger Ausbeute 2,5 g weisses kristallines l-[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl-4-(4-| [7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl]amino |-benzoyl)piperazin eines Fp. von 266 bis 268°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C28H23C1F3N502 ergibt folgende Werte:

ber.: C 60,71 H4,18 N 12,65 Cl 6,40 F 10,29 gef.: C 60,35 H 4,20 N 12,42 Cl 6,39 F 10,24

Beispiel 24 '

N-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4--j[7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl]amino[-benzoyl)piperazin-l-carboxamid Eine Suspension von 2 g (0,005 Mol) 4-(4-\ [7-(Trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino |-benzoyl)piperazin in 15 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff innerhalb von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von p-Tolylsulfonylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird die erhaltene Suspension 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und

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danach durch Filtrieren von dem gebildeten weissen Feststoff befreit. Letzterer wird mit weiterem Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei in 87%iger Ausbeute 2,6 g N-[(4-Methyl-phenyl)sulfonyl]-4-(4-j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino-j-benzoyl)piperazin-l-carboxamid eines Fp. von 253 bis 255° C erhalten werden. Das IR-Spektrum und Massenspektrum stimmen mit der vermuteten Struktur überein.

Beispiel 29

1-j [(2-Bromphenyl)amino]carbonyl}-4-(4-j [7-chlor-4-chinoli-nyl] amino }-benzol)piperazm 5 Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4—{[7-ChIor-4-chinolmyl]-amino (-benzoyl)piperazin mit o-Bromphenylisocyanat zu 1--| [(2-Bromphenyl)amino]carbonyl }~4-(4—{[7-chlor-4-chinolinyl]ami-no |-benzoyl)piperazin umgesetzt.

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Beispiel 25

l-(-j [3-Trifhiormethyl)phenyl]amino }-carbonyl)-4-(4-{ [7-(tri-fluormethyl)-4-chinolinyl]amino |-benzoyl)piperazm Eine Suspension von 2 g (0,005 Mol) 4-(4--j [7-(Trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino j>benzoyl)piperazin in 15 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenwei-15 se mit einer Lösung von 0,935 g (0,005 Mol) m-Trifluormethyl-phenylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird die erhaltene Suspension 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach von dem ausgefallenen weissen Feststoff durch Filtrieren befreit. Der weisse Feststoff 20 wird mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet und danach aus Methanol umkristallisiert, wobei man in 68%iger Ausbeute 2 g weisses kristallines l-(-j [3-(Trifluormethyl)phenyl]amino j-car-bonyl)-4-(4-{ [7-(trifhiormethyl)-4-chinoHnyl]amino }-benzoyl)pi perazin eines Fp. von 198 bis 200°C erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung Q9H23F6H5O2 ergibt folgende Werte:

ber.: C 59,28 H 3,95 N 11,92 F 19,40 gef.: C 59,43 H 4,07 N 11,92 F 19,37

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Beispiel 26

1-j [(4-Methylphenyl)amino]carbonyl}--4-(4—{[7-(trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino}-benzoyI)piperazin Eine Suspension von 2 g (0,005 Mol) 4-(4—{[7-(Trifhiorme- 35 thyl)-4-chinolmyljamino }-benzoyl)piperazin in 15 ml Methylenchlorid wird tropfenweise unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit einer Lösung von p-Tolylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird die erhaltene Suspension 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach von 4Q dem ausgefallenen weissen Rückstand durch Filtrieren befreit. Der weisse Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, und schliesslich aus einem Methanol/Methylenchlo-rid-Gemisch umkristallisiert. Hierbei erhält man in 93%iger Ausbeute 2,5 g weisses kristallines l-{ [(4-Methylphenyl)amino- 45 ]carbonyl }--4-(4—{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino j-ben-zoyl)piperazin eines Fp. 280 bis 282°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C29H26F3N5O2 ergibt folgende Werte:

ber.: C 65,28 H 4,91 N 13,13 F 10,68 gef.: C 65,46 H 4,82 N 13,07 F 10,50

Beispiel 27

1-j [(3-Fluorphenyl)amino]carbonyl }--4-(4-{ [(7-trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino J-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4-j [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino j>benzoyl)piperazin mit m-Fluorphenylisocyan-at zu l-{ [(3-Fluorphenyl)amino]carbonyl J—4-(4—{[(7-trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 28

l-{ [(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl j-4-(4-j [(7-trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino}-benzoyI)piperazin Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4-j [7-(Trifhiormethyl)-4-chinolinyl] amino j-benzoyl)piperazin mit p-Fluorphenylisocyanat zu l-{ [(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl }■-4-(4—{[(7-trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin umgesetzt.

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Beispiel 30

1-j [(4-Äthoxyphenyl)amino]carbonyl}--4-(4—j [(7-chlor)-4-chino-linyl] amino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4—{[7-(Chlor)-4-chinolinyl]a-mino (-benzoyl)piperazin mit p-(Äthylphenylisocyanat zu 1-j [(4-Äthylphenyl)amino]carbonyl }■-4-(4—{[(7-chlor)-4-chinolinyl]-amino }-benzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 31

1-j [(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}—4-(4—{[(7-chlor)-4-chinoli-nyl] amino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4-j [7-(Chlor)-4-chinolinyl]a-mino (-benzoyl)piperazin mit m-Chlorphenylisocyanat zu 1-j [(3-ChlorphenyI)amino]carbonyl }•-4-(4—{[(7-chlor)-4-chinolinyl]-amino }-benzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 32

1-j [(4-Methoxyphenyl)amino]carbonyl j>-4-(4-j [(7-trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino{-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 23 wird 4-(4-j [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyljamino |-benzoyl)piperazin mit p-Methoxyphenylisocy-anatzu 1-j [(4-Methoxyphenyl)-amino]carbonyl }■-4-(4—j [(7-tri-fluormethyl)-4-chinolinyl]amino (-benzoyl)piperazm umgesetzt.

Beispiel 33

l-[2-(4-Äthyl-6-methylthio)triazinyl]-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 10 wird4-(4-j [7-(Trifhiormethyl)-4-chinolinyl]amino [-benzoyl)piperazinmit (2-Chlor-4-äthyl-6-me-thylthio)triazin zu l-[2-(4-Äthyl-6-methylthio)triazinyl]4-(4-j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 34

l-[2-(4-Diäthylamino)triazinyl]-4-(4-<j[7-(trifluormethyl)-4-chi-nolinyl] amino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 8 wird 4-(4-j [7-(Trifluormethyl)-4-chi-nolinyl]amino }-benzoyl)piperazin mit (2-Brom-4-diäthylamino)-triazinzu l-[2-(4-Diäthylamino)triazinyl]-4-(4-j [7-(trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino |-benzoyl)piperazm umgesetzt.

Beispiel 35

l-[2-(5-Propylthio)pyrazinyl]-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl]amino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 10 wird4-(4-j [7-(Trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazin mit (2-Chlor-5-propylthio)-pyrazinzu l-[2-(5-Propylthio)pyrazinyl]-4-(4-j [7-(trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin umgesetzt.

Beispiel 36

l-[2-(3-Dimethylamino)-pyrazinyl]-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazin Entsprechend Beispiel 8 wird 4-(4-j [7-(Trifluormethyl)-4-chi-nolinyljamino }-benzoyl)piperazin mit (2-Chlor-3-dimethylami-no)pyrazinzu l-[2-(3-Dimethylamino)pyrazinyl]-4-(4-j [7-(tri-fluormethyl)-4-chinolinyl]amino {-benzoyl)piperazin umgesetzt.

15

642 964

Entsprechend den Beispielen 1 bis 4 lassen sich andere l-(2-Pyridinyl)-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)- oder 7-(Chlor)-4-chinoli-nyljamino |-benzoyl)piperazine durch Umsetzen eines 4--J 4-[7~ Trifluormethyl)- oder -7-(Chlor)-chinolinyl]amino [-benzoe-säure-hydrochlorid mit Carbonyldiimidazol und einem l-(2-Pyri-dinyl)piperazin herstellen. Derart hergestellte Verbindungen sind beispielsweise:

l-(2-Pyridinyl)-4-(4"{ [7-chlor-4-chinolinyl] amino ^benzoyl)-piperazin l-[2-(4-Methylpyridinyl)]-4-(4-{ [7-chlor-4-chinolinyl]amino }■-benzoyl)piperazin l-[2-(3-Äthylpyridinyl)]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]amino[-ben-zoyl)piperazin l-[2-(4-ÄthylpyridinyI)]-4-(4-{[7-(trifhiormethyl)-4-chinolinyl]-amino }-benzoyl)piperazin l-[2-(4-Propylpyridinyl)]-4-(4-j [7-chlor-4-chinolinyl]amino }■-benzoyl)piperazin l-[2-(4-Dimethylaminopyridinyl)]-4-(4--j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino }-benzoyl)pìperazin l-[2-(4-ThiomethyIpyridinyl)]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chino-linyljamino }-benzoyl)piperazin l-[2-(4-Chlorpyridinyl)]-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino (-benzoyl)piperazin l-[2-(4,6-Dichlorpyridinyl)]-4-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyl]amino (-benzoyl)piperazm l-[2-(4,6-Dimethylpyridinyl)]-4-(4--j[7-chlor-4-chinolinyl]ami-no j-benzoyl)pipexazin l-[2-(3-Brom)pyridinyl]-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino }-benzoyl)piperazin l-[2-(4-Methoxy)pyridinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyljamino |-benzoyl)piperazin l-[2-(4-Brom-6-methoxy)pyridinyl]-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino |-benzoyl)piperazin l-[2-(4-Trifluormethyl)pyridinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyljamino j-benzoyl)piperazin l-[2-(4-Äthoxy)pyridinyl]-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyljamino }-benzoyl)piperazin und l-{ 2-[4,6-Bis(methylthio)pyridinyl [7-(trifluormethyl)-4-

chinolinyljamino }-benzoyl)piperazin und entsprechende 7-Chiorverbindungen.

Entsprechend den Beispielen 5 bis 13 lassen sich auch anders substituierte Pyridinyl-, Triazinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidinyl-4-{ [7-(trifluormethyl)- oder -(chlor)chinolinyl]amino [-benzoylpi-perazine aus halogensubstituierten heterocyclischen aromatischen Verbindungen und 4-(4-\ [(7-Chlor)- oder (7-Trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazinen herstellen. Derart herstellbare Verbindungen sind beispielsweise:

l-(2,3,5,6-Tetrabrom-4-pyridinyl)-4-(4-j [(7-chlor)-4-chinoli-nyljamino j-benzoyl)piperazin l-(2,5-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-(4-| [(7-chlor)-4-chinolinyl] amino |-benzoyl)piperazin l-(2-Pyrazinyl)-4-(4--j [7-chIor-4-chinolinyl]amino [-benzoyl)-piperazin l-[2-(3-Methylpyrazinyl)]-4-(4-{ [7-chlor-4-chinolinyl]amino }~ benzoyl)piperazin l-[2-(3-Methoxy)pyrazinyl]-4-(4--j [7-chlor-4-chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazin

4-(2-Pyrimidinyl)-4-(4-j [7-chlor-4-chinolinyl]amino}-benzoyl)pi-perazin

4-[2-(3-Methylpyrimidinyl)]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]amino}" benzoyl)piperazin l-[2-Chlor-4-pyrimidinyl]-4-(4-{ [7-chlor-4-chinolinyl]amino f-benzoyl)piperazin l-[2-(3,5-Dimethylpyrazinyl)]-4-(4-| [7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl]amino }-benzoyl)piperazin l-[2-(3,5-Dimethoxypyrazinyl)]-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chi-nolinyl] amino j-benzoyl)piperazin l-[2-(3-Methylthiopyrazinyl)]-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl] amino |-benzoyl)piperazin 5 l-[2-(5-Chlorpyrazinyl)]-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl3-amino }-benzoyl)piperazin l-(2,5-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl]amino }-benzoyl)piperazin l-[2-(5-Dimethylaminopyrazinyl)]-4-(4--j[7-(trifluormethyl)-4-10 chinolinyl]amino |-benzoyl)piperazin l-[2-(3-Brompyrazinyl)]-4-(4--|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]-amino }-benzoyl)piperazin l-[2-(3-Äthoxy-5-fluor)pyrazinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin 15 l-[2-(4-Dimethylamino)pyrimidinyl]-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazin l-[2-(4-Äthyl)triazinyl]-4-(4-] [7-chlor-4-chinolinyl]amino |-ben-zoyl)piperazin l-[2-(4-Chlor-6-methyl)triazinyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-20 chinolinyl] amino j-benzoyl)piperazin und l-(2-Triazinyl)-4-(4-{ [7-chlor-4-chinolinyl]amino |-benzoyl)-piperazin.

Entsprechend den Beispielen 14 bis 22 lassen sich auch andere 25 l-(substituiertes Sulfonyl)-4-(4-{ [7-(chlor)- oder -(trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazine durch Umsetzen von 4-(4-j [7-(Chlor)- oder -(Trifluormethyl)-4-chinolinyl]ami-no }-benzoyl)piperazinen mit einem geeigneten Sulfonylchlorid oder Sulfamoylchlorid herstellen. Danach herstellbare Verbin-30 düngen sind beispielsweise:

l-[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyl] amino |-benzoyl)piperazin l-[(2-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-35 nyljamino |-benzoyl)piperazin l-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-(4--j[7-chlor-4-chinolinyl]ami-no }-benzoyl)piperazin l-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4--{[7-chlor-4-chinolinyl]anii-no }-benzoyl)piperazin 40 l-[(3-Bromphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]ami-no fbenzoyl)piperazin l-[Dimethylaminosulfonyl]-4-(4--j[7-chlor-4-chinolinyl]ami-no }-benzoyl)piperazin l-[4-Trifluormethyl)phenylsulfonyl]-4-(4-j[7-chlor-4-chinoli-43 nyl]amino }-benzoyl)piperazin l-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chi-nolinyl]amino }-benzoyl)piperazm l-[(4-Äthoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]ami-no }-benzoyl)piperazin 50 l-[(4-Bromphenyl)sulfonyl]-4-(4--| [7-chlor-4-chinolinyl]ami-no (-benzoyl)piperazin l-[(2,4-Difluorphenyl)sulfonyl]-4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyljamino }-benzoyl)piperazin l-[Dimethylaminosulfonyl]-4-(4-{[7-chlor-4-chinolinyl]ami-55 no }-benzoyl)piperazin

1-| [3-(Trifluormethyl)phenyl]sulfonyl j-4-(4--j [7-chlor-4-chinoli-nyljamino }-benzoyl)piperazin l-[(3,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4--j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino (-benzoyl)piperazin 60 l-[(3-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4--{[7-chlor-4-chinolinyl]ami-no (-benzoyl)piperazin l-(Phenylsulfonyl)-4-(4--j [7-chlor-4-chinolinyl]amino j-benzoyl)-piperazin und l-(Phenylsulfonyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinoUnyl]ami-65 no }-benzoyl)piperazin.

Entsprechend den Beispielen 23 bis 32 lassen sich auch andere l-{ [substituiertes Amino]carbonyl f-4-(4—{[7-(chlor)- oder -(tri-

642 964

16

fluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazine durch Umsetzen von 4-(4—{[7-(Chlor)- oder -(Trifluormethyl)-4-chinoli-nyljamino }-benzoyl)piperazinen mit einem geeigneten Isocyanat herstellen. Danach herstellbare Verbindungen sind beispielsweise:

l-\ [(4-Bromphenyl)amino]carbonyl }~4-(4—{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazm l-{ [(4-Trifhiormethylphenyl)amino]carbonyl}--4-(4—{[7-(tri-fluormethyl)-4-chinolinyl] amino [benzoyl)piperazin 1—{[(-4-Äthylphenyl)amino]carbonyl }■-4-(4—{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin l-j[(3-Propoxyphenyl)amino]carbonyl}--4-(4—j [7-(trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino}-benzoyl)piperazin l-{[(4-Chlor-6-äthylphenyl)amino]carbonyl }•-4-(4—{[7-chIor-4-chinolinyljamino }-benzoyl)piperazin und 1-j [(2,4-Dibromphenyl)amino]carbonyl}--4-(4—{[7-chlor-4-chi-nolinyljamino }-benzoyl)piperazin.

Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln II, IIA und IIB lassen sich nach üblichen Verfahren, z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, IIA oder IIB, mit einer geeigneten pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und isolieren. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phos-phorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Pamoesäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methan-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamsäure, To-Iuolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, Di-oxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol, Äthylacetat und dergleichen. Die Salze erhält man durch Kristallisieren, Fällen oder Verdampfen des Lösungsmittels. Die erhaltenen Salze lassen sich auf entsprechenden Anwendungsgebieten wie die freien Basen zum Einsatz bringen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Rezepturen von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Bluthochdruck.

Beispiel 37 Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil Dicalciumphosphat

Methylcellulose gemäss US-Pharmakopoe (15 mPa.s)

Talkum Calciumstearat werden 1000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 50 mg l-j[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl j-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazm als aktivem Bestandteil zubereitet.

Bei der Zubereitung werden der aktive Bestandteil und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander gemischt, mit einer 7,5%igenwässrigenMethylcelluloselösung granuliert, dann durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und schliesslich sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, mit dem Talkum und dem Stearat gemischt und schliesslich zu Tabletten verpresst.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung schweren Bluthochdrucks bei Erwachsenen in einer Dosis von 1 Tablette 2- oder 3-mal pro Tag.

werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Einnahme mit j eweils 75 mg l-[(4-MethyIphenyl)suIfonyl]-4-(4-{ [7-(tri-fhiormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil zubereitet.

5 Das feinpulverisierte Material wird gründlich durchgemischt und danach in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse abgefüllt.

Ein akzeptables klinisches Ansprechen zeigt sich bei an Bluthochdruck leidenden Erwachsenen, wenn 4 mal pro Tag 1 Kapsel verabreicht wird.

10

Beispiel 39

Durch übliches Dispersieren des pulverförmigen aktiven Materials l-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4--{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyI)piperazin in ausreichend Maisöl (um

15 das Material einkapselbar zu machen) werden einstückige weiche elastische Kapseln zur oralen Einnahme mit j eweils 10 mg an dem aktiven Bestandteil hergestellt.

Eine Kapsel 4 mal pro Tag eingenommen, eignet sich zur Behandlung eines mässigen Bluthochdrucks bei Erwachsenen.

20

25

30

35

Beispiel 40 Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in Hydrochloridform 30 g

Methylparaben gemäss US-Pharmakopoe 7,5 g

Propylparaben gemäss US-Pharmakopoe 2,5 g

Natriumsalz von Benzoesäuresulfimid 12,5 g

Natriumsalz von Cyclamat 2,5 g

Glycerin 3000 ml

Traganthpulver 10 g

Orangenölgeschmack 10 g oranger Farbstoff F. D. und C. 7,5 g mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 101

wird eine wässrige Zubereitung zur oralen Einnahme mit pro Teelöffel (5 ml) 15 mg l-[(4-ChIorphenyl)sulfonyl]-4-(4--j [7-(tri-fluormethyl)-4-chinolinyl] amino |-benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Die erhaltene wässrige Zubereitung eignet sich bei Einnahme von einem Teelöffel voll 4 mal pro Tag zur Behandlung von Bluthochdruck bei Erwachsenen.

40

50 g 150g 6,5 g o22g«

2,5 g

50

55

Beispiel 38 Aus folgenden Bestandteilen: aktiver Bestandteil Lactose gemäss US-Pharmakopoe Stärke gemäss US-Pharmakopoe Talkum gemäss US-Pharmakopoe Calciumstearat

Beispiel 41 Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in mikronisierter Form Phénobarbital Lactose Stärke

Magnesiumstearat

5g

16,2 g 150 g 15 g 1,5 g

60

werden 1000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 5 mg 1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyl]amino j-benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil zubereitet.

Bei der Zubereitung werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Brocken verarbeitet. Die erhaltenen Brocken werden durch Hindurchpressen durch ein Sieb unterteilt, worauf die hierbei erhaltenen Körnchen zu Tabletten verpresst werden.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 bis 3 Tablette(n) (entsprechend dem Gewicht und Zustand des Versuchstiers) zur Behandlung von an Bluthochdruck leidenden Hunden.

75 g 100 g65 10 g 5g lg

Beispiel 42 Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil in Hydrochloridform Polyäthylenglycol eines Molekulargewichts von 4000 gmäss US-Pharmakopoe Natriumchlorid

Polysorbat 80 gemäss US-Pharmakopoe Natriummetabisulfit

9,5 g

3g 0,9g 0,4 g 0,1g

17 642 964

Methylparaben gemäss US-Pharmakopoe 0,18 g Lactose 1000 g

Propylparabengemäss US-Pharmakopoe 0,02g Maisstärke 500 g mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt auf 1000 ml Talkum 500 g wird eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile wässri- Calciumstearat 25 g ge Suspension mit, pro ml, 9 mg l-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4- 5 werden 10 000 Tabletten zum oralen Gebrauch mit jeweils 60 mg

(4-j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazin l-(2-Pyrazinyl)-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino-

als aktivem Bestandteil zubereitet. }-benzoyl)piperazin als aktivem Bestandteil und 25 mg Melitra-

Die erhaltene sterile injizierbare Flüssigkeit eignet sich in einer cen gemäss Beispiel 41 zubereitet.

Dosis von 1 oder 2 ml zur Behandlung von Bluthochdruck bei Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von einer

Kindern. io Tablette dreimal pro Tag zur Behandlung von an Bluthochdruck

Beispiel 43 leidenden Erwachsenen.

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil 100 g Beispiel 47

Propylenglycol 165 g 15 Entsprechend Beispiel 41 werden aus folgenden Bestand-

mit Polyäthylenglycol eines teilen:

Molekulargewichts von 4000, ergänztauf 2500g aktiver Bestandteil in feinpulverisierter Form 200g werden 1000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2,5 g mit Acetaminophen in feinpulverisierter Form 3200 g jeweils 100 mg l-(2,3,5,6-Tetrachlor-4-pyridinyl)-4-(4-| [7-(tri- Maisstärke 500 g fluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin als aktivem 20 Talkum 500 g

Bestandteil zubereitet. Calciumstearat 50 g

Bei der Zubereitung der Suppositorien wird zunächst der 10000 Tabletten zur oralen Einnahme mit jeweils 20 mg 4-(2-

aktive Bestandteil zu dem Propylenglycol zugegeben, worauf das pyrimidinyl)-l-(4-| [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino [ben-Gemisch bis zum Erhalt einer gleichmässigen Dispersion gemah- zoyl)piperazin als aktivem Bestandteil und 320 mg Acetamino-lenwird. Danach wird das aufgeschmolzene Polyäthylenglycol zu 25 pben zubereitet der Propylenglycoldispersion zugesetzt. Die erhaltene Suspen- Die erhaltenen Tabletten eignen sich in einer Dosis von 1 oder sion wird in Formen gegossen und dann abkühlen und sich 2 Tablette(n) dreimal pro Tag (je nach der Schwere des Blut verfestigen gelassen. hochdrucks) zur Behandlung von Bluthochdruck bei erwachse-

Die erhaltenen Suppositorien eignen sich in einer Dosis von 1 nen patienten.

Suppositorium rektal dreimal pro Tag zur Behandlung eines 30 mässigen Bluthochdrucks.

Beispiel 48

Beispiel 44 Entsprechend den Beispielen 37 bis einschliesslich 47 erhält

Aus folgenden Bestandteilen: man ähnliche Arzneimittel, indem man die aaO verwendeten aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 10 g 35 aktiven Bestandteile durch äquivalente Mengen an anderen

Hydrochlorthiazid 25 g aktiven Bestandteilen oder deren Säureadditionssalzen ersetzt.

Stärke 125 g Beispiele für solche andere aktive Bestandteile sind:

Talkum 25 g

Magnesiumstearat 1,5 g l-[Benzolsulfonyl]-4-(4-j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]ami-

werden 1000 Hartgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit 40 no }-benzoyl)piperazin jeweils 10 mg l-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-{ [7-(trifluorme- l-[Benzolsulfonyl]-4-(4-{ [7-chlor-4-chinolinyl]amino [-benzo-thyl)-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin als aktivem Be- yl)piperazin standteil und 25 mg Hydrochlorthiazid zubereitet. l-[2-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinoli-

Eine Kapsel viermal pro Tag eignet sich zur Linderung eines nyljamino j-benzoyl)piperazin mässigen Bluthochdrucks bei Erwachsenen. « l-[2-(4-Dimethylamino)pyrimidinyl]-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-

4-chinolinyl]amino|-benzoyl)piperazin Beispiel 45 l-[2-Triazinyl]-4-(4--| [7-chlor-4-chinolinyl]amino }-benzoyl)pi-

Aus folgenden Bestandteilen: perazin aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 250 g l-[2-(4-Thiomethyl)pyridinyl]-4-(4-{ [7-chlor-4-chinolinyl]ami-

Reserpin 0,8 g 50 no j-benzoyl)piperazin

Lactose 1500 g l-[2-(4-Methylpyridinyl)]-4-(4--{ [7-(trifluormethyl)-chinolinyl]-

Maisstärke 500 g amino }-benzoyl)piperazin

Talkum 500 g l-[4-(2-Äthyl-6-methyl)pyrimidinyl]-4-(4--{ [7-(trifluormethyl)-4-

Calciumstearat 25 g chinolinyl] amino J-benzoyl)piperazin werden entsprechend Beispiel 4110000 gekerbte Tabletten zum 55 l-[4-(2,6-Dimethoxy)pyrimidinyl]-4-(4-j [7-(trifluormethyl)-4-oralen Gebrauch mit jeweils 25 mg l-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]- chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazin

4-(4--|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazin l-[4-(2-Methylthio)pyrimidinyl]-4-(4--{[7-(trifluormethyl)-4-chi-als aktivem Bestandteil und 0,08 mg Reserpin zubereitet. nolinyl]amino }-benzoyl)piperazin

Die Kombination an aktiven Materialien eignet sich zur Ver- l-(3-Methoxypyrazin-2-yl)-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-4-chinoli-minderung von Bluthochdruck bei Erwachsenen. Je nach der 60 nyljamino |-benzoyl)piperazin

Schwere des Bluthochdrucks beträgt die Dosis eine Hälfte einer l-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chino-Tablette bis zwei Tabletten dreimal pro Tag. linyl]amino |-benzoyl)piperazin und l-[(3-Bromphenyl)sulfonyl]-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyl] amino }-benzoyl)piperazin.

Beispiel 46 65

Aus folgenden Bestandteilen: Obwohl nicht unbedingt erforderlich, können den erfindungs aktiver Bestandteil in mikronisierter Form 600 g gemässen Arzneimitteln auch noch andere aktive Bestandteile pulverisiertes Melitracen 250 g einverleibt werden. So können die verschiedenen Arzneimittel in

642 964

Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten die folgenden Bestandteile in den angegebenen, nicht-toxischen, wirksamen Mengen enthalten:

Blutdrucksenkende und diuretische Mittel, wie Reserpin (0,05 bis 1 mg), Hydralazin (10 bis 100 mg), Methyldopa (100 bis 250 mg), Guanethidin (10 bis 50 mg), Hydrochlorthiazid (15 bis 50 mg) und Äthoxzolamid (50 bis 150 mg), Tranquilizer, gegen Psychosen wirkende und Ängstlichkeit bekämpfende Mittel, wie Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thoridazin (5 bis 100 mg), Haloperidol (0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis 400 mg), Chlordiazep-oxid (5 bis 50 mg), Diazepam (2 bis 15 mg) und Ectylharnstoff (100 bis 300 mg), Barbiturate, wie Phénobarbital (8 bis 60 mg), Butabarbital (8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg), 5 Analgetika, wie Aspirin (150 bis 600 mg) und Acetaminophen (150 bis 600 mg), oder Antidepressiva, wie Amitriptylinhydro-chlorid (10 bis 50 mg), Methylphenidathydrochlorid (5 bis 20 mg), d-Amphetaminsulfat (2 bis 15 mg), Methamphetaminhy-drochlorid (2 bis 15 mg) und Melitracen (15 bis 50 mg).

M

Claims (4)

642 964

1.1-substituierte 4-(Chinolinylaminobenzoyl)-piperazine der Formel:

N-R

(II)

20

worin bedeuten:

X Chlor oder den Trifluormethylrest,

R (a) Pyridinyl,

(b)Triazinyl,

(c) Pyrazinyl oder

(d) Pyrimidinyl ist, oder

(e) Triazinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl bedeutet,

die durch 1 oder 2Trifluormethylreste, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-Dialkylamino-, Alkylthio- oder Halogenreste substituiert sind, wobei man unter Halogen Fluor, Brom oder Chlor versteht und Alkyl und Alkoxy jeweils 1-3 C-Atome aufweisen,

(f) Pyridyl ist, das durch 1 oder 2 Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylthioreste oder durch Mercaptomethyl substituiert ist,

(g) Halogenpyridinyl mit 1-4 Halogenatomen ist, wobei Halogen Fluor, Brom oder Chlor bedeutet,

(h) Halogenpyridinyl mit 1-3 Halogenatomen ist, wobei Halogen Fluor, Brom oder Chlor bedeutet, substituiert durch ein oder zwei Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino- oder

Alkylthioreste, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1-3 C-Atome aufweisen,

(i) R für einen Rest der Formel

25

30

35

40

o

-cnhri steht, worin Ri Phenyl, ein- oder zweifach halogensubstituierten, alkoxysubstituierten, alkylsubstituierten oder trifhiormethylsub-stituiertes Phenyl oder Alkylphenylsulfonyl bedeutet, worin Alkyl, Alkoxy und Halogen weiter oben definiert sind, oder

(j) r für einen Rest der Formel -S02R2 steht, worin R2 Dialkylamino, Phenyl, ein- oder zweifach mit Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet oder Trifluormethyl-phenyl ist, worin Alkyl, Alkoxy und Halogen weiter oben definiert sind sowie die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung der Formel II.

2.1-substituierte 4-(Chinolinylaminobenzoyl)-piperazine gemäss Anspruch 1 der Formel:

/ w

R.

I IA

55

worin bedeuten:

X ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und Rj einen unsubstituierten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazi-nylrest oder deren alkylthio-, alkyl-, halogen- oder alkoxysubstituierten Derivate, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl-und Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können ; oder R5 einen Rest der Formel -SOjRe bedeutet, worin R6 für einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Halogenphe-nyl- oder Alkoxyphenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste sowie Halogenatome der weiter oben angege60

benen Bedeutung entsprechen; oder R5 einen Rest der Formel -O-NHR7 bedeutet, worin R7 einen Phenyl-, Alkyl phenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Alkylphe-nylsulfonylrest darstellt, wobei die Halogenatome und Alkylre-65 ste der weiter oben angegebenen Definition entsprechen,

sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

2

PATENTANSPRÜCHE

!--{[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl f~4-(4—{[7-(trifluormethyl)-

642 964

3

642 964

C-N

N-R£

y_V

i IB

worin R8 für einen Pyrimidinyl-, Pyridinyl- oder Pyrazinylrest oder deren methyl-, methylthio-, methoxy- oder chlorsubstituierte Derivate steht, oder R8 einen Rest der Formel -SO2R9 bedeutet, worin Rg einen Rest der Formel

-N

/

ch3

\

CH,

oder einen p-Tolyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylrest darstellt, oder R8 einen Rest der Formel O

-C-NHR

10

ist, worin R10 einen Halogenphenyl-, Phenyl- oder Trifluorme-thylphenylrest darstellt, wobei unter einem Halogenatom ein Chlor- oder Fluoratom zu verstehen ist sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

4. Verbindungen gemäss Anspruch 1: l-{ [(3-Chlorphenyl)-amino]carbonyl [-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazin, l-(-| [3-(Trifluormethyl)phenyl]amino }-carbonyl)-4-(4-j [7-(tri-fluormethyl)-4-chinolinyl]amino j-benzoyl)piperazin, l-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino[-benzoyl)piperazin,

ls l-{ [(4-Methylphenyl)-amino]-carbonyl j-4-(4-<) [7-(trifluorme-thyl)-4-chinolinyl]amino }-benzol)-piperazin, l-(2-Pyridinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino-}-benzoyl)piperazin,

l-(2,3,5,6-Tetrachlor-4-pyridinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-20 chinolinyl] amino }-benzoyl)piperazin,

l-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyljamino }-benzoyl)piperazin,

l-(] [(4-Methylphenyl)sulfonyl]amino j-carbonyl)-4-(4-{ ^-(trifluormethyl) -4-chinolinyl] amino }-b enzoy l)pip erazin, 25 l[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyljamino }-benzoyl)piperazin,

l-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chmo-linyl] amino }-benzoyl)piperazin,

l-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-4-(4--j[7-(trifluormethyl)-4-chi-30 nolinyljamino [-benzoyl)piperazin,

l-(2-Pyrazinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino-}-benzoyl)piperazin,

l-[(2-Pyrimidinyl)-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino-j>benzoyl)piperazin, 35 l-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4-j[7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl] amino }-benzoyl)piperazin und l-[(4-(2-Methylthio)-pyrimidinyl]-4-(4-|[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl] amino (-benzoyl)piperazin.

5. Arzneimittel zur Linderung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel

40

N-R.

(II)

worin bedeuten:

X Chlor oder den Trifluormethylrest,

R (a) Pyridinyl,

(b) Triazinyl,

(c) Pyrazinyl oder

(d) Pyrimidinyl ist, oder

(e) Triazinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl bedeutet, die durch 1 oder2Trifluormethylreste, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-Dialkylamino-, Alkyltio- oder Halogenreste substituiert ist, wobei man unter Halogen Fluor, Brom oder Chlor versteht und Alkyl und Alkoxy jeweils 1-3 C-Atome aufweisen,

(f) Pyridyl ist, das durch 1 oder 2Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylthioreste oder durch

60 Mercaptomethyl substituiert ist.

(g) Halogenpyridinyl mit 1-4 Halogenatomen ist, wobei Halogen Fluor, Brom oder Chlor bedeutet.

(h) Halogenpyridinyl mit 1-3 Halogenatomen ist, wobei

65 Halogen Fluor, Brom oder Chlor bedeutet, substituiert durch ein oder zwei Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino- oder Alkylthioreste, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1-3 C-Atome aufweisen,

642 964

(i) R für einen Rest der Formel O

II

-cnhrj steht, worin Rj Phenyl, ein- oder zweifach halogensubstituierten, alkoxy substituierten, alkylsubstituierten oder trifluormethylsub-stituiertes Phenyl oder Alkylphenylsulfonyl bedeutet, worin Alkyl, Alkoxy und Halogen weiter oben definiert sind, oder

(j)R für einen Rest der Formel -SCKRi steht, worin R2 Dialkylamino, Phenyl, ein- oderzweifach mitHalogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet oderTrifluormethyl-phenyl ist, worin Alkyl, Alkoxy und Halogen weiter oben definiert sind, oder die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen enthält.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente eine Verbindung der Formel l IA

worin bedeuten:

x ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und R5 einen unsubstituierten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazi-nylrest oder deren alkylthio-, alkyl-, halogen- oder alkoxy-substituierten Derivate, wobei unter Halogenatomen Chlor- oder Fluoratome zu verstehen sind und die Alkyl-und Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) aufweisen können; oder R5 einen Rest der Formel -S02Rs bedeutet, worin Rg für einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Halogenphe-nyl- oder Alkoxyphenylrest steht, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste sowie Halogenatome der weiter oben angegebenen Bedeutung entsprechen; oder R5 einen Rest der Formel - _

25

o

30

35

-c-NHR7

bedeutet, worin R7 einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Halogen-phenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Alkylphenylsulfonyl-rest darstellt, wobei die Halogenatome und Alkylreste der weiter oben angegebenen Definition entsprechen,

oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze enthält.

7. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente eine Verbindung der Formel

C-N

N-Rf

ÜB

worin R8 für einen Pyrimidinyl-, Pyridinyl- oder Pyrazinylrest oder deren methyl-, methylthio-, methoxy- oder chlorsubstituierte Derivate steht, oder Rg einen Rest der Formel -SO2R9 bedeutet, worin Rg einen Rest der Formel

50

-n

/ \

ch3

chs oder einen p-Tolyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylrest darstellt, oder Rg ein Rest der Formel O

-c-nhr

10

ist, worin Rm einen Halogenphenyl-, Phenyl-oder Trifluorme-thylphenylrest darstellt, wobei unter einem Halogenatom ein Chlor- oder Fluoratom zu verstehen ist, oder deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze enthält.

8. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine der folgenden Verbindungen l-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-55 chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin,

l-[(2-Pyrimidinyl)]-4-(4-{[7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]ami-no j-benzoyl)piperazin,

l-(2-Pyrazinyl)-4-(4--|[7-(trifhiormethyl)-4-chinolinyl]amino-■{ benzoyI)piperazin,

60 l-(2-Pyridinyl)-4-(4-{ [7-(trifluormethyl)-4-chinolinyl]amino-}-benzoyl)piperazin,

l-[(3-Methylphenyl)sulfonyl]-4-(4--j[7-(trifluormethyl)-4-chino-linyl]amino }-benzoyl)piperazin,

l-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-4-(4--j [7-(trifluormethyl)-4-chinoli-65 nyljamino |-benzoyl)piperazin,

l-[(4-Fluorphenyl)sulfonl]-4-(4--|[7-(trifluormethyl)-4-chinoli-nyljamino j-benzoyl)piperazin,

3.1-substituierte 4-(Chinolinylaminobenzoyl)-piperazine gemäss Anspruch 1 der Formel:

4-chinolinyl]amino }-benzoyl)piperazin oder .

l-(-| [-3-(Trifluormethyl)phenyl]amino J-carbonyl)-4-(4-| [7-(tri-

fluormethyl)-4-chinolinyl]amino }-benzol)piperazin enthält.