CH635060A5 - 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und daraus hergestellte arzneimittel. - Google Patents
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-
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Description
635 060
2
PATENTANSPRÜCHE 1. l,3-Diphenoxypropan-2-on-derivate der Formel 1
0-CH„-C-CHo-0 2 , 2
0
A-COOR'
(1),
worin
R1 Chlor, Brom, -CH(CH3)2 oder-C(CH3)3;
A eine Einfachbindung oder eine Gruppe -CH=CH-oder -CH2-CH2-; und
R2 Wasserstoff, das Kation eines Salzes oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls endständig eine Me-
10
thoxygruppe trägt oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls endständig eine Methoxygruppe trägt, bedeuten, sowie deren Salze. 2. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Diphenoxypropan-15 2-on-derivaten der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2
FT
2 ! 2
OH
-COOK'
(2)
zur entsprechenden Ketoverbindung oxydiert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation zur entsprechenden Ketoverbindung mit Hilfe von Chromsäure oder Dimethylsulf-oxyd bewirkt.
25 4. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Diphenoxypropan-2-on-derivaten der Formel 1, worin R2 Wasserstoff oder das Kation eines Salzes bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2a
>-CH2-CH-CH2-0-OH
/ \
-A-COO-Alkyl (2a)
zur entsprechenden Ketoverbindung oxydiert, daraus durch Verseifung die Alkylgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation zur entsprechenden Ketoverbindung mit Hilfe von Chromsäure oder Dimethylsulf-oxyd bewirkt.
40 6. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Diphenoxypropan-2-on-derivaten der Formel 1, worin R2 Wasserstoff oder das Kation eines Salzes bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2b
-CHo-CK-CHo-0 2 ! 2
OH
A-COO-CH
(2b)
zur entsprechenden Ketoverbindung oxydiert; daraus hydro-genolytisch die Benzylgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation zur entsprechenden Ketoverbindung mit Hilfe von Chromsäure oder Dimethylsulf-oxyd bewirkt.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 neben pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
9. Arzneimittel nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosis 10 bis 500 mg Wirkstoff beträgt.
Der Grundkörper, das l,3-Diphenoxypropan-2-on, ist 1951 von J. Munch-Petersen (Acta Chem. Scand. 5, (1951), 519-528) und später von M. Baizer (J. Org. Chem. 25, (1960), 670-671) beschrieben worden. Über symmetrisch gleichartig substituierte Verbindungen, wie z. B. das 1,3-Di-(4'-methylphenoxy)-propan-2-on und das 1,3-Di-(4'-nitro-
phenoxy)-propan-2-on, berichtete J. Hill (J. Chem. Soc. 1970,462-464). Die Herstellung und Verwendung von sym-65 metrisch mehrfach substituierten l,3-Di-phenoxypropan-2-onen geht aus den Patentschriften US-PS 3 655 893 (Chloro-nitrophenyl ethers as nematocides) und US-PS 3 666 814 (Chloronitrophenyl ethers as herbicides) hervor.
3
635 060
Kürzlich wurde über hypolipämisch wirksame, symmetrisch gleichartig substituierte 1,3-Diphenoxypropanone berichtet, von denen die Verbindungen l,3-Di-(4'-methylphen-oxy)-propan-2-on und l,3-Di-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on die höchste Aktivität besitzen sollen [C. Piantadosi, I. H. Hall, S.D. Wyrik und K.S. Ishaq, J. Med. Chem. 19, 222-229 (1976)].
Wie noch gezeigt wird (Tab. 3), haben diese Verbindungen an normal gefütterten, normolipämischen, männlichen, 190-230 g schweren Wistar-Ratten keine hypolipämische Wirkung.
Uberraschenderweise wurde jedoch festgestellt, dass ungleich substituierte l,3-Diphenoxypropan-2-one dann eine starke hypolipämische Wirkung entfalten, wenn einer der Substituenten eine Carboxylgruppe darstellt, die gegebenenfalls salzartig oder auch in veresterter Form vorliegen kann.
Dementsprechend betrifft die Erfindung die in Patentanspruch 1 definierten Verbindungen der Formel 1.
Diese Verbindungen werden nach den im kennzeichnenden Teil der Patentansprüche 2-7 definierten Verfahren erhalten.
Die Oxydation zur entsprechenden Ketoverbindung erfolgt vorzugsweise mit wässrigen schwefelsauren Chromtri-oxydlösungen (Yones-Reagens) in acetonischem Milieu. Die Oxydation gelingt ausserdem in guter Ausbeute mit Dime-thylsulfoxyd in wasserfreien, inerten organischen Lösungsmitteln, wie Äther, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodi-imid und Trifluoressigsäure unter Zusatz von Pyridin. Weiterhin kann die Oxydation auch unter Verwendung eines Gemisches von Dimethylsulfoxyd und Trifluoressigsäurean-hydrid in chlorierten Kohlenwasserstolfen, z.B. Methylenchlorid, durchgeführt werden. Für die Erzielung guter Ausbeuten empfiehlt sich die Einhaltung der in den Beispielen angeführten Reaktionsbedingungen.
Die Abspaltung der Alkylgruppe in Verbindungen der Formel 2a erfolgt vorzugsweise durch vorsichtige alkalische Verseifung.
Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe aus Verbindungen der Formel 2b erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Palladium/Kohle. Die nach den in den Patentansprüchen 4 und 6 genannten Verfahrensvarianten erhaltene freie Säure kann anschliessend in üblicher Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Verbindungen der Formel 2 lassen sich z.B. bequem nach Verfahren herstellten, wie sie bereits in der DE-OS 2 460 689 näher beschrieben wurden. So lassen sich Verbindungen der Formel 3
r\
(3),
worin R1 ein Chlor- oder Bromatom bzw. eine Isopropyl-oder tertiäre Butylgruppe darstellt, mit einem Glycidäther der Formel h2c - ch-ch2-o-
/ \
-A-COOR
0
CO,
worin R2' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls endständig eine Methoxygruppe trägt oder einen Alkenyl- oder Alkinyl-
rest mit 2-3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls endständig eine Methoxygruppe trägt, bedeutet, in organisch-pro-tischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen, die dem Alkylrest entsprechen, in Gegenwart von Basen, vorteilhaft 5 Alkalihydroxyden, oder Lewissäuren, beispielsweise Bortri-fluoridätherat, umsetzen.
Ebenso können auch Verbindungen der Formel 5
10
(5)
i5 mit einem Glycidäther der Formel 6
20
0-CH„-HC - CH„
2 \/ 2
0
(6)
in gleicher Weise umgesetzt werden.
25 Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze, die vorzugsweise therapeutisch annehmbar sind, werden bevorzugt oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,1-10 g, vorzugsweise 0,5-3 g.
Die Wirkstoffe können in üblicher Form zur oralen Ver-30 abreichung konfektioniert werden, z.B. in Kapseln, in flüssiger Form, als Tabletten oder als Pulver. Durch Vermischen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zu-35 satz von Gleitmitteln, wie z.B. Magnesium- oder Calcium-stearat oder Polyäthylenglycolen, können sie zu Dragée-kernen oder Tabletten verarbeitet werden.
Als weitere Verabreichungsformen eignen sich Steckkapseln, z. B. aus Hartgelatine, sowie geschlossene Weichge-40 latinekapseln mit einem Weichmacher, wie z. B. Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine 45 oder hochdispersen Kieselsäuren. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, z.B. in Pflanzenöl oder Polyäthylenglycolen, gelöst oder suspendiert.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von so Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-pro-pan-2-on
55 a) Herstellung des Ausgangsproduktes 3-(4'-Methoxy-carbonylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-propan-2-ol:
Zur Lösung von 2.24 g (0.04 Mol) Kaliumhydroxid in 300 ml absolutem Methanol werden 36.60 g (0.24 Mol) 4'-Hydroxybenzoesäuremethylester gegeben und die Mischung 6o langsam zum Sieden erhitzt. Im Verlaufe von 1 Stunde gibt man 36.92 g (0.2 Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)-l,2-epoxypro-pan hinzu und erhitzt 21 Stunden am Rückfluss. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser bis zur neu-65 tralen Reaktion gewaschen. Nach dem Einengen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase verbleiben ca. 50 g Rohprodukt, welches aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird.
635060
Farblose Kristalle vom Fp. 88-90 °C; Ausbeute 60.0%.
C17H17ClOs (336.78)
Ber.: C 60.63 H 5.09
Gef.: C 60.89 H 5.29
IR-Spektrum (KBr)1': v (OH): 3500 cm"l; v (C = O): 1685 cm-1.
1H-NMR-Spektrum (CDC13)2): 2.7 d (1) OH, 3.8 s (3) cooch3,4.2m (4)CH2,4.3 m (1) CHOH, 6.7-8.1 m(8) Aromat.
1) Die Aufnahme der IR-Spektren erfolgte mit einem Gerät von Perkin-Elmer, Type 257.
2) Die 1 H-NMR-Spektren wurden mit dem Varian-Spektro-meter EM-360 aufgenommen, die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS (6 = 0.0) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt, s = Singulett, d = Dublett, t = Trip-lett, m = Multiplett.
b) Erfindungsgemässe Herstellung von 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-pro-
pan-2-on mittels Chromsäureoxydation
Die Lösung von 33.67 g (0.1 Mol) 3-(4'-Methoxycar-bonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-ol in 350 ml Aceton (über Kaliumpermanganat destilliert) wird unter Eiskühlung mit 100 ml Jones-Reagenz (hergestellt aus 40 g Chromtrioxid, 20 ml konz. Schwefelsäure und 80 ml Wasser) derart versetzt, dass die Reaktionstemperatur nicht über +10 °C ansteigt. Anschliessend wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis im Dünnschichtchromatogramm keine Ausgangsverbindung mehr nachzuweisen ist. Nach dem Versetzen mit der doppelten Menge an Wasser wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird zuerst mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Farblose Kristalle vom Fp. 100 °C (Es-sigester/Petroläther); Ausbeute 24.45 g (73.0%).
C17H1SC105 (334.76)
Ber.: C 60.99 H 4.52
Gef.: C 60.88 H 4.70
Mol.-Gew.: 334 (massenspektrometrisch bestimmt)1) IR-Spektrum (KBr): v (C=0): 1740 cm"1 (Keton), 1700 cm"1 (Ester), keine Absorption im Bereich v (OH).
1 H-NMR-Spektrum (CC14): 3.8 s (3) COOCH3, 5.0 s (2) OCH2, 5.1 s (2) OCH2, 6.8 - 8.1 m (8) Aromat.
') Die Aufnahme der Massenspektren erfolgte mit dem Massen-spektrometer Varian MAT 112 S mit Elektronenstoss-Ionisation.
c) Erfindungsgemässe Herstellung von 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-pro-
pan-2-on mittels DMSO-Oxydation
Unter Ausschluss von Feuchtigkeit wird die Lösung von 33.67 g (0.1 Mol) 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-propan-2-ol in 500 ml absolutem Äther bei Raumtemperatur mit 40 ml Dimethylsulfoxid, 7 ml Pyridin und 30.95 g (0.15 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Beim Zutropfen von 5 ml Trifluoressigsäure setzt die Reaktion ein, ersichtlich am Auftreten eines farblosen Niederschlags; nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion laut Dünnschichtchromatogramm beendet. Zur Beseitigung von überschüssigem Dicyclohexylcarbodiimid wird das Reaktionsgemisch portionsweise mit einer Lösung von 30 g Oxalsäure in Methanol versetzt und 20 Minuten gerührt. Nach Abtrennen des Niederschlags wird das Filtrat mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Farblose Kristalle vom Fp. 100 °C (Essigester/Petrol-äther); Ausbeute 26.80 g (80.1 %).
Im IR-, 1H-NMR- und Massenspektrum identisch mit dem nach Beispiel lb) hergestellten Produkt.
Beispiel 2
3-{4'-[2-(2-Propinoxycarbonyl)-äthyl]-phenoxy}-l-(4'-bromphenoxy)-propan-2-on
43.35 g (0.1 Mol) 3-{4'-[2-Propinoxycarbonyl)-äthyl]-Phenoxy}-l-(4'-bromphenoxy)-propan-2-ol werden in 500 ml absolutem Äther gelöst und bei Raumtemperatur mit 40 ml Dimethylsulfoxid, 7 ml Pyridin und 30.95 g (0.15 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach Zugabe von 5 ml Trifluoressigsäure wird so lange gerührt, bis mittels dünnschichtchromatographischer Kontrolle keine Ausgangsverbindung mehr nachzuweisen ist. Zur Beseitigung von überschüssigem Dicyclohexylcarbodiimid wird das Reaktionsgemisch portionsweise mit einer Lösung von 30 g Oxalsäure in Methanol versetzt und 20 Minuten gerührt. Nach Abtrennen des entstandenen Dicyclohexylharnstoff-Niederschlags wird das Filtrat mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird zweimal umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Fp. 90—1 °C (Isopropa-nol);
Ausbeute 37.56 g (87.1 %).
C21H19BrOs (431.27)
Ber. C 58.48 H 4.44
Gef.: C 58.38 H 4.45
Mol.-Gew.: 431 (massenspektrometrisch bestimmt).
IR-Spektrum (KBr): v (=CH): 3280 cm"1, v(C=O): 1740 cm"1 (Keton), 1730 cm-1 (Ester). Keine Absorption im Bereich v (OH).
1 H-NMR-Spektrum (CDC13): 2.4t (1) = CH, 2.5 - 3.1 m (4) CH;2CH2, 4.2 d (2) CH2C = , 4.7 s (2) OCH2,4.8 s (2) OCH2, 6.6 - 7.5 m (8) Aromat.
In analoger Weise zu den Beispielen 1 und 2 wurden weitere Carbonsäureester der allgemeinen Formel (1) hergestellt und in nachfolgender Tabelle mit physikalischen Kenndaten aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit werden in den folgenden Tabellen die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen nochmals angegeben..
4
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5
635 060
Tabelle 1
h1-^q)-o-ch2-ç-ch2-o-<q)-a-coor2 • (±)
Nr.
R1
A-COOR2
Fp.CC)
1
Cl cooch3
100
(Essigester/Petroläther)
2
Cl cooch2ch2ch3
90-1
(Isopropanol)
3
Cl cooch2ch=ch2
66-8
(Isopropanol)
4
Cl
COOCHjcsch
83
(Isopropanol)
5
Cl cooch2och3
95-6
(Isopropanol)
6
Cl cooch2ch2och3
93
(Isopropanol)
7
Cl ch=chcooch3
117-8
(Methanol)
8
Cl ch=chcooch2ch2ch3
95-7
(Tetrachlorkohlenstoff)
9
Cl ch=chcooch2ch2och3
79-80
(T etrachlorkohlenstoff)
10
Cl
Ch2CH2C00CH3
81-2
(Essigester/Petroläther)
11
Cl ch2ch2cooch2ch2ch3
75-6
(Isopropanol)
12
Cl ch2ch2cooch2ch=ch2
68-9
(Methylcyclohexan)
13
Cl ch2ch2cooch2och3
89-90
(Isopropanol)
14
Cl ch2ch2cooch2ch2och3
*
nD20 = 1.546
15
Br cooch3
113-4
(Isopropanol)
16
Br cooch2ch2ch3
98-9
(Isopropanol)
17
Br cooch2ch=ch2
84-5
(Isopropanol)
18
Br cooch2ch2och3
99-100
(Isopropanol)
19
Br ch=chc00ch(ch3)2
103-4
(Isopropanol)
20
Br ch=chcooch2c s ch
103-4
(Isopropanol)
21
Br ch=chcooch2ch2och3
83-4
(Isopropanol)
22
Br
CH2CH2COOCH2CH=CH2
67-8
(Isopropanol)
23
Br
CH2CH2COOCH2C S CH
90-1
(Isopropanol)
24
(CH3)2CH
cooch3
77-8
(Tetrachlorkohlenstoff)
25
(CH3)2CH
cooch2ch3
71-2
(Methanol/Wasser)
26
(CH3)2CH
COOCH(CH3)2
63-4
(Petroläther)
27
(CH3)2CH
cooch2ch=ch2
69-70
(Methylcyclohexan)
28
(CH3)2CH
ch=chcooch3
90-1
(Aceton/Petroläther)
29
(CH3)2CH
ch=chcooch2ch2och3
79
(Isopropanol)
30
(CH3)3c cooch3
106
(Aceton/Petroläther)
31
(CH3)3c cooch2ch3
69-70
(Isopropanol)
32
(CH3)3C
COOCH(CH3)2
82-3
(Diisopropyläther)
33
(CH3)3c cooch2ch=ch2
58
(Aceton/Petroläther)
34
(CH3)3c
COOCH2CsCH
118-20
(Isopropanol)
35
(CH3)3c cooch2och3
64-5
(Chloroform/Petroläther)
36
(CH3)3c cooch2ch2och3
59-60
(Isopropanol)
37
(CH3)3c ch=chcooch3
98-9
(Isopropanol)
38
(CH3)3c
CH=CHCOOCH2CH2OCH3
70-1
(Chloroform/Petroläther)
39
(CH3)3c ch2ch2cooch3
66-7
(Isopropanol)
40
(CH3)3c
CH2CH2COOCH(CH3)2
*
nD20 = 1.527
41
(CH3)3c ch2ch2cooch2ch=ch2
*
nD20 = 1.536
* Öl durch Säulenchromatographie gereinigt
Beispiel 3
3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-tert.-butylphenoxy)-propan-2-
on a) Herstellung mittels Chromsäureoxydation: 34.44 g (0.1 Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-tert.-butylphenoxy)-propan-2-ol werden in 500 ml Aceton (über Kaliumpermanganat destilliert) gelöst und unter Eiskühlung 110 ml Jones-Reagenz [Herstellung siehe Beispiel lb)] derart zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über +10 °C ansteigt. Anschliessend wird weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann analog Beispiel lb) aufgearbeitet.
Farblose Kristalle vom Fp. 164 °C (Aceton); Ausbeute 11.8 g (34.4%).
C20H22 (342.39)
Ber.: C 70.16 H 6.48 Gef.: C 70.30 H 6.42
Mol.-Gew.: 342 (Massenspektrometrisch bestimmt).
IR-Spektrum (KBr): v (C=0): 1740 cm-1 (Keton), 1670 55 cm"1 (Carbonsäure), keine Absorption im Bereich v (OH).
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO/d6-Aceton): 0.9 s (9) C H^C, 4.6 s (2) OCH2,4.8 s (2) OCH2,6.4-7.8 m (9) COO H, Aromat.
b) Herstellung mittels DMSO-Oxydation: In die Lösung 60 von 14.2 ml (0.2 Mol) wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 150 ml Methylenchlorid werden bei — 70 °C 20.9 ml (0.15 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 35 ml Methylenchlorid eingetropft und ca. 10 Minuten - bis zm Auftreten eines farblosen Niederschlags - gerührt. Anschliessend gibt man eine Lö-65 sung von 34.44 g (0.1 Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-tert.-butylphenoxy)-propan-2-ol in 70 ml Methylenchlorid sowie 13.5 ml Dimethylsulfoxid in der Weise zu, dass die Temperatur im Reaktionsgemisch nicht über — 60 °C an
635 060
6
steigt. Nach 30 Minuten werden vorsichtig 40 ml Triäthyl-amin hinzugefügt und das Reaktionsgemisch nach dem Entfernen des Kältebads auf Raumtemperatur gebracht. Durch Zugabe von Wasser wird das Oxydationsprodukt als farbloser Niederschlag erhalten, der sich aus Aceton Umkristallisieren lässt. Farblose Kristalle vom Fp. 164 °C (Aceton);
Ausbeute 14.8 g (43.3%). Im IR-, ■H-NMR- und Massenspektrum identisch mit dem nach Beispiel 3a) hergestellten Produkt.
Beispiel 4
3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on
In die Lösung von 36.08 g (0.1 Mol) 3-[4'-(2-Methoxy-carbonylvinyl)-phenoxy]-1 -(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on in 1000 ml Methanol tropft man unter Rühren 200 ml wäss-rige 2 n Kaliumhydroxidlösung und lässt das Reaktionsgemisch so lange bei Raumtemperatur stehen, bis dünnschichtchromatographisch keine Ausgangsverbindung mehr nachzuweisen ist. Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und vorsichtig mit 0.5 n Schwefelsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Die ausgefallene Säure wird nach dem Waschen mit Wasser über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet und anschliessend umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Fp. 173—5 °C (Aceton); Ausbeute 10.0 g (28.9%).
C18H15C105 (346.8)
Ber.: C 62.34 H 4.36
Gef.: C 62.07 H 4.41
Mol.-Gew.: 346 (massenspektrometrisch bestimmt).
IR-Spektrum (KBr):
v (C=0): 1730 cm-1 (Keton), 1760 cm-1 (Carbonsäure), v (C=C): 1630 cm-1, keine Absorption im Bereich v (OH).
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO) 5.0 s (4) OCH2, 6.3 d (1) CHCOOH, 7.5 d (1) CHC6H4, 6.8 - 7.6 m (8) Aromat, 12.1 s (1) COOH.
Beispiel 5
3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1 -(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on
Die Lösung von 44.0 g (0.1 Mol) 3-[4'-(2-Phenylme-thoxy- carbonyläthyl)-phenoxy]-1 -(4'-chlorphenoxy)-pro-pan-2-on in 1000 ml Aceton wird mit 1 ml Essigsäure versetzt und nach Zugabe von 8 g Palladium/Kohle (10%ig) bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die Säure durch Zusatz von Petroläther ausgefallt. Farblose Kristalle vom Fp. 114—5 °C (Trichlor-äthylen); Ausbeute 24.20 g (69.4%).
C18H17C105 (348.77)
Ber.: C 61.99 H 4.91 Gef.: C 61.93 H 4.99
Mol.-Gew.: 348 (massenspektrometrisch bestimmt). IR-Spektrum (KBr):
v (C=O): 1730 cm"1 (Keton),
1700 cm-1 (Carbonsäure), keine Absorption im Bereich v (OH).
1 H-NMR-Spektrum (dfi-Aceton): 2.3 - 3.1 m (4) CH2CH2,4.9 s (2) OCH2, 5.0 s (2) OCH2, 6.7 - 7.4 m (9) COOH, Aromat.
30 Unter Anwendung der in den Beispielen 3-5 aufgezeigten Verfahren wurden weitere Carbonsäuren nach Formel (1) hergestellt und in Tabelle 2 aufgeführt.
10
15
20
25
Tabelle 2
r1 -(3-o-ch2-c-ch2-o/3-a-coop/
(1)
Nr.
R1
A-COOR2
Fp.(°C)
42
Cl
COOH
180-1
(Aceton)
43
Cl
CH=CHCOOH
173-5
(Aceton)
44
Cl
CH2CH2COOH
114-5
(Trichloräthylen)
45
Br
COOH
189-90
(Essigester)
46
Br
CH=CHCOOH
183-4
(Aceton)
47
Br
CH2CH2COOH
124-5
(Benzol)
48
(CH3)2CH
COOH
158-9
(Chloroform)
49
(CH3)2CH
CH=CHCOOH
170-1
(Aceton)
50
(CH3)3C
COOH
164
(Aceton)
51
(CH3)3C
CH=CHCOOH
177-8
(T richloräthylen)
52
(CH3)3C
CH2CH2COOH
102-3
(Chloroform/Petroläther)
Beispiel 6
3-[4'-(2-Isopropoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-l-(4'-tert.-bu-tylphenoxy)-propan-2-on enthaltendes Arzneimittel 250 g 3-[4'-(2-Isopropoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-l-(4'-tert.-butylphenoxy)-propan-2-on werden mit 250 g Poly-äthylenglycol vermischt und nach dem Schererverfahren in eintausend Weichgelatinekapseln abgefüllt, die je 250 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 7
3-(4'-Methoxymethoxycarbonylphenoxy)-1 -(4'-chlor-phenoxy)-propan-2-on enthaltendes Arzneimittel 100 g 3-(4'-Methoxymethoxycarbonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt, anschliessend mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Acetyl-cellulose und 6 g Stearin in 70 ml Isopropanol befeuchtet 55 und granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb geschlagen und nach dem Vermischen mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat zu eintausend Dragéekernen verpresst. Nach Überziehen mit einem Sirup von 2 g Lacca, 7.5 g Gummi arabicum, 0.15 g Farbstoff, 2 g 60 kolloidalem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53.35 g Saccharose werden nach dem Trocknen eintausend 260 mg schwere Dragées mit je 100 mg Wirkstoff erhalten.
Beispiel 8
65 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-tert.-butylphenoxy)-pro-pan-2-on enthaltendes Arzneimittel Eine fein gepulverte Mischung von 250 g 3-(4'-Carboxy-phenoxy)-l-(4'-tert.-butylphenoxy)-propan-2-on, 133 g
Maisstärke, 12 g Magnesiumstearat und 5 g Gelatine wird durch ein feinmaschiges Sieb geschlagen und anschliessend in eintausend Hartgelatinekapseln trocken eingefüllt, die je 250 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 9 Pharmakologische Testung
1. Orale Verträglichkeit. Nach oraler Applikation der Testverbindungen an Mäusen vom Stamm NMR-I, mit einem Gewicht von 15-20 g, wurde die akute Toxizität bestimmt. Die LD50-Werte wurden nach Litchfield-Wilcoxon [J. Pharmacol. Ex. Ther. 96, 99 (1949)] berechnet und beziehen sich auf den achten Tag der Behandlung. Der LD50-Wert für CLOFIBRAT [2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methylpro-pionsäureäthylester] betrug in dieser Versuchsreihe ca. 1900 mg/kg. Die erfindungsgemässen, getesteten Substanzen waren durchweg verträglicher und dem CLOFIBRAT überlegen.
2. Lipidsenkende Wirkung. Die lipidsenkende Wirkung wurde an Gruppen von jeweils 10 normal gefütterten («ssniff»-Alleinfutter), normolipämischen männlichen 190-230 g schweren Wistar-Ratten (Ivanovas-Kisslegg) geprüft. Die Testverbindungen wurden in einer wässrigen Lösung von 0.25% Agar und 0.85% NaCl aufgenommen und oral verabreicht. Nach Applikation von 4 x 100 mg/kg über einen Zeitraum von drei Tagen wurden die Tiere im An-schluss an einen vierstündigen Futterentzug durch Herzpunktion entblutet [R. Zschocke, H. Enomoto, R. Löser und G. Hofrichter, Proc. 25, Coll. Protides Biol. Fluids, Editor H. Peeters.
Die Bestimmung der Serumlipide wurde mit einem Technicon Autoanalyzer durchgeführt. Das Gesamtcholesterin (TC) wurde mit dem enzymatischen Farbtest [R. Röschlau et al., U. Klin. Chem. u. Klin. Biochem. 12,403 (1974)] erfasst. Die quantitative Analyse der Triglyceride (TG) erfolgte nach Eggstein und Kreutz [Klin. Wschr. 44, 262 (1966)], modifiziert für den Autoanalyzer.
Die lipidsenkende Wirkung ist ausgedrückt als die prozentuale Senkung des Gesamtcholesterins und der Triglyceride gegenüber der Kontrolle. Sämtliche getesteten, erfindungsgemässen Verbindungen waren mindestens in einem Wert dem CLOFIBRAT überlegen.
Tabelle 3
Prozentuale Senkung der Triglycerid (TG)- und Gesamtcholesterin (TC)-Spiegel im Rattenserum nach oraler Applikation der Testsubstanzen
Vergleichsversuche mit
% Senkung
Verbindungen des Stands
TG
TC
der Technik
X±Sx
X±sx
Clofibrat
48.1 + 10.6
26.3 ± 6.4
1,3-Di-(4'-methylphenoxy)-
propan-2-on*
-27.9 + 16.0
—2.3 + 14.5
1,3-Di-(4'-chlorphenoxy)-
propan-2-on*
-30.6 + 50.1
-6.3 + 10.8
x> C. Piantadosi et al, J. Med. Chem. 19, 222 (1976)
635 060
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Erfingungsgemässe Verbindungen der Tabellen 1 und 2
V erbindungsnummer
% Senkung
TG
X±Sx
TC
x+s,
1
72.1+ 4.3
25.9 + 16.1
2
69.7 + 10.8
29.5+ 7.6
3
74.9+ 8.9
33.4+18.6
4
83.1+ 4.7
39.9 + 14.2
5
73.8 + 19.3
38.2+11.7
6
77.8+ 8.0
39.3 + 12.5
7
86.3 + 11.2
26.9+19.7
9
62.6+ 8.3
37.3 + 11.1
10
79.5+ 8.6
20.1+20.9
11
68.3+ 8.5
24.3 + 18.8
12
82.6+ 8.3
39.1 + 11.4
13
66.0+ 7.4
25.7 + 12.4
14
81.0+ 8.3
36.0+ 7.6
15
69.0+14.2
30.1 + 16.8
16
87.3 + 10.2
36.2 + 10.6
17
76.9+ 7.4
28.6+10.6
22
76.8+ 8.5
30.8 + 11.9
23
55.9+ 9.1
26.7+12.2
24
61.2+ 6.8
22.7+11.9
25
65.0+ 6.9
14.2 + 10.8
30
70.9+ 5.4
28.5+12.2
31
59.0+12.3
19.0 + 12.4
32
74.2+ 6.7
17.6+ 9.7
33
69.4+ 7.4
30.5+ 9.2
35
88.2+ 5.6
22.9+ 7.9
36
69.5+18.8
30.4+11.4
40
81.6+ 8.9
37.5+ 7.3
41
92.7+ 4.1
39.3+ 9.5
42
68.4+ 7.9
25.3 + 15.9
43
67.7 + 11.3
24.6+14.5
44
84.9+ 9.2
42.0+ 8.8
45
72.5+ 5.0
23.1 + 11.3
46
64.7 + 10.4
24.6+12.8
48
77.8+ 4.8
20.2+11.1
49
88.6+12.0
21.6+11.0
50
76.3+ 5.7
39.9+11.1
51
84.0+ 4.6
24.1 + 13.6
52
88.5+ 8.3
43.2+ 9.9
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
S
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