CH632773A5 - Verfahren zur herstellung von reinem steringlykosid aus rohem steringlykosid. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von reinem Steringlykosid aus rohem Steringlykosid.
Es ist bekannt, dass Steringlykoside zusammen mit den Estern, in denen Fettsäuren an die 6-Stellung des Zuckers gebunden sind, in der Pflanzenwelt weit verbreitet sind. Steringlu-coside sind gewöhnlich aus Glucose, in welcher je nach der Art der Pflanzen ein Gemisch von zwei oder mehreren Sterinen vorhanden ist, zusammengesetzt. Typische Beispiele sind Cam-pesterin, Stigmasterin, ß-Sitosterin, etc.
Diese Steringlycoside, welche aus Pflanzen erhalten werden, sind wirksam beim Gebrauch als Stryptica und Blutgef ässver-stärkungsmittel.
Der Gehalt an Steringlycosiden beträgt gewöhnlich weniger als 0,04% in Bezug auf das Trockengewicht der Pflanzen. Hingegen enthält der ölbodensatz (Pflanzengummi), welcher bei der industriellen Herstellung von pflanzlichen ölen erhalten wird, Steringlykoside in grossen Konzentrationen. Zum Beispiel enthält rohes Lecithin aus Sojabohnen Steringlycoside in einer Menge, die mehr als 3 % beträgt und stellt ein sehr nützliches Rohmaterial zur Herstellung von Steringlycosiden dar.
Die Steringlycoside können aus ölbodensätzen (Pflanzengummi) mit einer Methode erhalten werden, in welcher das rohe Lecithin aus Sojabohnen fortlaufend behandelt und gereinigt wird, indem organische Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Äther, Pyridin, etc. verwendet werden oder mit einer Methode, in welcher die ölbodensätze mit Kaliumhydroxyd in Methanol zerlegt und dann durch Säurechromatographie getrennt und gereinigt werden. Diese Methoden waren jedoch nicht geeignet, um in wirksamer Weise und wirtschaftlich grosse Mengen an Steringlycosiden zu erhalten. Sie erfordern aufwendige Verfahren und verschiedene Arten von organischen Lösungsmitteln und sind deshalb nicht geeignet, um grosse Mengen an Steringlycosiden herzustellen.
Deshalb wurden nun Versuche durchgeführt, um Steringlycoside in grossen Mengen aus ölbodensätzen durch ein einfaches Verfahren, in guten Ausbeuten und wirtschaftlich zu erhalten, um ein Verfahren zu finden, in welchem der ölbodensatz (Pflanzengummi) in einer kleinen Menge Methanol in einer üblichen Art erhitzt und zerlegt wird und die darin gelösten Steringlycoside unmittelbar selektiv in hohen Ausbeuten direkt gefällt werden.
OH
(KOH)
/' \
OH
-O-Staryl
OH
OH
OH
30
Nach der vollständigen Verseifung können die anorganischen Salze zugegeben werden. Man stellt allgemein fest, dass wenn nun Steringlycoside (im folgenden mit «SG» abgekürzt) mit anorganischen Salzen wie Carbonaten umgesetzt werden, 35 die SG mit solchen Salzen Komplexe ergeben, die in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind und deshalb ausgefällt werden. Im Komplex beträgt das molekulare Verhältnis gewöhnlich SG/Carbonat = 3:1.
Zum Beispiel:
40
3 SG + M2C03 ->• (SG)3 ■ M2C03 i (M=Köder Na)
Bicarbonate (z.B. NaHC03, KHC03 etc.) können ebenfalls 45 eingesetzt werden; sie werden während dem Heizvorgang zu den entsprechenden Carbonaten zersetzt. Die resultierenden Carbonate werden mit dem SG umgesetzt, sodass ein Komplex in der gleichen Weise wie in der weiter oben angegebenen Reaktion entsteht.
50 (Molverhältnis: SG/Salz =3:1)
Es können in der vorliegenden Fällungsreaktion auch Nitrate wie Kaliumnitrat statt Carbonaten oder Bicarbonaten eingesetzt werden, so dass eine entsprechende Fällungsreaktion vor sich geht; das molekulare Verhältnis SG/Nitrat ist allerdings 55 unter diesen Bedingungen nicht festgelegt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von reinem Steringlykosid aus rohem Steringlykosid ist dadurch gekennzeichnet, dass man rohes Steringlykosid oder eine Substanz, welche rohes Steringlykosid enthält, mit einem anorgani-60 sehen Salz, das zur Komplexbildung mit Steringlykosid befähigt ist, in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt und den resultierenden Komplex mit Wasser behandelt, wobei der Komplex zersetzt wird, und wobei reines Steringlykosid erhalten wird.
65 Beispiele von organischen Lösungsmitteln, welche im erfin-dungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol. Vorzugsweise wird Methanol eingesetzt.
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Zur vollständigen Verseif ung des Esters wird als alkalisches Mittel vorzugsweise Kaliumhydroxyd eingesetzt.
Als anorganische Salze, welche im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, werden vorzugsweise Alkalicarbona-te, -bicarbonate oder -nitrate eingesetzt.
Die eingesetzten anorganischen Salze sind insbesondere Natrium- und Kaliumsalze.
Im allgemeinen wird der ölbodensatz (Pflanzengummi) gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von Steringlycosid-Komplexen aus ölbodensätzen (Pflanzengummi) im Methanol, welches in einer drei- bis vierfachen Gewichtsmenge in Bezug auf die genannten ölbodensätze vorhanden ist, in Gegenwart von Alkali, um Verunreinigungen zu entfernen, erwärmt und zerlegt. Zum Reaktionsgemisch wird zum Beispiel Kaliumcarbonat zugegeben und anschliessend während mehreren Stunden erhitzt. Der aus Steringlycosid und Kaliumcarbonat bestehende Komplex wird dann selektiv und vollständig gefällt, während die Lösung vorzugsweise noch heiss ist. Das Kaliumcarbonat, welches im gefällten Steringlycosid-Komplex vorhanden ist, wird dann gewöhnlich leicht durch Waschen mit Wasser oder mit Methanol, welches in kleinen Mengen Essigsäure enthält, aufgelöst und entfernt.
Die SG, welche nach dem oben erwähnten einfachen Verfahren erhalten werden, enthalten kleine Mengen an Verunreinigungen und weisen in der Regel eine sehr hohe Reinheit auf. Die Reinheit von SG, welche aus Sojabohnenlecithin gewonnen werden, beträgt zum Beispiel 98% oder mehr. Die so erhaltenen rohen Kristalle können, wenn dies erforderlich ist, weiter mit nur einmaligem Umkristallisieren leicht gereinigt werden, indem ein allgemein verwendetes organisches Lösungsmittel wie Alkohole, Dioxan oder Pyridin verwendet wird..
Beispiele von organischen Lösungsmitteln, welche im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol. Vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit und Löslichkeit der Carbonate ist es aber am geeignetsten, Methanol einzusetzen. Die verwendeten Lösungsmittel können wiedergewonnen und sofort wieder verwendet werden.
Wie vorher ausführlich erwähnt, werden mit dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von reinem Steringlycosid aus beispielsweise Pflanzenextrakten und anschliessendem Auflösen dieser Komplexe in Wasser Steringlycoside von hoher Reinheit in grossen Mengen erhalten werden. Mit diesem einfachen Vorgehen, welches aus dem Stand der Technik nicht bekannt war, ist es möglich, zuverlässig und in einer kurzen Zeit nach dem erfindungsgemässen Verfahren Steringlycosidkom-plexe herzustellen und durch Umsetzung dieser Komplexe mit Wasser die entsprechenden SG zu erhalten.
In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben. - Sojabohnenlecithin ist im Handel erhältlich.
Beispiel 1
10 kg von kommerziell erhältlichem Sojabohnenlecithin wurden zu 40 Litern Methanol gemischt, in welchem 1,6 kg Kaliumhydroxyd gelöst waren. Die Mischung wurde erwärmt und während 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Die Verunreinigungen wurden entfernt, während die Mischung noch heiss war. Zur Mischung wurden 0,5 kg wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde erwärmt und während weiteren 5 Stunden beim Siedepunkt gerührt. Während die Mischung noch heiss war, wurden die ausgefallenen Kristalle des Komplexes aus Steringlykosid und Kaliumcarbonat durch Filtration getrennt und mit kleinen Mengen Methanol gewaschen, um die anhaftende Reaktionsflüssigkeit zu entfernen. Das Produkt wurde dann genügend mit Wasser gewaschen, um den Komplex zu spalten und das Kaliumcarbonat zu entfernen und getrocknet, um 315 g von rohen Kristallen zu erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus 10 Litern Dioxan umkristallisiert, um 300 g gereinigtes Steringlykosid zu erhalten. Ausbeute 3,0%, Schmelzpunkt 274 °C (Zersetzung). Ein Dünn-schichtchromatogramm (Süicagel) zeigte einen einzigen Fleck s mit einem Rf-Wert 0,4 (Benzol:Äthanol = 5:1).
Elementaranalyse (berechnet als C35H60O6):
Berechnet: C 72,85 H 10,49 Gefunden: C 72,26 H 10,29
io Beispiel 2
100 kg von kommerziell erhältlichem Sojabohnenlecithin wurden zu 500 Litern Methanol gemischt, in welchem 16 kg Kaliumhydroxyd gelöst worden waren. Die Mischung wurde erhitzt und während 3 Stunden beim Siedepunkt gerührt und die 15 Verunreinigungen wurden entfernt, während die Mischung noch heiss war. Zur Mischung wurden 5 kg Natriumbicarbonat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde erhitzt und während weiteren 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Während die Mischung noch heiss war, wurden die ausgefallenen Kristalle 20 des Komplexes aus Steringlykosid und Natriumbicarbonat durch Filtration getrennt und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen, um die anhaftende Reaktionsflüssigkeit zu entfernen. Das Produkt wurde dann genügend mit Wasser gewaschen, um den Komplex zu spalten und das Natriumbicarbonat 25 zu entfernen. Und getrocknet, um 3,1 kg von rohen Kristallen zu erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus 1001 Dioxan umkristallisiert, um 3,0 kg gereinigtes Steringlykosid zu erhalten. Ausbeute 3,0%, Schmelzpunkt 274 °C. (Zersetzung). Ein Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) zeigte einen einzigen 30 Fleck mit einem Rf-Wert 0,4. Benzol:Äthanol = 5:1). Elementaranalyse: C 72,14 H 10,29 Die hämostatische Wirkung von Steryl-ß-D-glucosid (SG), hergestellt nach dem erfindungsgemässen Verfahren, kann in der Veröffentlichung von Motohashi et al. model [Tokyo Jikei-35 kai Medicai College Bulletin 75 (5) 1959] beobachtet werden, indem eine 1 cm lange Schwanzspitze von jeder Maus, welche in Zehnergruppen eingeteilt waren, scharf abgeschnitten und dann die Zeit gemessen wurde, welche verstrich, bis das faserförmige Ausfliessen von Blut aus dem amputierten Schwanzende in das 40 Wasser vollständig aufhörte. Die Ergebnisse, zusammen mit analogen Resultaten für bekannte hämostatische Mittel, können wie folgt zusammengefasst werden.
Tabelle 1
ED50 (mg/kg)
50
55
Verbindung i.v.
i.p.
p.o.
SG
0,082
0,110
1,66
Carbazochrom-Natriumsulfonat (Adona AC-17)
3,6
5,4
36,0
Konjugiertes Oestrogen (Premalin)
14,5
-
-
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, das SG ungefähr 45 mal so wirksam ist bei i.v. und i.p. Verabreichungen und ungefähr 22 60 mal so wirksam bei einer p.o. Verabreichung als das Kontrollarzneimittel Carbazochrom-Natriumsulfonat und ungefähr 177 mal so wirksam bei i.v. Verabreichung wie konjugiertes Oestrogen. (Referenzliteratur: Wallner et al. Med. Klin. 661413, 1971).
65 Die überraschende vaskuläre Stabilisierungswirkung der Verbindung SG kann ebenfalls in einer Anzahl von anerkannten Modellen, von denen die folgenden typisch sind, gezeigt werden.
632 773
4
Das Ausmass der Lungenblutung in Mäusen unter vermin- Verhältniszahl der Hemmungsrate von behandelten Tieren in dertem Druck von 50+0,5 mm Hg/15 Sekunden wurde nach bezug auf die Kontrollgruppe gemäss der Methode von G J. der Ritzmethode abgeschätzt, indem die ED50 von SG aus der Mojovski et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 80,1,1944 berechnetwird.
s
Tabelle 2
EDS0 (mg/kg)
Verbindung i.v.
i.p.
p.o.
SG
2,00
1,70
58,0
Carbazochrom-Natrium-sulfonat
80,0
112,0
400,0
Konjugiertes Oestrogen
-
100,0
-
SG war mehr als 40 mal wirksamer bei einer i.v. Verabrei- 20 als Carbazochrom-Natriumsulfonat und mehr.als 50 mal wirksa-chung, ungefähr 55 mal wirksamer bei einer i.p. Verabreichung mer bei einer i.p. Verabreichung als konjugiertes Oestrogen, und mehr als siebenmal wirksamer bei einer p.o. Verabreichung
C
Claims (7)
- 632 773PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung von reinem Steringlykosid aus rohem Steringlykosid, dadurch gekennzeichnet, dass man rohes Steringlykosid oder eine Substanz, welche rohes Steringlykosid enthält, mit einem anorganischen Salz, das zur Komplexbildung mit Steringlykosid befähigt ist, in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt und den resultierenden Komplex mit Wasser behandelt, wobei der Komplex zersetzt wird, und wobei reines Steringlykosid erhalten wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel einen niedrigen Alkohol verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der niedrige Alkohol Methanol ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganisches Salz ein Carbonatsalz oder ein Bi-carbonatsalz einsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganisches Salz Kaliumhydroxid einsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganische Salze Alkalicarbonate-, bicarbonate oder -nitrate verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Kalium- und Natriumsalze verwendet.Als Ergebnis wurde eine bemerkenswerte Fällungsreaktion gefunden, welche durch Steringlycoside, Carbonate wie Kalium-carbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumbicar-bonat und Lithiumcarbonat und andere anorganische Salze wie 5 Kaliumnitrat in einem organischen Lösungsmittel hervorgerufen wird.Die obige Fällungsreaktion ist sehr sonderbar für Steringlycoside. Des weiteren wurde festgestellt, dass die Steringlycoside durch das Erwärmen der Reaktionsflüssigkeit des Ölbodensat-îozes, welcher grosse Mengen an Fettsäuresalzen und anderen Verunreinigungen enthalten kann, in sonderbarer Weise und vollständig gefällt werden, wenn zum Beispiel Kaliumcarbonat unter Erwärmen in hoch konzentriertem alkalischem Alkohol gelöst wird.15 Im Ölbodensatz liegen die Steringlycoside zum Teil in Form eines Esters mit Fettsäuren vor, in welchem die Fettsäuren an die 6-Stellung des Zuckers gebunden sind. Ein solcher Ester kann in Steringlycosid und Fettsäure gespalten werden, wenn er in Gegenwart von Kaliumhydroxyd in Methanol erwärmt wird, 20 wie in der folgenden Reaktionsgleichung angeführt:Acyl-0CH„H0-ÇH,PH"O-Steryl
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