CH632236A5

CH632236A5 - Process for preparing novel substituted phenylacetonitriles

Info

Publication number: CH632236A5
Application number: CH1534477A
Authority: CH
Inventors: Manfred Dr Maurer; Fritz Walter Lange; Winfried Dr Orth; Heinrich Dipl Chem Miele; Werner Dr Fickert
Original assignee: Ruetgerswerke Ag
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1977-12-13
Publication date: 1982-09-30
Also published as: DE2708142C3; DE2708142A1; DE2708142B2; FR2381750A1; ES462366A1; YU136077A; GR63096B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Phenylacetonitrile der Formel I

cooa

20

COOB I

C— CN

(I)

worin X Natrium oder Kalium bedeutet und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit den Rest R' einführenden Mitteln bei Temperaturen zwischen 70 und 150 °C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin R' eine durch Methyl substituierte C5-C7-Cycloalkylgruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin R die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur 120 bis 130 °C beträgt.

5. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindung der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R verschieden oder gleich ist und eine geradkettige 25 oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise die Methylgruppe und insbesondere die Äthylgruppe bedeutet, und worin R' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgftuppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 30 bis 4 C-Atomen, und insbesondere die Methylgruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 C-Ringatomen, die Benzylgruppe oder eine durch Brom oder Chlor, vorzugsweise Chlor, oder die Gruppe -COORj, worin R^ die oben für R genannte Bedeutung hat, substituierte Benzylgruppe 35 bedeutet.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können dazu verwendet werden, um Verbindungen der folgenden Formel herzustellen

40

CH-CN I

B*

f»)

(II)

worin R' in Anspruch 1 definiert ist, indem man die genannten Verbindungen der Formel I einer partiellen Verseifung und anschliessend einer partiellen Decarboxylierung unterwirft, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach Verseifung mit wässriger Lauge und anschliessendem Ansäuern erhaltene feste oder ölige Substanz nach dem Abtrennen der wässrigen Phase mit Xylol bis zum Siedepunkt erhitzt.

worin R' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit so 1 bis 4 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, und insbesondere die Methylgruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 C-Ringatomen, die Benzylgruppe oder eine durch Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, oder 55 die Carboxylgruppe substituierte Benzylgruppe bedeutet.

Von den Verbindungen der Formel I ausgehend kann man über die Verbindungen der Formel II zu pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen der Phenylessigsäure-Reihe gelangen, z.B. zu den 3-Benzoylphenylessigsäure-6o derivaten der DE-OS 2 258 985 oder, durch Verseifung der Nitrilgruppe, zu neuen 3-Carboxyphenylessigsäurederivaten mit antiinflammatorischer, antirheumatischer, anti-mikrobieller und antiarthritischer Wirkung (vgl. die deutsche Patentanmeldung der Rütgerswerke AG vom gleichen 65 Anmeldetag).

Da für die pharmazeutische Einsatzfähigkeit dieser Verbindungen eine hohe Reinheit angestrebt werden muss, ergab sich das Problem, schon die Verbindungen der Formel II

möglichst rein und isomerenfrei auf technisch einfache und wirtschaftlich vorteilhafte Weise zu gewinnen.

Es hat sich nun gezeigt, dass man, wenn man von den er-findungsgemässen Verbindungen der Formel I ausgeht, die Verbindungen der Formel II in der für die Weiterverarbeitung zu Pharmazeutika notwendigen hohen Reinheit und darüber hinaus mit sehr guten Ausbeuten (80 bis 98%) erhält.

Nach dem aus der Literatur bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen II (E.R. Biehl, H.M. Li, J. Org. Chem. 31,1966,602) wird o-Chlorbenzoesäure in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von frisch hergestelltem Natriumamid mit entsprechenden a-aktiven Hydrogen-komponenten, z.B. Propionitril, Butyronitril usw. umgesetzt. Abgesehen davon, dass dieses Verfahren für technische Ansatzgrössen viel zu aufwendig, umständlich und teuer ist und hinsichtlich der Ausbeute (49-71 %) höchst unbefriedigende Ergebnisse ergibt, liefert die über die Arinstufe verlaufende Reaktion keine einheitlichen Produkte, sondern analog den bei Biehl und Li, I.e., erwähnten Aminobenzoe-säuren Isomerengemische. Dies zeigt sich z.B. in einer Differenz in den Schmelzpunkten: Die nach dem Verfahren von Biehl und Li hergestellte Verbindung II mit R' = CH3 schmilzt bei 134-135 °C, die gleiche nach dem erfindungsge-mässen Verfahren aus I hergestellte Verbindung bei 146-147 °C, also deutlich höher. Die Reinheit der aus I nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen wurde durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen.

Die Verbindungen der Formel I sind deshalb neue, wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von zum Teil bekannten und zum Teil neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Die vom neuen Zwischenprodukt I ausgehende Synthese läuft dabei über die Verbindungen der Formel II, aus denen dann auf an sich bekanntem Wege die wirksamen Verbindungen erhalten werden können, z.B. Ketoprofen aus II (mit R' = CH3) nach dem Verfahren der DE-OS 2 258 985, oder neue 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der Formel A

E'

mit antiinflammatorischer, antirheumatischer, anti-mikrobieller und antiarthritischer Wirkung (vgl. die deutsche Patentanmeldung der Rütgerswerke AG vom gleichen Anmeldetag) aus II durch Verseifung der Nitrilgruppe.

Die Verbindungen II kann man aus den erfindungsge-mäss herstellbaren Verbindungen der Formel I durch partielle Verseifung und Decarboxylierung erhalten. Dabei erhitzt man gewöhnlich die nach Verseifung mit wässriger Lauge und anschliessendem Ansäuern erhaltene feste oder ölige Substanz nach dem Abtrennen der wässrigen Phase mit Xylol bis zum Siedepunkt. Als Xylol kann dabei reines o-, m- oder p-Xylol oder aber auch ein Gemisch der Isomeren verwendet werden. Als besonders vorteilhaft hat sich dabei erwiesen, die zu verseifende Substanz in einem Wasser/Me-thanol-Gemisch = 1:1 zu suspendieren und bei 20 bis 25 °C die hinreichende Menge etwa 10—15%iger wässriger Natronlauge zuzutropfen und bis zur völligen Klarheit des Gemisches zu rühren. Im Prinzip kann aber auch eine andere Lauge gewählt werden, z.B. Kalilauge. Anschliessend kann das Gemisch mit Säure, z.B. Salzsäure auf pH 1 eingestellt wer632 236

den. Die entstandene feste oder ölige Substanz nach dem Abtrennen von der wässrigen Phase wird vorzugsweise mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren mit Xylol bis zur Siedetemperatur erhitzt.

Durch ein derartiges Vorgehen können drei Wirkungen gleichzeitig erzielt werden: Das Produkt wird innerhalb kürzester Zeit entwässert, gleichzeitig decarboxyliert und vor dem Auskristallisieren aus dem Lösungsmittel durch Filtration von anorganischen (z.B. Kochsalz) und organischen Verunreinigungen befreit. Die Ausbeuten sind gut und liegen bei 80-98% der Theorie. Es tritt auch kein lästiges Schäumen der Reaktionsmischung auf, wie es normalerweise gerade bei der Verwendung aromatischer Lösungsmittel zu beobachten ist, was sich insbesondere bei grösseren Ansätzen störend auswirkt. Ausserdem findet beim Erhitzen in Xylol auch keine Verseifung der Nitrilgruppe statt, was aufgrund des noch hohen Wassergehaltes des rohen Verseifungsproduktes eigentlich zu erwarten war. Es ist deshalb möglich, auch ohne aufwendige Zwischentrocknung des Verseifungsproduktes die Verbindungen I selektiv und mit sehr hohen Ausbeuten zu den Verbindungen II zu de-carboxylieren.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel I werden Alkali-3-carbalkoxyphenylcyanessig-säureester der Formel III

COOE

COOE C—CN

worin X Natrium oder Kalium bedeutet und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit den Rest R' einführenden Mitteln bei Temperaturen zwischen 70 und 150 °C, vorzugsweise bei 120 bis 130 °C, umgesetzt. Als derartige Mittel verwendet man vorzugsweise Mittel vom Typ der Dialkyl-sulfate, z.B. Dimethyl- und Diäthylsulfat, Alkyl- und Cyclo-alkylhalogenide, z.B. Butylbromid und Cyclohexylbromid, der Benzylhalogenide bzw. der halogensubstituierten Benzyl-halogenide, z.B. Benzylchlorid und4-Chlorbenzylchlorid, oder der Halogenomethylbenzoesäureester, z.B. 3-Chlor-methylbenzoesäureäthylester. Als bevorzugt zu verwendende Lösungsmittel eignen sich solche Stoffe, die nicht in das Reaktionsgeschehen eingreifen und den für den Ablauf der Reaktion hinreichend hohen Siedepunkt haben, z.B. Äthanol, Butanol, Xylol, Mesitylen, Pseudocumol, Diäthylcarbonat, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäure-triamid. Nach bevorzugtem Behandeln mit Wasser und Entfernen des Lösungsmittels können die Umsetzungsprodukte destillativ gereinigt werden.

Die Alkali-3-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der Formel III, in der X und R die dort angegebene Bedeutung haben, können aus dem 3-Cyanomethylbenzoesäuremethyl-bzw. -äthylester der allgemeinen Formel

OOE

in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, nach den üblichen Methoden der Carbalkoxylierung von Nitrilen,

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

632236

die ein aktives Wasserstoffatom haben, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Dimethyl- oder Diäthylcarbonat in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, insbesondere Natriumbzw. Kaliummethylat oder -äthylat durchgeführt. Das C-Alkalisalz der Verbindungen der Formel III fallt als unlösliches, gelbes Kristallisat an, es kann abfiltriert und durch Waschen mit z.B. Diäthylcarbonat gereinigt werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen III völlig frei vom Ausgangsmaterial IV erhalten, das die späteren Endprodukte verunreinigen könnte.

Die Verbindungen der Formel IV erhält man z.B. aus den entsprechenden 3-Carbalkoxybenzylchloriden der allgemeinen Formel

COOB

worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, durch Umsatz mit Natrium- bzw. Kaliumcyanid in einem niederen Alkohol. Besonders vorteilhaft wird die Nitrilierung in einem solchen Alkohol durchgeführt, dessen Reste R dem R der Formel V entspricht, z.B. nitriliert man Carbäthoxy-benzylchlorid bevorzugt in Äthanol und das Carbomethoxy-benzylchlorid in Methanol. Auf diese Weise kann eine Um-esterung und die Bildung von Gemischen vermieden werden. Grundsätzlich kann man jedoch auch umgekehrt verfahren, ohne dass die Qualität des späteren Endproduktes gemindert wird.

Die Verbindungen der Formel V, worin R die dort angegebene Bedeutung hat, können nach den aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. C.T. Morgan, Ch.R. Porter, J. Chem. Soc. (London) 1926,1256-62, DRP 234 913 oder A.F. Titley, J. Chem. Soc. 1928,2571-2583).

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.

Vorbemerkung Die Dünnschichtchromatogramme werden an Kieselgel-Platten F 254/366 der Firma Woelm durchgeführt.

Lsm: Methanol; Lfm: Benzol :Dioxan: Eisessig = 90:25:4

Aufgetragene Substanzmenge: ca. 200 y.

Präparat 1 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester 108 g (2,2 Mol) Natriumcyanid und 1000 ml Methanol werden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dazu tropft man bei dieser Temperatur innerhalb 1 Stunde 369 g (2 Mol) 3-Chlormethylbenzoesäuremethylester. Man rührt 20 Stunden bei Rückflusstemperatur nach (dabei kräftige Dunkel-farbung und Kochsalzabscheidung), destilliert das überschüssige Methanol soweit ab, dass der Rückstand gerade noch rührbar ist, gibt 500 ml Toluol und 11 Wasser zu, rührt gut durch, trennt die Phasen und rührt die organische mit Wasser cyanidfrei, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von etwa 150 °C. Nun wird der Rückstand an der Hochvakuumpumpe destilliert. Kp0.067mbar: 126-128 °C Ausbeute: 297-308 g = 85-88% d.Th.

Reinheit: 95-96% (Gaschromatographie)

Präparat 2 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester 324 g (6,6 Mol) Natriumcyanid und 1200 ml Äthanol werden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dazu tropft 5 man innerhalb von 1 Vi Stunden 1191 g (6 Mol) 3-Chlor-methylbenzoesäureäthylester. Nach beendeter Zugabe hält man 15 Stunden am Rückfluss, wobei sich unter leichter Braunfärbung des Gemisches Kochsalz abscheidet. Nun destilliert man den Alkohol soweit ab, dass das Gemisch ge-io rade noch rührbar ist (der Alkohol kann beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt werden), nimmt den Rückstand in 11 Toluol und 31 Wasser auf, trennt die Phasen und wäscht die organische mit Wasser cyanidfrei. Nim wird mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt im 15 Wasserstrahlvakuum bei 150 °C Badtemperatur. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum.

Kp0,039nrt)ar: 122-126 °C Ausbeute: 1020-1055g = 90-93% d.Th.

Wasserklare, etwas viskose Flüssigkeit, die zu einem 20 Festkörper vom Schmp. = 34-35 PC erstarrt.

Gaschromatographischermittelter Gehalt: 97-98%.

Präparat 3

Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-25 cyanoessigsäureäthylesters

Man löst 35 g (1,5 GA) Natrium in 700 ml Äthanol und destilliert solange Alkohol ab, bis im Sumpf eine Temperatur von 110 °C erreicht ist. Dazu tropft man nun unter fortwährendem Abdestillieren von Äthanol ein Gemisch aus 30 900 ml Diäthylcarbonat und 189 g (1 Mol) 3-Cyanomethyl-benzoesäureäthylester. Bald beginnt sich ein gelber Festkörper abzuscheiden, dessen Menge mit zunehmender Reaktionsdauer immer grösser wird. Nach beendeter Zugabe des Gemisches destilliert man solange Lösungsmittel ab, bis 35 im Sumpf und am Destillationsübergang 123-125 °C erreicht sind; dabei ist es notwendig, zwischenzeitlich etwa 500 ml Diäthylcarbonat zuzutropfen, um das Gemisch rührfähig zu halten. Man kühlt nun auf Raumtemperatur, saugt ab und wäscht zunächst mit 250 ml Diäthylcarbonat, das man durch 40 Waschen mit etwa 500 ml Xylol verdrängt. Es resultiert das hellgelbe, kristalline und luftbeständige C-Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters, das xylol-feucht zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.

45 Beispiel 1

2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester Das nach Präparat 3 hergestellte Natriumsalz wird in 500 ml Xylol aufgeschlämmt und unter Rühren bei 120-125 °C mit 189 g (146 ml) (1,5 Mol) Dimethylsulfat so (man kann auch die äquivalente Menge Methyljodid einsetzen) tropfenweise versetzt. Man lässt 10 Stunden bei der angegebenen Temperatur nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur, versetzt mit 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische wird lmal mit 500 ml Wasser angerührt. 55 Man destilliert nun das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei etwa 160 °C Badtemperatur.

Rohausbeute: 245-250 g = 90-91% d.Th., bezogen auf den in Beispiel 3 eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäure-äthylester.

6o Die Reinigung erfolgt durch Destillation an der Hochvakuumpumpe:

Kp0,04 mbar* 138—140 °C

Ausbeute: 237-243 g = 86-88,5% d.Th., bezogen auf den in Präparat 3 eingesètzten 3-Cyanomethylbenzoesäure-65 äthylester.

Der 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-propionsäure-äthylester ist eine wasserklare bis ganz schwach gelbstichige Flüssigkeit, deren gaschromatographisch ermittelter Gehalt

bei 98% liegt. Nach einiger Zeit erstarrt das Produkt zu einer festen Masse vom Schmp. = 40-41 °C.

Beispiel 2 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril 275 g (1 Mol) 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-pro-pionsäureäthylester werden in 275 ml Wasser und 275 ml Methanol suspendiert. Bei 20-25 °C (äussere Kühlung) tropft man eine Lösung von 88 g (2,2 Mol) Ätznatron in 500 ml Wasser zu und rührt bei der angegebenen Temperatur bis zur völligen Klarheit der Lösung (etwa 15 Stunden). Man behandelt die Reaktionslösung mit 20 g A-Kohle und stellt sie bei 20-40 °C mit konz. Salzsäure auf pH 1, dabei entweichen geringe Mengen Kohlendioxid. Das zunächst sich ölig abscheidende Produkt kristallisiert bald durch, es wird abgesaugt, mit 250-500 ml Wasser gewaschen, mit 300 ml Xylol Übergossen und unter Rühren das Wasser ausgekreist, dabei geht der organische Anteil des Festkörpers unter leichter Kohlendioxidentwicklung in Lösung, während anwesendes Kochsalz ungelöst bleibt. Nach beendeter Wasserauskreisung gibt man weitere 400 ml Xylol zu, erhitzt kurz zum Rückfluss, lässt auf 120-125 °C kommen, filtriert und lässt das Filtrat unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen; dabei kristallisiert das 2-(3-Carboxyphenyl)-pro-pionitril aus. Man saugt ab, wäscht mit 300 ml Xylol und 500 ml Hexan und trocknet bei etwa 80 °C im Vakuum. Ausbeute: 163-166,5 g = 93-95% d.Th.

Schmp.: 146-147 °C SZ: 308,5; berechnet: 310 DC: 1 Komp.

Farbe: weiss bis ganz schwach beige.

Beispiel 3 2-(3-Carboxyphenyl)-propionsäure 175 g (1 Mol) 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril werden mit einer Lösung aus 140 g {2,5 Mol) KOH in 600 ml Wasser 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Dabei entweicht ein lebhafter Strom Ammoniak. Man kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit 20 g A-Kohle und stellt unter Rühren durch Zugabe von etwa 300 ml konz. Salzsäure auf pH 1, saugt ab, wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 80 °C im Vakuum.

Ausbeute: 183-185 g = 94,3-95,3% d.Th.

Schmp. 157-158 °C

Säurezahl: gefunden: 577,8; berechnet: 578 DC: 1 Komp.

Farbe: weiss

Beispiel 4

2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-buttersäureäthylester Das nach Präparat 3 hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird nach Beispiel 1 anstelle von Dimethylsulfat mit 231 g = 197 ml (1,5 Mol) Diäthylsulfat umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Rohausbeute: 274 g = 94,8% d.Th. Nach Destillation an der Hochvakuumpumpe: 260 g = 90% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäure-äthylester.

KPcuMmbar-- 142-144°C

Farbloses bis schwach gelbstichiges öl.

Beispiel 5 2-(3-Carboxyphenyl)-butyronitril 289 g (1 Mol) des nach Beispiel 4 hergestellten Esters werden unter den Bedingungen des Beispiels 2 verseift und aufgearbeitet. Man erhält 176-179,5 g = 93-95% d.Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-butyronitril.

5 632236

Schmp.: 128-129 °C DC: 1 Komp.

Farbe: weiss bis ganz leicht beige.

5 Beispiel 6

2-(3-Carboxyphenyl)-buttersäure 189 g (1 Mol) des nach Beispiel 5 hergestellten 2-(3-Carb-oxyphenyl)-butyronitrils werden nach Beispiel 3 verseift und aufgearbeitet. Man erhält 200 g = 96% d.Th. 2-(3-Carboxy-lo phenyl)-buttersäure.

Schmp. 181-182°C

Säurezahl: gefunden: 539,8; berechnet: 539 DC: 1 Komp.

Farbe: weiss.

15

Beispiel 7

2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-valeriansäureäthylester Das nach Präparat 3 hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird analog 20 Beispiel 1 weiterverarbeitet, jedoch verwendet man anstelle von Dimethylsulfat 184,5 g (1,5 Mol) 1-Brompropan (man kann auch die äquivalente Menge 1-Jodpropan einsetzen); die Nachrührzeit bei 120-125 °C beträgt 36 Stunden. Rohausbeute an 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-25 valeriansäureäthylester: 257 g = 85% d.Th., bezogen auf nach Beispiel 3 eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäure-äthylester.

KP0,0133 mbar: 132—135 °C Farblose, etwas viskose Flüssigkeit.

30

Beispiel 8 2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitril 303 g (1 Mol) des nach Beispiel 7 hergestellten Esters J5 werden unter den Bedingungen des Beispiels 2 verseift und aufgearbeitet. Man erhält schliesslich 182,5-186,5 g = 90-92% d.Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitril.

Schmp.: 134-135°C

Säurezahl: gefunden: 281; berechnet: 276 DC: 1 Komp.

40 T-, , . r

Farbe: weiss.

Beispiel 9 2-(3-Carboxyphenyl)-valeriansäure 45 203 g (1 Mol) des nach Beispiel 8 hergestellten 2-(3-Carb-oxyphenyl)-valeronitrils werden nach Beispiel 3 verseift und aufgearbeitet.

Ausbeute: 200-204 g = 90-92% d.Th.

Schmp: 158-159 °C so Säurezahl: gefunden: 505; berechnet: 502,5 DC: 1 Komp.

Farbe: weiss.

Beispiel 10

55 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-capronsäureäthylester Man setzt das nach Präparat 3 hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters nach den Bedingungen des Beispiels 1 um, anstelle von Dimethylsulfat verwendet man jedoch 206 g (1,5 Mol) Butylbromid. 6o Die Nachrührzeit beträgt 36 Stunden.

Rohausbeute: 286-289 g = 90-93% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Man destilliert an der Hochvakuumpumpe und sammelt die Fraktion mit dem 65 K-P0,0133 mbar* 137—140 °C

Ausbeute: 253-260 g = 80-82% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Farbloses, etwas viskoses öl.

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Beispiel 11 2-(3-Carboxyphenyl)-capronitril 317 g (1 Mol) nach Beispiel 10 hergestellten Esters werden nach den Bedingungen des Beispiels 2 verseift und aufgearbeitet. Man erhält 173,5-185 g = 80-85% d.Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-capronitril.

Schmp.: 134-135 °C

Säurezahl: gefunden: 261; berechnet: 258 DC: 1 Komp.

Farbe: weiss.

Beispiel 12 2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäure 217 g (1 Mol) des nach Beispiel 11 hergestellten Nitrils werden unter den Bedingungen des Beispiels 3 verseift. Die Aufarbeitung wird insofern geändert, als man die mit Kohle behandelte Verseifungslösung bei Raumtemperatur unter Rühren in vorgelegte überschüssige, halbkonzentrierte Salzsäure einträgt. Dadurch wird die Kristallisation des Endproduktes wesentlich gefördert. Arbeitet man umgekehrt, fällt die 2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäure zuerst klumpig und klebrig an und schliesst erhebliche Mengen anorganischen Salzes ein, das sich dann nur schwer auswaschen lässt. Man wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 80 °C im Vakuum.

Ausbeute: 219-228 g = 93-95% d.Th.

Schmp.: 123 °C

Säurezahl: gefunden: 472; berechnet: 474,25 DC: 1 Komp.

Farbe: weiss.

Beispiel 13

2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-3-methyl-buttersäureäthylester Die nach Präparat 3 hergestellte Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanoessigsäureäthylesters wird wie unter Beispiel 1 beschrieben mit 184,5 g (1,5 Mol) 2-Brom-propan umgesetzt. Man lässt 36 Stunden nachrühren und arbeitet dann wie beschrieben auf.

Rohausbeute: 250-258 g = 82,5-85% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester. KPo,ûl33mbar: 137-140 °C

Ausbeute: 237-243 g = 78-80% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Farblose, etwas viskose Flüssigkeit.

Beispiel 14

2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-butyronitril 303 g (1 Mol) des nach Beispiel 11 hergestellten Esters werden unter den Bedingungen des Beispiels 2 verseift und aufgearbeitet, jedoch gibt man zur xylolischen Lösung des 2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-butyronitrils bei etwa 60 °C unter Rühren 500 ml Hexan und lässt dann erst unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen, bei der man weitere 3 Stunden rührt. Dann erfolgt die weitere Aufarbeitung wie in Beispiel 2, indem man hier nur mit Hexan wäscht.

Ausbeute: 162,5-172,5 g = 80-85% d.Th.

Schmp.: 116-117 °C DC: 1 Komp.

Farbe: weiss bis ganz schwach beige.

Beispiel 15

2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-buttersäure 203 g (1 Mol) des nach Beispiel 14 hergestellten Nitrils werden unter den Bedingungen des Beispiels 6 verseift und nach der in Beispiel 12 beschriebenen Variation aufgearbeitet.

6

Ausbeute: 204-211 g = 92-95% d.Th.

Säurezahl: 498,5; berechnet: 502,5 DC: 1 Komp.

Schmp. 178-179 °C

5

Beispiel 16

Cyano-(3-Carbäthoxyphenyl)-cyclohexylessig-säureäthylester Die nach der Vorschrift des Präparates 3 hergestellte Na-io triumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäure-äthylesters wird unter den Bedingungen des Beispiels 1 und einer Nachrührzeit von 48 Stunden mit 245 g (1,5 Mol) Bromcyclohexan umgesetzt und aufgearbeitet.

Rohausbeute: 297-308 g = 86,7-90% d.Th., bezogen i5 auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester. Kp0,0133mbar: 175-180 °C

Ausbeute: 279-285 g = 80-83% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Farbloses, etwas dickflüssiges Öl.

20

Beispiel 17 (3-Carboxyphenyl)-cyclohexyl-acetonitril 343 g (1 Mol) Cyano-(3-Carbäthoxyphenyl)-cyclohexyl-essigsäureäthylester werden mit 350 ml Methanol gemischt 25 und unter Rühren in eine Lösung von 88 g (2,2 Mol) Ätznatron in 500 ml Wasser bei 20-30 °C eingetragen. Man lässt 24 Stunden bei der angegebenen Temperatur rühren, gibt 500 ml Wasser zu und stellt mit konz. Salzsäure auf pH 1, dabei scheidet sich ein zähes Öl ab. Die wässrige Phase wird 30 abgegossen, der Rückstand mit 500 ml Wasser ausgerührt, das Waschwasser abgegossen und aus dem Rückstand mit 500 ml Xylol alles Wasser ausgekreist. Man filtriert heiss (ca. 110-120 °C) von ungelösten anorganischen Salzen, rührt unter Abkühlen und gibt bei beginnender Kristallisation 35 500 ml Hexan zu. Insgesamt rührt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur, saugt ab, wäscht zuerst mit einem Xylol/He-xan-Gemisch = 1:1 (400 ml) und schliesslich mit Hexan. Man trocknet bei 60 °C im Vakuum.

. Ausbeute: 143-144 °C (leichtes Sintern bei 135 °Q 40 DC: 1 Komp.

Säurezahl: 235; berechnet: 230,5

Beispiel 18

45 (3-Carboxyphenyl)-cyclohexylessigsäure

243 g (1 Mol) (3-Carboxyphenyl)-cyclohexylacetonitril werden 72 Stunden mit einer Lösung aus 224 g (4 Mol) Kaliumhydroxid in 700 ml Wasser am Rückfluss gerührt. Man verdünnt mit 250 ml Wasser, behandelt mit 25 g A-so Kohle und tropft die Lösimg unter Rühren bei 20-25 °C in ein Gemisch aus 500 ml konz. Salzsäure und 500 ml Wasser. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 Stunde, saugt ab und wäscht mit Wasser chlorionenfrei. Das Trocknen erfolgt bei 80-100 °C im Vakuum.

55 Ausbeute: 249-254 g = 95-97% d.Th.

Schmp.: 214-215 °C DC: 1 Komp.

Säurezahl: 425; berechnet: 427,5 Weisse Kristalle.

60

Beispiel 19

2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-3-(4-Chlorphenyl)-

propionsäureäthylester Die nach Präparat 3 hergestellte Natriumverbindung des 65 (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanoessigsäureäthylesters wird unter den Bedingungen des Beispiels 1 mit 242 g (1,5 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid umgesetzt, dabei wird die Nachrührzeit auf 48 Stunden ausgedehnt. Man erhält eine Rohausbeute

von 340-347 g = 88-90% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Kpo,oi33mbar: 205-210 °C

Destillat: 325-330 g = 84,5-85,5% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Farblose, bei Zimmertemperatur hochviskose Substanz.

Beispiel 20

2-(3-Carboxyphenyl)-3-(4-Chlorphenyl)-propionitril 385,5 g (1 Mol) des nach Beispiel 19 hergestellten Esters werden in 400 ml Methanol gelöst und bei etwa 25 °C in eine Lösung von 88 g (2,2 Mol) Ätznatron in 500 ml Wasser eingetragen. Man rührt 24 Stunden bis zur völligen Klarheit und stellt bei Raumtemperatur auf pH 1. Vom sich abscheidenden zähen öl wird die wässrige Phase abgegossen, der Rückstand nochmals mit 500 ml Wasser ausgerührt und dann von der wässrigen Phase abgetrennt. Man versetzt mit 1000 ml Xylol, erhitzt zum Rückfluss, filtriert bei 120-125 °C von unlöslichen Bestandteilen, rührt auf eine Temperatur von 55-60 °C und versetzt mit 750 ml Hexan. Nachdem man etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur hat rühren lassen, wird abgesaugt, mit 500 ml Hexan gewaschen und bei 80-100 °C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 243-252 g = 85-88% d.Th.

Schmp.: 173-174 °C DC: 1 Komp.

Säurezahl: 194; berechnet: 196,2 Weisse Kristalle.

Beispiel 21

2-(3-Carboxyphenyl)-3-(4-Chlorphenyl)-propionsäure 285,5 g (1 Mol) des nach Beispiel 10 hergestellten Nitrils verarbeitet man analog den Bedingungen des Beispiels 18 zu 2-(3-Carboxyphenyl)-3-(4-chlorphenyl)-propionsäure. Ausbeute: 258-274 g = 85-90% d.Th.

Schmp.: 213-214°C Säurezahl: 365,8; berechnet: 366,8 DC: 1 Komp.

Weisse Kristalle.

Beispiel 22 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril Man löst 35 g (1,5 GA) Natrium in 700 ml Methanol und destilliert solange Alkohol ab, bis im Sumpf eine Temperatur von 90 °C erreicht ist. Dazu tropft man unter fortwährendem Abdestillieren von Methanol ein Gemisch aus 800 ml Dimethylcarbonat und 175 g (1 Mol) 3-Cyano-methylbenzoesäuremethylester (siehe Beispiel 1). Bald beginnt sich ein gelber Festkörper abzuscheiden. Nach beendeter Zugabe des Gemisches destilliert man solange Lösungsmittel ab, bis im Sumpf und am Destillationsübergang 90 °C erreicht sind; dabei ist es notwendig, zwischenzeitlich etwa 500 ml Dimethylcarbonat zuzutropfen, um das Gemisch rührfahig zu halten. Man kühlt nun auf Raumtemperatur, saugt ab, wäscht zunächst mit 250 ml Dimethylcarbonat, dann mit 500-600 ml Xylol. Es resultiert eine hell632 236

gelbe, kristalline, luftbeständige Masse, die xylolfeucht zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.

Das C-Natriumsalz des (3-Carbmethoxyphenyl)-cyan-essigsäuremethylesters wird in 500 ml Xylol aufgeschlämmt und unter Rühren bei 120-125 °C mit 189 g = 146 ml (1,5 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise versetzt. Man lässt 10 Stunden bei der angegebenen Temperatur nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur, versetzt mit 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische wird mit 500 ml Wasser ausgerührt; danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei etwa 160 °C Badtemperatur.

Rohausbeute: 210-215 g = 85-87% d.Th.

KP0,0133 mbar* 118-121 °C

Ausbeute: 205-210 g = 83-85% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester.

Der destillierte Ester wird in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser suspendiert. Dazu tropft man bei 20-25 °C eine Lösung von 75 g (1,87 Mol) Ätznatron in 250 ml Wasser. Man rührt bei der angegebenen Temperatur bis zur völligen Klarheit (etwa 15 Stunden). Man behandelt die Reaktionslösung mit 20 g A-Kohle und stellt sie bei 20-40 °C mit konz. Salzsäure auf pH 1, dabei entweichen geringe Mengen Kohlendioxid. Das Produkt scheidet sich zunächst ölig ab, wird aber bald kristallin; es wird abgesaugt, mit 250-500 ml Wasser gewaschen, mit 300 ml Xylol übergössen und unter Rühren das Wasser ausgekreist. Dabei geht unter leichter Kohlendioxidentwicklung bis auf anwesendes Kochsalz alles in Lösung. Nach beendeter Wasser-auskreisung gibt man weitere 350 ml Xylol zu, erhitzt kurz zum Sieden, lässt auf 120-125 °C kommen, filtriert und lässt das Filtrat unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril aus. Man saugt ab, wäscht mit je 400 ml Xylol und Hexan und trocknet bei etwa 80 °C im Vakuum.

Ausbeute: 138,5-141,5 g = 79-81% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester.

Schmp.: 146-147 °C

DC: 1 Komp.

Farbe: weiss bis ganz schwach beige.

Beispiel 23 2-(3-Carboxylphenyl)-propionsäure

Das erhaltene 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril wird mit einer Lösung aus 112 g (2 Mol) Ätzkali in 500 ml Wasser 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dabei entweicht ein lebhafter Strom Ammoniak. Man kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit 20 g A-Kohle und stellt unter Rühren durch Zugabe von etwa 250 ml konz. Salzsäure auf pH 1, saugt ab, wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 80 °C im Vakuum.

Ausbeute: 144-149 g = 74-77% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester.

Schmp.: 157-158 °C

Säurezahl: 577; berechnet: 578

DC: 1 Komp.

Farbe: weiss.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

S

Claims

632 236

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylacetonitrilen der Formel

COOB

COOB

(I)

COOB

(III)
6. Verwendung nach Anspruch 5 der gemäss dem Verfahren nach Anspruch 2 erhaltenen Verbindung.
7. Verwendung nach Anspruch 5 der gemäss dem Verfahren nach Anspruch 3 erhaltenen Verbindung.

10

worin R verschieden oder gleich ist und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und worin R' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 C-Ringatomen, die Benzylgruppe oder eine durch Brom oder Chlor oder die Gruppe -COORj, worin Rx die oben für R genannte Bedeutung hat, substituierte Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkali-3-carbalkoxyphenylcyan-essigsäureester der Formel