CH630897A5

CH630897A5 - Process for preparing novel prostaglandin analogues having a triple bond between C-13 and C-14.

Info

Publication number: CH630897A5
Application number: CH102677A
Authority: CH
Inventors: Herman Walden Smith
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1976-02-17
Filing date: 1977-01-27
Publication date: 1982-07-15
Also published as: JPS6013034B2; DE2704960A1; AU512931B2; ZA77159B; JPS52100448A; NL7701624A; AU2133777A; BE851358A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstel- 45 lung neuer Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den betreffenden bekannten Prostaglandinen dahingehend unterscheiden, dass sie eine Dreifachbindung zwischen C-13 und C-14 aufweisen, das heisst der C-13/C-14-Rest besteht aus -O^C.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Ver-bindungen, z.B. Prostaglandin Ei (PGEi), Prostaglandin E2 (PGE2), Prostaglandin Es (PGE3) und Dihydroprostaglandin Ei (Dihydro-PGEi), ferner PGFa Verbindungen z.B. Prostaglandin Fla (PGFia), Prostaglandin F2a (PGF2a), Prostaglandin F3a (PGFia) und Dihydroprostaglandin Fi« (Dihydro-PGFia), ferner PGFp-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Fiß (PGFiß), Prostaglandin F2ß (PGF2ß), Prostaglandin Faß (PGF3ß) und Dihydroprostaglandin Fiß (Dihydro-PGFiß), ferner PGA-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Ai (PGAi), Prostaglandin A2 (PGA2), Prostaglandin A3 (PGA3) und Dihydroprostaglandin Ai (Dihydro-PGAi), und PGB-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Bi (PGBi), Prostaglandin B2 (PGB2), Prostaglandin B3 (PGB3) und Dihydroprostaglandin Bi (Dihydro-PGBi). «s

Jedes dieser erwähnten bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

50 Dihydro-PGEi:

c00h

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PGFi«:

h oh c00h h oh

PGF2«:

COOH

Dihydro-PGFip:

PGF3«:

COOH PGAi:

\Y NOH

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H OH

COOH

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Dihydro-PGFia:

H OH

COOH

pga2:

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H ' vOH

COOH

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PGFip:

H OH

PGA3:

40

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H vOH

PGF2ß:

50

Dihydro-PGAi:

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H OH

COOH

60

PGFjiî:

PGBI:

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OOH

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PGBa:

cooh

PGBs:

cooh

Hx NOH

cooh

Dihydro-PGBi:

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h x)H

ïn den obigen Formeln wie auch in später gezeigten Formeln bezeichnen gestrichelte Linien zum Cyclopentanring Substituenten in a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungs-iinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Wellenlinien (~) bezeichnen die Bindung der Substituenten in a- oder ß-Konfiguration oder in einem Gemisch aus a- und ß-Konfiguration.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in Jen obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212,38 >1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-13, C-14, C-15 und dergleichen beziehen sich auf dasjenige Kohlenstoffatom im Prostaglandin-Analogon, das sich in der Stellung befindet, die der Stellung mit gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.

Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdre-jend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulär-drüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines derartigen Prostaglandins erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Die Spiegelbilder sämtlicher Formeln geben die anderen Enantiomeren der betreffenden Prostaglandine wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl enantiomerer Moleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razemi-schen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild. Bei der späteren Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder «PG» ist diejenige optisch aktive Form des Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGEt aus Säugetiergewebe zu verstehen. Soll auf die razemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen werden, so wird dem Prostaglandinnamen das Wort razemisch oder die Bezeichnung «dl» vorangestellt. 5 Unter einem «prostaglandinartigen» (PG-artigen) Produkt wird in vorliegender Beschreibung jedes Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der bei den Prostaglandinen bekannten pharmakologischen Zwecke brauchbar ist. Unter einem prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird io ein Cyclopentanderivat verstanden, welches zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.

Diejenigen Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignetes Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das betreffende Stereoisomer des prostaglandinartigen Produkts mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder das betreffende Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts geeignet ist, wieder.

Unter einem «Prostaglandin-Analogon» wird dasjenige Stereoisomer eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomerund dessen Enantiomeren besitzt. Dient eine Formel zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihren Enantiomeren.

Die verschiedenen vorstehend beschriebenen Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen, vergleiche z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(c) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Gly-cerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(d) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibi-

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55 toren,

(e) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

60 (f) das Abschwellen der Nasenräume,

(g) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwir-«5 kungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen), verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

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(h) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus und

(j) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermis-zellen und Keratin bei Tieren.

Bei den PGFa-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Erhöhung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibi-toren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung und

(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Bei den PGFp-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchen-Aggregation und Thrombusbildung und

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Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an io anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

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(e) das Abschwellen der Nasenräume und

(f) die Erhöhung des Blutflusses in der Niere.

Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

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(a) Die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen) und

35 (b) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermis-zellen und Keratin bei Tieren.

Auf Grund dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, 40 Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, 45 Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten Prostaglandine eignen sich zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa so 0,01 bis etwa 50 [ig/kg Körpergewicht pro Minute oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 ug/kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGFa-Verbindungen sind brauchbar zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Diese Verbin-55 düngen eignen sich daher zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, cardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, schwachen und schnellen 60 Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewusstlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletzungen und Traumen. Fachmännische und rasche Not-massnahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Die Prostaglandine sind in Kombi-65 nation mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen eine Erhöhung des Blutdrucks einen kri-

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tischen Faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechter- 3 781429 wird beschrieben, dass die ulzerogene Wirkung von haltung des erforderlichen Blutflusses, zur Perfundierung der bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungslebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreak- hemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung tion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blut- bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe ein-drucks auf normale Werte. Die Prostaglandine sind daher s schliesslich PGEi, PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGEi und brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schocks, der der betreffenden 11 -Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen durch einen starken Blutdruckabfall, Venenerweiterung und inhibiert wird. Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Menge und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von von 0,1-25 mcg/kg/Min. infundiert. Es kann mit Vorteil mit 10 Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren, bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxybenzamin, Nore- Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781429 als keine pinephrin oder dergleichen kombiniert werden. Bei der Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind

Behandlung von Schocks wird das Prostaglandin ferner gleichzeitig als Prostaglandinsythetase-Inhibitoren bekannt,

zweckmässig mit Steroiden kombiniert (z.B. Hydrocortison Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. oder Methylprednisolon), mit Tranquilizern und Antibiotika is Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in (z.B. Lincomycin oder Clindamycin). bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen

Die als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen genannten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Ver- bekannten Dosierungsscheme zur systemischen Verabreistärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Musku- chung.

latur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und 20 Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungs-den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich hemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf ihren Derivaten und Analoga. Diese Verbindungen sind gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird bei-

daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen spielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verab-mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Sti- reicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal mulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paraly- 25 in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von tischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atoni- Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur scher Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die US-PS 3 545 439) gegeben Abstossung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts, werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intra- rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls venöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung 30 rektal verabreichen. Ferner ist orale oder bei Frauen auch in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ng/kg Körperge- vaginale Verabreichung möglich. Ist der Verabreichungsweg wicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin der-

erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des selbe, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in

Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körperge- einer einzigen Dosierungsform.

wicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär inji- 35 Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in ziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschliesslich Typ,

Gewicht und Zustand des Patienten abhängt. Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des

Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Ant- Säugetiers, dem Dosierungsscheme des entzündungshem-agonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung menden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säufreier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbin- 40 getiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/ dung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten ab. So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzün-und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, dungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unange-Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit nehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien 45 in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäss- oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der ent-krankheiten und Hyperthyroidismus. zündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointesti-

Diejenigen Prostaglandine, die vorstehend als brauchbar naie Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirk-zur Herabsetzung und Steuerung übermässiger Magensekre- same Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der tion bezeichnet wurden, vermindern oder verhüten auf diese so diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können. Weise Geschwürbildung im Magen und Darm und beschleu- Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten nigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im gast- Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar als Bronchien-rointestinalen Trakt. Für diesen Zweck werden die Verbin- dilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie SRS-A düngen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörperoder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis ss Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbin-etwa 500 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer düngen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosie-oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung 60 rungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, abhängt. Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Supposito-

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminde- rien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intra-rung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der venöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, systemischen Verabreichung entzündungshemmender Pro- durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für staglandin-synthetase-Inhibitoren resultieren, und sie es Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pul werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung vern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prosta- werden 1 bis 4mal täglich angewandt, wobei die genaue glandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und

Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Anti-Asthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Epi-nephrin und dergleichen) Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen wird auf die US-PS 3 644638 verwiesen.

Die als zum Abschwellen der Nase geeignet bezeichneten Prostaglandine sind für diesen Zweck brauchbar in Dosen von etwa 10 jxg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays, jeweils zur topischen Anwendung.

Die vorstehend entsprechend erwähnten Prostaglandine sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggrega-tion, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszu-ständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die Prostaglandine, die als brauchbar anstelle von Oxytocin bezeichnet wurden, werden verwendet zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen und beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 |J.g/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Austossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder meh630897

rere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen eigenen sich ferner zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systematisch in einer Menge von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird das Prostaglandin lokal oder systemisch verabreicht.

Beispielsweise wird das Prostaglandin oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Das Prostaglandin kann auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen) und als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst erlauben eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und ermöglichen es dem Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Mengen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mittel wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluss in der Säugetierniere, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar bei Nierendisfunktion, insbe9

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sondere bei Blockierung der Nierengefässchicht. Die PGA-verbindungen sind beispielsweise nützlich zur Erleichterung oder Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesen Zwecken werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Menge von 10 bis 1000 p.g/kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer Menge von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der erwünschte Effekt erzielt ist. Anschliessende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden in Mengen von 0,05 bis 2 mg Körpergewicht pro Tag.

Die als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Menschen und Tieren einschliesslich Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Man verwendet die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis-)Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach Aussen, und zur Verzögerung einer Abstossung eigener Haut (homo-grafts).

Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliges Pulver, Spray, als isoionische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge grossflächiger Verbrennungen oder Hautverlust aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rek-'ale oder vaginale Verabreichung.

Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm2 zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 500 (ig/ml Prostaglandin. 5 Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmässig mit Antibiotika wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie z.B. Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und io Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Flugprednisolon eingesetzt, wobei diese Zusätze in der Kombination jeweils in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet werden.

is Es sind bestimmte PG2-artige Verbindungen bekannt, bei welchen der C-13/C-14-Anteil aus einer -C=C-Gruppe besteht. Z.B. wurden von Gandolfi C., et al., Il Farmaco, 27, 1125,13,14-Didehydro-PGF2a und 13,14-Didehydro-PGE2 und deren 15-Epimere beschrieben. Die ZA-PS 73-2329 (Der-20 went Farmdoc CPI54179U) beschreibt 13,14-Didehydro-PGF2a-, -PGF2ß-, -PGE2- und -PGA2-artige Verbindungen mit fakultativer C-16-Alkylsubstitution und fakultativer Oxa- oder Thia-Substitution am C-3. Die genannte ZA-PS beschreibt auch das 8ß, 12a-Stereoisomer der vorstehend 2s beschriebenen Verbindungen; zur Offenbarung von 13,14-Didehydro-PGF2a siehe auch J. Fried, et al., Tetrahedron Letters, 3899 (1963).

Ferner sind auch bestimmte 13,14-Didehydro-PGi-artige Verbindungen bekannt, siehe z.B. J. Fried, et al., Annais of the New York Academy of Science 18,38 (1971), wo das 7-Oxa-13,14-didehydro-PGFio offenbart wird. R. Pappo, et al., Tetrahedron Letters, 2627,2630 (1972) beschreiben raze-misches 13,14-Dihydro-l lß-PGEi, und R. Pappo, et al., Annais of the New York Academy of Science 18,64 (1971) das 13,14-Didehydro-llß-PGBi. Schliesslich beschreiben folgende Patentschriften 13,14-Dihydro-PGBi-artige Verbindungen, BE-PS 777 022 (Derwent Farmdoc CPI 4379IT), DOS 1925 672 (Derwent Farmdoc CPI 41084) und DOS 2 357 781 (Derwent Farmdoc 42046V).

1 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga, Ester dieser Analoga und pharmakologisch zulässige Salze, ferner von C2-Cs-Alkanoaten dieser Analoga der Formel

30

35

40

h.

ch2

c=r

^CHs-CCHsJg-CHs-COORi

CLXXXII

yl.c_c.(ch2)m-CH3 Mx Li wonn in einen der Reste ho ho ho oder

11

630897

bedeutet,

Yi -C=C- ist,

g die Zahl 1,2 oder 3 und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeuten, Mi

oder ein Gemisch aus und

oder

Rs ORô Rs ORö,

Ì14

R' R4,

10

ist, wobei Rs und Rf. Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Li

R3

iu ist, wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlen-

15 Stoffatomen, Cycloalklylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kalium darstellt.

20 Weitere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen besitzen die folgende Formel

(ch2.)g-ch2-c00ri yi-c-c-(cha)m-ch3 mj. li

(CLXXXI A)

worin J^) einen der Reste

0

V ✓

oder

35 aus

40

45 besteht,

(c) PGFß-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring bedeutet, Li,Mi,Ri,Yi, g und m die vorstehend angegebene aus

Bedeutung besitzen.

Im Rahmen der obigen neuen erfindungsgemäss herstell- 50 baren Prostaglandin-Analoga handelt es sich um

(a) PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

55

besteht,

(d) 8ß, 12a-PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclo-60 pentanring aus

0.

65

besteht,

(b) PGFa-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring besteht,

630897

12

(e) 8ß, 12a-PGFa-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

/

ho besteht und

(f) 8ß, 12a-PGFit-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus ho ho besteht.

Diejenigen Prostaglandin-Analoga, welche die Gruppe cis-C H=C H-C11 >( CIhjg aufweisen, werden als PG2-Verbin-dungen bezeichnet. Bedeutet g die Zahl 2, so handelt es sich um «2a-hoino»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen, da in diesem Fall die Carboxyl-terminierte Seitenkette 8 oder 9 Kohlenstoii atome anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGEi aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die Stellungen C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Sie werden daher mit C-2a und C-2b beziffert, wobei man vom C-2 zum C-3 zählt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga besitzen einen -C C- Rest in der Stellung C-13/C-14 und werden dallerais !3,14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.

Dit neuen Verbindungen, welche den Rest -(CH2)m-CH3, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, aufweise«, bezeichnet man aïs «19,20-dinor»-, «20-nor»-, •'20-Methyl»-- oder «20-Aethyl»-Verbindungen, falls n die Zahl «,2,4bzw. 5ist.

Bedeutet mindestens einer der Reste R3 und R4 keinen Wasserstoff carni handelt es sich, abgesehen von den 16-P:i~noxy-Verbindungen, um die 16-Methylverbindungen, eint;; der Rests Rs und R.îis»; Methyl, die 16,16-DimethyJver-f|e pL,2£te R, und sind Methyl, die 16-Fluor-gei:, einer der Reste Ha und R4 bedeutet Fluor, oder >ifit!orverbindungen, R3 und R4 bedeuten beide i J Rz and R : verschieden, so enthält das entsprechende Prostagîandin-Analogon ein asymmetrisches Koh-lenstoffatcm am C-16. Demgemäss sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich «(16S)» und «(16R)». Bei diesen Verbindungen kommt ausserdem das C-16-Epimeren-gemisch «(16RS)» in Frage.

Bedeutet Rs den Methylrest, sc bezeichnet man die Verbindungen als i 5-Methylverbindungen. Bedeutet Ró den Methylrest. so handelt es sich um die 15-Methyläther-Verbindungen.

Erfindungsgemäss können femer die beiden epimeren Konfigurationen der Hydroxyl-oder Methoxygruppe am C-15 hergestellt werden. Wie bereits erwähnt, besitzt PGEi aus Säugetiergeweben am C-15 die S-Konfiguration. Ferner ist beim PGEi aus Säugetiergeweben in der vorliegenden Darstellung die 15-Hydroxylgruppe in a-Konfiguration.

Für das 13,14-Didehydroderivatvon PGEi aus Säugetiergeweben stellt die S-Konfiguration am C-15 a-Hydroxy-Konfiguration dar, wenn man die Konvention anwendet, nach der die Seitenketten der erfindungsgemäss herstellbaren s neuen Prostaglandin-Analoga vorliegend dargestellt wurden. Ferner besitzt (15R)-PGEi nach der zur Darstellung der Prostaglandine vorliegend verwendeten Konvention den 15-Hydroxy-Substituenten in ß-Konfiguration. Die entsprechende (15R)-13,14-Didehydro-PGEi-Verbindung besitzt 10 ebenfalls bei Darstellung unter Verwendung der vorliegend angewandten Konvention die 15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration. Diejenigen neuen Prostaglandin-Analoga, deren 15-Hydroxyl- oder 15-Methoxygruppe gleiche absolute Konfiguration wie(15R)-13,l4-Didehydro-PGE 1 am C-15 besitzt, 15 werden daher als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Fehlt das vorangestellte « 15-epi», so handelt es sich um Verbindungen, deren Konfiguration von 15-Hydroxyl- oder 15-Methoxygruppe die gleiche absolute Konfiguration wie 15(S)-13,14-Didehydro-PGEi hat, das heisst 15a-Hydroxy-Konfiguration. 20 Wie aus vorstehenden Erläuterungen ersichtlich, werden die vorliegend offenbarten neuen PG-Analoga nach dem System von Nelson, N.A., J. Med. Chem. 17,911 (1974) benannt.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen 25 sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste 3» sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethyl-cyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclo-pentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyc-35 lohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclo-nonyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-49 propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyl-äthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-45 Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-

Ät'nylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglan-so dinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.

Insbesondere die neuen 8ß,12a-PGE- und PGE-Verbin-dungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen dahingehend überein, dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGE-55 Verbindungen verwendet, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 8ß,12a-PGF - und PGFa-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGFa-Verbindungen dahingehend überein, 69 dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGFa-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 8ß,12a-PGF - und PGFß-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend 65 beschriebenen PGF-Verbindungen dahingehend überein,

dass sie für jeden der Vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGFß-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.

13

630897

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da die neuen Prostaglandin-Analoga ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzen als das entsprechende bekannte Prostaglandin und daher in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugen als das entsprechende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehend definierten bevorzugten PG-Analoga besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, dass die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal gegeben werden können in Fällen, in denen das betreffende Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion wirksam ist. Diese weiteren Verabreichungswege sind vorteilhaft, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit selteneren, kürzeren oder kleineren Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die genannten neuen Prostaglandin-Analoga können für die verschiedenen Zwecke in verschiedenen Formen verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan,

oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden gewöhnlich sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen Fällen Ri vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nichtwässrigen Medien verwendet werden. Zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet man z.B. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in der Regel in bekannter Weise Suppositorien verwendet. Als Gewebeimplantate verwendet man z.B. eine sterile Tablette oder Sili-konkautschuk-Kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die chemische Struktur der neuen 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegenüber Dehydratisierung und Umlagerung als die entsprechenden Prostaglandine. Diese Verbindungen sind daher überraschend beständig und lagerfähig.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen PG-Analoga können für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verabreicht werden. Bei Verwendung der Esterform gebraucht man z.B. solche, bei denen Ri obiger Definition entspricht. Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Unter diesen sind wiederum der Methyl- und Äthylester besonders bevorzugt wegen optimaler Absorption durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-

und Dodecylester werden besonders wegen verlängerter Wirkung im Körper bevorzugt.

Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga sind solche mit s pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen,

Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium und der Erdalkalimetalle wie z.B. Magnesium und Calcium, obgleich io auch Salze mit Kationen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich insbesondere von primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, 15 Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dode-cylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclo-hexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und 20 ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterozyklische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Pi-perazin und deren Niedrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 25 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin,2-Methylpiper-idin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di-und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanol-amin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 30 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl) aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylgy-camin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epi-nephrin, Procain und dergleichen. Weitere brauchbare Amin-35 salze sind basische Aminosäuresalze, z.B. mit Lysin und Arginin.

Beispiele für pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phe-40 nyltriäthylammoniumion und dergleichen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen PG-Analoga können für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien Hydroxylverbindung verwendet werden oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in einen niederen Alka-45 noatrest, wie z.B. den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest oder ein verzweigtkettiges Alkanoyloxyisomer dieser Reste. Besonders bevorzugt werden für die beschriebenen Zwecke die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxylverbindungen so und die Alkanoyloxy Verbindungen werden gewöhnlich als freie Säuren, als Ester und Salze eingesetzt.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus biologischer Wirkung, Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte neue Verbindungen bevorzugt. Vorzugs-55 weise enthält die Carboxy-terminierte Seitenkette entweder 7 oder 9 Kohlenstoffatome (bzw. Kohlenstoff- und Sauerstoffatome) und besonders bevorzugt 7 Atome, das heisst sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine. Ist die andere Seitenkette der Rest -(CH2)m-CH3, so ist vorzugsweise 60 m die Zahl 3.

In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl oder Fluor bedeutet, sind vorzugsweise Rs und Rf> beide aus Wasserstoff. In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste Rs und R6 Methyl bedeutet, sind vor-65 zugsweise R3 und R4 beide aus Wasserstoff.

Vorzugsweise liegt ferner die 15-Hydroxy- oder 15-Metho-xygruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heisst die Hydroxygruppe soll a-Konfiguration haben, wenn man die

630897

14

O' meln für die neuen 13,14-Didehydro-PG-Analoga wie vorliegend zeichnet.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die einer oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die obigen Bevorzugungen beschreiben die bevorzugten Verbindungen im Rahmen jeder allgemeinen Formel der vorliegend beschriebenen neuen Prostaglandin-Analoga. Die obigen Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen, das in den nachstehenden Schemata erscheint.

Die verschiedenen verwendeten Prostaglandin-Cyclopen-tanringstrukturen sind jeweils repräsentativ für eine bestimmte «Stammstruktur», die zur Benennung und Kate-gorisierung der Prostaglandin-Analoga dient. Gibt eine Formel eine bevorzugte Gattung von PG-Analoga mit einer

/C=<

ch2 ch;

einzigen Cyclopentanringstruktur wieder, dann soll jede entsprechende Gattung von PG-Analoga mit den restlichen vorliegend erwähnten Cyclopentanringstrukturen gleicher-massen bevorzugt sein. Beispielsweise stellen für jede Gat-s tung von durch eine bestimmte Formel wiedergegebenen PGFa-artigen Produkten die entsprechenden Gattungen der PGFp- und PGE-artigen Produkte gleichermassen bevorzugte Ausführungsformen dar.

Wird eine Untergruppe von PG-Analoga einer beliebigen 10 Cyclopentanringstruktur beschrieben, so stellen die entsprechenden Untergruppen von PG-Analoga mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer 15 Verbindungen der Formel

(CHsJg-CHa-COORi.

CLXXXII

Yi-C—C-(CH2)m-CH3 Mi Lx worin die Substituenten weiter oben definiert sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ch2-(ch2)n-ch2-c00ri y CLXXXI

■Y2-|j-C-(CH,)m-CH,

Mi Li worin D, Ri, Li, Mi, g und m weiter oben definiert sind und bedeutet, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist, deyhdrohalo-¥2 den Rest geniert und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasser-

45 stoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

trans -CH=C(Hal) Verbindungen der Formel

/c=cC

CH2 ch2-(ch2)g-ch2-c00ri.

Yl"n~n~(CH2)m~CH3

M» Li worin die Substituenten ebenfalls weiter oben definiert sind, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel CLXXXII herstellt lind anschliessend die C-9-Hydroxyl-gruppe zur Oxo-Gruppe oxidiert und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Die folgenden Schemata beschreiben bevorzugte Methoden, nach welchen die neuen Prostaglandin-Analoga sowie auch die im erfindungsgemässen Verfahren einge-65 setzten Ausgangsverbindungen der Formel CLXXXI hergestellt werden können.

In den folgenden Schematabesitzen die Substituenten Ri, Yi, Y2, Mi und Li die weiter oben angegebene Bedeutung, R7

15

630 897

ist die Gruppe der Formel -(CH2)m-CH3, worin m weiter oben weiter oben definiert. Z2 hat die gleiche Bedeutung wie der definiert ist, und Zi bedeutet cis-CH=CH-CH2-(CH2)g- worin Substituent Zi.

g ebenfalls weiter oben definiert ist. Das Symbol ist auch

Schema A

ho

.CHa-Za-COORi

LXXi

LXXVI

y2-c— c-r7 Aie » II

Ms Li

1

^CH2-Z2-COORi

, y2-c—c-r7 rie il H He Li i

'Ys-C—C-r7

Il il

Mi 1 Li

• ,CH2-Z2-COOCH3

Y2-C C-R7

IL !,

I

v

LXX

LXXIII

LXX IV

LXX V

LXX VI

630897

16

Schema A (Fortsetzung)

Mi 8

/

Rs

,CH2-Z2-C00RI

Y2-C—C-RT

Hq

10

R io0

te

LXXVI

Mi L:

HO

\ ^CH2-Z2-C00RI &

Y2-C—C-Rt

Re II II

Mi Li

Schema B

0 x a

/ CHO HO'

OH

I

0

Ri oO

Y-C—C-RT I! H Ms Lt

LXXVI I

CXXI

15

20

25

30

35

40

45

59

Schema B (Fortsetzung)

, CH2-Z2-C00RI

Y2-C—C-RT

!j Ii

Mg L i

HO

HÒ

HO

Re

,CH2-Z2-C00RI

■^Y2-C—C-R7

iE II

Mi Li

Schema C

CH2-Zi-COORI

Y3-C—C-RT

!! Ii

Mg L i

HO

55 \

CXXI 1

CH2-Zi-COORi

60 ' Ys •* C— C-Rt

Rs I! II

0 Li

CXXIII

CXXIV

CXXXI

CXXXII

65

V

17

630897

Schema C (Fortsetzung)

9O

,CH2-Zi-COORI

Y3-C—C-R7

II 1!

0 Li

/

1 6

V

l@0

CH2-Z1-COOR1

cc kY2-C—C-R7

ü II

0 Li

\1/

ReQ

\ .CHa-Zi-COORi

Y2-C—C-Rt

R1 6 II II

Hi Li

HO

Re

XH2 -Z1 -COORi

Y2-C—C-Rt

II II

Mi Li

CXXXII

10

15

20

CXXX1V

Ms bedeutet cxxxv

35

40

45

Schema D

CH2-Z1-COORi

Y-rrRT

11

Mi Li

*

CH2-Z1-COORi

Yi-C—C-Rt

H II

Mi Li

/\ H OH,

✓ X

H OH,

/\

H bCH3.

il OCH3,

oder ein Gemisch aus

50

CH3 OH

und

55

dH3 OH.

Mó bedeutet cxxxvi

60

65

OR10.

H OR10, ^ bCHs, rf OCH3.

CLXXX

CH3 ORio,

630897

oder ein Gemisch aus und

CH3 ORio, wobei Rio eine Schutzgruppe darstellt. M9 bedeutet

OH

oder

/\ H OH.

Mn bedeutet ein Gemisch aus

und

M12 bedeutet oder

CH3 OH

CftT^OH

cfi3 *OH

CH3 OH.

18

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Nitro-gruppen substituierte Naphthoylreste, unter der Mässgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten an jedem der annelierten 5 aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sein können, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten an jedem annelierten aromatischen Ring die Zahl 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

10

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

/\

M18 ist H ÒH oder O

,1« bedeutet die Hydroxygrappe, Ri6 bedeutet einen Rest OR9, worin R9 eine Acyl-Schutzgruppe gemäss nachstehender Definition ist. Ris bedeutet den Rest -ORio, worin Rio die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt.

R9 bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acyl-Schutz-jruppen R9 gehören bevorzugt:

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Nitro-,;ruppen substituierte Benzoylreste, unter der Massgabe, dass dicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Sub-3tituenten 10 nicht überschreitet und unter der Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,

(d) der Naphthoylrest,

Bei der Herstellung dieser Acylderivate hydroxylgruppen-haltiger Verbindungen können allgemein bekannte Verls fahren angewandt werden. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid 20 oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)20, z.B. mit Benzoesäureanhy-drid, umgesetzt.

Vorzugsweise wird jedoch das in vorstehendem Absatz beschriebene Verfahren mit dem betreffenden Acylhalogenid 25 z.B. der Formel R9Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, ausgeführt. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Fängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die 30 Umsetzung erfolgt gewöhnlich unter verschiedenen Bedingungen nach an sich bekannten Verfahren. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60°C und In-Berührung-Bringen der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder 35 ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel kann entweder in stöchiometri-scher Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Über-schuss angewandt werden.

Die folgenden Reste R9 sind in Säuren (R9OH), Anhy-40 driden ((R9)20) oder Acylchloriden (R9CI) verfügbar: Der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. (2-, 3- oder 4-)-Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimenthylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 45 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, a-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3-oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, 2-so Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, monoveresterte Phthaloyl, Isophthaloyl- oder Terephthaloyl-reste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l-naphthoyl, (2-oder 4-)-Äthyl-l-napthoyl, 2-Isopropyl-l-naphthoyl, 4,5-55 Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-l-naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-l-naphthoyl, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-l-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und der Acetylrest.

60 Man kann somit Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heisst Verbindungen R9CI anwenden. Falls das Acylchlorid nicht verfügbar ist, kann es aus der betreffenden Säure und Phosphor-pentachlorid in bekannter Weise hergestellt werden. Vorzugs-65 weise sollte das Reagens R9OH, (R9)20 oder R9CI keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten Ringkohlenstoffatomen aufweisen.

19

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Die Acylschutzgruppen R.9 werden in der Regel durch De-acylierung entfernt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur. Mit Vorteil wird z.B. mit Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C gearbeitet.

Schutzgruppen Rio sind sämtliche Reste, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den anstehenden Umwandlungen weder angegriffen werden noch gegenüber den verwendeten Reagentien so reaktionsfähig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschliessend bei der weiteren Darstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff ersetzbar sind. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E.J. Corey, Procee-dings of the Robert A. Welch fondation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen,

gehören

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel -C(ORll)(R!2)-CH(Rl3)(Rl4),

worin Rn einen Alkylrestmit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R13 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl l,2oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b+c 2,3 oder 4 ergeben, unter der weiteren Massgabe, dass R12 und R13 gleich oder verschieden sein können, und R14 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe der Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat beliebiger Hydroxylgruppen der PG-artigen Zwischenprodukte vorzugsweise durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydro-chlorid. Das Dihydropyran kann in grossem stöchiometri-schem Übersf-buss, vorzugsweise der 4- bis lOfachen stöchio-metrischen Menge, eingesetzt werden. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50°C beendet.

Besteht die Schutzgruppe z.B. aus dem Tetrahydrofuranylrest, so arbeitet man wie im vorangehenden Absatz beschrieben, jedoch mit 2,3-Dihydrofuran anstelle des 2,3-Dihydropyrans.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

-C(ORi i)(Rn)-CH(Ri3)(Ri4)

worin Ri 1, P R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das betreffende Reagens vorzugsweise aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel

C(ORu)(Ri2)=C(Ri3)(Ri4),

oder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen

Verbindung, z.B. 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C.B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89,3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen Rio können durch mild saure Hydrolyse entfernt werden. Beispielsweise erreicht man die Hydrolyse der Schutzgrupen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wäss-riger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C.

Schema A liefert ein Verfahren, wonach aus prostaglandinartigen Zwischenprodukten entsprechende 14-Halogen-PGF-Verbindungen, die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, hergestellt werden können.

Die Verbindung der Formel LXXI kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Oxidation nach bekanten Methoden gebildet, z.B. unter Verwendung von Jones-Reagens. Die Verbindung LXXIII wird aus der Verbindung LXXI oder Verbindung LXXII durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten. Die Hydrolyse erfolgt, wenn man die Verbindung z.B. mit Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure wie vorstehend beschrieben vermischt.

Die Verbindung der Formel LXXIV wird aus der Verbindung LXXIII durch Umwandlung des Rests Ri in die Methylestergruppe gebildet, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die C-l 5-Epimeren werden voneinander getrennt, wobei man die Verbindung LXXV erhält.

Die Verbindung der Formel LXXVI, die durch die Formel LXXIII wiedergegeben wird, wenn Ms aus den einzelnen C-l 5-Epimeren besteht, wird fakultativ aus der Verbindung LXXV durch Umwandlung des Methylesters in einen Rest Ri gebildet.

Die Verbindung der Formel LXXVII wird aus der Verbindung LXXVI, worin Mis =0 bedeutet, durch Carbonylre-duktion erhalten, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Das Schema B liefert ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung des bizyklischen Lactonaldehyds der Formel CXXI in das PGF2a-artige Zwischenprodukt CXXIV, das nach dem Verfahren von Schema C zur Herstellung neuer 13,14-Didehydro-PGF2a-artiger Verbindung dient.

Die Verbindung der Formel CXXI ist bekannt. Sie ist entweder in einer der beiden reinen enantiomeren Formen oder als Gemisch aus den beiden Enantiomeren erhältlich. Die Verbindung der Formel CXXII wird aus der Verbindung CXXI auf bekannte Weise hergestellt. Man verwendet somit allgemein bekannte Methoden. Die Verbindung der Formel CXXIII wird dann aus der Verbindung CXXII hergestellt. Die Verbindung der Formel CXXIV wird dann aus der Verbindung CXXIII gebildet, indem man zunächst die Schutzgruppen Rio hydrolysiert (unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren), worauf man die C-l 5-Epimeren trennt, wenn Rs die Methylgruppe bedeutet. Man wendet vorstehend beschriebene Methoden an, z.B. Silikagelchromato-graphie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

Wie weiter oben beschrieben, werden die hergestellten PGFct-artigen Verbindungen erfindungsgemäss in die betreffenden PGE-artigen Verbindungen überführt.

Schema C liefert ein Verfahren, nach welchem eine bekannte Verbindung der Formel CXXXI in die entsprechende 14-Halogen-PGF-artige Verbindung CXXXVI überführt wird. Die Verbindung der Formel CXXXII wird aus der Verbindung CXXXI durch.selektive Oxidation des C-15-

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20

Alkohols gebildet. Die Oxidation erfolgt nach konventionellen Methoden, z.B. mit 2,3-dichlor-5,6-dicyanbenzo-chinon, aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperoxid,

siehe Fieser, et al., «Reagents for Organic Synthesis» John Wiley and Sons, New York, N.Y. S. 215,637 und 731.

Die Verbindung der Formel CXXXIII wird aus der Verbindung CXXXII durch Schutz der freien Hydroxylgruppen mit Acylgruppen R9 gebildet. Dabei wendet man vorstehend beschriebene Verfahren an. Gegebenenfalls können auch Silylgruppen der Formel -Si(Gi)3, worin gl die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, anstelle der Acylschutz-gruppen verwendet werden. Ferner kann ein Schutz durch Acyl- oder Silylgruppen unterbleiben, wenn Rs und Re im Rest Mi der Formel CXXXVI beide aus Wasserstoff bestehen.

Die Verbindung der Formel CXXXIV wird aus der Verbindung CXXXIII durch Halogenierung in 14-Stellung hergestellt. Diese Halogenierung erfolgt nach einer von mehreren bekannten Methoden.

Ein besonders nützliches Reagens zur vorliegenden Umsetzung ist Sulfurylchlorid. Die Produktgemische werden in konventioneller Weise zerlegt. Die Verbindung der Formel CXXXV wird dann aus der Verbindung CXXXIV durch Umwandlung der 15-Oxogruppe in einen Rest Mi erzeugt, wobei man bekannte Methoden anwendet. Dann wird die Verbindung der Formel CXXXVI aus der Verbindung CXXXV hergestellt unter Entfernung allfällig vorhandener Acyl- oder Silyl-Schutzgruppen, wobei man den vorstehend beschriebenen Verfahren folgt.

Schema D liefert das erste erfindungsgemässe Verfahren . zur Umwandlung der beschriebenen 14-HalogenVerbindungen in 13,14-Didehydro-PG-Produkte.

Die erfindungsgemässe Umwandlung gemäss Schema D (CLXXXI CLXXXI) erfolgt durch Dehydrohalogenie-rung. Nach dem bevorzugten Verfahren dient als Verdünnungsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen aprotischen Lösungsmittel und Methanol im Volumenverhältnis 5:1 bis 10:1. Dann wird eine starke organische Base, z.B. Kalium-t-butylat oder Natriummethylat zugegeben, worauf man die Reaktion zu Ende laufen lässt, was gewöhnlich innerhalb etwa 24 Stunden erfolgt. Zweckmässig verwendet man Reaktionstemperaturen von 0 bis 25°C.

Wird z.B. diese Dehydrohalogenierung auf PGE- oder PGA-artige Verbindungen oder 8ß,12a-PGE- oder PGA-artige Verbindungen angewandt, so erfolgt unerwünschte Dehydratisierung und/oder Doppelbindungswanderung. Daher werden diese Dehydrohalogenierungen an PGF-arligen Verbindungen ausgeführt, worauf man die 13,14-Didehydro-PGF-Verbindungen nach dem weiteren erfindungsgemässen Verfahren in diebetreffenden 13,14-Dide-hydro-PGE- oder -PGA-artigen Produkte umwandelt. Nach diesen erfindungsgemässen Verfahren wird somit die 14-Halogen-PGF-Verbindung nacheinander in eine 13,14-Didehydro-PGF-Verbindung und dann in 13,14-Didehydro-PGE-Verbindungen umgewandelt.

Nach den Verfahren der obigen Schemata erhält man gewöhnlich aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-Produkte.

Werden z.B. razemische Zwischenprodukte eingesetzt, so erhält man razemische Produkte. Diese Produkte können in razeinischer Form verwendet oder nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt werden. Erhält man z.B. eine PG-artige freie Säure, so wird die razemische Form in d- und 1-form zerlegt, indem man die Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus 2 Diastereomeren erhält, das in bekannter Weise zerlegt werden kann (z.B. durch fraktionierte Kristallisation) unter

Bildung der diastereomeren Salze. Die optisch aktive Säure kann dann nach bekannten Methoden aus dem Salz rückgewonnen werden.

Bei sämtlichen beschriebenen Umsetzungen können die s Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit werden. Beispielsweise werden die Produkte der verschiedenen Stufen durch eine dünn-schichtenchromatographisch verfolgte Silikagelchromato-graphie von den jeweiligen Ausgangsmaterialien und Verun-10 reinigungen befreit.

Wie bereits erwähnt, führen die Verfahren verschieden zu Säuren (Ri bedeutet Wasserstoff) oder Estern bzw. Salzen.

Wurde ein Alkylester erhalten, während man eine Säure anstrebt, so kann die Verseifung nach Verfahren, die für xs PGF-Verbindungen bekannt sind, erfolgen.

Bei Alkylestern von erhaltenen PGE-artigen Verbindungen können enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in die Säuren in bekannter Weise angewandt werden, falls die Verseifung eine Dehydratisierung des Pro-20 staglandins bewirken würde. Die Herstellung einer Esterase wird in der US-PS 3 761356 beschrieben.

Wurde eine Säure hergestellt, während man einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester wünscht, so kann die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem 25 betreffenden Diazokohlenwasserstoff erfolgen. Beispielsweise erhält man mit Diazomethan die Methylester. Analog führt die Verwendung beispielsweise von Diazoäthan, Diazo-butan, l-Diazo-2-äthylhexan, und Diazodecan zum Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester. Diazocyclohexan und 30 Phenyldiazomethan ergeben die Cyclohexyl- und Benzyl-ester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt vorzugsweise, indem man eine Lösung des Diazokohlenwas-serstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, insbe-35 sondere in Diäthyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmässig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel gewöhnlich abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugs-40 weise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur gewünschten Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten betragen, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt 45 oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umset-50 zung der freien Säure zum Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Ciclopentyljodid, Benzyl-jodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze 55 werden gewöhnlich nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise unter Lösen der Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak, Abdunsten von überschüssigem Ammoniak bei vermindertem Druck und Zugabe der stöchiometrischen Menge Silbernitrat.

60 Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenyl-ester aus den aromatischen Alkoholen und den PG-Verbindungen in Form der freien Säure stehen mehrere Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

65 Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, mit Pivaloyl-halogenid zum gemischten Säureanhydrid umgewandelt und dann mit dem aromatischen Alkohol umgesetzt. Anstelle des

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Pivaloylhalogenids kann man auch ein Alkyl- oder Arylsul-fonylhalogenid wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid verwenden, siehe die BE-PS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc Mos. 33705T und 3901 IT.

Ein weiteres bevorzugtes Verfahren verwendet das Kupplungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die PG-Verbindung wird gewöhnlich mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen:

(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem aromatischen Alkohol.

Das gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Temperaturen von -40 bis +60°C, vorzugsweise bei -10 bis + 10°C, wo die Geschwindigkeit hinreichend ist, Nebenreaktionen jedoch minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuss von beispielsweise 1,2 bis 4,0 Moläquivalenten pro Mol der PG-Verbindung angewandt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei Aceton bevorzugt wird, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden können. Die Reaktion kann in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, durchgeführt werden. Gleichzeitig gebildetes Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muss jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.

Der aromatisierte Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss eingesetzt, um sicherzustellen, dass das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol kann nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden entfernt werden, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalysator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthyl-amin und Dimethylanilin. Auch 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin, wie 2,6-Dimethyllutidin, hingegen ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft insbesondere glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Das Reaktionsgemisch wird in der Regel nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt kann gereinigt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton, durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren Nicht-Lösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser können feste Ester in freifliessende, kristalline Form überführt werden. Die Kristalle werden dann gewöhnlich in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zen-trifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen auf etwa 75°C trocknen. Obgleich die Kristalle für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein sind, können sie in gleicher Weise umkristallisiert werden, wobei man nach jeder Umkristallisierung erhöhte Reinheit erzielt.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren in freier Säusreform hergestellten neuen Verbindungen können durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt werden, wobei entsprechende Kationen und Amine vorstehend aufgeführt sind. Diese io Umwandlung erfolgt in der Regel nach verschiedenen bekannten Verfahren, die sich allgemein zur Herstellung von anorganischen, das heisst Metall- oder Ammoniumsalzen, eignen. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im 15 Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, eine erfindungsgemäss erhaltene Säure in Wasser zu lösen, das die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erzielt man mit Natriumhy-20 droxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdampfen des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mässiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, wird das feste anorganische Salz 2s gebildet, falls man diese Form anstrebt.

Zur Herstellung eines Aminsalzes kann eine erfindungsgemäss hergestellte Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mässiger oder niedriger Polarität gelöst werden. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere 30 Diäthyläther und Benzol. Dann wird vorzugsweise mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zur Lösung zugegeben. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich in fester Form durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmit-35 tels niedriger Polarität oder durch Einengen gewonnen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuss rasch abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, 40 können hergestellt werden durch Vermischen der erfindungsgemäss erhaltenen Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wäss-riger Lösung und anschliessendes Abdunsten des Wassers.

Die neuen Verbindungen der Formel CLXXXII werden 45 erfindungsgemäss ebenfalls in die entsprechenden C2-C8-Alkanoate überführt, indem man die eine freie Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung mit einem C2-Cs-Acylie-rungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer entsprechenden Alkancarbonsäure, das heisst einer Alkancarbon-so säure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen umsetzt. Mit Acetanhy-drid beispielsweise wird das entsprechende Acetat erhalten. Die analoge Verwendung von Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid führt zum entsprechenden Acylat.

55 Die Acylierung wird zweckmässig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, vermischt. Man arbeitet insbesondere mit einem wesentlichen Überschuss an Anhydrid, vorzugsweise 60 mit etwa 10 bis etwa 10 000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Reaktionsverdünnungsmittel und -lösungsmittel.

Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel (z.B. Dioxan) kann zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet 65 man ausreichend tertiäres Amin, um die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure sowie in der Hydroxylverbindung allfällig vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.

Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise bei etwa 0 bis

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100°C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur, der Art von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin beträgt die Reaktionszeit z.B. bei 25°C 12 bis 24 Stunden.

Das acylierte Produkt kann nach konventionellen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Acylat wird vorzugsweise aus dem Diäthyläther-Extrakt durch Eindunsten gewonnen. Es kann dann in konventioneller Weise gereinigt werden, zweckmässig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-600 und T-60 an Deuterochlorofornilösungen, mit Tetramethyl-silan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC-Modell 21-110B oder einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden die Trimethylsilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht. Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendet wird,

bestand aus Äthylacetat/Essigsäure/Cyclohexan/Wasser (90:20:50:100) nach der Abwandlung von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,257 (1966). Unter Skelly-solve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter Silikagelchromatographie werden Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromato-gramm das reine Produkt, das heisst frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen, enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt. Die spezifischen Drehungen [a] wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bestimmt unter Verwendung eines automatischen Polarimeters Perkin-Elmer Modell 141.

Präparat 1

14-chlor-16,16-dimethyl-PGF2a-methylester-11,15-Bis-tetrahydropyranyläther g = 1, R3 und R.4 von Li = Methyl,

A

M6= H OTHP,

Ri = Methyl, Ih = Wasserstoff, R7 = n-Butyl,

Ris = Tetrahydropyranyloxy,

Y2 = trans-CH=C(Cl)-) oder dessen 15-Epimer

A. Natriumhydrid (0,40 g, 57% in Mineralöl) in 20 ml Dimethylsulfoxid wird zu 1,82 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten unter Rühren bei 20°C gehalten, dann wird eine Lösung von 0,38 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-Chlor-(3R)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1 -octenyl]-1 a-cyclopentan-acetaldehyd-y-lactol-bis-tetrahydropyranyläther in 10 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt und dann mit Benzol verdünnt. Dann werden langsam 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 10° oder darunter gehalten wird. Die wässrige Phase wird mit 50 ml s Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natrium-chloridlösung gewaschen und dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man einen halbkristallinen Rückstand, der an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chroma-10 tographiert wird unter Eluieren mit 20% Äthylacetat/n-Hexan. Dabei erhält man 0,241 g der der Titelverbindung entsprechenden freien Säure mit NMR-Absorptionen bei 0,65-1,1,1,1-1,4,1,4-1,8,1,8-2,6,2,8-4,4,4,05,4,4-4,8, 5,2-5,75 und 6,0-6,9 8.

15

B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A, in 15 ml Diäthyläther gelöst, wird mit Diazomethan verestert, wobei man einen stöchiometrischen Überschuss anwendet. Der rohe Methylester wird an 100 g mit 2% Aceton/Methylenchlorid 20 gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 2 bis 12% Aceton in Methylenchlorid erhält man die Titelver-bindung.

Wiederholt man das Verfahren dieses Präparates, jedoch mit dem (3R)-Lactol, so erhält man den 15-epi-14-Chlor-25 PGF2a-methylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyläther, NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1,1,1-1,4,1,4-1,8,1,8-2,55,3,15-4,2,3,66,4,05,4,5-4,8,5,2-5,8 und 5,6 8.

Wiederholt man ferner das beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung von 5-Carboxypentyltriphenylphospho-30 niumbromid oder 6-Carboxyhexyltriphenylphosphonium-bromid anstelle des 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium-bromids, so erhält man die 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-14-chlor-PGF2a-Verbindungen oder deren 15-Epimere.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1, 35 jedoch bei Ersatz des 3-Carboxybutyltriphenylphosphoni-umbromids durch 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphos-phoniumbromid den 2,2-Difluor-14-chlor-PGF2a-artigen Tetrahydropyranyläther oder dessen 15-Epimer.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1 40 bei Ersatz des Lactols durch andere Lactole und gegebenenfalls des Wittig-Reagenses durch eines der obigen Reagentien diebetreffenden 14-Chlor-PGF2a-artigen Produkte.

Präparat 2

45 15-Methyl-14-chlor-PGF2a-methylester (Formel LXXVI:

R3 und R4 von Li = Wasserstoff,

Mi = CH3 SOH,

Mis = H NOH,

55

Ri = Methyl, R7 = n-Butyl, Rs = Hydroxy,

Y2 = trans-CH=C(C1)-, Z2 = cis-CH=CH(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer.

60 A. Eine Lösung von 5,7 g 3cc-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1 -octenyl]-1 a-cyclo-pentanessigsäure-y-lacton in 150 ml Methanol wird deacy-liert, wobei man das 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-chlor(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1 -octenyl]-1 a-cyclopentanessig-

65 säure-y-lacton erhält.

Eine Probe des entsprechenden (3R)-Ausgangsmaterials wird analog deacyliert, wobei man das betreffende (3R)-Pro-dukt erhält.

23

630 897

B. Eine Lösung von 3,65 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -60°C abgekühlt, dann wird Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol (85 ml) im Verlauf von 23 Minuten bei -70°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24 Minuten gerührt, dann werden bei -60°C langsam 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei sich ein Gel als Niederschlag bildet. Dieses Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende Lactol erhält.

C. Nach dem Verfahren von Präparat 1 wird Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid mit 4-Carboxybutyltriphenylphos-phoniumbromid und dann mit dem Lactol gemäss Teil B vereinigt, wobei man die freie Säureform der Titelverbindung erhält.

Das Reaktionsprodukt gemäss Teil C wird nach obigem Verfahren mit Diazomethan verestert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Wiederholt man die Stufen B bis D, jedoch mit dem deacy-lierten (3R)-Lacton, so erhält man den 15-epi-15-Methyl-14-chlor-PGFia-methylester.

Die Herstellung der Titel verbindung oder ihres 15-Epimeren kann auch nach dem Verfahren von Schema 3 erfolgen. Dabei wird das 3(RS)-3-Methyl-lacton hergestellt, wobei die chromatographische Trennung unterbleibt.

Sodann wird das 3(RS)-3-Methyl-lactol hergestellt. Dann wird nach dem Verfahren von Präparat 1 der ( 15 RS)-15-Methyl-14-chlor-PGF2a-bis-tetrahydropyranyl-äther-methylester durch Methylveresterung der freien Säure gebildet. Die Tetrahydropyranylreste können dann hydroly-siert werden, worauf die C-l 5-Epimeren chromatographisch getrennt werden.

Nach dem Verfahren von Präparat 2 oder dem vorstehenden Alternativverfahren werden aus anderen entsprechenden Lactolen die 15-epi-15-Methyl- oder 15-Methyl-PGFsa-artigen Verbindungen erhalten.

Präparat 3

15-Methyl- 14-chlor-PGF2« (Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Wasserstoff,

CH3 noh

Mis= H <OH,

Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Rs = Hydroxy,

Yi = trans-CH=C(Cl)-, Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Präparat 2 oder seines 15-Epimeren in 20 ml Methanol wird auf 0°C abgekühlt. Zu dem resultierenden Gemisch werden in Stickstoffatmosphäre 12 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung zugetropft. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt und mit 24 ml einer 2-molaren wässrigen Natriumbisulfatlö-sung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann dann an 150 g Silikagel Chromatographien werden, wobei man die Titelverbindung oder ihr 15-Epimer erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch mit einem der beschriebenen 15-Methyl- 14-chlor-PGF<x-artigen Methylester, so erhält man die betreffenden freien Säuren.

Präparat 4

14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a-methylester (Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Methyl,

Mi = rf^OH

Mi8= ^ ^H,

Ri = Methyl, R7 = n-Butyl, Rs = Hydroxy,

Y2 = trans-CH=C(Cl)-, (Z2 = eis CH=CH-(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A. 0,241 g

14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a-bis-tetrahydropyranyläther werden mit 20 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) bei 40°C 4 Stunden umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und lyophylisiert. Der Rückstand wird mit Diazomethan verestert, wobei mit Essigsäure in Äther abgestoppt wird, dann wird mit Natrium-bicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand ergibt beim Chromatographieren unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (3:1) 0,056 g reines Produkt mit NMR-Absorptionen bei 0,44,0,98,1,1-1,42,1,42-2,6, 2,7-3,4,3,7,3,8-4,5,4,04,5,25-5,8 und 5,65 8. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 395,340,331,296 und 281 ; charakteristische Ester-IR-Absorptionen bei 1550,1577, 1760 und 3450 cm-1.

Aus dem betreffenden 15-epimeren Ausgangsmaterial erhält man das 15-epimere Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 4 jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch einen der in und im Anschluss an Präparat 1 beschriebenen 11,15-Bis-tetrahy-dropyranyläther, 11-Tetrahydropyranylätheroder 15-Tetra-hydropyranyläther, so erhält man die betreffenden 14-Chlor-PGF2a-15-methyläther- oder 14-Chlor-PGF2a-Verbindungen.

Präparat 5

15-Methyl-14-chlor-PGE2-methylester, (Formel LXXVI: R3 und R4 von Li und R6 von Mi = Wasserstoff, Mis = Ri und Rs = Methyl, R7 = n-Butyl, Rs = Hydroxy, Y2 = trans-CH=C(C1), Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-) oder dessen

15-Epimer.

A. Eine Lösung des auf obige Weise hergestellten 15-Methyl-14-chlor-PGF2a-methylester-11,15-bis-tetrahydro-pyranyläthers in 60 ml Aceton wird auf -25°C abgekühlt. Dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei -25°C gerührt und mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei -25°C wird das Gemisch mit 200 ml Wasser von 0°C verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,1 n-Kaliumbicarbonatlösung und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den

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15-Methyl-14-chlor-PGE2-methylester-11,15-bis-tetrahydro-pyranyläther erhält.

B. Eine Lösung des Rohprodukts gemäss Teil A wird mit 16 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essgisäure (1:3:6) umgesetzt und 4 Stunden bei 40°C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses wird an 25 g in 5% Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 5 bis 40% Aceton in Methylenchlorid. Dabei wird das reine Produkt erhalten.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epimeren Ausgangsmaterial, so erhält man das 15-epi-mere Produkt.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Präparat 5, jedoch mit den verschiedenen, in oder im Anschluss an Präparat 1 beschriebenen 15-Methyl- 14-chlor- PGFa-methyl-ester-11,15-bis-tetrahydropyranyläthers oder -15-tetrahydro-pyranyläthern, so erhält man diebetreffenden 14-Methyl-14-chlor-PGE-Produkte.

Präparat 6

14-ChIor-PGFia-methylester oder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 4,8 g 14-Chlor-PGF2a-methylester in 90 ml Aceton und 60 ml Benzol, die 0,75 g Tris(tripheny lphos-phin)-rhodium(I)-chlorid enthält, wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff von 1 bis 3 Atmosphären 3 Vi Stunden geschüttelt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird an 400 g in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 1 bis 6% Methanol in Methylenchlorid. Dabei werden 0,90 g unreines Produkt erhalten. Es wird durch Silikagelchromatographie zum reinen Produkt gereinigt.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi-14-chlor-PGF2«-methylester, so erhält man den 15-epi-14-Chlor-PGFia-methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 6, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine der in oder im Anschluss an Präparat 1 beschriebenen PGF2a-Verbin-dungen, so erhält man die betreffenden PGFia-artigen Produkte.

Präparat 7

i 4-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2ß, Natriumsalz.

Eine Lösung von 100 mg 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a in 50 ml Wasser und Äthanol (1:1) wird auf 5°C abgekühlt und mit der äquivalenten Menge 0,1 n-wässriger Natriumhy-droxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zu einem Rückstand aus der Titel verbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24 mit Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammoniumhy-droxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid anstelle des Natriumhydroxids, so erhält man die entsprechenden Salze des 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2«. Ebenso werden nach dem Verfahren von Beispiel 24 die verschiedenen anderen prostaglandinartigen Säuren, die vorstehend beschrieben wurden, in ihre Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trimethylam-monium- oder Benzyltrimethylammoniumsalze überführt.

Beispiel 1

Î 5-Methyl-l 3,14-didehydro-PGF2o-methylester (Formel CLXXXII: Ri und Rs = Methyl, R3 und R4 von Li und Rs von Mi = Wasserstoff, R? = n-Butyl, Yi = -C=C-, Zi = cis-CH=CH-(CH2)3-,

ho

3- CC

ho' ).

Vergleiche Schemata C und D

A. 14,4 g 15-Keto-PGF2a-methylester der Formel CXXXII in 35 ml Pyridin werden mit 10,5 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird 2 Stunden ablaufen gelassen. Dann wird das resultierende Gemisch mit Eiswasser verdünnt, abgekühlt und mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure und Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei 24,18 g rohes Produkt der Formel CXXXIII (Rie = Benzoyloxy) erhalten werden. Die chromatographische Reinigung von 15,8 g dieses Rohprodukts an 600 g Silikagel ergibt unter Eluieren mit 15% Äthylacetat in Hexan 13,6g reine Verbindung.

B. 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff werden zum Einfrieren abgekühlt und es werden 1,38 g Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumbicar-bonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 5,6 g rohes 13,14-Dibrom-Produkt erhält. Diese rohe Dibromverbindung wird in 25 ml Pyridin 1 Vz Stunden auf 90 bis 95°C erwärmt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die resultierende dunkel gefärbte Lösung wird dann mit eiskalter 5%iger Schwefelsäure verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 5 g rohes Produkt der Formel CXXXIV erhalten werden. Die chromatographische Reinigung an 320 g Silikagel ergibt beim Eluieren mit 5% Äthylacetat in Benzol 2,13 g Produkt.

C. Zu einer Lösung von 6,32 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 45 ml Tetrahydrofuran von -78°C wird überschüssiges Methylmagnesiumbromid in Äther zugetropft. Die Reaktion läuft 5 Minuten und wird dann durch Zusatz von wässriger Kaliumbisulfatlösung beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 6,5 g rohe Verbindung CXXXV erhält. Das Rohprodukt wird an 315 g Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 7,5% Äthylacetat in Benzol. Dabei werden 4,28 g der Verbindung CXXXV als Gemisch der C-l 5-Epimeren erhalten.

D. Eine Lösung von 4,28 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 45 ml Methanol wird mit 1,5 g ICaliumcarbonat bei Raumtemperatur 72 Stunden behandelt. Die resultierende Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, dann wird mit 5%iger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird abgekühlt, mit 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung angesäuert und nacheinander mit Methylenchlorid und Äthylacetat extrahiert. Die die Carbonsäure enthaltende Fraktion wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3,2 g der Verbindung CXXXVI (Ri = Wasserstoff) als Epimerengemisch erhalten werden. Dieses Epimerengemisch wird mit überschüssigem Diazomethan verestert, wobei man

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2,32 g des Methylesters erhält. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie des Methylestergemischs an 512 g Silikagel ergibt0,75 g 15-epi-15-Methyl- 14-brom-PGF2a-methylester und 0,21 g 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester. Weitere chromatographische Trennungen ergeben 0,26 g der (15S)-Verbindung.

Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A zeigt NMR-Absorp-tionen bei 0,89, 1,3-1,5, 3,61, 5,25-5,75, 6,3, 6,8-7,25, 7,25-7,7 und 7,75-8,25; IR-Absorptionen bei 1250, 1575, 1594, 1625, 1680 und 1740 cm-'.

Das Reaktionsprodukt gemäss Teil B zeigt NMR-Absorp-tion bei 0,70-1,1, 1,1-3,05, 3,63, 5,25-5,8, 7,17 und 7,2-8,25S; Peaks im Massenspektrum bei 652, 530,451,408, 328,497 und 105; charakteristische IR-Absorptionen bei 1720, 1610 und 1270 cm-1.

Das (15RS)-Epimerengemisch aus Stufe C zeigt NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,4, 1,48, 3,62, 3,9-5,8, 6,15, 6,06 und 7,10-8,28.

Für den 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-1,3, 1,49, 3,68, 3,85-4,4, 5,2-5,6 und 5,905 beobachtet. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 604,2587 und weitere Peaks bei 586,571,533,525,507,347 und 217. Für den 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,4, 1,47, 3,8-4,4, 4,25-5,6 und 5,938 beobachtet; Grundpeak im Massenspektrum bei 504,2615 und weitere Peaks bei 586,573,571,533,525,514, 507,496,437 und 217.

E. Eine Lösung von 0,19 g der 15-epi-Verbindung gemäss Teil D in 9 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,5-molarem Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid (0,9 ml) behandelt. Zur Verfolgung des Reaktionsverlaufs verwendet man eine Dünnschichtenchromatographie mit mit Silbernitrat imprägniertem Silikagel. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet und das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung, 5%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 0,126 g der rohen (15R)-Titelverbindung erhält.

Das 15-Epimere wird nach obigem Verfahren hergestellt oder durch Verseifen des Methylesters der Verbindung CXXXVI, Dehydrohalogenierung des verseiften Produkts und schliesslich Methylveresterung des dehydrohaloge-nierten Produkts. Bei dieser Arbeitsweise wird eine Lösung von 0,55 g Reaktionsprodukt gemäss Teil D in 30 ml Methanol mit 5 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung 18 Stunden lang behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und 0,2 m-Kaliumbisulfatlösung verdünnt. Die organische Phase wird mit 5%iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,49 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF2a erhält; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,4, 3,7-4,4, 5,1-5,75 und 5,955; charakteristische IR-Absorptionen bei 3300,2600 und 1725 cm1. Die Dehydrohalogenierung erfolgt, indem man 0,49 g der freien Säure in 10%igem methanolischem Dimethylsulfoxid (7 ml) mit 4,43 Millimol Natriummethylat in 10,2 ml 10%igem methanolischem Dimethylsulfoxid behandelt und das Gemisch 20 Stunden reagieren lässt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit Äthylacetat und Benzol (1:1) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,31 g rohes 15-epi-15-Methyl-13,14-dide-hydro-PGF2a erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird dann mit überschüssigem Diazomethan in Stickstoffatmosphäre verestert, beim Einengen werden 2,8 g des rohen Methylesters erhalten. Die Reinigung an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton ergibt 0,211 g reinen 15-epi-15-

Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester. Für die freie Säure wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,2, 1,45,

4.0-4,5 und 5,4-6,05 beobachtet; charakteristische IR-Absorptionen bei 3200 bis 3400,2600 bis 2700,2220 und 1710 cm-1. Für den Methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1,1,1-3,2,1,46,4,0-4,5,5,3-5,65 beobachtet.

Nach dem Alternativverfahren zur Herstellung von 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester wird auch der 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester erhalten. Eine Lösung von 0,41 g 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methyl-ester in 25 ml Methanol wird mit 6 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt und die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Die Säure wird wie im Fall des 15-Epimeren beschrieben isoliert, die Ausbeute beträgt 0,34 g Rohprodukt.

Ohne weitere Reinigung werden 0,32 g der rohen Säure in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9:1, 10 ml) mit 0,43 m-Natriummethylat in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9:1,6,6 ml) behandelt.

Nach 20 Stunden wird die resultierende Lösung durch Zusatz von eiskaltem 0,2 m-Kaliumbisulfat in Benzol verteilt. Die wässrige Phase wird mit einem l:l-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,180 g rohes 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a erhält. Nach der Veresterung mit Diazomethan (siehe obiges Verfahren) erhält man die rohe Titelverbindung, die an 25 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Aceton und Methylenchlorid (4:1). Dabei werden 0,109 g reiner 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1,

1.1-3,5, 1,46, 3,69, 4,0-4,5 und 5,3-5,75. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 581,3508 und weitere Peaks bei 596,525,506,491,435,416,345,255 und 217, charakteristische IR-Absorptionen bei 3350,2900,2220 und 1740 cm1.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 15-Keto-PGF2a-methylesters durch die verschiedenen bekannten oder nach bekannten Methoden leicht herstellbaren 15-Keto-PGF-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 13,14-Didehydro-PGF-Produkte. Somit wird jede der vorliegend beschriebenen 13,14-Didehydro-PGFa-artigen Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 1 durch Wahl des geeigneten PGFa-Ausgangsmaterials hergestellt.

Beispiel 2

15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester (Formel CLXXXII: Ri und Rs = Methyl, R3 und R4 von Li und R« von Mi = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Rs = Hydroxy, Yi = -C=C-, Zi = cis-CH=CH-(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema D.

A. Eine Lösung von 0,142 g 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2«-methylester (siehe Beispiel 1) in 18 ml Aceton von -45°C wird mit 0,6 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Nach 2Vi Stunden werden 2,1 ml weiteres Reagens zugegeben und die Reaktion wird noch 5 Stunden fortgesetzt. Das resultierende Gemisch wird dann mit vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt (15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester-11 -(trimethylsilyläther).

B. Das gemäss Teil A erhaltene Öl wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,26 g Chromtrioxid in 20 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Pyridin von 0°C zugegeben. Dieses Oxidationsgemisch wird dann bei 0°C 5 Minuten und bei Raumtemperatur

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10 Minuten lang kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wird durch Silikagel filtriert, das Methylenchlorid wird abgedunstet und man erhält 0,103 g 15-Methyl-13,14-dide-hydro-PGE2-methylester der Formel CLXXIII.

C. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil B in 20 ml Methanol wird mit 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure behandelt und 5 Minuten bei 0°C und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit 0,2 m-Natriumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,082 g rohe Titelverbindung erhalten werden.

Nach obigem Verfahren wird auch das 15-Epimer erhalten.

Für den 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester zeigt das Massenspektrum einen Grundpeak bei 407,2981 und weitere Peaks bei 522,491,451,432,361,307,277 und 187. Für das 15-Epimer wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,2, 1,48, 3,68, 4,1-4,7 und 5,3-5,65 beobachtet; das Massenspektrum zeigt Peaks bei 507,2981,522, 491,451,432,361,307,277 und 187; charakteristische IR-Absorptionen bei 3300,2257 und 1740 cm-1.

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 werden die verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 1 beschriebenen 13,14-Dide-hydro-PGF-artigen Verbindungen in die entsprechenden 13,14-Didehydro-PGE-Verbindungen überführt.

Beispiel 3

15-Methyl-13,14-didehydro-PGFia-methylester oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata C und D.

A. Eine Lösung von 8,5 g PGFia-Methylester in 60 ml Dioxan wird mit 6,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzo-chinon behandelt. Die Reaktion läuft 21 Stunden, dann wird die Suspension filtriert und der Filterkuchen wird mit Dioxan gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Methylenchlorid verrieben und abfiltriert, das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit, wobei man 11,6 g rohen 15-Keto-PGFia-methylester erhält. Das Rohprodukt wird an 450 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (1:1), wobei 7,04 g reine Verbindung erhalten werden; NMR-Absorptionen bei 0,89,1,05-2,05,2,05-2,75, 3,20-3,8,3,67,6,13 und 6,765.

B. Eine Lösung von 7,07 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 40 ml Pyridin wird mit 6,3 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur

3 Stunden ablaufen gelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 11,4 g eines viskosen Öls erhalten werden. Dieses wird an 200 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (85:15). Dabei erhält man 10,76 g reinen 15-Keto-9,ll-dibenzoyl-PGFia-methylester; NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,5-1,80, 2,0-2,3, 2,3-2,7, 3,63, 5,1-5,65, 6,26, 6,92, 7,2-7,7 und 7,8-8,25.

C. Zu einer Lösung von 4,77 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird eine Lösung von 8,3 Millimol Brom in 30 ml Tetrachloräthan zugetropft. Die Färbung verschwindet nach 10 Minuten. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingeengt und man erhält 5,0 g 13,14-Dibrom-9,l l-dibenzoyl-15-keto-PGFia-methylester; NMR-Absorptionen bei 0,9, 1,10-2,0,

2,0-3,3, 3,65, 4,4-4,95, 5,08, 5,45-5,85, 7,10-7,8 und

7.9-8,25.

D. 2,56 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 18 ml s Pyridin werden 1 Stunde auf 90 bis 95°C erwärmt. Dann wird die resultierende dunkelgrüne Lösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 5%iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieser Vorgang wird io noch zweimal wiederholt und man erhält dabei 9,0 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an 210 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (85:15). Dabei werden 5,5 greiner 14-Brom-9,ll-dibenzoyl-15-keto-PGFia-methylester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,92, is 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,1, 3,64, 5,1-5,7, 7,12, 7,2-7,7 und 7,8-8,75.

E. Eine Lösung von 0,43 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf -78°C abgekühlt

20 und mit 1,6 ml ätherischem Methylmagnesiumbromid in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3 Vi Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein kaltes Gemisch aus Diäthyläther und gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natri-25 umchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergeben 0,43 g rohen ( 15RS)-15-Methyl-14-brom-9,11 -diben-zoyl-PGFia-methylester. Beim Chromatographieren an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Benzol in Aceton (97:3) erhält man 0,280 g reines Produkt, NMR-Absorptionen bei 0,83, so 1,0-2,0, 1,47, 2,0-3,4, 3,63, 5,0-5,8, 6,13, 7,2-7,7 und 7,8-8,25.

F. Eine Lösung von 0,28 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil E in 15 ml Methanol wird mit 0,1 g Kaliumcarbonat

35 behandelt. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Dabei erhält man 0,197 g rohes deaeyliertes Produkt. 0,19 g dieses Rohprodukts werden an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren 40 mit Methylenchlorid in Aceton (85:15), wobei 43 mg

14-Brom-15-methyl-PGFia-methylester und 40 mg 15-epi-14-Brom-15-methyl-PGFia-methylester erhalten werden. Für das (15S)-Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,88,

1.10-2,1,1,45,2,1-2,7,3,67,3,7-4,4 und 5,925 beobachtet; 45 Peaks im Massenspektrum bei 426,395 und 372. Für die

15-epimere Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1, 1,45, 2,1-2,5, 2,5-3,3, 3,67, 3,8-4,4 und 5,975 beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 408 und 329.

50

G. Eine Lösung von 0,37 g Kalium-tert.-butylat in 15 ml tert.-butanol wird mit 0,36 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F behandelt. Nach 3 Vi Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit 1 %iger wässriger ss Kaliumbisulfatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther und Benzollösungen extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,35 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt 60 wird an Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 40% Äthylacetat in Benzol, wobei man 78 mg 15-Methyl-13,14-dide-hydro-PGF2a erhält.

Beim Verestern des Produkts gemäss vorangehendem Abschnitt mit Diazomethan erhält man nach dem Chromato-65 graphieren an Silikagel unter Eluieren mit 12% Aceton in Methylenchlorid 38 mg der reinen Titelverbindung vom F. 50°C, Peaks im Massenspektrum bei 598,583,527,508,469, 411,217 und 187, charakteristische IR-Absorptionen bei

27

630897

1740 und 2220 cm-'. Nach dem Verfahren von Teil G werden 0,362 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGFia-methylesterzu 30 mg der 15-epimeren Titelverbindung umgesetzt, NMR-Absorptionen bei 0,9, 1,45, 2,1-2,4, 3,67 und 4,0-4,48, Peaks im Massenspektrum bei 598,583,508,493,477,469, 411,217 und 187; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2240 cnr'.

Beispiel 4

13,14-Didehydro-PGFia-methylester oder dessen 15-Epimer.

A. 0,44 g Natriumborhydrid in 30 ml Methanol von -35°C werden mit einer Lösung von 5,04 g des Reaktionsprodukts gemäss Beispiel 28, Teil D und Methanol behandelt. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben, es wird mit Diäthyläther verdünnt und dann wird eiskalte 0,2 m-Schwefelsäure zugegeben. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand aus 5,0 g

14-Brom-( 15RS)-9,11 -dibenzoyl PGFi a-methylester wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,0, 1,0-1,9, 1,9-2,3, 2,3-3,3, 3,63, 3,9-4,3,

5.0-5,6, 6,02, 7,2-7,7 und 7,2-8,25.

B. Eine I ösung von 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 35 ml Methanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 20 Stunden bewegt. Die resultierende Suspension wird bei vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünn! und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 4,52 g des rohen, epimer gemischten deacylierten Produkts. Die obige wässi ige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,45 g der freien Säure des epimer gemischten acylierten Produkts erhält. Diese Säuren werden mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert und die vereinigten Methylesterfraktionen werden zusammen an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (7:3), wobei 1,38 g 14-Brom-PGFia-methylester und 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGFia-methylester erhalten werden. Für die (15S)-Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,5, 3,68, 3,75, 4,4 und 5,855 beobachtet. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 414, 412, 360, 358, 351, 333, 279 und 278.

Für das 15-epimere Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,10,1,1-2,0.2,0-2,5,2,5-3,5,3,68,3,8-4,5 und 5,885 beobachtet, das Massenspektrum dieser Verbindung zeigt Peaks bei 360; 258,333,279 und 278.

C. Eine Suspension von 50% Natriumhydrid (0,7 g) in

10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 1,3 ml tert.-Butanol behandelt und gerührt, bis das Aufschäumen aufhört. Dann wird eine L ösung von 1,38 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 15 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Diäthyläther (1:1) verdünnt und mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung in Wasser versetzt, Dann werden die Phasen getrennt, die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird mit Diazomethan verestert. Der resultierende rohe Ester ( 1,13 g) wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (7:3). Dabei erhält man 0,61 g der reinen Titelverbindung vom F. 68°C, NMR-Absorptionen bei 0,90,

1.1-2,0, 2,0-3,0, 3,0-3,9, 3,68 und 4,0-4,455; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740,2250 und 3200 bis

3600 cm-1; Peaks im Massenspektrum bei 322,319,306,297, 295,294,279,278,276,250 und 222.

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 werden 1,23 g 15-epi-

14-Brom-PGFia-methylesterin 0,53 g 15-epi-13,14-Dide-hydro-PGFia-methylester überführt, NMR-Absorptionen bei 0,90, 1,1-2,0, 2,0-3,4, 3,68 und 3,9-4,75; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740,2250 und 3450; Peaks im Massenspektrum bei 350,337,332,319,306,297,295,294,279,278, 276,250 und 222.

Beispiel 5

13,14-Didehydro-PGEi-methylester oder dessen

15-Epimer.

A. Eine Lösung von 0,22 g 13,14-Didehydro-PGFia-me-thylester (siehe Beispiel 4) in 18 ml Aceton von -45°C wird mit 0,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und das resultierende Gemisch wird 3V2 Stunden gerührt. Dann werden weitere 0,8 ml Silylierungsmittel zugesetzt. Nach 45 Minuten erfolgt Zusatz von Natriumbicarbonatlösung und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittel erhält man 0,34 g rohen 13,14-Didehydro-PGFia-methylester-l 1,15-bis(-trimethylsilyläther).

B. 0,6 g des Reaktionsprodukrs gemäss Teil A in 25 ml Methylenchlorid von 0°C werden mit 0,5 g Chromtrioxid, 40 ml Methylenchlorid und 0,8 m' Pyridin behandelt. Die Oxidationsbedingungen (0°C) werden 5 Minuten beibehalten, dann lässtman weitere 10 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und durch Silikagel filtriert. Das Eluat wird eingeengt und ergibt 0,41 grohen 13,14-Didehydro-PGE1 a-methylester-11,15-bis(trimethylsilyläther).

C. Das Produkt gemäss Teil B wird mit einem Gemisch aus Methanol, Wasser und Essigräure (20:10:1,31 ml) vereinigt. Man lässt die Reaktion 5 Minuten bei 0°C und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Das resultieren']«; Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,33 g der rohen Titelverbindung erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird dann an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (9:1), wobei 80 mg reiner 13,14-Didehydro-PGEia-methylester vom F. 46°C erhalten werden. NMR-Absorption bei 0,9,1,1-2,05,2,05-3,4,3,67 und 4,0-4,65. Peaks im Massenspektrum bei 348,320,319, 295,292 und 263. Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 1675,1740,2220 und 3400 cm-'.

Nach dem Verfahren von Beispiel 5, Teil A, B und C werden 130 mg 15-epi-13,14-Didehydro-PGFia-methylester in 26,5 mg der 15-epi-Titelverbindung überführt; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740,2225 und 3450 cm-1, Peaks im Massenspektrum bei 348,320,319,317,295,292 und 263.

Beispiel 6

13,14-Didehydro-PGFia oder dessen 15-Epimer.

6,79 g Kalium-tert.-butylat in 45 ml tert.-Butanol und 8 ml Methanol werden mit 3,02 g 14-Brom-PGFi« (siehe Beispiel 4) 25 Stunden umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter 8%iger Phosphorsäure gewaschen, worauf die Phasen getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert und dann mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,86 g Titel verbindung vom F. 74 bis 75°C erhalten werden. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 642,3961 und weitere Peaks bei 627,571,552,

5

10

15

20

25

JO

35

40

45

50

55

60

65

630897

537,481 und 436; charakteristische IR-Absorptionen bei 3150 bis 3525,2700,2220,1710 und 1680 cm-1.

Nach dem Verfahren des vorangehenden Abschnitts erhält man aus 1,84g 15-epi-14-Brom-PGFio als Ausgangsmaterial 1,46 g 15-epi-13,14-Didehydro-PGFi« vom F. 95 bis 96°C; NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-1,9, 2,0-2,8 und 3,9-4,75, Grundpeak im Massenspektrum bei 642,4021 und weitere Peaks bei 627,571,552,537,481 und 217; das Infrarotspektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 3150 bis 3300,2700,2220,1725 und 1700 cm-1.

Beispiel 7

13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-PGF2 -methylester. Vergleiche Schema D

Eine Lösung des Reaktionsprodukts von Präparat 4 in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 40 mg Kalium-tert.-butylat bei Raumtemperatur 28 Stunden umgesetzt. Die resultierende

28

Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und dann in ein Gemisch aus eiskalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyläther gegossen. Das Gemisch wird mit Benzol verteilt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, s Der Rückstand wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert. Der rohe Methylester wird an 10 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (75:35). Dabei werden 0,016 g der Titelverbindung erhalten, bei welcher eine charakteristische IR-Absorption io (-C=C-) bei 2250 cm-1 beobachtet wird; Peaks im Massenspektrum bei 327,320,304,303,295,284,263,247,245,235, 227 und 57.

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 werden sämtliche der vorstehend beschriebenen 14-Halogen-PGFa-Verbindungen is in die betreffenden 13,14-Dihydro PGFa-Produkte überführt.

Ferner werden nach dem Verfahren der obigen Beispiele die verschiedenen 13,14-Didehydro-PGFa-artigen Produkte indie 13,14-Didehydro PGE-Produlcte umgewandelt.

B

Claims

o30 897

PATENTANSPRÜCHE ì. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandin- Analogen der Formel

H\ /H

/C=C\

CH2^ CH2-(CH2)q-CH2-COORi

Yl-C-C-(CH2)m"CH3

Mi Li

CLXXXII

worin inD

einen der Reste ho

<x ho ho bedeutet,

Yi -C=C- ist,

g die Zahl 1,2 oder 3 und m eine Zahl von 1 bis 5 ist,

Mi oder

Rs

ORe

Rs ORe,

bedeutet,

wobei Rs und Rô Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Li

R3 Ì14,

R3"\4,

ho

\

/ j oder

V-s ho'

oder ein Gemisch aus

30

und

"ÌU

R3

bedeutet,

35 worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

und Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff-40 atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt, dadurch gekenn-45 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

:c=r ch2

*ch2- (ch2)g-ch2-c'00ri

CLXXXI

y2-c-c-(ch2)m-ch3 Mx Li

.vorin D, Ri, Li, Mi, g und m weiter oben definiert sind und 60 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Y2 den Rest dass man erhaltene Verbindungen, die als Säure vorliegen, in die entsprechenden Ester überführt.

trans -CH-C(Hal) 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen,

bedeutet, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist,

65

zur freien Säure verseift.

dehydrohalogeniert und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden 4. Verfahren zur Herstellung von C2-C8-Alkanoaten von

Salze überführt. neuen Prostaglandin-Analogon der Formel

3

630897

c=c

H

"ch2-(ch2) -cha-coori y CLXXXII

worin

D

einen der Reste ho

Yi-jj-jj-<CHa)m-CH, Mi Li

HO

ho

HO

oder bedeutet,

Yi-OC-ist,

g die Zahl 1,2 oder 3 und m eine Zahl von 1 bis 5 ist,

25 oder ein Gemisch aus und

Mi oder

RI^ R4,

Rs

ORe

Rs ORe,

bedeutet,

wobei Rs und R& Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

Li

R3 R4, R3 R4,

30 bedeutet,

worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und Ri Wasserstoff, 35 einen Alkylrestmit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zuiäs-40 siges Kation darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung CLXXXII herstellt und diese mit einem Cî-Cs-Acylierungs-mittel umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandin-45 Analogen der Formel

c=c*

*ch2-(ch2)g-ch2-c00ri

CLXXXII; A

Y.-jj-Ç-tCH,)«-»,

Mi Li worin einen der Reste

.0

oder ho bedeutet,

60 Yi-C=C-ist,

g die Zahl 1,2 oder 3 und m eine Zahl von 1 bis 5 ist,

Mi

65

oder

R5 \>R6

r1

)RÔ,

630897

bedeutet,

wobei Rs und R.6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

Li

R3 Ìl4,

K3 R4,

/\

R3 R4,

/\

R3 R4,

c00h oder ein Gemisch aus und bedeutet,

worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und Ri Wasserstoff, einen Alkylrestmit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel CLXXXII herstellt und anschliessend die C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxidiert wird und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entspechenden Salze überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, in die entsprechenden Ester überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen, zur freien Säure verseift.

vergleiche z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung für Prostansäure lautet 7-[(2ß-Octyl)-cyclopent-la-yl]-10 heptansäure.

Die genannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln:

15

PGEi:

20

25

PGE2:

30

35

PGE3!

40

c00h