**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
dans laquelle Rs représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de I à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de I à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, aryle, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5 ou aroyle, et n représente I, 2 ou 3, les substituants R5 étant identiques ou différents quand n représente 2 ou 3,
et X représente un atome de chlore ou de brome, et en ce que, le cas échéant, on tranforme le dérivé obtenu en un sel par réaction avec une base.
6. Procédé de préparation des dérivés de la benzamide selon la revendication I, qui répondent à la formule générale:
EMI2.1
dans laquelle Rl et Roll, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, r représente 1,2 ou 3, R12 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio ou alcoylsulfonyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe dialcoylamino, dans lequel les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de I à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle, à chaîne droite ou ramifiée,
contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, formyle, nitro, trifluorométhyle, aryle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy ou aroyle, et p représente zéro, 1 ou 2, les substituants R12 étant identiques ou différents quand p représente 2, et la somme de r et de p est 1, 2 ou 3, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule générale:
HNRI Rll (X) dans laquelle Rl et Rl l sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule générale:
EMI2.2
dans laquelle Rl2, r et p sont tels que définis ci-dessus, et en ce que, le cas échéant, on transforme le dérivé obtenu en un sel par réaction avec une base.
7. Compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de substance active, au moins un dérivé de la benzamide selon la revendication 1 ou 2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de la benzamide utiles en thérapeutique, à des procédés pour leur préparation et aux compositions pharmaceutiques en contenant.
On a trouvé que les nouveaux dérivés de la benzamide représentés par la formule générale:
EMI2.3
[dans laquelle Rl représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcanoylamino, alcoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, formyle, nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, arhino, sulfamoyle,
cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle ou aroyle (par exemple benzoyle), et n représente 1, 2 ou 3, de préférence 1 ou 2, les substituants R étant identiques ou différents quand n représente 2 ou 3], ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
On comprendra que chacun des atomes d'hydrogène repré sentés dans la formule générale (I) dans les restes OH,
CONH et NH peuvent donner naissance à une tautomérie et que toutes les formes tautomères résultantes peuvent être présentes à un degré plus ou moins élevé et sont dans un état d'équilibre dynamique les unes par rapport aux autres. En outre, les substituants Rl peuvent contenir des centres chiraux et ainsi donner naissance à une isomérie optique. La présente invention englobe tous les isomères optiques de formule générale (I) et tous les tautomères des composés de formule générale (I) et leurs mélanges.
La présente invention comprend les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Par le terme sels pharmaceutiquement acceptables on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à dose thérapeutique, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule générale (I) desquels ils dérivent ne soient pas contrariées par des effets secondaires attribuables à ces cations. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, tels que le sodium et le potassium, les sels d'ammonium et les sels d'amines connues pour être pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'éthylènediamine, la choline, la diéthanolamine, la triéthanolamine, I'octadécylamine, la diéthyla
mine, la triéthylamine, I'amino-2 (hydroxyméthyl)-2 propanediol-1,3 et le (dihydroxy-3,4 phényl)-l isopropylamino-2 éthanol.
On peut préparer ces sels pharmaceutiquement acceptables par réaction d'un composé de formule (I) et de la base appropriée, c'est-à-dire une base telle que décrite ci-dessus, par exemple à chaud, avec ou sans un solvant, tel qu'un solvant hydroxylique, comme l'eau.
Dans le présent texte, quand on parle des composés de formule (I) on entend aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables, lorsque le contexte le permet.
Les dérivés de la benzamide conformes à la présente invention ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier d'un grand intérêt dans le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par l'interaction d'anticorps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bronchique allergique.
Parmi les composés individuels de formule (I) qui ont une importance particulière, on peut citer les suivants:
AA l'hydroxy-2 nitro-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AB l'hydroxy-2 (N,N-diméthylsulfamoyl)-5 -N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AC l'hydroxy-2 (N-méthyl.N-isopropylsulfamoyl)-5
N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AD la chloro-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AE l'hydroxy-2 dinitro-3 ,5 N-(tétrazolyl-S)-benzamide;
AF la dihydroxy-2,5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AG l'hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AH l'hydroxy-2 méthyl-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AI l'hydroxy-2 nitro-3 N-(tétrazolyl.5)-benzamide;
AI la dihydroxy-2,4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AK l'hydroxy-2 méthyl-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AL la bromo-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
;
AM la chloro-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AN l'hydroxy-2 propoxy-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AO l'hydroxy-2 nitro-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AP l'hydroxy-2 méthoxy-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AQ la (N,N-dibutylsulfamoyl)-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AR l'acétyl-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AS l'éthoxy-3 1'hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AT l'hydroxy-2 méthoxy-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AU l'acétyl-3 chloro-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AV l'acétyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AW la diacétyl-3,5 dihydroxy-2,4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AX la chloro-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AY la dibromo-3,5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
AZ l'acétylamino-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
;
BA la tert.-butyl-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BB l'acétylamino-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BC la trifluorométhyl-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide:
BD la fluoro-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BE l'hydroxy-2 méthoxy-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BF l'hydroxy-2 méthylthio-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide; BG l'hydroxy-2phényl-5N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BH la fluoro-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BI l'hydroxy-2 méthylthio-3 N-(tétrazolyl-3)-benzamide;
BJ l'hydroxy-2 méthylsulfonyl-3 N-(tétrazolyl-S)-benza- mide;
BK l'hydroxy-2 bis(méthylsulfonyl)-3 ,5 N-(tétra- zolyl-5)-benzamide;
BL la formyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BM la bromo-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
;
BN l'hydroxy-2 méthylthio-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BO l'hydroxy-2 méthylsulfonyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BP l'hydroxy-2 méthylsulfonyl-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BQ la benzyloxycarbonylamino-5 hydroxy-2 N-(tétra zolyl-S)-benzamide;
BR la benzyloxycarbonylamino-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BS l'amino-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BT la (N-tert.-butylsulfamoyl)-3 hydroxy-2 méthyl-5
N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BU 1'acétyl-3 hydroxy-2 sulfamoyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BV la trifluorométhyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BW l'acétyl-3 éthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BX l'acétyl-3 hydroxy-2 diméthyl-4,5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BY l'acétyl-3 sec.-butyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
BZ l'acétyl-3 tert.-butyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
;
CA l'acétyl-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CB l'acétyl-3 bromo-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CC l'acétyl-3 fluoro-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CD l'acétyl-3 hydroxy-2 propyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CE 1'hydroxy-2 méthyl-5 propionyl-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CF l'éthyl-5 hydroxy-2 propionyl-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CG la butyryl-3 éthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CH la formyl-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CI la formyl-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CJ la cyano-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CK la cyano-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CL la cyano-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CM l'hydroxy-2 méthyl-5 (tétrazolyl-5)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CN l'acide[N-(tétrazolyl-5)-carbamoyl]-3salicylique;
;
CO la tert.-butylcarbamoyl-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CP l'hydroxy-2 diméthylamino-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CQ l'acétyl-5 hydroxy-2 nitro-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide;
CR la benzoyl-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide; et
CS l'acétyl-3 hydroxy-2 nitro-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les groupes de lettres de AA à CS servent à désigner les composés pour qu'on puisse s'y référer aisément plus loin dans le cours de la description, par exemple dans les tableaux qui suivent.
Les composés préférés de formule générale (I) sont ceux dans lesquels Rl représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcanoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle ou dialcoylamino (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, formyle, nitro, trifluorométhyle, phényle, benzyloxycarbonylamino, amino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy ou benzoyle, et n est tel que défini précédemment, et plus particulièrement ceux de ces composés dans lesquels n représente 1 ou 2,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés englobés par la formule générale (I) et dans lesquels l'un des substituants Rl sur l'anneau phénylique est un groupe nitro, cyano, alcanoyle (par exemple acétyle, propionyle ou butyryle), formyle ou tétrazolyle-5, les autres substituants Rl éventuellement présents (de préférence pas plus d'un) étant tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont d'une particulière importance. Dans cette classes, les composés AE, AI,
AO, BL, BU, BY, BZ, CC, CG, CH, CJ, CK, CQ et spécialement les composés AR, BW, CA, DC, CE, CF, CM et CS, sont de toute première importance. Les composés AN, AP,
BB, BF, BR et, spécialement, BE, qui ne font pas partie de cette classe, sont aussi de toute première importance.
Dans les tests pharmacologiques, les dérivés de la benzamide de formule générale (I) suppriment la réaction cutanée anaphylactique passive (CAP) résultant de la combinaison d'anticorps réaginiques fixés aux tissus avec la substance antigénique appropriée (appelée fixation réagine-aller gène ), ces tests étant exécutés d'une façon semblable dans son essence à celle décrite par Ogilvie [Nature (Lond.), (1964), 204, 91-92; Immunology, (1967), 12, 112-131]. Dans la méthode utilisée pour tester ces composés, on obtient des sérums à partir de rats qui ont été infectés par des larves du nématode parasite Nippostrongylus brasiliensis; par suite de
I'infection parasitaire, des anticorps réaginiques s'élaborent chez le mammifère hôte et se retrouvent dans les sérums retirés de ces animaux.
D'autres rats, non infectés, reçoivent des injections intradermiques de dilutions appropriées de ces sérums et on leur donne les substances allergéniques accompagnées de teinture bleue d'Evans, par voie intraveineuse, 48 heures plus tard.
Les substances allergéniques sont constituées par le fluide surnageant après centrifugation d'homogénats de vers adultes Nippostrongylus brasiliensis qui ont macéré dans de la solution de Tyrode. Les sites des réactions CAP sont rendus visibles par la diffusion de la teinture bleue d'Evans du réseau circulatoire dans ces zones du fait de l'accroissement de la perméabilité capillaire causée par la libération de substances biologiquement actives par les cellules dans lesquelles la fixation réagine-allergene s'est produite. Les nouveaux composés, lorsqu'on les administre aux rats par voie intraveineuse juste avant l'injection d'allergène, ou bien par voie orale 30 minutes avant l'injection intraveineuse d'allergène, sont capables de prévenir le développement de la réaction CAP, comme le montrent les tableaux I, Il et III ciaprès.
Le tableau I montre la dose intraveineuse, exprimée en mg par kg de poids corporel de l'animal, qui produit une inhibition de 100% de la réaction CAP (DEloo).
Le tableau II montre le pourcentage d'inhibition de la réaction CAP produit par une dose orale de 100 mg par kg de poids corporel de l'animal.
Le tableau III montre la dose orale, exprimée en mg par kg de poids corporel de l'animal, qui produit une inhibition de 50% de la réaction CAP (DEso).
Tableau I
Composé AA AB AC AD AE AF AG AH AI DEloo 10 2 5 1 0,05 1 1 0,5 0,5
Composé AJ AK AL AM AN AO AP AR AS DEloo 10 10 10 5 0,5 0,2 0,5 0,1 1
Composé AT AU AV AW AY AZ BA BB BD DEloo 5 2 10 5 5 10 10 1 10
Composé BE BF BG BH BI BJ BK BL BM DEIoo 0,2 0,5 10 1 20 20 10 0,5 5
Composé BN BO BQ BR BS BU BV BW BX
DEloo 10 5 5 0,5 5 0,5 2 0,1 20
Composé BY BZ CA CB CC CD CE CF CG
DEioo 0,5 0,5 0,1 2 0,2 0,1 0,05 0,05 0,1
Composé CH Ct CJ CK CL CM CN CO CP
DEioo 0,5 2 0,5 0,2 2 0,05 1 5 2
Composé CQ CR CS
DEioo 0,2 1 0,1
Tableau II
Composé AA AC AD AE AH At <RTI
ID=5.4> At AK %inhibition 18 20 94 80 82 68 38 32
Composé AL AM AN AO AP AR AS AT % inhibition 69 82 87 48 75 42 76 8
Composé AU AV AW AY BA BB BD BE %inhibition 71 16 84 65 37 26 75 62
Composé BH BJ BK BL BM BN BO BS % inhibition 94 64 29 25 46 8 63 35
Composé BU BV BW BY BZ CA CB CC % inhibition 86 90 51 43 59 64 66 62
Composé CD CE CF CG CH Cl CJ CK % inhibition 64 99 41 55 75 70 50 89
Composé CL CM CN CO CP CQ CR CS %inhibition 26 64 43 26 68 56 22 54
Tableau III
Composé AD AE AH AI AL AM AN AO
DEso 13 0,1-0,45 10 5-30 55 85 40 100
Composé AP AR AS AU BE BH BM BV BW
DEso 100 0,75 10 1,8 18 16 65 37 0,1
Composé BY BZ CB CC CE CF CG CH Cl
DEso 1,8 2,6 64 1,9 0,4 0,27 2,2 5,3 5,4
Composé CJ CK CN CP
DEso 37 50 20 26
L'utilité des dérivés de la benzamide de formule générale (I) est renforcée par le
fait qu'ils n'ont qu'une très faible toxicité à l'égard des mammifères, ce que démontrent les tests qui suivent:
Toxicité aiguë par voie orale chez la souris
On traite chaque souris, par voie orale, par un des composés de formule (I), et on les met en observation quotidienne jusqu'à ce qu'il y ait eu au moins 3 jours consécutifs sans aucun décés. Les chiffres de DLso obtenus (dose léthale pour 50% des souris testées) figurent dans le tableau IV ci-dessous, exprimés en mg par kg de poids corporel de l'animal.
Tableau IV
Composé AD AE AG AH AI AL
DLso > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 794
Composé AN AO AP AQ AR AS
DLso > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000
Composé AU AV AW AX BA BB
DLso > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000
Composé BE BG BH BT BW BX
DLso > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000
Composé BY BZ CA CD CE CF
DLso > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000
Composé CG Cl CQ CR CS
DLso > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000
Quand la DLso est indiquée être > 1000 , c'est qu'une estimation plus précise de la DLso n'a pas été possible à cause du trop petit nombre de décès, même à la dose la plus forte utilisée, 1000 mg/kg.
Toxicité aiguë par voie intraveineuse chez la souris
Chaque souris est traitée, par voie intraveineuse, par une solution aqueuse du sel de triéthanolamine ou du sel de sodium d'un des composés de formule (I), et on les met en observation jusqu'à ce qu'il y ait eu au moins 3 jours consécutifs sans aucun décès. Les chiffres de DLso obtenus figurent dans le tableau V ci-après, exprimés en mg par kg de poids corporel de l'animal. Dans le tableau V, Na signifie qu'on a utilisé le sel de sodium, et T , le sel de triéthanolamine.
On prépare les solutions aqueuses comme suit:
Sels de triéthanolamine
On traite graduellement un mélange du composé à tester et d'eau par de la triéthanolamine jusqu'à complète dissolution.
On dilue ensuite la solution avec de l'eau jusqu'à une teneur en composé à tester de 1%, ou de 2%, en poids/volume.
Sels de sodium
On dissout le composé à tester dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 N) et on amène la solution à pH 8 par traitement avec de l'acide chlorhydrique. On dilue ensuite cette solution avec de l'eau jusqu au une teneur en composé à tester de 2% en poids/volume.
On administre ensuite divers volumes de ces solutions aux souris.
Tableau V
Composé AD AE AG AH AI AL AN AO AP AQ AR AS AU
Set Na T Na T T T T T Na Na T T T
Teneur de la solution
en composé à tester 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 en en poids/vol.)
DLso 480 490 670 770 > 1000 540 480 870 950 280 430 560 245
Composé AV AW AX BA BB BE BG BH BI BT BW BX BY
set T T T T T T T T T Na Na T T
Teneur de la solution *
en composé à tester 2 2 2 2 2 2 1 lor 2 2 2 2 2
(% en poids/vol.) 2
DLso 645 710 260 230 645 580 200 500 580 500 320 870 180
Composé BZ CA CD CE CF CG CJ CQ CR CS sel T T T T T T T T T T
Teneur de la solution * en composé à tester 2 2 2 2 2 lor 2 2 2 2 (n/, en poids/vol.) 2
DLso 240 500 250 270 280 270 > 1000 890 350 780 * pour les doses inférieures, on utilise la solution à 1%, et pour les doses supérieures,
on utilise la solution à 2%.
boxy ou carbamoyle) avec des halogénures de ces acides, de formule générale:
EMI8.1
[dans laquelle R5 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5 ou aroyle (par exemple benzoyle), et n représente I, 2 ou 3, de préférence 1 ou 2,
les substituants R5 étant identiques ou différents quand n représente 2 ou 3, et X' représente un atome de chlore ou de brome].
On peut exécuter la réaction entre l'amino-5 tétrazole et les acides carboxyliques de formule (II) en présence d'un agent de condensation, tel que la N,N-dicyclohexylcarbodiimide, de préférence en présence d'un solvant tel que la pyridine, ou (excepté quand R2 représente un groupe alcanoylamino, alcoxycarbonylamino, hydroxy, benzyloxycarbonylamino, carboxy ou carbamoyle) le trichlorure de phosphore, de préférence en présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le xylène, de préférence en milieu anhydre, à des températures comprises, par exemple, entre 10 et 100"C.
La réaction entre l'amino-5 tétrazole et les esters de formule (III) peut être exécutée avec ou sans un solvant tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol), un solvant aromatique (par exemple le xylène), ou la diméthylformamide, de préférence à chaud et facultativement en présence d'un alcoxyde de métal alcalin contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
On peut préparer les esters de formule (III) à partir des acides carboxyliques de formule (II) par application ou adaptation de méthodes connues pour l'estérification de carboxy-2 phénols tels que l'acide salicylique.
La réaction entre les halogénures d'acides de formule (IV) (qui peuvent être préparés à partie des acides carboxyliques correspondants de formule (II) par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction avec du chlorure de thionyle, du trichlorure de phosphore ou du chlorure d'oxalyle, facultativement in situ) et l'amino-5 tétrazole est exécutée de préférence au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène et, de préférence, à chaud, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel.
On peut également préparer les composés de formule (I) (excepté ceux dans lesquels Rl représente un groupe alcoylthio, formyle, nitro ou benzyloxycarbonylamino) par réduction de composés de formule générale:
On peut préparer les dérivés de la benzamide de formule générale (I) par application ou adaptation de méthodes connues. Par le terme méthodes connues , tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes qui ont été antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature.
Ainsi, selon la présente invention, on prépare les composés de formule (I) (excepté ceux dans lesquels Rl représente un groupe alcoylamino ou amino) par réaction d'amino-5 tétrazole avec des acides carboxyliques de formule générale:
EMI8.2
[dans laquelle R2 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcanoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de I à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée,
contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe hydroxy, formyle, nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle ou aroyle (par exemple benzoyle), et n représente 1,2 ou 3, de préférence 1 ou 2, les substituants R2 étant identiques ou différents quand n représente 2 ou 3],
ou (excepté ceux dans lesquels Rl dans la formule (I) représente un groupe alcoylamino, hydroxy, amino ou carboxy) avec des esters de ces acides, de formule générale:
:
EMI8.3
[dans laquelle R3 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcanoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de I à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe formyle, nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carbamoyle ou aroyle (par exemple benzoyle), et n représente I, 2 ou 3, de préférence 1 ou 2,
les substituants R3 étant identiques ou différents quand n représente 2 ou 3, et R4 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone],
ou (excepté ceux dans lesquels Rl dans la formule (I) représente un groupe alcanoylamino, alcoylamino, alcoxycarbonylamino, hydroxy, benzyloxycarbonylamino, amino, car
EMI9.1
dans laquelle R6 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylsulfonyle, alcanoylamino, alcoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle,
alcoxycarbonylamino ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), amino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle ou aroyle (par exemple benzoyle), et q représente zéro, 1,2 ou 3, de préférence 1 ou 2, les substituants R6 étant identiques ou différents quand q représente 2 ou 3, m représente zéro ou 1, et la somme de met q est 1, 2 ou 3. En général, on effectue la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir, au sein d'un solvant organique, par exemple la N-méthylpyrrolidone-2 ou l'éthanol.
Les composés de formule (I) (excepté ceux dans lesquels R représente un groupe alcanoylamino, alcoylamino, alcoxycarbonylamino, hydroxy, benzyloxycarbonylamino, amino, carboxy ou carbamoyle) peuvent aussi être préparés par réaction de composés de formule générale:
EMI9.2
[dans laquelle R7 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe formyle, nitro,
trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5 ou aroyle (par exemple benzoyle), et n représente 1, 2 ou 3, de préférence 1 ou 2, les substituants R7 étant identiques ou différents quand n représente 2 ou 3] avec de l'acide hydrazoïque ou un de ses sels, par exemple l'azide de sodium, I'azide de potassium ou l'avide d'ammonium.
En général, on exécute cette réaction au sein d'un solvant organique, par exemple la N-méthylpyrrolidone-2 et, de préférence, à une température de 0 à 120"C.
Les composés de formule générale:
EMI9.3
[dans laquelle R8 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, r représente 1,2 ou 3, R9 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylsulfonyle, alcanoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne roite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, cyano,
tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle ou aroyle (par exemple benzoyle), et p représente zéro, 1 ou 2, les substituants R9 étant identiques ou différents quand p représente 2, ou bien R9 représente un groupe hydroxy en position para par rapport au groupe tétrazolylcarbamoyle, et la somme de r et de p est 1, 2 ou 3], composés englobés par la formule générale (I), peuvent être préparés par oxydation de composés de formule générale:
EMI9.4
(dans laquelle R8, R9, r et p sont tels que définis précédemment) pour transformer le ou les groupes acoylthio de formule -SR8 en groupe(s) alcoylsulfonyle(s).
On peut effectuer cette oxydation par action d'un peracide, par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un solvant inerte, par exemple le sulfolane, ou bien encore par action d'eau oxygénée, de préférence en présence d'un acide carboxylique (par exemple l'acide acétique) et facultativement à chaud.
Selon l'invention, les composés de formule générale:
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[dans laquelle Rl et R", qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, r représente I, 2 ou 3, R'2 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio ou alcoylsulfonyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de I à 6 atomes de carbone, ou un groupe dialcoylamino (dans lequel les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, formyle,
nitro, trifluoromêthyle, aryle (par exemple phényle), cyano, tétrazolyle-5, carboxy ou aroyle (par exemple benzoyle), et p représente zéro, I ou 2, les substituants Rl2 étant identiques ou différents quand p représente 2, et la somme de r et de p est 1, 2 ou 3], composés englobés par la formule générale (I), se préparent par réaction d'une amine de formule générale:
HNR'OR" (X) (dans laquelle R'O et Rl l sont tels que définis précédemment) avec un composé de formule générale:
EMI10.1
dans laquelle Rl2, r et p sont tels que définis précédemment.
On peut exécuter la réaction au sein d'un solvant organique, par exemple l'éthanol, à la température ambiante ou à chaud.
Les composés de formule (XI) peuvent être préparés par action de l'acide chlorosulfonique sur des composés de formule générale:
EMI10.2
dans laquelle R'2, r et p sont tels que définis précédemment.
Comme on peut le voir, la ou les positions du ou des groupes -(SO2R'0R' 1)r qui peuvent être introduits de cette manière peuvent dépendre de la nature et de la position du ou des substituants -(R'2)p (s'ils existent) et des conditions réactionnelles utilisées pour transformer les composés de formule (XII) en composés de formule (XI), et ces positions peuvent être déterminées par un minimum d'expérimentation.
Les composés de formule générale:
EMI10.3
[dans laquelle R'3 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylsulfonyle, alcanoylamino, alcoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de I à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de I à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, alcoxycarbonylamino ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, formyle, nitro, trifluorométhyle, amino, sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy ou carbamoyle, et p représente zéro, l ou 2, les substituants R'3 étant identiques ou différents quand p représente 2, r représente 1, 2 ou 3,
et la somme de r et de p est 1, 2 ou 3], ces composés étant englobés par la formule générale (I), peuvent être préparés par nitration de composés de formule générale:
EMI10.4
(dans laquelle Rl3, r et p sont tels que définis précédemment) par application ou adaptation de méthodes connues pour la nitration de restes phényles, par exemple par action d'un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique concentré.
Comme on peut le voir, la ou les positions du ou des groupes nitro qui peuvent être introduits de cette manière dépendent de la nature et de la position du ou des substituants -(R'3)p (s'ils existent) et des conditions réactionnelles utilisées pour la nitration, et ces positions peuvent être déterminées par un minimum d'expérimentation.
Les composés de formule générale:
EMI10.5
[dans laquelle Rl4 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcanoylamino, alcoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfarnoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle (dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcanoyle ou alcoylcarbamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, formyle, nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), sulfamoyle, cyano, tétrazolyle-5, carboxy, carbamoyle ou aroyle (par exemple benzoyle), p représente zéro, 1 ou 2,
les substituants R'4 étant identiques ou différents quand p représente 2, r représente 1, 2 ou 3, et la somme de r et de p est
I, 2 ou 3], composés englobés par la formule générale (I), peuvent être préparés par réaction de composés de formule générale:
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(dans laquelle Rl4, r et p sont tels que définis précédemment), composés englobés par la formule générale (I), avec de l'acide acétique et du bromure d'hydrogène.
Les exemples qui suivent illustrent la préparation des nouveaux composés de la présente invention.
Les exemples de référence qui les suivent illustrent la préparation des matiéres de départ utilisées dans les exemples.
Exemple I
Composés BE, AM, AU, BI, BJ, BK, BB, AZ, AX, BC,
BD, BH, BN, BF, BA, AA, BG, BM, AV, AY et BL
On chauffe à 90"C pendant 2 heures un mélange agité d'acide méthoxy-3 salicylique (16,8 g), d'amino-5 tétrazole anhydre (16,8 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (24,7 g) dans de la pyridine anhydre (400 ml). On sépare par filtration un solide (1), et on élimine la pyridine du filtrat sous pression réduite, ce qui laisse un solide (2) de couleur fauve. On réunit les solides (I) et (2), on les ajoute à de l'ammoniaque (2N) et on agite pendant 30 minutes. On filtre le mélange, on traite le filtrat par du noir décolorant et on le filtre de nouveau, puis on l'acidifie à pH I par de l'acide chlorhydrique concentré.
On sépare par filtration le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique, ce qui donne de l'hydroxy-2 méthoxy-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (14,7 g), P.F. 265-267"C (avec décomposition).
En procédant de façon similaire, mais en remplaçant l'acide méthoxy-3 salicylique utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des acides suivants: acide chloro-3 salicylique acide acétyl-3 chloro-5 salicylique acide méthylthio-3 salicylique acide méthylsulfonyl-3 salicylique et acide bis(méthylsulfonyl)-3,5 salicylique, et en recristallisant les composés obtenus à partir des solvants indiqués ci-dessous après leurs points de fusion, au lieu du mélange de diméthylformamide et d'acide acétique, on a préparé, respectivement, les composés suivants: chloro-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
249-252"C (avec décomposition) (à partir d'éthanol); acétyl-3 chloro-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
268-270"C (avec décomposition) (à partir d'acide acétique);hydroxy-2 méthylthio-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
256-257"C (avec décomposition) (à partir d'une mélange de diméthylformamide et d'acide acétique); hydroxy-2 méthylsulfonyl-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
245-248"C (avec décomposition) (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau); et hydroxy-2 bis(méthylsulfonyl)-3,5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 252-253"C (avec décomposition) (à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau).
En procédant encore de façon similaire, mais en agitant ensemble les réactifs à 25"C pendant 20 à 24 heures au lieu de le faire à 90"C pendant 2 heures, et en remplaçant l'acide méthoxy-3 salicylique utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des acides suivants: acide acétamido-4 salicylique acide acétamido-5 salicylique acide chloro-4 salicylique acide trifluorométhyl-4 salicylique acide fluoro-4 salicylique acide fluoro-5 salicylique acide méthylthio-4 salicylique acide méthylthio-5 salicylique acide tertiobutyl-4 salicylique acide nitro-4 salicylique acide phényl-5 salicylique acide bromo-5 salicylique acide acétyl-5 salicylique acide dibromo-3,5 salicylique et acide formyl-5 salicylique, on prépare respectivement:
I'acétamido-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
310-312"C (avec décomposition) (à partir d'un mélange de
N-méthylpyrrolidone-2 et d'eau);
I'acétamido-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
291 -2930C (avec décomposition) (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau); la chloro-4 hydroxy-2 N-tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
259-260,5"C (avec décomposition) (à partir de diméthylformamide); la trifluorométhyl-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,
P.F. 263-265"C (à partir d'acide acétique); la fluoro-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
248-250"C (à partir d'acide acétique); la fluoro-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 274"C (avec décomposition) (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique);
I'hydroxy-2 méthylthio-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
282-284"C (avec décomposition) (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau);
I'hydroxy-2 méthylthio-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
261-262"C (avec décomposition) à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique); la tert.-butyl-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
272-274"C (avec décomposition) (non recristallisée, mais, à la place, mise àbouillir dans de l'éthanol);
I'hydroxy-2 nitro-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
242-245"C (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique);
I'hydroxy-2 phényl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
277-278 C (avec décomposition) (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique); la bromo-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
272-274"C (avec décomposition) (à partir d'acide acétique); I'acétyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
267-269"C (avec décomposition) (à partir de diméthylformamide et d'eau); la dibromo-3,5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
252-253"C (avec décomposition) (à partir d'acide acétique); et la formyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
268"C (avec décomposition) (on recristallise ce composé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique, puis on le dissout dans une solution aqueuse de carbonate de sodium; on traite la solution par de l'acide chlorhydrique et on sépare par filtration le solide résultant et on le triture avec de l'acide chlorhydrique concentré).
Exemple 2
Composés AD, AJ, AF, AG et AT
On hydrogène une solution de benzyloxy-2 chloro-5
N-(tétrazolyl-5)-benzamine (2,7 g) dans de la N-méthylpyrrolidone-2 (50 ml), à 25"C et sous une pression de 4,9 kg/cm2 en utilisant un cataliseur à 5% en poids de palladium sur noir.
On filtre le mélange réactionnel puis on l'évapore sous vide et on triture le solide résultant avec de l'eau, puis on le sèche.
On fait bouillir ce solide dans de l'méthanol (50 ml) pendant 10 minutes, on sépare par filtration les matières non dissoutes et on les lave par de Méthanol et par de l'éther diéthylique, ce qui donne de la chloro-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (1,5 g), P.F. 266-269C (avec décomposition).
En procédant de façon similaire, mais en remplaçant la benzyloxy-2 chloro-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide utilisée comme matière de départ par les quantités appropriées de: dibenzyloxy-2,4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide dibenzyloxy-2,5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide benzyloxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide et benzyloxy-2 méthoxy-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, et en remplaçant le procédé de purification décrit ci-dessus par les processus indiqués ci-après, on prépare respectivement:
la dihydroxy-2,4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 281 -2830C (avec décomposition) (dissoute dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et reprécipitée par traitement avec de l'acide chlorhydrique); la dihydroxy-2,5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 299-300"C (avec décomposition) (on recristallise ce composé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, puis on le dissout dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; on traite cette solution par de l'acide chlorhydrique et on sépare par filtration le solide résultant);
I'hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
289-291 0C (avec décomposition) recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau); et l'hydroxy-2 méthoxy-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
280-281 C (avec décomposition) recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau).
Exemple 3
Composés AI, AH, AK, AG, AP, AL, AM, BE, AS et AN
On ajoute de l'amino-5 tétrazole anhydre (15 g) et du trichhlorure de phosphore (6 ml) à une suspension d'acide nitro-3 salicylique (16 g) dans du benzène anhydre (250 ml).
On agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 20 heures. On refroidit ensuite ce mélange et on le dilue avec de l'éther de pétrole (P.E. 60-80"C; 250 ml) et on sépare parfiltration le solide résultant. On traite ce solide par de l'acide chlorhydrique dilué (200 ml; 2 N) et on agite le mélange pendant 30 minutes; on sépare ensuite le solide par filtration, on le lave par de l'éthanol et on le dissout dans de l'ammoniaque ( 2 N). On traite cette solution par du noir décolorant et on filtre; on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne de l'hydroxy-2 nitro-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (5,0 g), P.F. 236-238"C (avec décomposition).
En procédant de façon similaire, mais en remplaçant l'acide nitro-3 salicylique utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des acides suivants: acide méthyl-3 salicylique acide méthyl-4 salicylique acide méthyl-5 salicylique acide méthoxy-5 salicylique acide bromo-3 salicylique acide chloro-3 salicylique acide méthoxy-3 salicylique acide éthoxy-3 salicylique et acide propoxy-3 salicylique, et en remplaçant le prodédé de purification décrit ci-dessus par les processus indiqués ci-après, on prépare respectivement:
I'hydroxy-2 méthyl-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
264-265"C (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau);
I'hydroxy-2 méthyl-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
288-289"C (avec décomposition) recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau);
I'hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
287-289"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau);
I'hydroxy-2 méthoxy-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
272-274"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau); la bromo-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
248-250"C (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau); la chloro-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
250-2510C (avec décomposition) recristallisée à partir d'éthanol);
I'hydroxy-2 méthoxy-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
265-267"C (avec décomposition) recristallisée à partir d'acide acétique); I'éthoxy-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
257-258"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'acide acétique); et l'hydroxy-2 propoxy-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
230-232"C (avec décomposition) dissoute dans de l'ammoniaque 2 N et reprécipitée par traitement avec de l'acide chlorhydrique).
Exemple 4
Composés AO, AR et AW
On ajoute du chlorure de thionyle purifié (6 ml) à une suspension d'acide nitro-5 salicylique séché (3,6 g) dans du toluène anhydre (40 ml), on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 90 minutes. On évapore sous vide en dessous de 40"C la solution résultante, d'un brun orangé clair.
On traite l'huile résiduelle par du toluène anhydre, on évapore de nouveau sous vide et on répète ce processus plusieurs fois pour éliminer le chlorure de thionyle résiduaire.
On dissout le chlorure de nitro-5 salicyloyle ainsi obtenu dans du toluène anhydre (40 ml), on le traite par de l'amino-5 tétrazole anhydre (3,4 g), on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 12 heures. On laisse ensuite refroidir ce mélange et on le traite par de l'éther de pétrole (P.E. 40-60"C; 40 ml). On sépare par filtration le solide résultant, on le lave par de l'éther de pétrole (P.E. 40-60"C) et on l'agite avec de l'acide chlorhydrique (2N; 100 ml). On sépare par filtration le solide non dissous, on le lave par de l'acide chorhydrique (2N) et par de l'eau, puis on le sèche et on le dissout dans de l'acide acétique glacial (750 ml).
On filtre à chaud la solution, puis on la concentre jusqu'à un volume de 150 ml et ensuite on la refroidit et la filtre, ce qui donne l'hydroxy-2 nitro-5
N-(tétrazolyl-5)-benzamide (2,2 g), P.F. 271-272"C (avec décomposition).
En procédant de façon similaire, mais en remplaçant l'acide nitro-5 salicylique utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des acides suivants: acide acétyl-3 méthyl-5 salicylique et acide diacétyl-3,5 dihydro-2,4 benzoïque, on prépare respectivement: I'acétyl-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,
P.F. 280-282"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique); et la diacétyl-3,5 dihydroxy-2,4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,
P.F. au-dessus de 270"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique).
Exemple 5
Composés AB, AC et AQ
On ajoute de l'hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (2,05 g) à de l'acide chlorosulfonique (15 ml) en l'espace de 15 minutes et on laisse reposer le mélange à 25"C pendant 19 heures. On verse ensuite avec précaution la solution foncée sur un mélange de glace et d'eau (100 ml), en maintenant la température en dessous de 3 C On sépare par filtration le solide blanc précipité et on le lave à fond avec de l'eau. On ajoute le solide humide à une solution de diméthylamine dans de l'méthanol (33% en poids/volume; 60 mil), on filtre la solution résultante et on la laisse reposer à 25"C pendant une nuit.
On dilue ensuite le mélange avec de l'eau (100 ml), on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré, et on refroidit dans de la glace. On sépare par filtration le solide blanc résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne de l'hydroxy-2 (N,N-diméthylsulfamoyl)-5 N-(tétrazolyle-5)-benzamide (2,0 g), P.F. 276-278"C (avec décomposition).
En procédant de façon similaire, mais en remplaçant la diméthylamine utilisée comme matière de départ par les quantités appropriées de N-méthylisopropylamine et de dibutylamine, on prépare respectivement:
I'hydroxy-2 (N-méthyl-N-isopropylsulfamoyl)-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,
P.F. 263-265"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'éthanol); et la (N,N-dibutylsulfamoyl)-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P. F. 240-242"C (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau).
Exemple 6
Composé AE
On dissout del'hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (5,12 g) dans de l'acide sulfurique concentré (50 ml), on traite le mélange par de l'acide nitrique concentré (d = 1,42; 6,7ml) et on le garde à 0 C pendant 3 jours. On verse la solution foncée sur un mélange de glace et d'eau (600 ml) et on sépare par centrifugation le solide résultant, on le lave à fond avec de
I'eau et on le sèche, ce qui donne de l'hydroxy-2 dinitro-3,5
N-(tétrazolyl-5)-benzamide (5,0 g),P.F. 234-236"C (avec décomposition).
Exemple 7
Composés BP et BO
On agite de l'hydroxy-2 méthylthio-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, (0,5 g; préparée comme décrit dans l'exemple 1) avec de l'acide acétique (5 ml) et on ajoute de l'eau oxygénée (2,5 ml à 30% en poids). On chauffe le mélange à l00"C pendant 20 heures, puis on le refroidit. On sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, ce qui donne de l'hydroxy-2 méthylsulfonyl-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, (0,4 g), P.F. 260-273"C (avec décomposition).
En procédant de façon similaire, mais en remplaçant l'hydroxy-2 méthylthio-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide utilisée comme matière de départ par la quantité appropriée d'hydroxy-2 méthylthio-5 N-(tetrazolyl-5)-benzamide (préparée comme décrit dans l'exemple 1), on prépare l'hydroxy-2 méthylsulfonyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,
P.F. 291-292"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'acide acétique).
Exemple 8
Composés BQ et BR
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide méthoxy-3 salicylique utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des acides suivants: acide salicylique benzyloxycarbonylamino-5 salicylique et acide benzyloxycarbonylamino-4 salicylique, et en agitant ensemble les réactifs à 25"C pendant 20 à 24 heures, on prépare respectivement: la benzyloxycarbonylamino-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 281-282 C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'éthanol); et la benzyloxycarbonylamino-4 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5) beuzamide, PF. au-dessus de 3600C (recristallisée à partir d'acide acétique).
Exemple9
Composé BS
On sature de l'acide acétique (100 ml) par du bromure d'hydrogène, à 10"'C, et on traite le mélange par de la benzyloxycarbonyIamino-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (1,77 g). On agite le mélange à250C pendant 20 heures, puis on élimine la plus grande partie du bromure d'hydrogène en faisant passer un courant d'air à travers le mélange pendant 6 heures. On élimine ensuite par centrifugation tous les solides finement divisés en suspension et on sépare par décantation le liquide surnageant. Par élimination sous vide de l'acide acétique, on obtient un solide qu'on triture avec de l'éther diéthylique et qu'on sèche, ce qui donne du bromhydrate d'amino-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (1,0 g), P.F.
au-dessus de 330"C.
Exemple 10
Composés BT et BU
En procédant d'une manière semblable à celle décrite ci
dessus dans l'exemple 5, mais en remplaçant 1'hydroxy-2
N-(tétrazolyl-5)-benzamide et la diméthylamine utilisées
comme matières de départ par les quantités appropriées des
composés suivants: hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide et tertiobutylamine: et acétyl-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide et amnmoniac, on prépare respectivement:
la (N-tertiobutylsulfamoyl)-3 hydroxy-2 mèthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 249-251"C (avec décomposition) (recristallisée à partir de diméthylformamide aqueuse), et 1 'acétyl-3 hydroxy-2 sulfamoyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,
P.F. au-dessus de 3 100C (la couleur foncé à 270"C) (recristallisée à partir de diméthylformamide aqueuse).
Exemple il
Composé BV
On dissout de la benzyloxy-2 trifluorométhyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (2,7 g) dans l'éthanol (500 ml) et on hydrogène la solution à 25"C, sous 5 kg/cm2 de pression, en utilisant un catalysateur à 5% de palladium sur noir. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on l'évapore sous vide. On recristallise le solide résultant à partir d'isopropanol, avec l'aide de noir décolorant, ce qui donne de la trifluorométhyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (0,85 g), P.F.
245-246"C (avec décomposition).
Exemple 12
Composés BW, BX, BY, BZ, CA, CB, CC, CD, CE, CF, CG, CH, CI, CJ, CK, CL, CM, CN, CO, CP, CQ et CR
On agite à 25"C pendant une heure un mélange d'acide acétyl-3 éthyl-5 salicylique (55,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (60,1 g) dans de la pyridine anhydre (550 ml). On ajoute ensuite au mélange de l'amino-5 tétrazole anhydre (24,7 g), et on continue à agiter à 60"C pendant 24 heures. On
élimine la pyridine sous vide, et on traite le résidu par de
l'ammoniaque (2N; 500 ml). On agite la bouillie résultante entre 90 et 1 000C pendant 15 minutes. On sépare par filtration la dicyclohexylurée insoluble et on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré.
On sépare par filtration
le précipité vert résultant et on le recristallise deux fois à
partir de diméthylformamide aqueuse, ce qui donne de
l'acétyl-3 éthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (35,4
g), sous forme d'un solide jaune pâle, P.F. 257-258"C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'acide acétyl-3 èthyl-5 salicylique utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des acides suivants: acide acétyl-3 diméthyl-4,5 salicylique acide acétyl-3 sec.-butyl salicylique acide acétyl-3 tert.-butyl-5 salicylique acide acétyl-3 salicylique acide acétyl-3 bromo-5 salicylique acide acétyl-3 fluoro-5 salicylique acide acétyl-3 propyl-5 salicylique acide méthyl-5 propionyl-3 salicylique acide éthyl-5 propionyl-3 salicylique acide butyryl-3 éthyl-5 salicylique acide formyl-3 salicylique acide formyl-3 méthyl-5 salicylique acide cyano-3 salicylique acide cyano-5 salicylique acide cyano-3 méthyl-5 salicylique acide méthyl-5 (tétrazolyl- 5)-3 salicylique acide hydroxy-2 isophtalique acide tert.-butylcarbamoyl-3 salicylique acide diméthylamino-3 salicylique acide
acétyl-5 nitro-3 salicylique et acide benzoyl-3 méthyl-5 salicylique on prépare respectivement: I'acétyl-3 hydroxy-2 diméthyl-4,5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 245-2470C (avec décomposition);
L'acétyl-3 sec. -butyî-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benza- mide, P.F. 228-230"C (avec décomposition) (recristallisée à partir formique à 90% en poids); I'acétyl-3 tert.-butyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 258-260"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'acide formique à 90% en poids); I'acétyl-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
291-292"C (avec décomposition); I'acétyl-3 bromo-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,
P.F. 253-254"C (avec décomposition:
I'acétyl-3 fluoro-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 268-2700C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique); I'acétyl-3 hydroxy-2 propyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 257-258"C (avec décomposition);
I'hydroxy-2 méthyl-5 propionyl-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.280-281 (avec décomposition);
I'éthyl-5 hydroxy-2 propionyl-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 257-258"C (avec décomposition); la butyryl-3 éthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.
F. 253-254"C (avec décomposition); la formyl-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
251-254"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'acide formique); la formyl-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,
P.F. 238-242"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'acide formique) la cyano-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
259-260"C (avec décomposition); la cyano-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
310-312"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'acide acétique); la cyano-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 243-245"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique);
I'hydrate d'hydroxy-2 méthyl-5 (tétrazolyl-5)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. au-dessus de 360"C;
I'acide [N-(tétrazolyl-5)-carbamoyl]-3 salicylique, P.F.
257-259"C (avec décomposition); la tert.-butylcarbamoyl-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 285-287"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique);
I'hydroxy-2 diméthylamino-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 262-263"C (avec décomposition) (recristallisée à partir d'acide acétique);
I'acétyl-5 hydroxy-2 nitro-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
248-249"C (avec décomposition) (recristallisée à partir de diméthylsulfoxyde); et la benzoyl-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,
P.F. 274-275"C (avec décomposition).
Exemple 13
Composé CS
On dissout de l'acétyl-3 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (6,0 g) dans de l'acide sulfurique concentré (30 ml). On refroidit ensuite la solution à 0 C, tout en agitant, on la traite par de l'acide nitrique concentré (densité 1,42; 1,62 ml), à un débit tel que la température n'excède pas 10"C. On laisse reposer le mélange entre 0 et 5"C pendant 20 heures, puis on le verse dans un mélange de glace et d'eau (300 ml). On recueille le solide précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'acide formique à 98% en poids, ce qui donne de I'acétyl-3 hydroxy-2 nitro-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
255"C (avec décomposition).
Exemple de référence I
Par application ou adaptation des méthodes décrites par
Baine et coll., J. Org. Chem., 1954, 19, 510, aux matières de départ appropriées, on prépare:
I'acide méthylthio-3 salicylique, P.F. 168-170"C;
I'acide tert.-butyl-4 salicylique, P.F. 138-141"C;
I'acide méthyl-3 salicylique, P.F. 169-170"C;
I'acide méthyl-4 salicylique, P.F.176-178 C;
I'acide méthyl-5 salicylique, P.F. 150-1 520C;
I'acide bromo-3 salicylique, P.F. 183-184"C; et l'acide chloro-3 salicylique, P.F. 171-174"C.
Exemple de référence 2
On chauffe à 95-I 000C pendant 18 heures un mélange d'acide méthylthio-3 salicylique (2,0 g), d'acide acétique glacial (18 ml) et d'eau oxygénée (6 ml à 30% en poids). On élimine ensuite les solvants sous vide et on recristallise le résidu à partir d'eau, avec l'aide de noir décolorant, ce qui donne de l'acide méthylsulfonyl-3 salicylique (1,5 g) P.F.
179,5-180,5"C.
Exemple de référence 3
a) On ajoute par portions, en l'espace de 30 minutes, un mélange intime d'acide bis(chlorosulfonyl(3,5 salicylique (54,1 g) et de bicarbonate de sodium (75,5 g) à une solution agitée de sulfite de sodium anhydre (81 g) et de bicarbonate de sodium (5,4 g) dans de l'eau (550 ml), à 60-70"C, et on agite le mélange pendant encore 30 minutes. On ajoute ensuite du méthanol (550 ml), puis de l'iodure de méthyle (108 ml). On agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 24 heures. On ajoute un excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (50% en poids) et on élimine le méthanol par distillation en une heure.
On acidifie ensuite le mélange par de l'acide sulfurique aqueux (50% en poids/ volume) en refroidissant, ce qui donne un solide cristallin qu'on sépare par filtration et qu'on recristallise à partir d'eau pour obtenir l'acide bis(méthylsulfonyl)-3,5 salicylique (24,4 g), P.F. 267-271 0C (avec décomposition).
b) L'acide bis(chlorosulfonyl)-3,5 salicylique utilisé comme matière de départ et obtenu comme suit:
On ajoute de l'acide salicylique (10 g) à de l'acide chlorosulfonique (60 ml), en l'espace de 5 minutes. On chauffe ensuite le mélange à 130-140"C pendant 90 minutes. On refroidit le mélange, puis on l'ajoute goutte à goutte à un excès d'un mélange de glace et d'eau, en maintenant la température en dessous de 0 C. On extrait le solide précipité par du dichlorométhane, et on sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium, on le concentre sous vide jusqu'à un faible
volume et on le traite par de l'éther de pétrole (P.E. 40-60"C).
On sépare le précipité par filtration et on le recristallise à partir d'un grand volume de toluène, ce qui donne de l'acide bis(chlorosulfonyl)-3,5 salicylique (9,95 g), P.F. 185-187"C.
Exemple de référence 4
Pour préparer l'acide bromo-5 salicylique, on applique la méthode décrite pour sa préparation par Hewitt et coll., J.
Chem. Soc., 1904, 85, 1228.
Le solide insoluble restant de la cristallistion à partir d'eau, dans cette préparation, est recristallisé à partir d'éthanol aqueux, ce qui donne de l'acide dibromo-3,5 salicylique, P.F 220 C.
Exemple de référence 5
a) On traite de l'acide benzyloxy-2 chloro-5 benzoïque anhydre (1,15 g), en agitant, par de la pyridine anhydre (20 ml) et de l'amino-5 tétrazole anhydre (3,72 g). On agite le mélange à 25"C et on le traite goutte à goutte par du tétrachlorure de silicium (0,45 g), puis on agite le mélange résultant à 25"C pendant 20 heures. On verse avec précaution la solution jaune clair résultants dans un mélange de glace et d'eau (50 ml) et on acidifie le mélange jusqu'à pH 1 par de l'acide chlorhydrique concentré.
On sépare par filtration le solide blanc précipité, on le lave par de l'eau, par de l'éthanol et par de l'éther diéthylique et on le recristallise à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, ce qui donne de la benzyloxy-2 chloro-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (0,29 g) P.F. 256-257"C (avec décomposition).
En procédant de façon similaire, mais en remplaçant l'acide benzyloxy-2 chloro-5 benzoïque utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des acides suivants: acide dibenzyloxy-2,4 benzoïque acide dibenzyloxy-2,5 benzoïque acide benzyloxy-2 méthyl-5 benzoïque et acide benzyloxy-2 méthoxy-4 benzoïque, on prépare respectivement: la dibenzyloxy-2,4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
247-250"C (avec décomposition) (recristallisée à partir de diméthylformamide); la dibenzyloxy-2,5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
252-253"C (avec décomposition) (recristallisée à partir de diméthylformamide aqueuse); la benzyloxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
258,5-259,5"C (avec décomposition) (recristallisée à partir de diméthylformamide aqueuse); et la benzyloxy-2 méthoxy-4 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F.
254-256"C (avec décomposition) (recristallisée à partir de diméthylformamide).
b) (1) L'acide benzyloxy-2 chloro-5 benzolque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:
On agite et on chauffe au bain d'huile à 120"C pendant 20 heures un mélange d'acide chloro-5 salicylique (7,7 g), de chlorure de benzyle (10,35 ml), de carbonate de potassium anhydre (6,2 g) et de sulfolane anhydre (100 ml). On refroidit la solution jaune résultante, on la verse dans un mélange de glace et d'eau (300 ml) et on acidifie le mélange résultant jusqu'à pH 1 par de l'acide chlorhydrique. On extrait l'huile brune qui s'est séparée par de l'éther diéthylique (400 ml), on lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N; 150 ml), on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne un solide blanc (16 g), P.F.
45-50"C, consistant principalement en benzyloxy-2 chloro-5 benzoate de benzyle. On chauffe ce corps à reflux avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2N; 100 ml) pendant 3 heures. On traite ensuite le mélange par du méthanol (40 ml) et on chauffe à reflux pendant 6 heures. On neutralise à pH 7 la solution résultante par de l'acide chlorhydrique (2N), puis on la concentre sous pression réduite, on acidifie à pH 5 par de l'acide chlorhydrique (2N) et on refroidit à 10 C.
On filtre le solide qui s'est séparé et on le lave avec un mélange de glace et d'eau, puis on le recristallise à partir d'acide acétique (100 ml) (en éliminant par filtration quelques matières insolubles), ce qui donne l'acide benzyloxy-2 chloro-5 benzoïque (5,23 g), P.F. 113-115"C.
b) (2) L'acide dibenzyloxy-2,5 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:
On traite, en agitant, un mélange de gentisate de méthyle (16,8 g) et de carbonate de potassium anhydre (7,0 g) dans du sulfolane anhydre (150 ml) par du chlorure de benzyle (12,7 g), et on agite le mélange résultant en le chauffant à 1 000C pendant 4 heures.
On verse ensuite ce mélange dans de l'eau (800 ml) et on filtre le solide qui s'est séparé puis on le recristallise à partir d'éthanol (avec l'aide de noir décolorant), ce qui donne du benzyloxy-5 salicylate de méthyle (10,7 g), P.F. 108-I 12"C. On chauffe cet ester (9,2 g) à 150"C pendant 3 heures avec un mélange de carbonate de potassium anhydre (2,5 g) et de chlorure de benzyle (4,52 g) dans du sulfolane anhydre (100 ml), puis on refroidit le mélange résultant et on le verse dans un mélange de glace et d'eau (700 ml), et on extrait le mélange résultant par de l'éther diéthylique (2 fois 300 ml).
On réunit les extraits éthérés et on les évapore, on triture l'huile résiduelle avec de l'eau (100 ml), on sépare l'huile et on extrait la couche aqueuse par de l'éther diéthylique (25 ml). On réunit l'huile et les extraits et on les lave avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore, ce qui du dibenzyloxy-2,5 benzoate de méthyle brut (12,7 g). On chauffe cet ester à reflux avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2N; 400 ml) pendant 2 heures, puis on laisse refroidir. On filtre le sel de sodium qui s'est séparé et on le broie avec de l'acide chlorhydrique (6N; 100 ml); on chauffe le mélange à reflux pendant 5 minutes, puis on le refroidit.
On filtre le solide qui s'est séparé, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne de l'acide dibenzyloxy-2,5 benzoïque (8,2 g), P.F. 107-108,5"C.
b) (3) L'acide dibenzyloxy-2,4 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:
On chauffe ensemble de l'acide dihydroxy-2,4 benzoïque (48,0 g), du carbonate de potassium anhydre (21,5 g), duchlo- rure de benzyle (39,4 g) et du sulfolane anhydre (400 ml), en agitant, à 1 000C pendant 20 heures. On verse ensuite le mélange dans de l'eau (2 litres), on sépare l'huile qui en résulte et on extrait la couche aqueuse par de l'éther diéthylique (300 ml).
On évapore l'extrait éthéré et on réunit le résidu avec la couche huileuse susmentionnée et on les lave avec de l'eau (500 ml) pour éliminer le sulfolane, puis on lave par de la saumure, on extrait les liquides aqueux de lavage par de l'éther diéthylique (400 ml), on réunit ces extraits et l'huile et on les sèche et les évapore, ce qui donne du dihydroxy-2,4 benzoate de benzyle brut (64 g), P.F. 83-88"C. On traite cet ester (20 g) par du carbonate de potassium anhydre (17,0 g) et du chlorure de benzyle (22,8 g) dans du sulfolane anhydre (300 ml) et on agite le mélange en le chauffant à
140"C pendant 3 heures. On le laisse refroidir, puis on le verse dans de l'eau (1500 ml) et on neutralise à pH 7 le mélange résultant, par de l'acide chlorhydrique.
On chauffe à reflux le précipité brut de dibenzyloxy-2,4 benzoate de benzyle avev un mélange de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2N; 400 ml) et d'éthanol (50 ml) pendant 10 heures.
On laisse refroidir la solution, puis on la dilue avec un grand volume d'eau et on acidifie jusqu'à pH 1 par de l'acide chlor- hydrique (2N), ce qui donne un solide blanc qu'on sépare par filtration et qu'on recristallise à partir d'éthanol pour obtenir l'acide dibenzyloxy-2,4 benzoïque (16,8 g), P.F.
126-128"C.
b) (4) L'acide benzyloxy-2 méthyl-5 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:
On fait réagir de l'acide méthyl-5 salicylique avec du méthanol et de l'acide sulfurique par la méthode générale de Brunner (Monatsh. 1913, 34, 916), ce qui donne du méthyl-5 salicylate de méthyle, P.E. 115-116"C sous 10 mmHg. On chauffe cet ester (12,0 g) avec du chlorure de benzyle (9,1 g) et du carbonate de potassium anhydre (5,0 g) dans du sulfolane anhydre (90 ml), à 100"C pendant 22 heures. On verse ensuite le mélange dans un mélange de glace et d'eau (1200 ml), ce qui donne du benzyloxy-2 méthyl-5 benzoate de méthyle brut (17,6 g).
On chauffe cet ester (4,3 g) à reflux avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2N; 100 ml) pendant 2 heures, puis on refroidit le mélange, on le dilue avec de l'eau et on l'acidifie jusqu'à pH 2 par de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne de l'acide benzyloxy-2 méthyl-5 ben zoïque (3,65 g), P.F. 98-100"C.
b) (5) L'acide benzyloxy-2 méthoxy-4 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:
On traite du dihydroxy-2,4 benzoate de méthyle [12 g; préparé à partir d'acide dihydroxy-2,4 benzoïque par la méthode générale de Brunner (Monatsh. 1913, 34, 916)] par de l'iodure de méthyle (12,2 g) et du carbonate de potassium anhydre (4,95 g) dans du sulfolane anhydre (140 ml), à 60-70"C. Au bout de 8 heures, on ajoute une nouvelle quantité d'iodure de méthyle (12,2 g) et on continue à chauffer pendant 14 heures.
On évapore l'excès d'iodure de méthyle, on verse le mélange dans un mélange de glace et d'eau (I litre) et on acidifie le mélange résultant par de l'acide acétique aqueux (2N). On filtre le solide qui s'est séparé et on le lave avec de l'eau, ce qui donne de l'hydroxy-2 méthoxy-4 benzoate de méthyle (10,8 g), P.F. 47-50"C [dont un échantillon, purifié par chromatographie sur gel de silice (élution par le chloroforme), a un point de fusion de 49-51"C]. On chauffe cet hydroxy-2 méthoxy-4 benzoate de méthyle brut (2,0 g) avec du chlorure de benzyle (1,88 g) et du carbonate de potassium anhydre (0,76 g) dans du sulfolane anhydre (15 ml), à 100"C pendant 16 heures,
puis on verse le mélange dans un mélange de glace et d'eau (300 ml). On extrait le mélange résultant par de l'éther diéthylique et on lave l'extrait par plusieurs portions d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,5N) à 0 C, puis on sèche et on évapore, ce qui donne du benzyloxy-2 méthoxy-4 benzoate de méthyle brut (2,5 g) sous forme d'une huile. On chauffe cette substance à reflux avec un mélange d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2N; 100 ml) et d'éthanol (20 ml) pendant 3 heures. On traite ensuite le mélange résultant par de l'eau (100 ml), puis on le refroidit et on l'extrait par de l'éther diéthylique (2 fois 50 ml).
On refroidit la couche aqueuse à 10"C et on l'acidifie jusqu'à pH 2 par de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne de l'acide benzyloxy-2 méthoxy-4 benzoïque (1,6 g), P.F.
99-101"C.
Exemple de référence 6
On ajoute de l'acide dihydroxy-2,3 benzoïque (6,16 g) et de l'iodure de propyle (6,8 g) à un mélange de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium (20 ml; 25% en poids), d'eau (50 ml) et d'éthanol (50 ml) et on agite le mélange résultant en le chauffant à reflux pendant 5 heures. On ajoute ensuite une nouvelle quantité d'iodure de propyle (17 g) et on chauffe encore le mélange à reflux pendant 4 heures, tout en ajoutant de petites quantités d'hydroxyde de potassium solide pour maintenir le pH aux environs de 10. On ajoute ensuite avec précaution du noir décolorant, on filtre le mélange à chaud et on acidifie le filtrat à pH 1 par de l'acide chlorhydrique concentré.
On sépare par filtration le solide résultant, on le dissout dans de l'ammoniaque (2N), et on traite la solution par du noir décolorant, on la filtre et on acidifie le filtrat à pH 1 par de l'acide chlorhydrique, ce qui donne de l'acide propoxy-3 salicylique (5,1 g) P.F. 114-1 180C.
En procédant de la même manière, mais en remplaçant l'iodure de propyle utilisé comme matière de départ par la
quantité appropriée d'iodure d'éthyle, on prépare l'acide
èthoxy-3 salicylique, P.F. 157 C (recristallisé à partir
d'éthanol aqueux).
Exemple de référence 7
Par application ou adaptation des méthodes décrites par
Amin et coll., J. Indian Chem. Soc., 1964, 41, 833, à l'acide acétoxy-2 méthyl-5 benzoïque, on prépare l'acide acétyl-3 méthyl-5 salicylique, P.F. 132-134"C.
Exemple de référence 8
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 1, on prépare:
I'acide tert.-butyl-5 salicylique, P.F. 150-l520C;
I'acide sec.-butyl-5 salicylique, P.F. 65-68"C;
I'acidefluoro-5 salicylique, P.F. 179-1800C; et l'acide chloro-5 salicylique, P.F. 171-172"C.
Exemple de référence 9
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 7, mais en remplaçant l'acide acétoxy-2 méthyl-5 benzoïque utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées des acides suivants: acide acétoxy-2 chloro-5 benzoïque acide-acétoxy-2 bromo-5 benzoïque acide-acétoxy-2 fluoro-5 benzoïque acide éthyl-5 propionyloxy-2 benzoïque acide benzoyloxy-2 méthyl-5 benzoïque acide-acétoxy-2 diméthyl-4,5 benzoïque acide-acétoxy-2 propyl-5 benzoïque et acide méthyl-5 propionyloxy-2 benzoïque, on prépare respectivement:
:
I'acide acétyl-3 chloro-5 salicylique, P.F. 139-140"C;
I'acide acétyl-3 bromo-5 salicylique, P.F. 145-146"C;
I'acide acétyl-3 fluoro-5 salicylique, P.F. l57-1590C;
I'acide éthyl-5 propionyl-3 salicylique, P.F.135-136 C;
I'acide benzoyl-3 méthyl-5 salicylique, P.F. 152-154"C;
I'acide acétyl-3 diméthyl-4,5 salicylique, P.F. 168-171"C;
I'acide acétyl-3 propyl-5 salicylique, P.F. 95-96"C; et l'acide méthyl-5 propionyl-3 salicylique, P.F. 110"C.
Exemple de référence 10
On traite une solution vigoureusement agitée d'acide tert.-butyl-5 salicylique (3,88 g) dans du sulfure de carbone (80 ml), par portions, par du chlorure d'aluminium anhydre (8,8 g). On porte avec précaution le mélange à la température de reflux et on le traite par du chlorure d'acétyle (3,45 g), goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes. On chauffe le mélange à reflux en agitant vigoureusement pendant 20 heures, puis on l'ajoute à un mélange de chloroforme (80 ml), de glace (100 g) et d'acide chlorhydrique concentré (20 ml), et on agite pendant une heure encore. On sépare ensuite la couche organique, on la lave à l'eau (3 fois 20 ml), on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant sous vide.
On recristallise le solide résultant à partir d'acétate d'éthyle, ce qui donne de l'acide acétyl-3 tert.-butyl-5 salicylique(2,3 g), P.F. 159-161"C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'acide tert.-butyl-5 salicylique utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée d'acide sec.-butyl-5 salicylique, on prépare l'acide acétyl-3 sec.-butyl-5 salicylique, P.F.
131-133 C (recristallisé à partir d'acétate d'éthyle, à basse température).
Exemple de référence Il
On exécute la préparation de l'acide formyl-5 salicylique
par application de la méthode décrite pour cette préparation parwayneetcolî.,J. Chem. Soc., 121,1022(1922). On obtient l'acide formyl-3 salicylique à partir des eaux-mères au moyen de son sel de baryum, insoluble.
Exemple de référence 12
On prépare l'acide formyl-3 méthyl-5 salicylique, P.F.
190-194"C (recristallisé à partir de méthanol aqueux) à partir d'acide méthyl-5 salicylique par application des méthodes décrites dans le brevet américain 3 833660.
Exemple de référence 13
On ajoute de la formyl-3 hydroxy-2 acétophénone (15,0 g) à une suspension agitée d'oxyde d'argent (I) fraîchement préparé (23,15 g) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,9N; 300 ml), entre 5 et 10"C, en l'espace d'une heure. On agite ensuite le mélange pendant encore une heure.
Après filtration pour éliminer l'argent, on traite la solution orange résultante par du noir décolorant et on la filtre, puis on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité résultant et on le recristallise à partir d'eau, avec l'aide de noir décolorant, ce qui donne de l'acide acétyl-3 salicylique (9,4 g), P.F. 135-136"C.
La formyl-3 hydroxy-2 acétophénone utilisée comme matière de départ se prépare comme suit:
On refroidit entre -65 et -700C une solution d'hydroxy-2 propényl-3 acétophénone (40,9 g) dans de l'acétate d'éthyle anhydre (600 ml). On y fait ensuite passer un courant d'oxygène, contenant environ 2% d'ozone, jusqu'à ce que la couleur jaune de la solution ait disparu et que se soit formé un précipité blanc, et jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'ozone (comme l'indique la libération soudaine d'iode à partir d'une solution-test d'iodure de potassium par le gaz sortant). On ajoute alors du sulfure de diméthyle (60 ml), on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante en l'espace de 2 heures et on le laisse reposer à cette température pendant 15 heures. On élimine les solvants sous vide et on ajoute de l'eau (200 ml) au résidu.
On extrait le solide résultant par de l'éther diéthylique (250 ml). On lave la couche éthérée par de l'eau (3 fois 20 ml), on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on élimine le solvant sous vide. On recristallise le résidu à partir d'un mélange d'éther de pétrole (P.E. 60-80"C) et de tétrachlorure de carbone, ce qui donne la formyl-3 hydroxy-2 acétophénone (20,0 g), P.F. 67-69"C.
L'hydroxy-2 propényl-3 acétophénone utilisée comme matière de départ se prépare comme suit:
On traite une solution d'allyl-3 hydroxy-2 acétophénone (100 g) dans du toluène (300 ml) par du chlorure de bis(benzonitrile)-palladium (II) (5 g). On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures. On le filtre ensuite et on élimine sous vide le solvant du filtrat. Par distillation fractionnée de l'huile résultante, on obtient I'hydroxy-2 propényl-3 acétophénone (90 g), P.E. 153-l550C sous 18 mmHg.
L'allyle hydroxy-2 acétophénone utilisée comme matière de départ se prépare selon les méthodes décrites par Takuhashi et coll., J. Pharm. Soc. Japan, 74,48-51(1954).
Exemple de référence 14
On ajoute de la dicyclohexylcarbodiimide (1,03 g) à une solution d'acide benzyloxy-2 trifluorométhyl-5 benzoïque (1,48 g) et d'amino-5 tétrazole (0,425 g) dans de la pyridine anhydre (25 ml), et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 20 heures. On élimine la pyridine sous vide, on traite le résidu par de l'ammoniaque (4N; 75 ml) et on agite pendant une heure. On sépare par filtration la dicyclohexylurée insoluble, et on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré. On recristallise le solide précipité à partir d'éthanol, ce qui donne de la benzyloxy-2 trifluorométhyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (1,25 g), P.F. 248-2490C (avec décomposition).
L'acide benzyloxy-2 trifluorométhyl-5 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:
On ajoute de l'hydrure de sodium en poudre (0,08 g) à de l'alcool benzylique anhydre (15 ml) et on chauffe le mélange pour achever la réaction résultante. On traite ensuite le mélange par du chloro-2 trifluorométhyl-5 benzonitrile (0,62 g) et on le chauffe, en agitant, à 90-95"C pendant 20 heures. Puis on dilue le mélange avec de l'alcool benzylique (10 ml), on filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat sous vide. On traite ensuite l'huile résultante par une solution d'hydroxyde de sodium (6 g) dans de l'éthanol aqueux (95%; 30 ml) et on chauffe à reflux.
On élimine le solvant sous vide, on ajoute de l'eau (25 ml) et de l'éther diéthylique (25 ml) au résidu, on agite le mélange et on sépare les couches.
On acidifie alors la couche aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré. On séparé le précipité par filtration et on le recristallise à partir d'eau, ce qui donne l'acide benzyloxy-2 trifluorométhyl-5 benzoïque (0,35 g), P.F. 94-95"C.
Le chloro-2 trifluorométhyl-5 benzonitrile utilisé comme matière de départ se prépare par adaptation des méthodes de
Garder et coll., Arzneimittel Forschung, 13, 802 (1963).
Exemple de référence 15
On ajoute de l'acide trifluoroacétique (0,8 ml) à de la lutidine-2,6 anhydre (10 ml) et on traite ensuite le mélange par de l'acide cyano-3 méthyl-5 salicylique (0,885 g), de l'azide de sodium (0,65 g) et du chlorure de lithium (20 mg) et on chauffe à reflux pendant 20 heures. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau (20 ml) et on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité résultant et on le recristallise à partir d'une grande quantité d'acide acétique, ce qui donne de l'acide méthyl-5 (tétrazolyl-5)-3 salicylique (0,65 g), P.F. 290-292"C) avec décomposition).
Exemple de référence 16
On dissout de l'acide formyl-3 méthyl-5 salicylique (3,6 g) dans de la diméthylformamide (20 ml) et on traite la solution par du chlorhydrate d'hydroxylamine (1,53 g). On chauffe le mélange à reflux pendant 10 minutes, puis on élimine le solvant sous vide. On traite le résidu par de l'eau (20 ml) et de l'acide chlorhydrique (2N; 10 ml).
On filtre le solide précipité et on le recristallise à partir d'éthanol aqueux, ce qui donne de l'acide cyano-3 méthyl-5 salicylique (2,7 g), P.F. 193-194"C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'acide formyl-3 méthyl-5 salicylique utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées d'acide formyl-3 salicylique et d'acide formyl-5 salicylique, on prépare respectivement l'acide cyano-3 salicylique, P.F. 213-214"C, et l'acide cyano-5 salicylique, P.F. 217-220"C.
Exemple de référence 17
On traite une suspension d'acide amino-3 salicylique (5,0 g) dans de l'acide acétique (75 ml) par de l'acide chlorhydrique (2N), lentement et en secouant jusqu'à achèvement complet de la dissolution. On traite alors la solution par une solution aqueuse de formaldéhyde (40% en poids/volume; 20 ml), on y ajoute un catalyseur à 5% de palladium sur noir (2,0 g), et on hydrogène le mélange à 25"C et sous la pression atmosphérique pendant 18 heures. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat sous vide et on dissout le résidu résultant dans de l'acide chlorhydrique (2N; 100 ml), puis on ajuste le pH de la solution à 5 par de l'ammoniaque concentrée. On laisse reposer le mélange pendant 24 heures au réfrigérateur.
On revueille ensuite le précipité, ce qui donne de l'acide diméthylamino-3 salicylique (3,0 g), P.F.
273-277"C (avec décomposition).
Exemple de référence 18
On ajoute du chloroformiate de benzyle (5,5 g) à une suspension d'acide amino-5 salicylique (4,6 g) dans de la pyridine anhydre (25 ml), à 0 C, en l'espace de 5 minutes. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 25"C et on l'agite pendant 20 heures, puis on le verse dans un mélange de glace (100 g) et d'acide chlorhydrique concentré (50 ml). On sépare ensuite par filtration le solide qui a précipité, on le dissout dans de l'éthanol (50 ml) et on le traite par un peu de noir décolorant. On filtre le mélange et on évapore le filtrat jusqu'à siccité, ce qui donne de l'acide benzyloxycarbonylamino-5 salicylique (2,5 g), P.F. 222-224"C.
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'acide amino-5 salicylique utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée d'acide amino-4 salicylique, on prépare l'acide benzyloxycarbonylamino-4 salicylique, P.F.
184-186"C.
Exemple de référence 19
On dissout ensemble dans de la pyridine anhydre (30 ml) de l'acide hydroxy-2 isophtalique (1,82 g) et de la dicyclohexylcarbodiimide (2,17 g) et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On traite ensuite ce mélange par de la tertiobutylamine ahydre (5 ml), et on agite le mélange résultant à 60"C pendant 20 heures. On élimine les solvants sous vide, et on traite le résidu par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 ml). On agite le mélange pendant 15 minutes. On élimine ensuite par filtration la dicyclohexylurée insoluble, on traite le filtrat résultant par du noir décolorant et on filtre de nouveau.
On acidifie ensuite le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne un solide blanc qu'on filtre et qu'on recristallise à partir d'un mélange d'éther de pétrole (P.E. 60-80"C) et de benzène, ce qui donne de l'acide tert.-butylcarbamoyl-3 salicylique (1,2 g), P.F. 191-195"C.
Exemple de référence 20
On dissout de l'acide acétyl-5 salicylique (9,0 g) dans de l'acide sulfurique concentré (20 ml). On refroidit la solution à 0 C et on la traite, en l'agitant, par un mélange d'acide nitrique concentré (densité 1,42; 3,8 ml) et d'acide sulfurique concentré (3,8 ml), goutte à goutte, à un débit tel que la température n'excède pas 5"C. On laisse le mélange reposer à 0 C pendant 5 heures, puis on le verse sur un mélange de glace et d'eau (100 ml). On sépare par filtration le solide précipité et on le recristallise à partir d'eau, ce qui donne de l'acide acétyl-5 nitro-3 salicylique (8,6 g), P.F. 192-193"C.
Exemple de référence 21
L'acide diacétyl-3,5 dihydroxy-2,4 benzoïque se prépare selon les méthodes décrites par Amin et coll., J. Ind. Chem.
Soc., 29,351(1952).