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CH629768A5 - Verfahren zur herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-dihydrovitamin d-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-dihydrovitamin d-derivaten. Download PDF

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Publication number
CH629768A5
CH629768A5 CH679777A CH679777A CH629768A5 CH 629768 A5 CH629768 A5 CH 629768A5 CH 679777 A CH679777 A CH 679777A CH 679777 A CH679777 A CH 679777A CH 629768 A5 CH629768 A5 CH 629768A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
vitamin
trans
cis
preparation
compounds
Prior art date
Application number
CH679777A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Harold Richard Barton
Robert Henry Hesse
Original Assignee
Res Inst Medicine Chem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Res Inst Medicine Chem filed Critical Res Inst Medicine Chem
Publication of CH629768A5 publication Critical patent/CH629768A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

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Description

25 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 10,19-Dihydro-5,6-trans-vitamin D-Verbindungen (d.h. 9,10-Dihydro-tachysterin-Verbindungen) und der entsprechenden 5,6-cis-Isomeren (d.h. 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen).
30 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen sind den Vitamin D-Verbindungen nahe verwandt und weisen eine Methylgruppe anstelle der Methylengruppe in der C-19-Stellung der Vitamine auf; sie sind nützlich in der Medizin für eine Vielzahl von Zwecken, beispielsweise einschliesslich der 35 Aufrechterhaltung des Serumcalciums bei Hypoparathy-reoidismus, der Prophylaxe von Rachitiserkrankungen, der Behandlung von renaler Osteodystrophie, Osteoporose und ähnlichen, auf Vitamin D ansprechenden Erkrankungen. Im allgemeinen sind sie stabiler und weniger oxidierbar als die 40 Vitamin D-Verbindungen selbst.
Jedoch hat sich die Herstellung derartiger 10,19-Dihy-drovitamin-Verbindungen in der Vergangenheit als schwierig erwiesen, da bisherige Verfahren dazu neigten, zu Isomerengemischen zu führen, die schwierig zu trennen sind. So 45 führten beispielsweise Versuche zur selektiven Reduktion der 10,19-Methylengruppen von Vitamin D-Verbindungen mit üblichen Katalysatoren, wie Adams-Katalysatoren oder Platin oder Palladium auf Aktivkohle, zu Isomerengemischen, in denen andere Doppelbindungen reduziert wurden, sowie so zu cis-Transisomerien um die 5,6-Doppelbindung. Die Reduktion des Triensystems durch Auflösen von Metallen in Aminen ist zwar für handelsübliche Präparate von Dihydro-tachysterin geeignet, führt jedoch auch zu Gemischen von anderen Dihydrovitamin D-Isomeren. Darüber hinaus erge-55 ben beide Methoden ziemlich schlechte Ausbeuten bei Anwendung auf la-Hydroxyvitamin D-Verbindungen, wie beispielsweise in der britischen Patentschrift 1 463 985 beschrieben, da die Hydrierung der C-19-Methylengruppe auch bis zu einem gewissen Ausmass zur reduktiven Entfernung der 60 1 «-Hydroxygruppe führt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen und vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung von 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen, in der 5,6-trans-und 5,6-cis-Konfiguration.
65 Es wurde nun gefunden, dass Vitamin D-Verbindungen leicht in die entsprechenden 10,19-Dihydrovitamin D-Verbin-dungen durch Hydrieren der entsprechenden Vitamin D-Ver-bindungen in Anwesenheit eines Liganden-koordinierten ho
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mogenen Übergangsmetallkatalysators umgewandelt werden können. Die 10,19-Dihydrovitamin D-Derivate können so leicht in guter Ausbeute aus den relativ gut zugänglichen Vitamin D-Verbindungen erhalten werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydrovitamin D-Derivaten geschaffen, das darin besteht, eine entsprechende Vitamin D-Verbindung in Anwesenheit eines Liganden-koordinierten homogenen Übergangsmetallkatalysators zu hydrieren, wodurch die C-19--Methylengruppe der Vitamin D-Verbindung in eine Methylgruppe umgewandelt wird.
Die Metallkomponente des bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Katalysators wird vorteilhaft ausgewählt aus der Gruppe VIII des Periodensystems der Elemente, wobei Rhodium und Ruthenium bevorzugt sind. Das Metall wird zweckmässig in Form eines Salzes davon, z.B. eines Halogenids wie des Chlorids verwendet. Das Übergangsmetall ist vorteilhaft mit tri-substituierten Phosphinliganden koordiniert, wobei die Substituentengruppen an dem Phos-phinmolekül vorzugsweise Alkyl-(z.B. C1_8)-grappen und/oder aromatische (z.B. Phenyl) Gruppen sind, die gegebenenfalls substituiert sein können. Bevorzugt als Ligand ist Triphenyl-phosphin; das Übergangsmetall ist vorteilhaft mit 3 Molekülen dieses Liganden pro Metallatom koordiniert. Ein besonders bevorzugter Katalysator zur Anwendung beim erfin-dungsgemässen Verfahren ist das tris-(Triphenylphosphin)--rhodiumchlorid.
Die Hydrierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, das beispielsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel enthält, z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, und/oder Alkanole, wie Äthanol. Die Hydrierung kann zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt werden. »
Das vorstehend beschriebene Verfahren ist auf die Herstellung nicht nur von 10,19-Dihydro-5,6-trans-vitamin D-Derivaten (d.h. 9,10-Dihydrotachysterinderivaten), sondern auch auf die der entsprechenden 5,6-cis-Derivate anwendbar. Die 10,19-Dihydrovitamin D-Derivate, die nach dem neuen Verfahren hergestellt werden können, weisen eine 17-Seiten-Kette der Formel
CH
CH
— R
CH
auf, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff atome oder Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppen darstellen oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe bilden R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder geschützte
Hydroxygruppe bedeuten und R4 ein Wasserstoff atom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt.
Die 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen, die nach dem neuen Verfahren erhalten werden können, haben die Formel
CH
oder c
3
CH
IA IB
worin R6 die vorstehend angegebene 17-Seiten-Kette darstellt.
Die Verbindungen der Formel IA und IB können weitere Ringsubstituenten aufweisen und tragen im allgemeinen in der 3-Stellung eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe. Die Verbindungen können in der 1-Stellung eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, vorzugsweise in der a-Konfiguration, aufweisen. Geschützte Hydroxygruppen, die in dem Molekül vorhanden sind, können beispielsweise Acyloxygruppen (z.B. Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aroyloxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy- oder Benzoyloxygruppen) oder Äthergruppen (z.B. Silyloxygruppen, wie Trimethylsilyl-oxygruppen) sein.
Obwohl derartige geschützte Formen in allgemeinen physiologisch aktiv sind, sind zur Anwendung in der Medizin die freien Hydroxyformen bevorzugt. Wird ein Hydroxy-geschütztes Vitamin hydriert, so kann die Schutzgruppe anschliessend z.B. nach üblichen Methoden abgespalten werden. So können die Acyloxygruppen durch basische Hydrolyse, z.B. mit Alkalimetallalkoxid in Alkanol, entfernt werden. Silyloxygruppen können durch saure Hydrolyse entfernt werden.
Die vorstehenden Formen IA und IB stellen die 5,6-trans-zw. 5,6-cis-Formen dar.
Das neue Verfahren ist besonders nützlich zur Herstellung von 10,19-Dihydro-5,6-cis- und -5,6-trans-Vitaminen D2 und D3 sowie von ihren la-Hydroxy-substituierten und 1 a,25-Dihydroxy-substituierten Derivaten.
Die Hydrierung einer 5,6-cis-Vitamin D-Verbindung gemäss dem vorstehenden Verfahren kann zu einem Isomerengemisch von 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen führen, die beispielsweise das anti-Isomere und das syn-Isomere (d.h. die entsprechende Epi-Verbindung), wie Gemische enthalten, die im allgemeinen einen grösseren Anteil der antiVerbindung aufweisen. Die Bezeichnungen «syn» und «anti», die hier verwendet werden, sollen die relative Konfiguration der 3-Hydroxy- und 19-Methylgruppen bezeichnen. In gleicher Weise kann die Hydrierung einer 5,6-trans-Vitamin D-Verbindung auch zu einem Isomerengemisch von syn-und anti-Verbindung führen, wobei die letztgenannte Verbindung (9,10-Dihydrotachysterin) im allgemeinen einen Hauptanteil des Gemischs bildet. So kann beispielsweise die Hydrierung von Vitamin D3 (5,6-cis) gemäss der Erfindung zu einem Gemisch von Verbindungen der Formeln
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R R
und
CH
CH
HO
anti syn führen, wohingegen die Hydrierung von 5,6-trans-Vitamin D3 zu einem Gemisch von Verbindungen der Formeln und
V
OH
•OH
anti syn führen kann, wobei die Gruppe R in den vorstehenden Formeln die Vitamin D317-Seiten-Kette darstellt.
In gleicher Weise kann die Hydrierung eines la-Hydro-xyvitamin D3 (5,6-cis) gemäss der Erfindung zu einem Gemisch von Verbindungen der Formeln
R
CH
CH
OH
CH
anti syn führen, wohingegen die Hydrierung von 5,6-trans-laJHy-droxyvitamin D3 zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel
R R
und
(C
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OH
HO
OH
führen kann, wobei die Gruppe R in den vorstehenden Formeln die Vitamin D317-Seiten-Kette darstellt.
Die 1- und 3-Hydroxylgruppen in den vorstehenden Formeln können geschützt sein, z.B. als Acetoxygruppen; ist jedoch das anti-Isomere erwünscht, so wurde nun gefunden, dass es bevorzugt ist, das ungeschützte la-Hydroxyvitamin D zu verwenden. Der Hydrierungskatalysator scheint mit der 1-Hydroxylgruppe einen Komplex zu bilden und führt zu einer wesentlich langsameren Reaktion als bei der geschützten ljHydroxylgruppe, jedoch zu einer stereospezifischeren Reduktion für das anti-Isomere.
Dies hat sich nicht für die 1-Desoxyverbindungen bestätigt.
Falls gewünscht, können die Gemische von Epimeren, die durch das vorstehende Verfahren erhalten werden, in üblicher Weise getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie. Falls gewünscht, können jedoch Gemische von syn- und anti-Verbindungen als solche für medizinische oder veterinärmedizinische Anwendungszwecke verwendet werden, falls es unwesentlich ist, ob individuell isolierte Isomere verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders auf die Herstellung des anti-Epimeren von 1 œ-^Hydroxy-10,19-dihy-dro-5,6-trans-Vitamin D3 anwendbar, wobei das letztgenannte Epimere in relativ hoher Ausbeute im Vergleich mit dem entsprechenden syn-Epimeren erhalten werden kann.
Wünscht man eine 10,19-Dihydro-5,6-trans-Vitamin D-Verbindung (d.h. eine 9,10-Dihydrotachysterinverbin-dung), so kann die entsprechende 5,6-trans-Vitamin D-Ver-bindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, beispielsweise durch Isomerisieren der entsprechenden 5,6-cis-Vita-min D-Verbindung, z.B. durch Behandeln in Jod, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexan, hergestellt werden.
Die folgenden speziellen Verbindungen sind neu und bilden weitere Merkmale der Erfindung:
1) Die syn- und anti-Epimeren von 10,19-Dihydro-5,6--cis-la-hydroxy-Vitamin D3; das syn-Epimere von 10,19-Di-hydro-5,6-trans-la-hydroxy-Vitamin D3 und Gemische von ein oder mehreren derartiger Analoger.
2) Die syn- und anti-Epimeren von 10,19-Dihydro-5,6--cis- und -5,6-trans-la-25-dihydroxy-Vitamin D3 und Gemische von ein oder mehreren derartiger Analoger.
Das syn-Epimere von 1 a-Hydroxy-10-19-dihydro-5,6--cis-Vitamin D3 hat sich bei Untersuchungen an Ratten zur Erzielung eines besonders raschen Anstiegs der Serum-Cal-cium-Gehalte erwiesen, wodurch die Verbindung in der medizinischen Therapie zur Behandlung von Vitamin D3-Stö-rungen bzw. -Erkrankungen besonders wertvoll ist.
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Die Erfindung betrifft die Herstellung solcher Verbindungen, die abgetrennt von hydrierten Vitamin D-Verbindungen sind, in denen andere Doppelbindungen als die C-19--Methylengruppe reduziert wurden.
Die vorstehenden neuen Verbindungen und Gemische haben sich als von bedeutendem praktischen Vorteil im Hinblick auf die entsprechenden Vitamin D-Verbindungen erwiesen, da sie stabiler sind, der Oxidation weniger zugänglich sind und der säurekatalysierten Allyldehydratisierung weniger zugänglich sind.
Die vorstehenden neuen Verbindungen und Gemische davon weisen eine Vitamin D-ähnliche Wirksamkeit auf und stellen so eine wichtige neue Klasse von biologisch aktiven Materialien dar, die unter anderem zur Stimulierung des intestinalen Calciumtransports, der Knochencalciummobilisie-rung, der Knochenmineralisierung und der Knochenbildung geeignet sind; pharmazeutische Zusammensetzungen mit wirksamen Mengen einer oder mehrerer dieser Verbindungen oder eines Gemischs davon sowie Methoden zur Behandlung in der Human- und Veterinärmedizin, die ihre Verabreichung einbeziehen, stellen Merkmale der vorliegenden Erfindung dar.
Die neuen Verbindungen und Gemische davon, insbesondere solche mit einer 'Hydroxylgruppe in der la-Stellung, besitzen wichtige prophylaktische und therapeutische Anwendungszwecke bei der Verhinderung oder Behandlung von Erkrankungen, wie Rachitis und Osteomalazie und sind wertvoll bei der Behandlung von sowohl auf Vitamin D ansprechende und gegenüber Vitamin D resistente Erkrankungen, wie Hypoparathyreoidismus, Hypophosphatämie, Hypocal-cämie und/oder assoziierte Knochenerkrankungen, renale Erkrankungen oder renales Versagen und hypocalcämische Tetanie. Darüber hinaus werden die neuen Verbindungen und Gemische durch die Aktivität und den raschen Einsatz und die Beendigung der Aktivität ähnlich der von la-Hydroxy-vitamin D3 wertvoll, wenn Vitamin D aufgrund seiner kumulativen Toxizität vermieden werden soll, und insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen, die resistent gegen Vitamin D sind, wie Rachitis, renale Osteodystrophie, Stea-torrhohe, biliäre Cirrhose und andere Missfunktionen der Absorption, Osteoporose, sekundäre Hypocalcämie und/oder Knochenerkrankungen, die aus des Disfunktion der Leber, der Nieren oder des Gastrointestinaltrakts stammen und von der Behandlung mit Steroiden, wie Corticoiden, Diphe-nylhydantoin, Barbituraten, wie Phenylbarbiton, und ähnlichen Arzneimitteln, die sich gegenüber konventionellen Verbindungen, wie Vitamin D3, als widerstandsfähig erweisen, stammender sekundärer Hypocalcämie, Osteoporose oder anderen Knochenerkrankungen.
Im allgemeinen können die neuen Verbindungen und die Gemische davon parenteral in Kombination mit einem injizierbaren flüssigen Träger, wie sterilem Pyrogen-freiem Wasser, sterilem Peroxid-freiem Äthyloleat, dehydratisierten Alkohol, Propylenglykol oder einem dehydratisiertem Alko-hol/Propylenglykolgemisch verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen können intravenös, intraperitoneal oder intramuskulär injiziert werden. Injizierbare Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Dosiseinheitform hergestellt, d.h. in Ampullen, wobei jede Dosiseinheit vorteilhaft 0,02 bis 200 (ig, vorzugsweise 0,1 bis 200 (ig, und bevorzugt 0,02 bis 20 (ig, des aktiven Ingredienten enthält; die syn- (d.h. Epi-)Verbindungen erfordern im allgemeinen das 2- bis 3fache der Dosis der entsprechenden anti-Verbindungen. Die Normaldosierung für den menschlichen Erwachsenen liegt im allgemeinen im Bereich von 0,02 bis 200 (ig, vorzugsweise 0,1 bis 200 (ig pro Tag. Niedrigere Dosierungen dieses Bereichs, z. B. 0,02 bis 5 (ig, vorzugsweise 0,1 bis 2 (ig werden zur Prophylaxe verwendet und höhere Dosierungen,
z. B. 5 bis 50 (ig werden für bestimmte therapeutische Zwek-ke verwendet.
Falls gewünscht, können die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen ein Antioxydans zur Ascor-s binsäure, butyliertes Hydroxyanisol, butylisiertes Hydroxy-toluol oder Hydrochinon enthalten.
Die neuen Verbindungen und Gemische davon können beispielsweise als Nahrungsmittelzusätze oder Bestandteile von Nahrungsmittelzusätzen, z. B. in Kombination mit an-lo deren Vitaminen Verwendet werden. Derartige Nahrungsmittelzusätze oder Bestandteile davon können beispielsweise Gemische der neuen 10,19-Dihydrovitamin D-Derivate enthalten, z. B. epimere Gemische von 10,19-Dihydroanalogen von 5,6-trans- und/oder 5,6-cis-la-Hydroxy- oder -la-25-Di-15 hydroxyvitamin D3.
Die neuen Verbindungen oder Gemische können gegebenenfalls auch in oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen für einen weiten Bereich von Anwendungszwecken präsentiert werden, z. B. zur Behandlung von jeglichen der vorstehend genannten auf Vitamin D ansprechenden Erkrankungen oder alternativ von jeglichen der auf la-Hydroxyvitamin D ansprechenden, gegenüber üblichen Vitamin D-resistenten Erkrankungen verwendet werden, insbesondere zur langzeitigen Behandlung von Erkrankungen wie Osteoporose und für prophylaktische Anwendungszwecke, wie für Vitamin- und MultiVitaminpräparate.
Oral verabreichbare Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten, können — falls gewünscht — ein 30 oder mehrere physiologisch verträgliche Träger und/oder Excipienten enthalten und können fest oder flüssig sein. Die Zusammensetzungen können jede zweckmässige Form einnehmen, einschliesslich beispielsweise Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Pastillen, wässrige oder Ölige Suspen-35 sionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und trockene Produkte, die zur Aufbereitung mit Wasser oder einem anderen flüssigen Vehikel vor der Anwendung geeignet sind. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Dosiseinheitsform formuliert, wobei jede Einheit vorteilhaft 0,02 40 bis 20 |Xg, vorzugsweise 0,02 p,g, besonders bevorzugt 0,5 bis 5 [ig der neuen Verbindung enthält. Tabletten und Kapseln, die die neuen Verbindungen enthalten, können gegebenenfalls übliche Bestandteile sowie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi bzw. Gummi arabicum, Gelati-45 ne, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel, beispielsweise Magnesium-stearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid; desintegrierende Mittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder so brauchbare Benetzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Tabletten können nach dem Fachmann bekannten bzw. üblichen Methoden überzogen werden.
Flüssige Zusammensetzungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellu-55 lose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxymethylcellulo-se, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi bzw. Gummi arabicum; nicht wässrige Vehikel, wie essbare Öle, beispielsweise 60 pflanzliche Öle, wie Arachisöl, Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Polysorbat 80, Propylenglykol oder Äthylalkohol, umfassen; und Konserviermittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen können zweck-65 mässig beispielsweise in Gelatine eingekapselt sein, wobei man ein Produkt in Dosiereinheitsform erhält.
Die Zusammensetzungen können andere therapeutisch brauchbare Bestandteile enthalten, wie Calciumsalze (z. B.
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das Lactat, Natriumlactat, Phosphat, Gluconat oder Hypo-phosphit) und/oder Salze von anderen essentiellen Spurenelementen, wie Magnesium, Mangan, Eisen, Kupfer, Zink und Jod und/oder andere Vitamine, wie Vitamin A, Vitamin Bj, Vitamin B2, Nikotinamid, Pantothensäure oder Salze davon, z. B. das Calciumsalz, Vitamin B6, Vitamin B^ Folsäure, Vitamin C und Vitamin E. MultiVitaminpräparate, die die neuen Verbindungen enthalten, können in analoger Weise zu derartigen Vitaminpräparaten formuliert werden, die übliche 1-Hydrogen-Vitamin D-Verbindungen verwenden. Je nach dem beabsichtigten Verwendungszweck können die Zusammensetzungen beispielsweise auch ein Steroid (z. B. ein anti-inflammatorisches Steroid), wie Prednisolon oder Betamethason oder ein Östrogen (z. B. Methylstilböstrol, 17a-Äthinyl-östradiol, Östron, Östradiol, Östriol und konjugiertes Equin (Östrogene) enthalten.
Die Aktivität der neuen Verbindungen macht sie auch zur rektalen Verabreichung geeignet und pharmazeutische Zusammensetzungen für diesen Zweck, die z. B. eine wirksame Dosis der neuen Verbindungen im Gemisch mit einer üblichen Suppositorienbasis, wie Kakaobutter oder einem anderen Glyzerid enthalten, fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Wie vorstehend erwähnt, kann es vorteilhaft sein, ein An-tioxidans, beispielsweise Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol oder Hydrochinon in die Zusammensetzungen einzuarbeiten, um ihre Lagerungsbeständigkeit zu erhöhen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Hydrierung von Vitamin D3
Eine Lösung von 925 mg tris-(Triphenylphosphin)-rho-diumchlorid in 35 mg Äthanol/35 ml Benzol wurde 30 Minuten unter Wasserstoff gerührt. 384 mg Vitamin D3 wurden anschliessend zugesetzt und die Hydrierung wurde 140 Minuten weitergeführt, wobei etwa 1 Mol Wasserstoff durch das Substrat verbraucht wurde. Das Lösungsmittel wurde anschliessend unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Methylenchlorid trituriert, filtriert und das rote unlösliche Filtrat wurde zweimal mit geringen Mengen von Methylenchlorid gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden zur Trockne verdampft und chromatographiert, wobei man zwei Produkte erhielt: das Hauptprodukt, d.h. das anti--Epimere von 10,19-Dihydro-5,6-cis-Vitamin D3 (292 mg) was ein blassgelbes Öl mit einem RrWert, der leicht über dem des Ausgangsmaterials (Vitamin) lag. Zur Charakterisierung wurde dieses Material mit 200 mg p-Nitrobenzoyl-chlorid in 2 ml trockenem Pyridin während 48 Stunden behandelt. Ein weiterer Teil von 100 mg des Säurechlorids wurde nach 24 Stunden zugesetzt. Eine wässrige Aufarbeitung und die Chromatographie ergaben das p-Nitrobenzoat, das aus Aceton/Methanol kristallisierte vom F. = 55-60°. UVÀnla„ Äther 237 (s = 32 300), 243 (e = 42 500), 250,5 (s = 47 500), 260 (s = 34 200).
Analyse: C,4H.)9N04
Berechnet: C 76,22 H 9,22 N 2,61%
Gefunden: C 76,54 H 9,18 N 2,68%
Der geringere Anteil des Hydrierungsprodukts, d.h. das syn-Epimere von 10,19-Dihydro-5,6-cis-Vitamin D3 (71 mg) mit einem etwas geringeren RrWert als das Vitamin, wurde in gleicher Weise behandelt, wobei man ein p-Nitrobenzoat erhielt vom F. = 143-144,5°. UVXmax Äther: 236,5 (e = 30 200), 243 (e = 43 000), 251 (s = 53 200), 260,5 (s = 43 600).
Analyse: c31h49no4
Berechnet: C 76,22 H 9,22 N 2,61%
Gefunden: C 76,46 H 9,22 N 2,76%
Beispiel 2 Hydrierung des 5,6-trans-Vitamin D3
Zu einer Lösung von 750 mg Vitamin D3 in 20 ml Hexan wurden 2 mg Jod gefügt. Nach einstündigem Rühren bei 20° wurde die Lösung mit wässrigem Natriumthiosulfat, Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man durch Chromatographie 460 mg trans-Vitamin D3.
Eine Mischung von 400 mg 5,6-trans-Vitamin D3 und 1,0 g tris-(Triphenylphosphin)-rhodiumchlorid in 35 ml Benzol/35 ml Äthanol wurde wie in Beispiel 1 hydriert. Nach der Aufarbeitung wie wie in Beispiel 1 wurde das Material chromatographiert, wobei man zwei Produkte in etwa gleichen Mengen erhielt. Das weniger polare Produkt, d.h. das syn-Epimere von 10,19-trans-Vitamin D3 (10 Epidihydrota-chysterin, 193 mg) wies folgende physikalische Konstanten auf: UVXmix. 242 (0,86), 250,5 (1,0), 260 (0,67), die Zahlen in den Klammern stellen die relativen Absorptionen dar. Durch Behandlung mit p-Nitrobenzolchlorid, wie in Beispiel 1, erhielt man das p-Nitrobenzoat vom F. = 45-60°, das fest wurde und erneut bei 79-80° schmolz.
Analyse: c34h49no4
Berechnet: C 76,22 >H 9,22 N 2,61%
Gefunden: C 76,35 H 9,06 N 2,61%
Das zweite Hydrierungsprodukt, das in jeder Hinsicht mit 9,10-Dihydrotachysterin (d.h. dem anti-Epimeren von 10,19--Dihydro-5,6-trans-Vitamin Ds) 203 mg identisch war, war leicht geringer polar als das Stammvitamin.
Beispiel 3
Hydrierung von 1 a-Hydroxy vitamin D3-diacetat
22 mg 1 a-Hydroxy vitamin D3-diacetat in 4 ml Äthanol/ 4 ml Benzol, enthaltend 42 mg tris-(Triphenylphosphin)-rho-diumchlorid, wurden wie in Beispiel 1 hydriert. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 1 wurde der Rückstand an Dünnschichtplatten chromatographiert, wobei man wie vorstehend zwei Produkte erhielt. Das Hauptprodukt und polarere Produkt (18,5 mg) wies folgende UV-Werte auf: Xmax. 236,5 (0,64), 342,5 (0,88), 251 (1,00), 260,5 (0,67). Das in geringerer Menge vorhandene Produkt (4,2 mg) hatte folgende UV-Werte: Xmax. 236 (0,66), 242 (0,88), 250,5 (1,00), 259,5 (0,68). Der Extinktions-Koeffizient jeder dieser Verbindungen bei 251 nm betrug etwa 40000. Das Hauptprodukt und das in geringerem Anteil vorhandene Produkt waren die anti- bzw. syn-Epimeren von 10,19-Dihydro-la-hydroxy-5,6-cis-Vitamin D3-diacetat. Das Hauptprodukt und das geringfügigere Produkt wurden zu den freien Dihydrovitaminderivaten durch Behandlung mit 0,5 % KOH in Methanol bei 20° während 2,5 Stunden hydrolysiert.
Beispiel 4
Isomerisierung von 1 a-Hydroxy vitamin D3 zum 5,6-trans--1 a-Hydroxy vitamin D3-diacetat und dessen Hydrierung
55 mg la-Hydroxyvitamin D3-diacetat wurden mit Jod in Hexan wie in Beispiel 2 behandelt. Es wurde wie in Beispiel 2 aufgearbeitet und man erhielt 30 mg 5,6-trans-la--Hydroxyvitamin D3-diacetat; Xnrax. 273 nm. Dieses Material wurde in 5 ml Äthanol/5 ml Benzol, enthaltend 60 mg tris--(Triphenylphosphin)-rhodiumchlorid wie in Beispiel 1 hy5
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65
7
629768
driert. Das polarere Hauptprodukt, 17 mg la-Hydroxy-dihy-drotachysterin-diacetat wurde von dem weniger polaren, in geringerer Menge vorhandenem Produkt, 10 mg 10-Epidihy-dro-la-hydroxy-dihydrotachysterin-diacetat abgetrennt. Durch Hydrolyse mit KOH/Methanol, wie vorstehend, ergab das Haupt-Diacetat la-Hydroxy-9,10-dihydrotachysterin (d.h. das anti-Epimere von 10,19-Dihydro-5,6-trans-la-hydroxyvita-min D3) vom F. = 175,5-178°, aD + 71°, identisch mit authentischem Material. Das in geringerer Menge vorhandene Produkt ergab bei der Hydrolyse 10-Epi-la-hydroxy-9,10--dihydrotachysterin (d.h. das syn-Epimere von 10,19-Dihy-dro-5,6-trans-1 a-hydroxyvitamin D3) als nicht-kristallines Öl. UVXmax. 237 (0,65), 243,5 (0,86), 251,5 (1,0), 261 (0,67).
Beispiel 5
Hydrierung von la,25-Dihydroxyvitamin D3
Eine Lösung von 128 mg la,25-Dihydroxyvitamin D3 wurde wie in Beispiel 2 mit Jod behandelt. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Es war nicht möglich, die eis- und trans-Iso-meren des Vitamins durch Chromatographie zu trennen; jedoch ergab die Kristallisation aus Methylenchlorid mit zwei weiteren Kristallisationen aus Äther 22 mg des 5,6--trans-Vitamins, UVXmax. 273 nm. Dieses Material wurde in 5 ml Äthanol/5 ml Benzol, enthaltend 1 mg tris-(Triphe-nylphosphin)-rhodiumchlorid wie in Beispiel 1 hydriert. Es wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man als Hauptprodukt das polarere Produkt la,25-Dihydroxy-9,10-dihydro-5 taehysterin (d.h. das anti-Epimere von 10,19-Dihydro-5,6--trans-la,25-dihydroxyvitamin D3) zusammen mit einem geringeren Anteil eines weniger polaren Produkts la,25-Dihydroxy-10-epi-9,10-dihydrotachysterin (d.h. das syn-Epimere von 10,19-Dihydro-5,6-trans-la,25-dihydroxyvitamin D3) er-10 hielt.
Beispiel 6
Hydrierung von 5,6-trans-l a-Hydroxy vitamin D3
15 41 mg 5,6-trans-la-Hydroxyvitamin D3 in 8 ccm Benzol und 8 ccm Äthanol, enthaltend 1,05 Moläquivalente tris-(Tri-phenylphosphin)-rhodiumchlorid, wurden über Nacht unter Rühren mit Wasserstoff behandelt. Es wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhielt 35 mg des anti-Epimeren 20 vom 10,19-Dihydro-5,6-trans-la-hydroxyvitamin D3 (la-Hy-droxy-9,10-dihydrotachysterin), zusammen mit 8-14% des syn-Epimeren.
Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen oder veterinär-25 medizinische Präparaten verwendet werden.
v

Claims (7)

  1. 629768
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Übergangsmetall Rhodium oder Ruthenium verwendet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur 'Herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans--10,19-Dihydrovitamin D-Derivaten der Formel IA oder IB
    (IA) (IB)
    8. Verfahren gemäss Anspruch 7 zur Herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydrovitamin D-Derivaten, enthaltend eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe in der 3-Stellung.
    s 9. Verfahren gemäss Anspruch 7 zur Herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydrovitamin D-Derivaten, enthaltend eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe in der a-Stellung.
    10. Verfahren gemäss Anspruch 8 zur Herstellung von io 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydroritamin D2 und -vita-
    min D3.
    11. Verfahren gemäss Anspruch 9 zur Herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydro-la-hydroxyvitamin Da und -vitamin Ds.
    15 12. Verfahren gemäss Anspruch 7 zur Herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydro-l «,25-dihydroxyvita-min D2 und -vitamin D3.
    13. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Vitamin D-Derivat herstellt, das aus einer 20 Mischung von syn- und anti-Epimeren besteht, die anschliessend getrennt werden.
    worin
    R6 eine Seitenkette in 17-Stellung bedeutet und die Verbindungen weitere Ringsubstituenten aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Vitamin D-Verbindung in Anwesenheit eines Liganden-koordinierten homogenen Übergangsmetallkatalysators hydriert, wodurch die C-19-Methylengruppe der Vitamin D-Verbindung in eine Methylgruppe umgewandelt wird.
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Übergangsmetall in Form eines Salzes davon verwendet.
  4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metall in dem Katalysator verwendet, das mit tri-substituierten Phosphinliganden koordiniert ist.
  5. 5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphinliganden Triphenylphosphinligan-den verwendet.
  6. 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Katalysator verwendet, der tris-(Triphe-nylphosphin)-rhodiumchlorid umfasst.
  7. 7. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydrovitamin D-Derivaten mit einer 17-Seiten-Kette der Formel
    CH,
    worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppen darstellen oder zusammen eine Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe bilden; R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe darstellen; und R4 ein Wasserstoff atom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
CH679777A 1976-06-03 1977-06-02 Verfahren zur herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-dihydrovitamin d-derivaten. CH629768A5 (de)

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