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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I
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worin
A geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges Alkenylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet und entweder Rl eine Gruppe der Formel II
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bedeutet, in welcher
R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R4 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkyl steht, deren Alkylenrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
wobei der Phenylring der vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängige Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituiert sein kann, und R5 Wasserstoff bedeutet oder Rl und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinring, einen 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidinring oder einen Piperazinring, welcher am Stickstoffatom in 4-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängige oder drei voneinander unabhängige Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bilden, mit der Massgabe, dass, falls A geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff bedeuten, dann R1 für eine Gruppe der Formel II steht, in der R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder durch mindestens eine Hydroxygruppe substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxyalkyl oder Phenylthioalkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel III,
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worin n, R und A obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate, mit entsprechenden Verbindungen der Formel IV,
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worin R1 und R5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I herstellt, in denen die (S)-Konfiguration am Kohlenstoffatom in ss-Stellung zum Stickstoffatom besteht.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen definierten Gegenstand.
Der Umfang wurde gegenüber dem der schweizerischen Patentschrift Nr. 621 330 abgegrenzt.
Sämtliche Alkyl- oder Alkylengruppen, wie z. B. in Alkoxyalkyl, ausser falls anders angegeben, enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor.
A steht vorzugsweise für Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 Kohlenstoffatomen. Steht A für Alkenylen, so weist die Doppelbindung vorzugsweise die cis-Konfiguration auf. Steht A für Alkenylen mit 4 Kohlenstoffatomen, so bedeutet es vorzugsweise 2-Butenylen. n steht vorzugsweise für 1. R ist vorzugsweise Wasserstoff. Bedeutet R Halogen, so steht es vorzugsweise in meta- oder para- Stellung zu dem an den Phenylring gebundenen Sauerstoffatom.
Rl steht vorzugsweise für eine Gruppe der Formel II.
Mindestens eines von R2 und R3 bedeutet vorzugsweise Alkyl. R4 steht vorzugsweise für Alkyl. Ein allfälliger, in Rl enthaltener Phenylring ist vorzugsweise unsubstituiert.
Ein bevorzugter Substituent eines in R4 enthaltenen Phenylringes bedeutet Hydroxy. Rl steht vorzugsweise für tert.-Butyl.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann in an sich zur Herstellung von ss-Hydroxyalkylaminen bekannter Weise erfolgen.
Als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel III geeignet sind z. B. die Verbindungen der Formel V,
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worin A, n und R obige Bedeutung besitzen und Y eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Mesyl oder Tosyl bedeutet. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erfolgen. Falls das Amin der Formel IV flüssig ist, kann es zweckmässig als Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20 bis etwa 150cd.
Die Einzelheiten des Verfahrens sind der Schweizerischen Patentschrift Nr. 621 330 zu entnehmen.
Die Verbindungen der Formel III erhält man z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VI,
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worin A, n und R obige Bedeutung besitzen, mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Piperidin.
Die Verbindungen der Formel VI erhält man z. B. durch Desmethylierung bzw. Debenzylierung der Verbindungen der Formel VII,
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worin A, n und R obige Bedeutung besitzen und R6 Methyl bzw. Benzyl bedeutet.
Die Verbindung der Formel VII erhält man z. B. durch Alkylierung der Verbindungen der Formel VIII,
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worin n, R und R6 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IX,
BrCH2-A-CH2-Br IX worin A obige Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ss-Stellung zum Stickstoff ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form von optisch aktiven Verbindungen oder Racematen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form können in bekannter Weise aus den Verbindungen der Formel I in racemischer Form, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze mit Weinsäure oder durch Durchführung der erfindungsgemässen Umsetzung ausgehend von entsprechenden, optisch aktiven Ausgangsprodukten, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrogenmaleinat oder das Hydrogenmalonat, herstellen und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen.
So hemmen sie in vitro bei isolierten Zellen des epididymalen Fettgewebes von Ratten (M. Rodbell, J. Biol. Chem.
239 [1964] 375-380) bei einer Konzentration von 10 9 bis 10-7M die durch Isoproterenol stimulierte Glycerinfreisetzung. In der Ratte in vivo hemmen sie die Glycerinfreisetzung bei einer Konzentration von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg s.c.
Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäure und Glucose führen, eingesetzt werden.
Ausserdem besitzen sie eine Blockerwirkung auf die adrenergischen 13-Rezeptoren.
So zeigen sie am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchen-Vorhof bei einer Konzentration von etwa 0,08 10-6 bis etwa 10-5M eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung. Sie können daher u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind im allgemeinen die (S)-Antipoden aktiver als die (R)-Antipoden in den obengenannten Indikationen.
Für obige Anwendungen beträgt die Tagesdosis etwa 10 bis etwa 500 mg. Die Dosis kann in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Geeignete Teildosen für z. B. orale Applikationen enthalten etwa 2 bis etwa 250 mg neben den üblichen Hilfsstoffen.
Die Verbindungen weisen ausserdem eine salidiuretische Wirkung auf. Dies konnte an Ratten nach der Methode von E. Flückiger et al., (Schweiz. med. Wochenschrift [1963] 93,
1232) nach Verabreichung von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg p.o. festgestellt werden. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als Salidiuretika geeignet.
Für obige Anwendungen beträgt die Tagesdosis etwa 1 bis etwa 500 mg. Die Dosis kann in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Geeignete Teil dosen für z. B. orale Applikationen enthalten etwa 0,2 bis etwa 250 mg neben den üblichen Hilfsstoffen.
Ausserdem besitzen sie blutdrucksenkende Eigenschaften. Dies konnte bei der Grollmann-Ratte nach Verabreichung von 1 bis 10 mg/kg. p.o. und s.c. festgestellt werden.
Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als An tihypertensiva geeignet.
Für obige Anwendung beträgt die Tagesdosis etwa 1 bis etwa 100 mg. Die Dosis kann in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Geeignete Teildosen für z. B. orale Applikationen enthalten etwa 0,25 bis etwa 50 mg neben den üblichen Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der Formel I können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of the new compounds of formula I.
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wherein
A denotes straight-chain alkylene with 2 to 4 carbon atoms or straight-chain alkenylene with 2 to 4 carbon atoms, n stands for the integer 1, 2 or 3,
R is hydrogen or halogen with an atomic number of 9 to 35 and either Rl is a group of formula II
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means in which
R2 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
R3 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and
R4 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxyalkyl having 2 to 5 carbon atoms, alkylthioalkyl having 2 to 5 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl, phenoxyalkyl or phenylthioalkyl, the alkylene radical of which contains 1 to 3 carbon atoms,
where the phenyl ring of the last four groups may optionally be substituted by one or two independent substituents from the series alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl or halogen with an atomic number of 9 to 35, and R5 is hydrogen or R1 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached, a 2,2,6,6-tetramethylpiperidine ring, a 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine ring or a piperazine ring which is attached to the nitrogen atom in the 4-position by alkyl 1 to 4 carbon atoms or by an optionally from one or two independent or three independent substituents from the series alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
Alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or halogen with an atomic number of 9 to 35 substituted phenyl group, with the proviso that if A is straight-chain alkylene with 2 to 4 carbon atoms and R is hydrogen, then R1 for a group of the formula II in which R2 and R3 are as defined above and R4 is alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or phenyl, phenylalkyl, phenoxyalkyl or phenylthioalkyl substituted by at least one hydroxyl group, and their acid addition salts, characterized in that corresponding compounds of the formula III,
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in which n, R and A are as defined above, or their reactive derivatives, with corresponding compounds of the formula IV,
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in which R1 and R5 have the above meaning,
and the compounds of formula I thus obtained are obtained in free form or in acid addition salt form.
2. The method according to claim 1, characterized in that the compounds of formula I are prepared in which the (S) configuration on the carbon atom in the SS position to the nitrogen atom.
The invention relates to the subject-matter defined in the claims.
The scope was delimited from that of Swiss Patent No. 621 330.
All alkyl or alkylene groups, such as. B. in alkoxyalkyl, unless otherwise stated, preferably contain 1 or 2, in particular 1 carbon atom (s). Halogen is preferably chlorine.
A preferably represents alkylene with 2 or 3 carbon atoms or alkenylene with 2 carbon atoms. If A stands for alkenylene, the double bond preferably has the cis configuration. If A stands for alkenylene with 4 carbon atoms, it preferably means 2-butenylene. n is preferably 1. R is preferably hydrogen. If R is halogen, it is preferably in the meta or para position to the oxygen atom bonded to the phenyl ring.
Rl preferably represents a group of the formula II.
At least one of R2 and R3 is preferably alkyl. R4 preferably represents alkyl. Any phenyl ring contained in R1 is preferably unsubstituted.
A preferred substituent of a phenyl ring contained in R4 is hydroxy. Rl is preferably tert-butyl.
The reaction according to the invention can be carried out in a manner known per se for the preparation of ss-hydroxyalkylamines.
Suitable reactive derivatives of the compounds of formula III are, for. B. the compounds of formula V,
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wherein A, n and R are as defined above and Y is a leaving group, for example chlorine, bromine, iodine, mesyl or tosyl. The reaction can be carried out in an inert solvent such as dioxane. If the amine of formula IV is liquid, it can conveniently be used as a solvent. Suitable temperatures are about 20 to about 150 cd.
The details of the process can be found in Swiss Patent No. 621 330.
The compounds of formula III are obtained, for. B. by reacting the compounds of formula VI,
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wherein A, n and R have the above meaning, with epichlorohydrin in the presence of piperidine.
The compounds of formula VI are obtained, for. B. by demethylation or debenzylation of the compounds of formula VII,
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wherein A, n and R have the above meaning and R6 is methyl or benzyl.
The compound of formula VII is obtained, for. B. by alkylation of the compounds of formula VIII,
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wherein n, R and R6 are as defined above, with compounds of the formula IX,
BrCH2-A-CH2-Br IX where A has the above meaning.
The compounds of the formula I have an asymmetric carbon atom in the SS position to the nitrogen and can therefore be present in the form of optically active compounds or racemates.
The compounds of the formula I in optically active form can be obtained in a known manner from the compounds of the formula I in racemic form, for example by fractional crystallization of the diastereoisomeric salts with tartaric acid or by carrying out the reaction according to the invention, starting from corresponding, optically active starting products.
The compounds of the formula I can be in free form as a base or in the form of addition salts with acids. Acid addition salts, for example the hydrochloride, the hydrogen maleinate or the hydrogen malonate, can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
Insofar as the production of the starting products is not described, they are known or can be prepared and purified by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
The compounds of the formula I in free form or in the form of their physiologically tolerable acid addition salts have interesting pharmacological properties. They can therefore be used as a remedy.
They show interesting metabolic interactions by inhibiting the mobilization of glucose and fatty acid in the blood induced by psychological stress.
They inhibit in vitro in isolated cells of the epididymal adipose tissue of rats (M. Rodbell, J. Biol. Chem.
239 [1964] 375-380) at a concentration of 10 9 to 10-7M the glycerol release stimulated by isoproterenol. In the rat in vivo, they inhibit glycerol release at a concentration of about 0.03 to about 10 mg / kg s.c.
Because of their metabolic effects, they can be used in conditions that lead to an undesired mobilization of fatty acid and glucose caused by psychological stress.
In addition, they have a blocking effect on the adrenergic 13 receptors.
They show an inhibition of the positive inotropic adrenaline effect on the spontaneously striking, isolated guinea pig atrium at a concentration of about 0.08 10-6 to about 10-5M. You can therefore u. a. for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, in particular for the treatment of angina pectoris.
Due to their antiarrhythmic effect, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias.
Of the compounds in optically active form, the (S) antipodes are generally more active than the (R) antipodes in the above indications.
For the above applications, the daily dose is about 10 to about 500 mg. The dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. Suitable partial doses for e.g. B. oral applications contain about 2 to about 250 mg in addition to the usual excipients.
The compounds also have a salidiuretic effect. This could be done in rats using the method of E. Flückiger et al., (Switzerland. Med. Wochenschrift [1963] 93,
1232) after administration of about 0.1 to about 50 mg / kg p.o. be determined. Because of this effect, they are suitable for use as salidiuretics.
For the above applications, the daily dose is about 1 to about 500 mg. The dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. Suitable part cans for z. B. oral applications contain about 0.2 to about 250 mg in addition to the usual excipients.
They also have hypotensive properties. This could be done in the Grollmann rat after administration of 1 to 10 mg / kg. p.o. and s.c. be determined.
Because of this effect, they are suitable for use as anti-hypertensives.
For the above application, the daily dose is about 1 to about 100 mg. The dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. Suitable partial doses for e.g. B. oral applications contain about 0.25 to about 50 mg in addition to the usual excipients.
The compounds of formula I can be administered alone or in a suitable dosage form. The dosage forms, for example a solution or a tablet, can be prepared by known methods, using the customary auxiliaries and carriers.