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CH628613A5 - Process for the preparation of aminoalkoxyphenylalkyl benzyl ethers - Google Patents

Process for the preparation of aminoalkoxyphenylalkyl benzyl ethers Download PDF

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CH628613A5
CH628613A5 CH1146076A CH1146076A CH628613A5 CH 628613 A5 CH628613 A5 CH 628613A5 CH 1146076 A CH1146076 A CH 1146076A CH 1146076 A CH1146076 A CH 1146076A CH 628613 A5 CH628613 A5 CH 628613A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
reaction
carries out
compound
compounds
Prior art date
Application number
CH1146076A
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English (en)
Inventor
Gerhard Dr Satzinger
Manfred Franz Reinhol Herrmann
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of CH628613A5 publication Critical patent/CH628613A5/de

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Benzyloxyalkyl-Verbindungen der Formel I
45
50
R —CH
(I),
-N
\r3
°-(CH2'n worin
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
R1 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring; und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten,
sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor oder Brom in Frage.
3
628 613
Die Alkylreste R2 und R3 können geradkettig sein und beispielsweise einen Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest darstellen. Sie können aber auch, sofern nicht sterische Hinderung entgegensteht, verzweigt sein und z.B. eine Isopropyl- oder Iso-butylgruppe darstellen. Weiterhin können die Reste R2 und R3 zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocycli-schen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. einen Pyrrolidin- oder Piperidinring, bilden. Der Alkylrest R1 kann geradkettig oder verzweigt sein und z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe darstellen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in welcher X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 und R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe und n die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
OH
RX—CH
L // W
di)
°-(CII2)n~N
/R'
mit einer Verbindung der Formel III
Ni3
(m),
worin Y eine reaktive Estergruppe bedeutet,
umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindungen der Formel II werden vorteilhaft erhalten, indem man einen Aldehyd der Formel IV
CHO
°-(CH2>n-N
/
(IV)
R
R°
mit einer Grignard-Verbindung der Formel V
R'-Mg-Hal (V),
worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder
Jodatom bedeutet,
umsetzt.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt. Die Umsetzung der Verbindungen IV wird in einem für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Äther, wie Diathyläther oder Te-trahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 30 und 60 °C, vorzugsweise bei etwa 40 °C, durchgeführt.
Die nach dem Entfernen des Lösungsmittels nach üblicher Reinigung erhaltenen Verbindungen der Formel II werden dann im allgemeinen 30-80 °C, vorzugsweise bei etwa 60 °C,
mit einem stark basischen Kondensationsmittel, wie z. B. Natriumhydrid oder Natriumamid unter Verwendung eines für solche Reaktionen üblichen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder eines Ge-5 misches derselben, vorzugsweise unter Verwendung von Dimethylformamid mit den bekannten Verbindungen der Formel III umgesetzt.
Unter reaktiven Estergruppen Y werden im Rahmen dieser Erfindung zum nukleophilen Austausch geeignete Gruppen io verstanden. Besonders geeignet sind die Halogenide, Methan-sulfonate, Benzolsulfonate oder p-Toluolsulfonate.
Die Überführung der freien Basen der Formel I in deren pharmakologisch verträgliche Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Neutralisation mit einer in der angewandten 15 Dosis unschädlichen anorganischen oder organischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Naphthalinsulfonsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malon-säure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure, vor-20 zugsweise in wässriger, wässrig/alkoholischer oder alkoholischer Lösung.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen bei ungewöhnlich niederer Toxizität ausgeprägte und wertvolle antiphlogistische Eigenschaften, die mit einer guten analgeti-25 sehen Wirkung verbunden sind. Sie sind deshalb insbesondere zur steroidfreien Therapie von entzündlichen und degenerativen Erkrankungen des Bewegungsapparates, zur Schmerzbekämpfung und zur Entzündungshemmung hervorragend geeignet.
30 Aufgrund ihres wertvollen Wirkungsprofils sind das 1-p-Chlorbenzyloxy-1 (o-/?-diäthyIaminoäthoxyphenyl)-äthan und das l-Benzyloxy-l(o-/3-diäthylaminoäthoxyphenyI)-äthan besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können in flüssiger oder 35 fester Form enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, 40 Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Nethyl-celluose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare 45 Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünsch-tenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
so Die Verbindungen I können ein- bis mehrmals täglich enterai oder parenteral in einer Dosis von 100 bis 300 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
55 Beispiel 1
l-(o-/3-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthanol
In wasserfreiem Diäthyläther wird aus 2,43 (V10 Mol) Magnesium-Spänen und 14,2 g (Vio Mol) Methyljodid eine Gri-gnard-Lösung bereitet. In diese Grignard-Lösung wird bei 60 Rückflusstemperatur eine Lösung von 22,1 g (V10 Mol) o-Diä-thylaminoäthoxy-benzaldehyd in 70 ml wasserfreiem Äther innerhalb einer Stunde eingetropft.
Anschliessend erhitzt man 1 Stunde zum Sieden. Durch Zutropfen einer 20%igen Ammoniumchloridlösung wird das 65 Addukt gespalten. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rückstand der Phase wird im Feinvakuum destilliert. Ausbeute an l-(o-/3-Diäthyl-aminoäthoxyphenyl)-äthanol: 21,1g (89% d. Th.) vom Kp0.3
628 613
4
130 bis 131 °C. Charakterisierung als Hydrochlorid: Fp. 166°C (aus Isopropanol)
[CI4H24C1N02; Molgew. 273,81]
Ber.: C 61,40 H 8,84 N 5,12 Cl 12,95% Gef.: C 61,34 H 8,69 N 4,94 Cl 12.50%
Beispiel 2
l-p-Chlorbenzyloxy-l-(o-/j-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan
20 g l-(o-/3-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthanol werden in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung fügt man bei 60 °C tropfenweise zu einer Suspension von 4,2 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Anschliessend lässt man eine Lösung von 13,7 g p-Chlor-benzylchlorid in 15 ml Dimethylformamid zu-fliessen und rührt 1 Stunde bei 60 °C. Nach Filtration wird das Lösungsmittel bei 20 Torr abgezogen und der Rückstand im Feinvakuum destilliert. Kp0il 174 bis 177 °C. Das erhaltene Öl wird in Isopropanol aufgenommen und mit einer isopropanoli-schen Lösung von Naphthalin-l,5-disulfonsäure gefällt. Das Kristallisat wird aus Äthanol umgelöst.
Man erhält 22,3 g (52% d.Th.) l-p-Chlorbenzyloxy-l-(o-/3-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan-naphthalin-l,5-disulfonat; Fp. 179 bis 181 °C.
[C26H32C1 NOsS; Molgew. 506,08].
Ber.: C 61,70 H 6,37 N 2,77 Cl 7,01 S 6,34% Gef.: C 61,84 H 6,25 N 3,03 Cl 6,41 S 6,68%
Beispiel 3
l-Benzyloxy-l-(0-/j-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan 15 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten l-(o-/j-Diäthyl-aminoäthoxyphenyl)-äthanols werden wie in Beispiel 2 beschrieben in einer Suspension von Natriumhydrid und wasserfreiem Dimethylformamid mit 7,9 g Benzylchlorid umgesetzt. Man erhält l-Benzyloxy-l-(o-/3-diäthylaminoäthoxyphenyl)-äthan in öliger Form (Kp0,05 1 60 bis 162 °C) als freie Base, welche in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben in das V2 . Naphthalin-l,5-disulfonat übergeführt wird. Ausbeute: 10 g (35% d.Th.)
Das Salz hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 157 bis 158 °C.
[C26H33N05S; Molgew. 471,63]
Ber.: C 66,21 H 7,05 N 2,97 S 6,80% Gef.: C 66,16 H 6,90 N 3,17 S 6,83%
Beispiel 4
l-(o-/3-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-propanoI Aus 2,43 g (710 Mol) Magnesiumspänen und 15,6 g (710 Mol) Äthyljodid wird in trockenem Diäthyläther eine Gri-gnard-Lösung bereitet und in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 22,1 g (V10 Mol) o-Diäthylaminoäthoxy-benzaldehyd umgesetzt. Man erhält 20 g (80% d. Th.) l-(o-/3-Diäthvlaminoäthoxyphenyl)-propanol vom Kp0,i 112°C.
Charakterisierung als saures Oxalat: Fp. 105 °C (aus Me-thyläthylketon).
[C17H27N06; Molgew. 341.41]
Ber.: C 59,80 H 7,97 N 4,11%
Gef.: C 59,67 H 7,69 N 3,99%
Beispiel 5
l-p-Chlorbenzyloxy-2-(o-/3-diäthylamino-äthoxyphenyl)-pro-
pan
20 g l-(o-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-propanol werden in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung fügt man bei 60 °C tropfenweise zu einer Suspension von 4,2 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Anschliessend lässt man eine Lösung von 13,7 g p-Chlorbenzylchlorid zufliessen und rührt 1 Stunde bei 60 °C. Nach Filtration wird das Lösungsmittel bei 20 Torr abgezogen und der Rückstand im Feinvakuum destilliert.
Man erhält zunächst l-p-Chlorbenzyloxy-l-(o-/3-diäthyl-aminoäthoxyphenyl)-propan als ölige Base, die bei KpQ>1 190 bis 200 °C destilliert. Die Base wird in Äthanol mit einer äthanolischen Lösung von Zitronensäure gefällt und das so erhaltene Zitrat aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 9 g; Fp. 128 bis 129 °C.
[C28H28C1N09; Molgew. 568,05]
Ber.: C 59,20 H 6,74 N 2,47 Cl 6,24%
Gef.: C 59,25 H 6,81 N 2,73 Cl 5,83%
Beispiel 6
l-Benzyloxy-l-(o-/3-diäthylaminoäthoxyphenyl)-propan
In analoger Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 25 g l-(o-/3-Diäthylaminoäthoxy-phenyl)-propanol mit 12,7 g Benzylchlorid und anschliessende Neutralisation mit Salzsäure 8,5 g 1 -Benzyloxy-1 -(o-/j-diäthyl-aminoäthoxyphenyl)-propan in Form des Hydrochlorids; Fp. 126 °C (aus Isopropanol).
[C22H32C1N02; Molgew. 377,96]
Ber.: C 69,91 H 8,53 N 3,71 Cl 9,38%
Gef.: C 69,75 H 8,46 N 3,89 Cl 9,15%
Beispiel 7
Das l-(o-Dimethylaminopropoxyphenyl)-äthanol wird analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Umsetzen einer 0,1-molaren Grignard-Lösung von Methylmagnesiumjo-did mit Dimethylaminopropoxybenzaldehyd in Tetrahydro-furan hergestellt. Man erhält 19,5 g der freien Base. Kp01; 122 bis 125 °C.
Beispiel 8
l-(p-Chlorbenzyloxy-l-(o-y-dimethylaminopropoxyphenyl)-
äthan
15 g l-(o-Dimethylaminopropoxyphenyl)-äthanol werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit 11 g p-Chlorbenzylchlorid umgesetzt. Die nach dem Filtrieren und Abziehen des Lösungsmittels bei 20 Torr im Feinvakuum (Kpo.i 173 bis 176 °C) destillierte Base (Ausbeute 16 g [68,5 % d.Th.]) wird aus Äthanol mit Oxalsäure gefällt. Das erhaltene Oxalat hat einen Schmelzpunkt von 152 bis 153 °C. C22H28C1N06; Molgew. 437,9]
Ber.: C 60,30 H 6,44 N 3,20 Cl 8,10%
Gef.: C 60,37 H 6,51 N 3,33 Cl 7,68%
Beispiel 9
l-(p-Fluor-benzyloxy)-l-(o-/3-diäthylaminoäthoxyphenyl)-
äthan
44 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen l-(o-/3-Diäthylami-noäthoxyphenyl)-äthanols werden in trockenem Dimethylsulf-oxid gelöst und bei 60 °C in einer Suspension von Natriumhydrid mit einer Lösung von 26,8 g p-Fluorbenzylchlorid in Di-methylsulfoxid umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man 52 g (81% d.Th.) l-(p-Fluorbenzyloxy)-l-(o-/3-diäthyIami-noäthoxyphenyl)-äthan als ölige Base (Kp0,i 175 bis 181 °C), welche aus äthanolischer Lösung mit Naphthalin-l,5-disulfon-säure als V2-naphthalin-l,5-disulfonatmit Fp. 169 bis 170 °C gefällt und charakterisiert werden kann.
[C26H32FNOsS; Molgew. 489,7]
Ber.: C 63,76 H 6,58 N 2,86 S 6,54%.
Gef.: C 63,74 H 6,57 N 3,11 S 6,58%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
628 613
Pharmakologische Vergleichsuntersuchungen mit Aminophenazon. Meperidin, Phenylbutazon und Tilidin 1. Akute Toxizität Methode
Die Bestimmung der akuten Toxizität wurde an männlichen 5 Mäusen (NMRI) mit einem Körpergewicht von 19 bis 25 g durchgeführt. Alle Versuchstiere wurden vor Versuchsbeginn 16 bis 18 Stunden nüchtern gehalten. Wasser stand ad libitum zur Verfügung. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 4 Tiere. Die Dosenfolge war logarithmisch. Das verabreichte Flüssigkeitsvolumen betrug bei subcutaner Applikation 1 ml/100 g, bei intragastraler Verabreichung 2 ml/100 g Körpergewicht.
Tabelle I Akute Toxizität an Mäusen
Testsubstanz
Applikationsart
LD50
mg/kg
Beispiel 5
i-g-
1,200
Beispiel 5
s.c.
>1,000
Beispiel 6
s.c.
1,000
Beispiel 3
i-g-
1,000
Beispiel 2
i-g-
>2,000
Beispiel 8
i-g-
1,600
Aminophenazon i-g-
475
Aminophenazon s.c.
300
Meperidin i-g-
252
Meperidin s.c.
154
Phenylbutazon i-g-
714
Tilidin i-g-
437
Aus der Tabelle I geht hervor, dass sich die erfindungsge-mäss hergestellten Substanzen gegenüber den Vergleichssubstanzen durch eine bemerkenswert niedrige Toxität auszeichnen.
2. Analgetische Wirkung Zur Charakterisierung der analgetischen Wirkung der Verbindungen wurden allgemein übliche Methoden wie der Phe- 35 nyl-p-chinon- und der Heizplatten-Test herangezogen.
2.1 Phenyl-p-chinon-Test Methode
Es wurden nüchtern gesetzte männliche Mäuse (NMRI) mit 40 einem Körpergewicht von 19 bis 27 g verwendet. 15 Minuten nach subcutaner Applikation der Prüfsubstanzen bzw. 30 Minuten nach intragastraler Verabreichung wurden 0,25 ml/20 g Körpergewicht einer 0,02%igen Lösung von Phenyl-p-chinon in 5 %igem Alkohol intraperitoneal verabreicht. Im Verlauf von weiteren 20 Minuten wurde beobachtet, bei wieviel von jeweils insgesamt 12 Tieren einer Dosisgruppe die typischen Schmerzreaktionen nach Phenyl-p-chinon-Verabreichung auftraten.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefasst:
Tabelle II Phenyl-p-chinon-Test an Mäusen
Testsubstanz Dosis Applikations- verwendete Tiere LDS0
mg/kg art Tierzahl mit positiver
Schmerz- therapeutisch wirksame Dosis reaktion
Kontrolle
—
s.c.
12
12
-
Meperidin
7,5
s.c.
12
5
20,5
Beispiel 6
100,0
s.c.
12
4
10,0
Kontrolle
-
i-g-
12
12
—
Meperidin
40,0
i-g-
12
4
6,3
Beispiel 2
200,0
i-g-
12
5
>10,0
Kontrolle
-
i-g-
12
11
-
Tilidin
30,0
i-g-
12
3
14,6
Beispiel 8
300,0
i-g-
12
4
5,3
Kontrolle
-
i-g-
12
12
-
Tilidin
30,0
i-g-
12
2
14,6
Beispiel 9
150,0
i-g-
12
2
3,3
Aus der Tabelle II geht hervor, dass sämtliche untersuch- 65 Abstand von der therapeutisch wirksamen Dosis zum ten Verbindungen eine analgetische Wirkungskomponente be- LD50-Wert aus und ist somit allein schon in bezug auf die sitzen, die mit handelsüblichen Standardsubstanzen vergleich- analgetische Wirkung der Vergleichssubstanz Meperidin deutbar ist. Beispiel 2 zeichnet sich durch einen besonders grossen lieh überlegen.
628 613
6
2.2 Heizplatten-Test Methode
Versuchstiere waren nüchtern gesetzte männliche Mäuse (NMRI) mit einem Körpergewicht von 20 bis 26 g. Die Tiere wurden auf eine konstant auf 55 °C gehaltene Kupferplatte gesetzt und die Zeit bis zum Lecken der Vorderpfoten gemessen Nach drei Ausgangsmessungen wurden die Prüfsubstanzen verabreicht. Das Applikationsvolumen betrug 1 ml/100 g bei subcutaner und 2 ml/100 g Körpergewicht bei intragastraler
Gabe. Die Messungen nach Substanzapplikation erfolgten nach 30, 60, 90 und 120 Minuten. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet.
Von den jeweiligen Reaktionszeiten der Vormessungen 5 wurden die Mittelwerte gebildet und die erhaltenen Mittelwerte der Reaktionszeiten nach Substanzgabe in Prozent davon berechnet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefasst:
Tabelle III Heizplatten-Test an Mäusen
Testsubstanz Dosis Applikations- Ausgangs- Änderung der Reaktion in % nach min mg/kg art wert in % 30 60 90 120
Kontrolle
—
-g-
100
+
1
+ 2
+23
+35
ASS
200
-g-
100
+
19
4- 5
+ 11
+23
Beispiel 2
100
-g-
100
+
92
+48
+82
+82
Kontrolle
-g-
100
+
27
+ 14
+26
+51
Meperidin
40
•g-
100
+
81
+49
+71
+72
Beispiel 3
150
•g-
100
+ 123
+94
+79
+89
Im Heizplatten-Test ist Beispiel 3 in einer Dosierung von 150 mg/kg i. g. bei etwa gleichem Verhältnis vom LD50-Wert zur verwendeten therapeutischen Dosis deutlich stärker analgetisch wirksam als 40 mg/kg i.g. Meperidin. Beispiel 2 zeigt nach einer Dosis von 100 mg/kg i.g. eine gute Wirkung. Die zum Vergleich verwendete Standardsubstanz Acetylsalizylsäure (ASS) ist dagegen in einer Dosis von 200 mg/kg i.g. wirkungslos.
3. Antiphlogistische Wirkung Zur Untersuchung der antiphlogistischen Wirkung wurde das Rattenpfotenödem verwendet. Als Phlogistika dienten hierbei Formalin und Hühnereiweiss.
Methode
Versuchstiere waren männliche, 16 Stunden nüchtern gesetzte Ratten (Stamm SIV 50) mit einem Körpergewicht von 120 bis 160 g. Nach Ermittlung des Ausgangswertes des Pfotenvolumens der rechten Hinterextremität wurden die Prüfsubstanzen subcutan bzw. intragastral verabreicht. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet. Das Applikationsvolumen betrug bei subcutaner Gabe 1 ml/100 g, bei intragastraler Verabreichung 2 ml/100 g Körpergewicht. Das Pfotenvolumen wurde mittels Quecksilberverdrängung ermittelt.
45 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanzen wurde als Phlogistikum 0,1 ml Hühnereiweiss bzw. 0,1 ml einer 3%igen Formalinlösung subplantar in die rechte Hinterpfote injiziert. Es folgten zwei weitere Messungen des Pfotenvolumens der rechten Hinterextremität 60 und 120 Minuten nach der Eiweiss- bzw. Formalininjektion. Die durchschnittliche Zunahme des Pfotenvolumens der behandelten und der Kontrolltiere 60 bzw. 120 Minuten nach Injektion der Phlogistika wurde in % des Mittelwertes der Ausgangsmessungen berechnet. Der Mittelwert aus der prozentualen Zunahme des Pfotenvolumens der Kontrollgruppe nach 60 und 120 Minuten wurde gleich 100% gesetzt und die entsprechenden Werte für die behandelten Gruppen in % davon berechnet. Die Differenz dieser Werte zu 100% der Kontrollgruppe ergibt die relative Hemmung des Pfotenödems durch die Prüfsubstanz.
35
Tabelle IV
Antiphlogistische Wirkung am Rattenpfotenödem
Testsubstanz Dosis Applikations- Phlogistikum Durchschnittliche Relativer mg/kg art Schwellung nach Wert
60 min 120 min %
% %
Kontrolle
-
s.c.
Eiweiss
60
59
100
Aminophenazon
100
s.c.
Eiweiss
45
43
73
Beispiel 5
100
s.c.
Eiweiss
38
37
63
Kontrolle
-
s.c.
Eiweiss
83
69
100
Aminophenazon
100
s.c.
Eiweiss
57
52
72
Beispiel 5
150
s.c.
Eiweiss
33
33
43
Kontrolle
-
i-g-
Eiweiss
69
67
100
Aminophenazon
150
i-g-
Eiweiss
47
44
68
Beispiel 5
100
i-g-
Eiweiss
47
41
64
Kontrolle
_
s.c.
Eiweiss
60
59
100
Aminophenazon
100
s.c.
Eiweiss
45
43
73
Beispiel 6
100
s.c.
Eiweiss
33
36
58
7
Tabelle IV (Fortsetzung)
628 613
Testsubstanz Dosis Applikations- Phlogistikum Durchschnittliche Relativer mg/kg art Schwellung nach Wert
60 min 120 min '"c
Kontrolle
-
•g-
Eiweiss
90
90
100
Aminophenazon
150
•g-
Eiweiss
73
79
84
Beispiel 3
50
•g-
Eiweiss
52
54
54
Kontrolle
-
■g-
Eiweiss
47
60
100
Aminophenazon
150
•g-
Eiweiss
46
40
80
Beispiel 3
100
•g-
Eiweiss
34
27
57
Kontrolle
-
•g-
•g-
Formalin
44
44
100
Aminophenazon
150
Formalin
31
31
70
Beispiel 3
150
•g-
Formalin
29
30
68
Kontrolle
•g-
Eiweiss
90
90
100
Aminophenazon
150
•g-
Eiweiss
73
79
84
Beispiel 2
100
•g-
Eiweiss
47
44
47
Kontrolle
—
•g-
Eiweiss
47
60
100
Aminophenazon
150
•g-
Eiweiss
46
40
80
Beispiel 2
200
■g-
Eiweiss
27
21
44
Kontrolle
—
•g-
Eiweiss
69
61
100
Aminophenazon
150
Eiweiss
71
57
98
Beispiel 9
100
a
Eiweiss
27
26
42
Kontrolle
—
•g-
Eiweiss
75
55
100
Aminophenazon
150
•g-
Eiweiss
68
52
92
Beispiel 9
150
•g-
Eiweiss
62
44
83
Kontrolle
—
•g-
Formalin
43
46
100
Aminophenazon
150
■g-
Formalin
31
33
71
Beispiel 9
100
•g-
Formalin
27
23
56
Kontrolle
-
•g-
Formalin
53
54
100
Aminophenazon
150
•g-
Formalin
39
43
77
Beispiel 9
150
•g-
Formalin
36
36
67
Aus der Tabelle IV lässt sich für sämtliche untersuchten Verbindungen eine bemerkenswerte und überlegene antiphlo- 40 gistische Wirksamkeit nachweisen.
Besonders günstige Verhältnisse ergeben sich aus der Untersuchung der Verbindung des Beispiels 2, die in ihrer Wirkung beim Eivveissödem nicht nur dem Aminophenazon deutlich überlegen ist. sondern sich überdies durch eine sehr nied- 45 rige Toxizität (Tabelle 1) auszeichnet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen I stellen somit wertvolle Arzneimittel mit hervorragender antiphlogistischer und gleichzeitig guter analgetischer Wirkung dar. Sie repräsentieren aufgrund ihrer überraschend niedrigen Toxizität und der damit verbundenen grossen therapeutischen Breite einen erheblichen technischen Fortschritt.

Claims (10)

  1. 628 613
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Benzyloxyalkyl-Verbindungen der Formel I
    tionsproduktes, wie man es durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel IV
    (I),
    R
    0-(CH2)n-N/
    R
    worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom; R1 einen Alkyl-rest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring; und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der Formel II
    (II)
    R
    °-<oh2vnc ,
    R
    mit einer Benzylverbindung der Formel III
    30
    35
    40
    (III)
    worin Y eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 30 bis 80 °C durchführt.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 60 °C durchführt.
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels durchführt.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
  6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure durch Neutralisation in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
  7. 7. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf eine Aminoverbindung der Formel II in Form des rohen Reak-
    60
    65
    -CHO
    (IV)
    Rc
    '0- (CH„) —NCT -, c n mit einer Grignard-Verbindung der Formel R1 • Mg • Hai, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, erhält.
  8. 8. Anwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit der Grignard-Verbindung bei einer Temperatur von 30 bis 60 °C durchführt.
  9. 9. Anwendung nach den Ansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit der Grignard-Verbindung bei einer Temperatur von etwa 40 °C durchführt.
  10. 10. Anwendung nach den Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
    25
    Aus der DE-OS 1 518 453 sind o-aminoalkoxy-substitu-ierte Dibenzyläther bekannt, die unter anderem eine analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit aufweisen. Diese Verbindungen enthalten zwei über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom verbundene, gegebenenfalls kernsubstituierte Benzylre-ste.
    Es wurde nun gefunden, dass man die pharmakologischen Eigenschaften von bestimmten Verbindungen dieser Verbindungsklasse überraschenderweise noch weiter verbessern kann, wenn man die Methylengruppe des einen Benzylrestes mit einer niederen Alkylgruppe substituiert.
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