CH627149A5

CH627149A5 - Process for the preparation of lower alkyl esters of racemic cis- or trans-3-formyl-2,2-disubstituted-1-cyclopropanecarboxylic acids

Info

Publication number: CH627149A5
Application number: CH1630677A
Authority: CH
Inventors: Alain Krief
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-12-30
Filing date: 1977-12-30
Publication date: 1981-12-31
Also published as: FR2376120B1; FR2376120A1; GB1596030A; BE862461A; JPS61171453A; JPS5384947A; JPS623141B2

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'esters d'alcoyle inférieur d'acides eis- ou trans-3-formyl-cyclopropane-l-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques de formule générale: The subject of the present invention is a process for the preparation of lower alkyl esters of 2,2- disubstituted racemic eis- or trans-3-formyl-cyclopropane-1-carboxylic acids of general formula:

0 0

C-OR HORN

CHO CHO

dans laquelle R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et X représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux radicaux X représentent ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un hémi-ester d'alcoyle inférieur d'acide eis- ou transcyclopropane 1,3-dicarboxylique 2,2-disubstitué racémique de formule générale: in which R represents an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms and X represents an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, or else the two radicals X represent together, with the carbon atom to which they are bonded, a cycloalkyl radical comprising from 3 to 7 carbon atoms, characterized in that one reacts a lower alkyl hemi-ester of eis- or transcyclopropane 1,3-dicarboxylic 2,2-disubstituted racemic of general formula :

-OR -GOLD

X X

■C-OH ■ C-OH

dans laquelle X et R conservent les significations précitées, avec un agent réducteur choisi dans le groupe constitué par le diborane et les hydroborures alcalins et soumet l'ester d'alcoyle inférieur d'acide cis-outrans-3-hydroxyméthylcyclopropane-l-carboxylique 2,2-disubstitué racémique résultant de formule générale: in which X and R retain the abovementioned meanings, with a reducing agent chosen from the group consisting of diborane and alkaline hydroborides and subjects the lower alkyl ester of cis-outrans-3-hydroxymethylcyclopropane-1-carboxylic acid 2 , 2-racemic disubstituted resulting from general formula:

:-OR :-GOLD

à une oxydation au moyen d'un agent oxydant ou d'un système oxydant, choisi dans le groupe constitué par l'acide chromique en présence de pyridine, le tétracétate de plomb en présence de pyridine, le bioxyde de manganèse, le chlorosuccinimide avec action ultérieure du diméthylsulfure, le diméthylsulfoxyde après estérification de la fonction alcool par un acide sulfonique. to oxidation by means of an oxidizing agent or an oxidizing system, chosen from the group consisting of chromic acid in the presence of pyridine, lead tetracetate in the presence of pyridine, manganese dioxide, chlorosuccinimide with action dimethyl sulfide, dimethyl sulfoxide after esterification of the alcohol function with a sulfonic acid.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3

627149 627149

Ce procédé est illustré par lé schéma I. This process is illustrated by diagram I.

Dans la formule générale I, R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, linéaire ou ramifié, butyle, linéaire ou ramifié, pentyle, linéaire ou ramifié, hexyle, linéaire ou ramifié, et X représente notamment un radical méthyle, un radical éthyle, un radical propyle, linéaire ou ramifié, un radical butyle, linéaire ou ramifié, un radical pentyle, linéaire ou ramifié, un radical hexyle, linéaire ou ramifié, ou bien les deux radicaux X représentent ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. In the general formula I, R represents a methyl, ethyl, propyl, linear or branched, butyl, linear or branched, pentyl, linear or branched, hexyl, linear or branched radical, and X represents in particular a methyl radical, an ethyl radical, a propyl radical, linear or branched, a butyl radical, linear or branched, a pentyl radical, linear or branched, a hexyl radical, linear or branched, or else the two radicals X represent together, with the carbon atom to which they are linked, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radical.

La réduction par le diborane des composés II en composés III est effectuée avantageusement au sein d'un solvant constitué par un étheroxyde. The reduction by diborane of compounds II to compounds III is advantageously carried out in a solvent constituted by an etheroxide.

Ce solvant est, de préférence, le tétrahydrofuranne. This solvent is preferably tetrahydrofuran.

Ce solvant peut être également le diméthylsulfure. This solvent can also be dimethylsulfide.

La réduction par le diborane est effectuée avantageusement avec un excès de réactif. On utilise avantageusement 4 à 6 mol de diborane pour 1 mol de monoester du diacide II. The reduction with diborane is advantageously carried out with an excess of reagent. Advantageously, 4 to 6 mol of diborane are used per 1 mol of diacid II monoester.

Pour effectuer la réduction des composés II en composés III, on utilise avantageusement, comme hydroborure alcalin, l'hydroborure de sodium ou l'hydroborure de potassium. To effect the reduction of compounds II into compounds III, it is advantageous to use, as alkaline hydroboride, sodium hydroboride or potassium hydroboride.

La réduction par les hydroborures alcalins est effectuée, de préférence, au sein d'un solvant constitué par un étheroxyde, et notamment au sein du tétrahydrofuranne. The reduction with alkaline hydroborides is preferably carried out in a solvent consisting of an etheroxide, and in particular in tetrahydrofuran.

Comme hydroborure alcalin, on utilise, de préférence, l'hydroborure de sodium. As the alkaline hydroboride, sodium hydroboride is preferably used.

La réduction par l'hydroborure est effectuée avantageusement avec un excès de ce réactif, de préférence, de l'ordre de 2 mol pour 1 mol d'acide-ester II. The reduction by hydroboride is advantageously carried out with an excess of this reagent, preferably of the order of 2 mol per 1 mol of acid-ester II.

Un mode opératoire avantageux consiste à introduire la solution de l'acide-ester II dans la solution d'hydroborure. An advantageous procedure consists in introducing the solution of the acid-ester II into the hydroboride solution.

L'oxydation par l'acide chromique en présence de pyridine des composés III en composés I est effectuée, de préférence, au sein du chlorure de méthylène. The oxidation by chromic acid in the presence of pyridine of the compounds III into compounds I is carried out, preferably, within methylene chloride.

L'oxydation par l'acide chromique en présence de pyridine est effectuée avantageusement en utilisant un excès d'agent oxydant correspondant à environ 1,5 mol pour 1 mol de composé III. The oxidation with chromic acid in the presence of pyridine is advantageously carried out using an excess of oxidizing agent corresponding to approximately 1.5 mol per 1 mol of compound III.

L'oxydation des alcools III en aldéhydes I par le tétracétate de plomb en présence de pyridine est effectuée avantageusement au sein d'un excès de pyridine. The oxidation of alcohols III to aldehydes I by lead tetracetate in the presence of pyridine is advantageously carried out in an excess of pyridine.

L'oxydation des alcools III en aldéhydes I peut également être effectuée soit par action du bioxyde de manganèse, soit par action du chlorosuccinimide, puis du diméthylsulfure. The oxidation of alcohols III to aldehydes I can also be carried out either by the action of manganese dioxide, or by the action of chlorosuccinimide, then dimethylsulfide.

On peut également réaliser le passage des alcools III aux aldéhydes I en préparant un sulfonate, notamment un paratoluène-sulfonate de l'alcool III, que l'on soumet ensuite à l'action du diméthylsulfoxyde, en milieu basique à chaud. It is also possible to carry out the passage of alcohols III to aldehydes I by preparing a sulfonate, in particular a paratoluene sulfonate of alcohol III, which is then subjected to the action of dimethylsulfoxide, in a basic hot medium.

Les composés de formule générale II, de structure eis ou de structure trans, utilisés au départ du procédé de l'invention, pour lesquels X représente un radical méthyle, sont décrits dans la littérature, aussi bien en série eis qu'en série trans. The compounds of general formula II, of structure eis or of structure trans, used at the start of the process of the invention, for which X represents a methyl radical, are described in the literature, as well in series eis as in series trans.

Les composés de formule générale II de structure trans, pour lesquels X est différent de méthyle, sont obtenus facilement par monosaponification des diesters d'acides transcyclopropane-1-carboxyliques 2,2-disubstitués correspondants (1) selon le schéma: The compounds of general formula II of trans structure, for which X is different from methyl, are easily obtained by monosaponification of the corresponding 2,2-disubstituted transcyclopropane-1-carboxylic acid diesters (1) according to the scheme:

0 11 0 11

•C-OR •HORN

X X

""H "" H

trans (A) trans (A)

X X

C-OR HORN

1 équivalent de base 1 basic equivalent

OR GOLD

X X

trans (II) trans (II)

X X

'C-OH 'C-OH

Des exemples de ces préparations sont donnés dans la partie expérimentale, dans le cas où X représente soit un radical méthyle, soit un radical éthyle, ou dans le cas où les deux substituants X représentent, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclohexyle ou un radical cyclopentyle. Examples of these preparations are given in the experimental part, in the case where X represents either a methyl radical or an ethyl radical, or in the case where the two substituents X represent, with the carbon atom to which they are linked, a cyclohexyl radical or a cyclopentyl radical.

Les diesters trans (A) eux-mêmes peuvent être obtenus par synthèse totale en une seule étape par condensation d'un fumarate ou d'un maléate d'alcoyle et d'un halogénure de triphénylphosphonium convenable, selon le procédé de la demande de brevet français intitulée «Procédé de préparation d'esters d'alcoyle inférieur d'acides transcyclopropane-1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques et nouveaux esters desdits acides», déposée le 30 décembre 1976 par la titulaire sous le N° 76.39532. The trans diesters (A) themselves can be obtained by total synthesis in a single step by condensation of a fumarate or an alkyl maleate and a suitable triphenylphosphonium halide, according to the process of the patent application. French title "Process for the preparation of lower alkyl esters of racemic transcyclopropane-1,3-dicarboxylic acids 2,2-disubstituted and new esters of said acids", filed on December 30, 1976 by the licensee under the number 76.39532.

Des exemples de préparation de diesters (A) sont donnés dans la partie expérimentale. Examples of preparation of diesters (A) are given in the experimental part.

Les composés de formule générale II de structure eis, pour lesquels X est différent de méthyle, sont obtenus par la suite de réactions donnée ci-après: The compounds of general formula II of structure eis, for which X is other than methyl, are obtained by the following reactions given below:

C-OR HORN

trans (A) trans (A)

C-OR HORN

base (2 équivalents ou plus, puis acidification) base (2 or more equivalents, then acidification)

C-OH C-OH

trans (2) trans (2)

C-OH C-OH

(AC)20 chauffage, puis hydrolyse b-OH (AC) 20 heating, then hydrolysis b-OH

eis (3) eis (3)

C-OH C-OH

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

627149 627149

4 4

V V

chlorure d'acétyle acetyl chloride

0 II 0 II

Le passage par les acides eis (3) peut être évité. II constitue un stade de purification. Passage through eis (3) acids can be avoided. It constitutes a stage of purification.

Des exemples de ces préparations sont donnés dans la partie expérimentale, dans les cas où X représente un radical méthyle, un radical éthyle, ou dans le cas où les deux substituants X représentent, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle. Examples of these preparations are given in the experimental part, in the cases where X represents a methyl radical, an ethyl radical, or in the case where the two substituents X represent, with the carbon atom to which they are bonded, a radical cyclopentyle or cyclohexyle.

L'intérêt du procédé de l'invention réside en ce qu'il permet de préparer les aldéhydes I, de structure eis ou trans, en un nombre d'étapes restreint, dans des conditions faciles à industrialiser. Ces aldéhydes I présentent une grande utilité industrielle, car ils conduisent, par réaction de Wittig avec des sels de phosphonium ou des phosphoranes convenables, à l'obtention d'acides cyclopropane-carboxyliques de structures très diverses, puis à des esters de ces acides doués de propriétés insecticides. The advantage of the process of the invention lies in that it makes it possible to prepare aldehydes I, of eis or trans structure, in a limited number of steps, under conditions which are easy to industrialize. These aldehydes I have great industrial utility, because they lead, by Wittig reaction with phosphonium salts or suitable phosphoranes, to obtaining cyclopropane-carboxylic acids of very diverse structures, then to esters of these gifted acids insecticide properties.

Comme il est indiqué précédemment, les composés de départ II, aussi bien en série eis qu'en série trans, peuvent être obtenus commodément à partir des diesters correspondants (A) qui, eux-mêmes, peuvent être préparés en une seule étape par synthèse totale. As indicated above, the starting compounds II, both in series and in series, can be obtained conveniently from the corresponding diesters (A) which, themselves, can be prepared in a single step by synthesis total.

Finalement, le procédé de l'invention apparaît comme une étape indispensable permettant l'obtention, par voie de synthèse totale, d'acides cyclopropanecarboxyliques eis ou trans de structures très diverses. Finally, the process of the invention appears as an essential step allowing the obtaining, by total synthesis, of cyclopropanecarboxylic acids eis or trans of very diverse structures.

Le schéma II annexé résume l'ensemble des réactions permettant l'obtention de ces acides cyclopropanecarboxyliques par synthèse Scheme II annexed summarizes all the reactions allowing the production of these cyclopropanecarboxylic acids by synthesis

Composés tra totale et fait apparaître l'intérêt du procédé de l'invention dans cette chaîne de réaction. Compounds tra total and shows the interest of the process of the invention in this reaction chain.

Les composés de formule générale I, telle que définie ci-dessus, The compounds of general formula I, as defined above,

dans laquelle X est différent de méthyle, sont nouveaux. in which X is different from methyl, are new.

s Parmi ces composés, on citera plus particulièrement ceux dont les noms suivent: s Among these compounds, special mention will be made of those whose names follow:

le transspiro-[2,4]-heptane 2-formyl 1-carboxylate de méthyle racémique; racemic methyl transspiro- [2,4] -heptane 2-formyl 1-carboxylate;

le trans 2,2-diéthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate d'éthyle io racémique; racemic ethyl 2,2-diethyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate io;

le transspiro-[2,5]-octane 2-formyl 1-carboxylate d'éthyle racémique; racemic ethyl transspiro- [2,5] -octane 2-formyl 1-carboxylate;

le eis 2,2-diéthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique; racemic methyl 2,2-diethyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate;

le cisspiro-[2,5]-octane 2-formyl 1-carboxylate de méthyle iî racémique. racemic methyl cisspiro- [2,5] -octane 2-formyl 1-carboxylate iî.

Les intermédiaires dont les noms suivent sont également nouveaux: The intermediaries whose names follow are also new:

le transspiro-[2,4]-heptane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate de méthyle racémique; racemic methyl transspiro- [2,4] -heptane 2-hydroxymethyl 1-carboxylate;

20 le trans 2,2-diéthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate d'éthyle racémique; Racemic ethyl 2,2,2-diethyl 3-hydroxymethylcyclopropane 1-carboxylate;

le transspiro-[2,5]-octane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate d'éthyle racémique; racemic ethyl transspiro- [2,5] -octane 2-hydroxymethyl 1-carboxylate;

le eis 2,2-diméthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate 25 de méthyle racémique; racemic methyl 2,2-dimethyl 3-hydroxymethylcyclopropane 1-carboxylate;

le eis 2,2-diéthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique; racemic methyl 2,2-diethyl 3-hydroxymethylcyclopropane 1-carboxylate;

l'ester monométhylique de l'acide transspiro-[2,4]-heptane 1,2-dicarboxylique racémique; the racemic transspiro- [2,4] -heptane 1,2-dicarboxylic acid monomethyl ester;

30 l'ester monoéthylique de l'acide transspiro-[2,5]-octane 30 the monoethyl ester of transspiro [2,5] octane acid

1.2-dicarboxylique racémique; 1.2-racemic dicarboxylic;

l'ester monométhylique de l'acide eis 2,2-diéthylcyclopropane 2,2-diethylcyclopropane eis acid monomethyl ester

1.3-dicarboxylique racémique; 1.3-racemic dicarboxylic;

l'ester monométhylique de l'acide cisspiro-[2,5]-octane 35 1,2-dicarboxylique racémique. the racemic cisspiro- [2,5] -octane 1,2-dicarboxylic acid monomethyl ester.

Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.

Dans ces exemples, l'indication X + X = cyclopentyle ou cyclohexyle signifie que X + X avec le carbone auquel ils sont liés représentent un radical cyclopentyle ou cyclohexyle. In these examples, the indication X + X = cyclopentyl or cyclohexyl means that X + X with the carbon to which they are linked represent a cyclopentyl or cyclohexyl radical.

-40 Exemple 1: -40 Example 1:

Esters d'alcoyle inférieur d'acides trans 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (composé trans de formule générale III). Lower alkyl esters of trans 3-hydroxymethylcyclopropane 1-carboxylic 2,2-disubstituted racemic acids (trans compound of general formula III).

Dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit 10-3 mol de 45 monoester d'alcoyle inférieur d'acide transcyclopropane 1,3-di-carboxylique 2,2-disubstitué racémique (composé de formule générale II), ajoute, goutte à goutte sous atmosphère d'azote, 10-3 mol of 45 lower alkyl monoester of transcyclopropane 1,3-di-2,2-disubstituted racemic acid (compound of general formula II) are added to 4 cm 3 of tetrahydrofuran, added dropwise under nitrogen atmosphere,

4 x 10-3 mol de diborane en solution dans le tétrahydrofuranne, 4 x 10-3 mol of diborane in solution in tetrahydrofuran,

soit 4 cm3 d'une solution N de diborane, agite, concentre à sec sous so pression réduite, ajoute 2 cm3 d'eau au résidu, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec, purifie par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'éther. or 4 cm3 of a solution N of diborane, stirred, concentrated to dryness under reduced pressure, add 2 cm3 of water to the residue, extract with ether, wash the ethereal phases with water, with a saturated aqueous solution sodium chloride, dried, concentrated to dryness, purified by chromatography on silica gel, eluting with ether.

Les résultats expérimentaux obtenus sont résumés dans le tableau suivant is de formule III The experimental results obtained are summarized in the following table is of formula III

X X

R R

Rendement Yield

Constantes physiques a) méthyle méthyle Physical constants a) methyl methyl

éthyle ethyl

70 70

Eb. = 95°C sous 0,1 mm de mercure b) cyclopentyle méthyle Eb. = 95 ° C under 0.1 mm of mercury b) methyl cyclopentyl

81 81

Eb. = 120°C sous 0,2 mm de mercure c) éthyle Eb. = 120 ° C under 0.2 mm of mercury c) ethyl

éthyle ethyl

94 94

Eb. = 130°C sous 0,2 mm de mercure d) cyclohexyle Eb. = 130 ° C under 0.2 mm of mercury d) cyclohexyl

éthyle ethyl

79 79

Eb. = 125°C sous 0,1 mm de mercure a) Trans 2,2-diméthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane I-carboxylate d'éthyle racémique. Eb. = 125 ° C under 0.1 mm of mercury a) Trans 2,2-dimethyl 3-hydroxymethylcyclopropane I-racemic ethyl carboxylate.

b) Transspiro/2,4/heptane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate de méthyle racémique. b) Racemic methyl transspiro / 2,4 / heptane 2-hydroxymethyl 1-carboxylate.

c) Trans 2,2-diéthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1 -carboxylate d'éthyle racémique. c) Trans 2,2-diethyl 3-hydroxymethylcyclopropane 1-racemic ethylcarboxylate.

d) Transspiro/2,5/octane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate d'éthyle racémique. d) Racemic ethyl transspiro / 2.5 / octane 2-hydroxymethyl 1-carboxylate.

5 5

627149 627149

Les monoesters d'alcoyle inférieur d'acides transcyclopropane élimine l'alcool, ajoute 5 cm3 d'eau, extrait à l'éther, acidifie la phase The lower alkyl monoesters of transcyclopropane acids eliminate the alcohol, add 5 cm3 of water, extract with ether, acidify the phase.

1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques, composés trans aqueuse à pH 1, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave la phase de formule générale II, peuvent être préparés de la manière suivante: éthérée à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, 1,3-dicarboxyls 2,2-racemic disubstituted, aqueous trans compounds at pH 1, extract the aqueous phase with ether, wash the phase of general formula II, can be prepared as follows: ethereal with water, with a saturated solution of sodium chloride,

AIO-2 mol de diester d'acide transcyclopropane sèche, concentre à sec, purifie par Chromatographie sur gel de silice, 1,3-dicarboxylique 2,2-disubstitué racémique (composé trans de s en éluant par un mélange (50/50) d'éther/éther de pétrole (Eb. = AIO-2 mol of dry transcyclopropane acid diester, concentrated to dryness, purified by chromatography on silica gel, 1,3-dicarboxylic 2,2-disubstituted racemic (trans compound of s eluting with a mixture (50/50) ether / petroleum ether (Eb. =

formule (A)) on ajoute, goutte à goutte, 1,3 x 10-2 mol de potasse 35-75°C). formula (A)) 1.3 x 10-2 mol of potash 35-75 ° C are added dropwise.

en solution dans 6 cm3 d'alcool (alcool estérifiant les fonctions acides Les résultats expérimentaux obtenus sont résumés dans le tableau du diester I), porte le mélange réactionnel au reflux pendant 3 h, suivant: dissolved in 6 cm3 of alcohol (alcohol esterifying the acid functions The experimental results obtained are summarized in the table of diester I), brings the reaction mixture to reflux for 3 h, as follows:

Composés trans de formule II Trans compounds of formula II

X X

R R

Rendement Yield

Constantes physiques e) méthyle méthyle Physical constants e) methyl methyl

éthyle ethyl

72 72

P.F. = 57°C (au départ du composé a) M.p. = 57 ° C (starting from compound a)

f) cyclopentyle méthyle f) methyl cyclopentyl

65 65

P.F. = 96°C (au départ du composé y) M.p. = 96 ° C (starting from compound y)

g) cyclohexyle g) cyclohexyl

éthyle ethyl

84 84

P.F. = 76°C (au départ du composé Sx) M.p. = 76 ° C (starting from compound Sx)

h) éthyle h) ethyl

éthyle ethyl

75 75

(au départ du composé ßj) (from compound ßj)

e) Ester monoéthylique de l'acide trans 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique (utilisé pour préparer le composé a). e) monoethyl ester of racemic 2,2-dimethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid (used to prepare compound a).

f) Ester monométhylique de l'acide transspiro/2,4/heptane 1,2-dicarboxylique racémique (utilisé pour préparer le composé b). f) Monomethyl ester of racemic transspiro / 2,4 / heptane 1,2-dicarboxylic acid (used to prepare compound b).

g) Ester monoéthylique de l'acide transspiro/2,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique (utilisé pour préparer le composé d). g) Monoethyl ester of racemic transspiro / 2.5 / octane 1,2-dicarboxylic acid (used to prepare compound d).

h) Ester monoéthylique de l'acide trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique (utilisé pour préparer le composé c). h) Monoethyl ester of racemic 2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid (used to prepare compound c).

Exemple 2: Example 2:

Ester méthyligue de l'acide eis 3-hydroxyméthyl 2,2-diméthylcyclopropane 1-carboxylique racémique ( composé de formule générale III, de structure eis) par réduction de l'anhydride du diacide eis correspondant par l'hydroborure de sodium. 3S Eis 3-hydroxymethyl 2,2-dimethylcyclopropane 1-carboxylic acid racemic methyl ester (compound of general formula III, with structure eis) by reduction of the anhydride of the corresponding diacid by sodium hydroboride. 3S

Dans 0,5 cm3 de tétrahydrofuranne, on met en suspension 2 mmol d'hydroborure de sodium (0,28 g), refroidit à 0°C, ajoute progressivement une solution de 1 mmol d'anhydride de l'acide eis 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique, en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne, laisse refroidir à 20° C, agite 40 pendant 1 h à cette température, refroidit à 0°C, acidifie lentement à pH 3-4, avec une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique, In 0.5 cm3 of tetrahydrofuran, 2 mmol of sodium hydroboride (0.28 g) is suspended, cooled to 0 ° C., gradually adding a solution of 1 mmol of acid anishydride 2.2 -dimethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic racemic, in solution in 2 cm3 of tetrahydrofuran, leaves to cool to 20 ° C, stirred 40 for 1 h at this temperature, cools to 0 ° C, slowly acidifies to pH 3-4, with a solution aqueous with 10% hydrochloric acid,

extrait à l'éther, réunit les fractions éthérées, les sèche, concentre à sec, ajoute au résidu du diazométhane jusqu'à coloration jaune persistante, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, 45 purifie le résidu par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 95% de benzène et de 5% d'acétate d'éthyle et obtient l'ester méthylique de l'acide eis 3-hydroxyméthyl 2,2-diméthylcyclopropane 1-carboxylique racémique. Rendement = 67,5%. extract with ether, combine the ethereal fractions, dry them, concentrate to dryness, add to the residue diazomethane until a persistent yellow color, remove the solvent by distillation under reduced pressure, 45 purify the residue by chromatography on silica gel eluting with a mixture of 95% benzene and 5% ethyl acetate and obtains the methyl ester of racemic eis 3-hydroxymethyl 2,2-dimethylcyclopropane 1-carboxylic acid. Yield = 67.5%.

50 50

Spectre de RMN: NMR spectrum:

8 = 1,20-1,60 ppm (multiplet 2 H); 8 = 1.20-1.60 ppm (2 H multiplet);

S = 1,20 ppm (singulet 6 H); S = 1.20 ppm (6 H singlet);

S = 3,60 ppm (singulet 3 H); S = 3.60 ppm (3 H singlet);

8 = 3,80-3,86 ppm (doublet 2 H); 8 = 3.80-3.86 ppm (2 H doublet);

8 = 3,52 ppm (1 H, alcool). 8 = 3.52 ppm (1 H, alcohol).

Exemple 3: Example 3:

Esters méthyliques des acides eis 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques ( composé de formule générale III de structure eis) par réduction à l'aide du diborane. Methyl esters of isis 3-hydroxymethylcyclopropane 1-carboxylic 2,2-disubstituted racemates (compound of general formula III of structure eis) by reduction using diborane.

Dans z cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit y mmol (soit x g) d'ester monométhylique des diacides ciscyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques de formule II, ajoute lentement, à 0°C, r mmol (soit s cm3) d'une solution de diborane dans le tétrahydrofuranne ou dans le disulfure de méthyle, agite pendant 2 'A h à 25°C, élimine le diborane par distillation sous pression réduite, ajoute 10 cm3 d'eau, extrait à l'éther, réunit les phases organiques, les lave à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation, purifie le résidu sur gel de silice en éluant à l'éther. In z cm3 of tetrahydrofuran, there are introduced y mmol (or xg) of monomethyl ester of the ciscyclopropane 1,3-dicarboxylic acid 2,2-disubstituted racemates of formula II, slowly adding, at 0 ° C, r mmol (or s cm3 ) of a solution of diborane in tetrahydrofuran or in methyl disulfide, stirred for 2 h at 25 ° C., eliminates the diborane by distillation under reduced pressure, adds 10 cm3 of water, extracted with ether, combines the organic phases, washing them with water, drying them, concentrating them to dryness by distillation, purifying the residue on silica gel, eluting with ether.

Les résultats expérimentaux obtenus sont résumés dans le tableau suivant: The experimental results obtained are summarized in the following table:

Ester monométhylique du diacide eis ii Eis ii diacid monomethyl ester

THF THF

b2h6 b2h6

THF THF

b2h( b2h (

(CH3)2s (CH3) 2s

Ester méthylique des acides alcools eis iii Methyl ester of alcoholic acids eis iii

X X

xg y mmol zcm3 xg y mmol zcm3

rmmol s cm3 rmmol s cm3

Rendement Yield

Spectre de RMN NMR spectrum

méthyle (Comp méthyle osécj) methyl (Comp methyl osécj)

0,344 0.344

2,0 2.0

8 8

94,5% (m) 94.5% (m)

8 = 1,2-1,6 ppm (m, 2H); 1,2 ppm (s, 6H); 2,8 ppm (1H, alcool); 3,60 ppm (s, 3H); 3,80-3,86 ppm (d,2H). 8 = 1.2-1.6 ppm (m, 2H); 1.2 ppm (s, 6H); 2.8 ppm (1H, alcohol); 3.60 ppm (s, 3H); 3.80-3.86 ppm (d, 2H).

cyclohexyle (Composé et) cyclohexyle (Compound and)

0,540 0.540

2,54 2.54

8 8

10,14 10.14

77% (n) 77% (n)

S = 1,04-1,84 ppm (m, 12H); S = 1.04-1.84 ppm (m, 12H);

2,66 ppm (1H, alcool); 3,66 ppm (s, 2H); 3,85-3,93 ppm (d,2H) 2.66 ppm (1H, alcohol); 3.66 ppm (s, 2H); 3.85-3.93 ppm (d, 2H)

627149 627149

6 6

Ester monométhylique du diacide eis II Eis II diacid monomethyl ester

THF THF

b2he b2he

THF THF

b2h6 b2h6

(CH3)2S (CH3) 2S

Ester méthylique des acides alcools eis III Eis III alcoholic methyl ester

X X X X

xg y mmol zcm3 xg y mmol zcm3

rmmol s cm3 rmmol s cm3

Rendement Yield

Spectre de RMN NMR spectrum

méthyle | méthyle (Composé Cj) methyl | methyl (Compound Cj)

0,258 0.258

1,5 1.5

6 6

6,0 6.0

0,57 0.57

86% (o) 86% (o)

S = 1,20-1,60 ppm (m, 12H); 1,20 ppm (s, 6H); 2,26 ppm (1H, alcool); 3,60 ppm (s, 3H); 3,80-3,86 ppm (d,2H) S = 1.20-1.60 ppm (m, 12H); 1.20 ppm (s, 6H); 2.26 ppm (1H, alcohol); 3.60 ppm (s, 3H); 3.80-3.86 ppm (d, 2H)

éthyle | éthyle (Composé d^ ethyl | ethyl (Composed of ^

0,320 0.320

1,6 1.6

8 8

6,4 6.4

0,61 0.61

65% (P) 65% (P)

8 = 0,72-1,12 ppm (m, 6H); 1,12-1,92 ppm (m, 2 + 4H); 3,14 ppm (1H, alcool); 3,62 ppm (s, 3H); 3,84-3,90 ppm (d, 2H) 8 = 0.72-1.12 ppm (m, 6H); 1.12-1.92 ppm (m, 2 + 4H); 3.14 ppm (1H, alcohol); 3.62 ppm (s, 3H); 3.84-3.90 ppm (d, 2H)

cyclohexyle (Composé e^ cyclohexyle (Compound e ^

0,318 0.318

1,5 1.5

6 6

6,0 6.0

0,57 0.57

91,5% 91.5%

(q) (q)

8 = 1,08-1,84 ppm (m, 12H); 8 = 1.08-1.84 ppm (m, 12H);

2,54 ppm (1H, alcool); 3,72 ppm (1,3H); 3,92-4,00 ppm (d,2H) 2.54 ppm (1H, alcohol); 3.72 ppm (1.3H); 3.92-4.00 ppm (d, 2H)

m = multiplet; s = singulet; d = doublet. m = multiplet; s = singlet; d = doublet.

m) Cis 2,2-diméthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique. m) Cis 2,2-dimethyl 3-hydroxymethylcyclopropane 1-racemic methyl carboxylate.

n) Cisspiro/2,5/octane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate de méthyle racémique. n) Cisspiro / 2,5 / octane 2-hydroxymethyl 1-racemic methyl carboxylate.

o) Cis 2,2-diméthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique (même composé que m), p) Cis 2,2-diéthyl 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylate de méthyle racémique. o) Cis 2,2-dimethyl 3-hydroxymethylcyclopropane 1-racemic methyl carboxylate (same compound as m), p) Cis 2,2-diethyl 3-hydroxymethylcyclopropane 1-racemic methyl carboxylate.

q) Cisspiro/2,5/octane 2-hydroxyméthyl 1-carboxylate de méthyle racémique (même composé que n). q) Cisspiro / 2,5 / octane 2-hydroxymethyl 1-racemic methyl carboxylate (same compound as n).

Les esters monométhyliques des diacides cis cyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques de formule II, utilisés au départ du procédé de l'exemple 3, peuvent être préparés de la manière suivante: The monomethyl esters of the cis cyclopropane 1,3-dicarboxylic 2,2-disubstituted racemic diacids of formula II, used starting from the process of Example 3, can be prepared as follows:

Stade A: Stage A:

Préparation des diacides transcyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (composés (2). Preparation of racemic 1,3-dicarboxylic 2,2-disubstituted transcyclopropane diacids (compounds (2).

En atmosphère d'azote, on porte au reflux pendant 2 h un In a nitrogen atmosphere, reflux is carried out for 2 h a

30 mélange de x mmol (y g) de diesters d'acides transcyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (composé trans de formule générale A), de r mmol (s g) de potasse et de t cm3 de méthanol (ou d'éthanol), élimine l'alcool par distillation, extrait le mélange réactionnel à l'eau, extrait à l'éther, acidifie par de l'acide 35 chlorhydrique, extrait les phases aqueuses acides à l'éther, lave la phase éthérée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche et concentre à sec sous pression réduite. 30 mixture of x mmol (yg) of diesters of transcyclopropane 1,3-dicarboxylic acids 2,2-disubstituted racemates (trans compound of general formula A), r mmol (sg) of potash and t cm3 of methanol (or ethanol), remove the alcohol by distillation, extract the reaction mixture with water, extract with ether, acidify with hydrochloric acid, extract the acidic aqueous phases with ether, wash the ethereal phase with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dries it and concentrates to dryness under reduced pressure.

Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants: The experimental results obtained are as follows:

Diester trans de départ (A) Starting trans diester (A)

Potasse Potash

Méthanol ou éthanol Methanol or ethanol

Diacide trans (2) Trans Diacid (2)

X X

R R

xmmol yg rmmol sg tcm3 xmmol yg rmmol sg tcm3

P.F. P.F.

Rendement Yield

Spectre de RMN NMR spectrum

méthyle (Com] methyl (Com]

méthyle josé a) methyl methyl a)

éthyle ethyl

74,8 74.8

16,0 16.0

224,4 224.4

12,6 12.6

28 (éthanol) 28 (ethanol)

212°C 212 ° C

90% (r) 90% (r)

8 = 1,26 ppm (s, 6H); 1,96 ppm (s, 2H); large bande acide à ± 10 ppm (2H) 8 = 1.26 ppm (s, 6H); 1.96 ppm (s, 2H); broad acid band at ± 10 ppm (2H)

éthyle | éthyle (Composé ß) ethyl | ethyl (Compound ß)

méthyle methyl

11,15 11.15

2,7 2.7

33,45 33.45

1,88 1.88

4,3 (éthanol) 4.3 (ethanol)

246°C 246 ° C

94,5% (s) 94.5% (s)

8 = 0,70-1,10 ppm (t, 6H); 1,10-1,90 ppm (m, 4H) 2,0 ppm (s, 6H); large bande acide (2H) 3-5 ppm. 8 = 0.70-1.10 ppm (t, 6H); 1.10-1.90 ppm (m, 4H) 2.0 ppm (s, 6H); broad acid band (2H) 3-5 ppm.

cyclohexyle (Composé 8) cyclohexyl (Compound 8)

méthyle methyl

38 38

9,1 9.1

114 114

6,4 6.4

14,3 (méthanol) 14.3 (methanol)

248° C 248 ° C

65% (t) 65% (t)

8 = 1,2-1,8 ppm (m, 10H); 8 = 1.2-1.8 ppm (m, 10H);

1,92 ppm (s, 2H) large bande acide (2H) 8 = ± 10 ppm cyclopentyle (Composé y) 1.92 ppm (s, 2H) broad acid band (2H) 8 = ± 10 ppm cyclopentyl (Compound y)

méthyle methyl

47 47

10,0 10.0

141 141

7,9 7.9

25,0 (méthanol) 25.0 (methanol)

207-208°C 207-208 ° C

96% (u) 96% (u)

8 = 1,40-1,96 ppm (m, 8H); 2,09 ppm (s, 2H); bande acide (2H) à 4,89 ppm s = singulet; t = triplet; m = multiplet. 8 = 1.40-1.96 ppm (m, 8H); 2.09 ppm (s, 2H); acid band (2H) at 4.89 ppm s = singlet; t = triplet; m = multiplet.

r) Acide trans 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; s) Acide trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; t) Acide transspiro/2,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique; r) Racemic 2,2-dimethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid; s) Racemic 2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid; t) Racemic transspiro / 2,5 / octane 1,2-dicarboxylic acid;

u) Acide transspiro/2,4/heptane 1,2-dicarboxylique racémique. u) Racemic transspiro / 2,4 / heptane 1,2-dicarboxylic acid.

7 7

627149 627149

Les diesters d'acides transcyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques de formule A, utilisés au départ du stade A, sont décrits dans la demande de brevet français intitulée «Procédé de préparation d'esters d'alcoyle inférieur d'acides transcyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques et nouveaux esters desdits acides», déposée le 30 décembre 1976 par la titulaire sous le No 76.39532. The diesters of racemic 1,3-dicarboxylic acids 2,2-disubstituted transcyclopropane of formula A, used at the start of stage A, are described in the French patent application entitled “Process for the preparation of lower alkyl esters of transcyclopropane 1,3-dicarboxylic acids 2,2-disubstituted racemates and new esters of said acids ", deposited on December 30, 1976 by the licensee under No. 76.39532.

Les composés de formule A, utilisés dans le tableau précédent et dans le tableau de préparation des composés trans de formule II, figurant en préparation dans l'exemple 1, peuvent être préparés de la manière suivante: The compounds of formula A, used in the preceding table and in the table for the preparation of trans compounds of formula II, appearing in preparation in Example 1, can be prepared in the following manner:

Préparation du trans-2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate d'éthyle racémique (composé A avec X = méthyle et R = éthyle). Preparation of racemic ethyl trans-2,2-dimethylcyclopropane 1,3-dicarboxylate (compound A with X = methyl and R = ethyl).

Dans 15 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous atmosphère d'azote 0,576 g de bromure de triphénylisopropylphosphonium, introduit lentement à 0°C 0,090 g de butyllithium en solution dans 0,7 cm3 de pentane, agite pendant 30 mn à 0°C, introduit 0,156 g d'ester diéthylique de l'acide fumarique en solution dans 5 cm3 de diméthoxyéthane, agite pendant 15 mn à 0°C, laisse la température remonter à 20°C et agite jusqu'à décoloration, c'est-à-dire pendant 2 h environ, ajoute de l'eau, agite, extrait à l'éther, lave les extraits éthérés à l'eau, puis, par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec, rectifie sous pression réduite et obtient 0,108 g de trans 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate d'éthyle racémique. Eb. = 82° C sous 0,7 mm de mercure (dénommé composé a). 0.576 g of triphenylisopropylphosphonium bromide is introduced into 15 cm3 of dimethoxyethane under a nitrogen atmosphere, introduced slowly at 0 ° C. 0.090 g of butyllithium dissolved in 0.7 cm3 of pentane, stirred for 30 min at 0 ° C, introduced 0.156 g of diethyl ester of fumaric acid dissolved in 5 cm3 of dimethoxyethane, stirred for 15 min at 0 ° C, allowed the temperature to rise to 20 ° C and stirred until discolored, that is to say for about 2 hours, add water, stir, extract with ether, wash the ethereal extracts with water, then, with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dry, concentrate to dryness, rectify under reduced pressure and obtains 0.108 g of racemic ethyl 2,2-dimethylcyclopropane 1,3-dicarboxylate. Eb. = 82 ° C under 0.7 mm of mercury (called compound a).

Pour effectuer cette réaction, on peut remplacer le fumarate d'éthyle par le maléate d'éthyle en obtenant le composé a avec le même rendement et la même qualité. To carry out this reaction, ethyl fumarate can be replaced by ethyl maleate, obtaining compound a with the same yield and the same quality.

Préparation du trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate de méthyle racémique (composé A avec X = éthyle et R = méthyle). Preparation of the racemic methyl 2,2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylate (compound A with X = ethyl and R = methyl).

Dans 1300 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous azote 55 g d'iodure de triphényl 3-pentylphosphonium, ajoute lentement à 0°C 55 cm3 de solution de butyllithium 2, IN dans le pentane, agite pendant 30 mn à 25° C, refroidit à 0°C, introduit très lentement 14,4 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique (ou 14,4 g d'ester diméthylique de l'acide maléique), agite à 25°C jusqu'à décoloration du mélange réactionnel, ce qui nécessite environ 5 h, ajoute de l'eau, extrait à l'éther, lave les extraits éthérés par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 6 g de trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate de méthyle racémique. Eb. = 65°C sous 0,1 mm de mercure. F = 25 à 30°C (dénommé composé ß). In 1300 cm3 of dimethoxyethane, 55 g of triphenyl 3-pentylphosphonium iodide are introduced under nitrogen, slowly added at 0 ° C. 55 cm3 of butyllithium 2, IN solution in pentane, stirred for 30 min at 25 ° C, cooled at 0 ° C, very slowly introduced 14.4 g of dimethyl ester of fumaric acid (or 14.4 g of dimethyl ester of maleic acid), stirred at 25 ° C until discoloration of the reaction mixture , which requires approximately 5 h, add water, extract with ether, wash the ether extracts with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dry, concentrate to dry, rectify the residue under reduced pressure and obtain 6 g of racemic methyl 2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylate. Eb. = 65 ° C under 0.1 mm of mercury. Mp 25 to 30 ° C (called compound ß).

Spectre de RMN (tétrachlorure de carbone): NMR spectrum (carbon tetrachloride):

S = 0,76-1,08 ppm (t, 6 H); S = 0.76-1.08 ppm (t, 6H);

S = 1,24-2,92 ppm (m, 4 H); S = 1.24-2.92 ppm (m, 4H);

8 = 2,08 ppm (s, 2 H); 8 = 2.08 ppm (s, 2H);

S = 3,63 ppm (s, 6 H). S = 3.63 ppm (s, 6 H).

De manière analogue, au départ de fumarate d'éthyle et d'iodure de 3-pentyltriphénylphosphonium, on obtient le trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate d'éthyle racémique (composé A avec X = éthyle et R = éthyle). Eb. = 83-85°C sous 0,5 mm de mercure (composé ßt). Similarly, starting from ethyl fumarate and 3-pentyltriphenylphosphonium iodide, the racemic ethyl 2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylate is obtained (compound A with X = ethyl and R = ethyl) . Eb. = 83-85 ° C under 0.5 mm of mercury (compound ßt).

Préparation du trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate de méthyle racémique (composé A avec X = éthyle et R — méthyle). Preparation of the racemic methyl 2,2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylate (compound A with X = ethyl and R - methyl).

Dans 15 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous azote 0,688 g d'iodure de triphényl 3-pentylphosphonium, ajoute lentement à 0°C 0,05 g de butyllithium en solution dans 0,7 cm3 de pentane, agite, pendant 30 mn à 0°C, introduit 0,128 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique en solution dans 5 cm3 de diméthoxyéthane, agite pendant 15 mn à 0°C, introduit 0,128 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique en solution dans 5 cm3 de diméthoxyéthane, agite pendant 15 mn à 0°C, laisse la température remonter à 20° C, agite jusqu'à décoloration, c'est-à-dire pendant 2 h environ, ajoute de l'eau, agite, traite comme à l'exemple 1, Chromatographie le résidu 5 sur gel de silice en éluant par un mélange de benzène à 3% d'acétate d'éthyle et obtient 0,150 g de trans 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylate de méthyle racémique (dénommé composé ß). In 15 cm3 of dimethoxyethane, 0.688 g of triphenyl 3-pentylphosphonium iodide is introduced under nitrogen, slowly added at 0 ° C 0.05 g of butyllithium dissolved in 0.7 cm3 of pentane, stirred for 30 min at 0 ° C, introduced 0.128 g of dimethyl ester of fumaric acid dissolved in 5 cm3 of dimethoxyethane, stirred for 15 min at 0 ° C, introduced 0.128 g of dimethyl ester of fumaric acid dissolved in 5 cm3 of dimethoxyethane, stirred for 15 min at 0 ° C, allowed the temperature to rise to 20 ° C, stirred until discolored, that is to say for approximately 2 h, added water, stirred, treated as in l Example 1, chromatograph residue 5 on silica gel, eluting with a mixture of benzene with 3% ethyl acetate and obtain 0.150 g of racemic methyl 2,2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylate (called compound ß).

Préparation du transspiro-[2,4J-heptane 1,2-dicarboxylate de mé-10 thyle racémique (composé A avec X + X = cyclopentyle et R = méthyle). Preparation of racemic methyl trans-spiro [2,4J-heptane 1,2-dicarboxylate (compound A with X + X = cyclopentyl and R = methyl).

Dans 4300 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous atmosphère d'azote 160 g de bromure de triphénylcyclopentyl-l5 phosphonium, introduit lentement à 0°C 160 cm3 de solution de butyllithium 2,IN dans le pentane, agite pendant 30 mn à 25°C, refroidit à 0°C, introduit très lentement 43,2 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique, agite à 25°C jusqu'à décoloration du mélange réactionnel, ce qui nécessite 5 h environ, ajoute de l'eau, extrait à 20 l'éther, traite comme dans l'exemple 2 et obtient 15,2 g de transspiro-[2,4]-heptane 1,2-dicarboxylate de méthyle racémique. Eb. = 89°C sous 0,08 mm de mercure (dénommé composé y). 160 g of triphenylcyclopentyl-5 phosphonium bromide are introduced into 4300 cm3 of dimethoxyethane under a nitrogen atmosphere, slowly introduced at 0 ° C. 160 cm3 of butyllithium 2, IN solution in pentane, stirred for 30 min at 25 ° C. , cools to 0 ° C, very slowly introduces 43.2 g of dimethyl ester of fumaric acid, stirred at 25 ° C until discoloration of the reaction mixture, which requires approximately 5 h, adds water, extracted with ether, treated as in Example 2 and obtained 15.2 g of racemic methyl transspiro- [2,4] -heptane 1,2-dicarboxylate. Eb. = 89 ° C under 0.08 mm of mercury (called compound y).

Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde): NMR spectrum (dimethyl sulfoxide):

S = 1,40-1,80 ppm (m, 8 H); 8 = 2,22 ppm (s, 2 H); S = 1.40-1.80 ppm (m, 8 H); 8 = 2.22 ppm (s, 2H);

8 = 3,64 ppm (s, 6 H). 8 = 3.64 ppm (s, 6 H).

30 . Préparation du transspiro-[2,5]-octane 1,2-dicarboxylate de méthyle racémique (composé A avec X + X = cyclohexyle et R = méthyle). 30 . Preparation of racemic methyl transspiro- [2,5] -octane 1,2-dicarboxylate (compound A with X + X = cyclohexyl and R = methyl).

Dans 3200 cm3 de diméthoxyéthane, on introduit sous atmosphère d'azote 115 g de bromure de triphénylcyclohexylphosphonium, 35 introduit lentement à 0°C 112 cm3 de solution de butyllithium 2,IN dans le pentane, agite pendant 30 mn à 25e C, refroidit à 0°C, introduit très lentement 32,5 g d'ester diméthylique de l'acide fumarique, agite à 25°C jusqu'à décoloration du mélange réactionnel, ce qui nécessite 5 h environ, ajoute de l'eau, extrait à l'éther, lave 40 les extraits éthérés par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 20,4 g de transspiro-[2,5]-octane 1,2-dicarboxylate de méthyle racémique. Eb. = 133-138°C sous 0,5 mm de mercure (dénommé composé 8). In 3200 cm3 of dimethoxyethane, 115 g of triphenylcyclohexylphosphonium bromide are introduced under a nitrogen atmosphere, 35 introduced slowly at 0 ° C. 112 cm3 of butyllithium 2, IN solution in pentane, stirred for 30 min at 25 ° C., cooled to 0 ° C, very slowly introduced 32.5 g of dimethyl ester of fumaric acid, stirred at 25 ° C until discoloration of the reaction mixture, which requires approximately 5 h, adds water, extracted with water. ether, washing the ether extracts with a saturated aqueous sodium chloride solution, drying, concentrating to dryness, rectifying the residue under reduced pressure and obtaining 20.4 g of transspiro- [2,5] -octane 1,2- racemic methyl dicarboxylate. Eb. = 133-138 ° C under 0.5 mm of mercury (called compound 8).

45 45

Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) : NMR spectrum (dimethyl sulfoxide):

8 = 1,20-1,80 ppm (m, 10 H); 8 = 1.20-1.80 ppm (m, 10 H);

8 = 2,12 ppm (s, 2 H); 8 = 2.12 ppm (s, 2H);

so 8 = 3,68 ppm (s, 6 H). n / a 8 = 3.68 ppm (s, 6 H).

De manière analogue, au départ de bromure de cyclohexyl-triphénylphosphonium et de fumarate d'éthyle, on obtient le transspiro-[2,5]-octane 1,2-dicarboxylate d'éthyle (composé A avec X + X = cyclohexyle et R = éthyle). Eb. = 90-103°C sous 0,8 mm 55 de mercure (composé Sj). Similarly, starting from cyclohexyl-triphenylphosphonium bromide and ethyl fumarate, ethyl transspiro- [2,5] -octane 1,2-dicarboxylate is obtained (compound A with X + X = cyclohexyl and R = ethyl). Eb. = 90-103 ° C under 0.8 mm 55 of mercury (compound Sj).

Stade B: Stage B:

60 Préparation des diacides ciscyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (3). 60 Preparation of ciscyclopropane 1,3-dicarboxylic 2,2-disubstituted racemic acids (3).

Dans un tube scellé sous vide, on chauffe pendant 6 h à 220°C un mélange de x g de diacides trans et de 3x g d'anhydride acétique, In a vacuum-sealed tube, a mixture of x g of trans diacids and 3 x g of acetic anhydride is heated for 6 h at 220 ° C.

laisse refroidir, élimine l'excès d'anhydride acétique et l'acide acéti-65 que formé, ajoute 50 cm3 d'eau, 1 g de charbon actif, chauffe à 120°C pendant 214 h, filtre à chaud, puis élimine l'eau par distillation sous pression réduite; le solide restant est le diacide cis pur. leaves to cool, removes excess acetic anhydride and acetic acid-65 as formed, adds 50 cm3 of water, 1 g of activated carbon, heats at 120 ° C for 214 h, filters hot, then eliminates l 'water by distillation under reduced pressure; the remaining solid is pure cis diacid.

627149 627149

Diacides trans (2) Trans diacids (2)

Poids d'acide en grammes Acid weight in grams

(x) (x)

Poids d'anhydride acétique en grammes (3x) Weight of acetic anhydride in grams (3x)

Diacides cis (3) Diacids cis (3)

X X X X

P.F. P.F.

Rendement Yield

Spectre de RMN NMR spectrum

méthyle méthyle (Composé r) methyl methyl (Compound r)

10,3 10.3

30,9 30.9

79% (v) 79% (v)

S = 1,16 ppm (s, 3H); S = 1,34 ppm (s, 3H); S = 1.16 ppm (s, 3H); S = 1.34 ppm (s, 3H);

8 = 1,80 ppm (s, 2H); 8 = 1.80 ppm (s, 2H);

large bande acide (2H) vers ±9-10 ppm broad acid band (2H) around ± 9-10 ppm

éthyle j éthyle (Composé s) ethyl j ethyl (Compound s)

5,42 5.42

16,26 16.26

180°C 180 ° C

71,5% (w) 71.5% (w)

8 = 0,40-1,10 ppm (t, 6H); 8 = 1,10-1,60 ppm et 1,60-2,00 ppm (m, 5H); 8 = 0.40-1.10 ppm (t, 6H); 8 = 1.10-1.60 ppm and 1.60-2.00 ppm (m, 5H);

large bande acide à 4,48 ppm (2H) broad acid band at 4.48 ppm (2H)

cyclohexyle (Composé t) cyclohexyl (Compound t)

7,59 7.59

22,77 22.77

210-212°C 210-212 ° C

75% (x) 75% (x)

8 = 1,00-2,00 ppm (m, 12H); large bande acide (2H) 9,60 ppm cyclopentyle (Composé u) 8 = 1.00-2.00 ppm (m, 12H); broad acid band (2H) 9.60 ppm cyclopentyl (Compound u)

3,00 3.00

I85°C I85 ° C

72% 72%

(y) (y)

8 = 1,40-3,30 ppm (m, 10H); large3 bande acide (2H) vers 4,51 ppm v) Acide cis 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique. w) Acide cis 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique. x) Acide cisspiro/2,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique. 8 = 1.40-3.30 ppm (m, 10H); broad3 acid band (2H) around 4.51 ppm v) Cis 2,2-dimethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid racemic. w) Racemic cis 2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid. x) Racemic cisspiro / 2,5 / octane 1,2-dicarboxylic acid.

y) Acide cisspiro/2,4/heptane 1,2-dicarboxylique racémique. y) Racemic cisspiro / 2,4 / heptane 1,2-dicarboxylic acid.

Stade C: Stage C:

de diacide eis et de r mmol (s g ou t cm3) de chlorure d'acétyle, Préparation des anhydrides des diacides ciscyclopropane refroidit, élimine l'excès de chlorure d'acétyle et l'acide acétique of diacid eis and r mmol (s g or t cm3) of acetyl chloride, Preparation of the anhydrides of the diacids ciscyclopropane cools, eliminates excess acetyl chloride and acetic acid

1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (4). formé par distillation sous vide et obtient l'anhydride cis désiré. Racemic 2,2-disubstituted 1,3-dicarboxylics (4). formed by vacuum distillation and obtains the desired cis anhydride.

On chauffe à 40°C pendant 2 h un mélange de x mmol (soit y g) 30 Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants: A mixture of x mmol (i.e. y g) is heated at 40 ° C. for 2 hours. The experimental results obtained are as follows:

Diacides cis (3) Diacids cis (3)

Chlorure d'acétyle Acetyl chloride

Anhydride de diacide cis (4) Diacid cis anhydride (4)

X X

xmmoles yg xmmoles sg tcm3 xmmoles yg xmmoles sg tcm3

P.F. P.F.

Rendement Yield

Spectre de RMN NMR spectrum

méthyle | méthyle (Composé v) methyl | methyl (Compound v)

49,0 49.0

7,72 7.72

98,0 98.0

7,7 7.7

7,0 7.0

55° C 55 ° C

96%* 96% *

(z) (z)

8 = 1,20-1,60 ppm (d, 6H); 2,55 ppm (s,2H) 8 = 1.20-1.60 ppm (d, 6H); 2.55 ppm (s, 2H)

éthyle | éthyle (Composé w) ethyl | ethyl (Compound w)

17,7 17.7

3,3 3.3

35,4 35.4

2,8 2.8

2,5 2.5

100% (a0 100% (a0

8 = 0,70-1,24 ppm (m, 6H); 8 = 1,32-2,84 ppm (m, 4H); 8 = 2,56 ppm (s, 2H) 8 = 0.70-1.24 ppm (m, 6H); 8 = 1.32-2.84 ppm (m, 4H); 8 = 2.56 ppm (s, 2H)

cyclohexyle (Composé x) cyclohexyl (Compound x)

28,4 28.4

5,6 5.6

56,8 56.8

4,45 4.45

4,0 4.0

100°C 100 ° C

95,5%* (bt) 95.5% * (bt)

8 = 1,30-1,80 ppm (m, 10H); 8 = 1.30-1.80 ppm (m, 10H);

8 = 2,46 ppm (s, 2H) 8 = 2.46 ppm (s, 2H)

* Après purification dans l'éther. * After purification in ether.

d = doublet; s = singulet; m = multiplet. d = doublet; s = singlet; m = multiplet.

z Anhydride de l'acide cis 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; a! Anhydride de l'acide cis 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; b! Anhydride de l'acide cisspiro/3,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique. z Cis 2,2-dimethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid anhydride racemic; at! Racemic cis 2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid anhydride; b! Racemic cisspiro / 3,5 / octane 1,2-dicarboxylic anhydride.

Stade D: Stage D:

55 d'anhydride de diacide cis, ajoute 5 gouttes de pyridine, agite 55 of diacid cis anhydride, add 5 drops of pyridine, stir

Préparation des esters monométhyliques des diacides cis- pendant 16 h à 20°C, élimine l'excès de méthanol par distillation, Preparation of the monomethyl esters of the diacids cis- for 16 h at 20 ° C., eliminates the excess methanol by distillation,

cyclopropane 1,3-dicarboxyliques 2,2-disubstitués racémiques (compo- purifie le résidu par Chromatographie sur gel de silice en éluant à racemic 1,3-dicarboxylic 2,2-disubstituted racemic (compo- purifies the residue by chromatography on silica gel, eluting with

sés de formule générale II de structure cis). l'éther et obtient l'ester monométhylique de diacide cis désiré. Dans 5 cm3 de méthanol, on introduit y mmol (soit x g) Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants : s of general formula II of cis structure). ether and obtain the desired cis diacid monomethyl ester. Y mmol (i.e. x g) are introduced into 5 cm 3 of methanol. The experimental results obtained are as follows:

Anhydride cis (4) Cis anhydride (4)

Acides esters eis (II) Eis (II) ester acids

X X

xg y mmol xg y mmol

P.F. P.F.

Rendement Yield

Spectre de RMN NMR spectrum

méthyle (Com] methyl (Com]

méthyle joséz) methyl joséz)

0,35 0.35

2,5 2.5

107°C 107 ° C

100%* (c,) 100% * (c,)

8 = 1,28-1,40 ppm (d,6H); 8= 1,97 ppm (s, 2H); 8 = 3,76 ppm (s, 3H); 8 = 10,96 ppm (1H, acide) 8 = 1.28-1.40 ppm (d, 6H); 8 = 1.97 ppm (s, 2H); 8 = 3.76 ppm (s, 3H); 8 = 10.96 ppm (1H, acid)

9 9

627 149 627,149

I I

Anhydride cis (4) Cis anhydride (4)

Acides esters eis (U) Eis ester acids (U)

X X

xg y mmol xg y mmol

P.F. P.F.

Rendement Yield

Spectre de RMN NMR spectrum

éthyle (Comp ethyl (Comp

éthyle osé a!) daring ethyl a!)

0,76 0.76

4,5 4.5

76° C 76 ° C

84% (d,) 84% (d,)

8 = 0,84-1,20 ppm (t, 6H); 8 = 1,30-2,10 ppm (m, 6H); S = 3,72 ppm (s, 3H); 8 = 10,34 ppm (1H, acide) 8 = 0.84-1.20 ppm (t, 6H); 8 = 1.30-2.10 ppm (m, 6H); S = 3.72 ppm (s, 3H); 8 = 10.34 ppm (1H, acid)

cyclohexyle (Composé bi) cyclohexyle (Compound bi)

0,72 0.72

4,0 4.0

91°C 91 ° C

84% (ei) 84% (ei)

8 = 1,20-2,10 ppm (m, 12H) avec ls (2H) à 1,92 ppm 8 = 10,92 ppm (1H, acide) 8 = 1.20-2.10 ppm (m, 12H) with ls (2H) at 1.92 ppm 8 = 10.92 ppm (1H, acid)

♦Non purifié. ♦ Not purified.

d - doublet; s = singulet; t = triplet; m = multiplet. d - doublet; s = singlet; t = triplet; m = multiplet.

e, Ester monométhylique de l'acide cis 2,2-diméthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; e, Cis 2,2-dimethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid monomethyl ester;

d! Ester monométhylique de l'acide cis 2,2-diéthylcyclopropane 1,3-dicarboxylique racémique; d! Racemic cis 2,2-diethylcyclopropane 1,3-dicarboxylic acid monomethyl ester;

ej Ester monométhylique de l'acide cisspiro/2,5/octane 1,2-dicarboxylique racémique. ej Cisspiro / 2,5 / 1,2-octane 1,2-dicarboxylic acid monomethyl ester.

Exemple 4: Example 4:

\ trans 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylique 2,2-disubstitué \ trans 3-hydroxymethylcyclopropane 1-carboxylic 2,2-disubstituted

Esters d alcoyl inférieur d acides trans 3-formylcyclopropane (composé trans de formule générale III) obtenus à l'exemple 1, en Lower alkyl esters of trans 3-formylcyclopropane acids (trans compound of general formula III) obtained in Example 1, in

1-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques ( composé trans de formule solution dans j ^ de chlorure de méthylène, agite pendant 2 h, générale I). ajoute de l'éther, élimine, par filtration, l'insoluble formé, concentre 1-carboxylic 2,2-racemic disubstituted (trans compound of formula solution in j ^ of methylene chloride, stirred for 2 h, general I). add ether, remove, by filtration, the insoluble material formed, concentrate

Dans 4 cm3 de dichloréthane, on introduit, sous atmosphère à sec par distillation sous pression réduite, purifie par chromatogra- Into 4 cm 3 of dichloroethane are introduced, under a dry atmosphere by distillation under reduced pressure, purified by chromatography.

d'azote, 1,5 x 10-3 mol de complexe Cr03pyridine, ajoute goutte à 25 phie sur gel de silice en éluant à l'éther. of nitrogen, 1.5 x 10-3 mol of Cr03pyridine complex, added dropwise to 25% on silica gel, eluting with ether.

goutte à la suspension IO-3 mol d'ester d'alcoyl inférieur d'acide Les résultats expérimentaux obtenus sont les suivants: drop in suspension IO-3 mol of lower alkyl ester of acid The experimental results obtained are the following:

Composé trans de formule générale I Trans compound of general formula I

X X

R R

Rendement Yield

Constantes physiques méthyle Physical constants methyl

(i) (i)

méthyle methyl

éthyle ethyl

66 66

Eb. = 65°C sous 0,1 mm de mercure cyclopentyle Eb. = 65 ° C under 0.1 mm of cyclopentyl mercury

0) 0)

méthyle methyl

64 64

Eb. = 85°C sous 0,4 mm de mercure Eb. = 85 ° C under 0.4 mm of mercury

éthyle ethyl

(k) (k)

éthyle ethyl

77 77

Eb. = 88°C sous 0,5 mm de mercure cyclohexyle Eb. = 88 ° C under 0.5 mm of cyclohexyl mercury

(1) (1)

éthyle ethyl

70 70

Eb. = 85°C sous 0,5 mm de mercure i) Trans 2,2-diméthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate d'éthyle racémique, obtenu au départ du composé a de l'exemple 1. Eb. = 85 ° C under 0.5 mm of mercury i) Trans 2,2-dimethyl 3-formylcyclopropane 1-racemic ethyl carboxylate, obtained from compound a of example 1.

j) Transspiro/2,4/heptane 2-formyl 1-carboxylate de méthyle racémique, obtenu au départ du composé b de l'exemple 1. j) Racemic methyl transspiro / 2,4 / heptane 2-formyl 1-carboxylate, obtained from compound b of Example 1.

k) Trans 2,2-diéthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylate d'éthyle racémique, obtenu au départ du composé c de l'exemple 1. k) Trans 2,2-diethyl 3-formylcyclopropane 1-racemic ethyl carboxylate, obtained from compound c of Example 1.

1) Transspiro/2,5/octane 2-formyl 1 -carboxylate d'éthyle racémique, obtenu au départ du composé d de l'exemple 1. 1) Transspiro / 2.5 / octane 2-formyl 1-racemic ethyl carboxylate, obtained starting from compound d of Example 1.

Exemple 5: Example 5:

Esters métkyliques des acides cis 3-formylcyclopropane 1-carboxyliques 2,2-disubstitués racémiques par oxydation par le complexe anhydride chromique/chlorhydrate de pyridine ( composé de formule générale I, de structure cis). Methyl esters of cis 3-formylcyclopropane 1-carboxylic acids 2,2-disubstituted racemic by oxidation by the chromic anhydride / pyridine hydrochloride complex (compound of general formula I, of cis structure).

Dans une solution de x mmol (y g) de complexe anhydride chromique/chlorhydrate de pyridine dans le chlorure de méthylène, on ajoute lentement r mmol (s g) de l'ester méthylique de l'acide cis 3-hydroxyméthylcyclopropane 1-carboxylique 2,2-disubstitué, agite pendant 2 h à 20°C, filtre, concentre à sec, purifie le résidu par Chromatographie sur gel de silice en éluant à l'éther. In a solution of x mmol (yg) of chromic anhydride / pyridine hydrochloride complex in methylene chloride, r mmol (sg) of the cis-3-hydroxymethylcyclopropane 1-carboxylic acid methyl ester is slowly added 2.2 -disubstituted, stirred for 2 h at 20 ° C., filtered, concentrated to dryness, purifies the residue by chromatography on silica gel, eluting with ether.

Alcool ester eis (III) Eis ester alcohol (III)

Complexe chlorhydrate de pyridine Cr03 Pyridine hydrochloride complex Cr03

Aldéhyde-ester eis (I) Eis aldehyde ester (I)

X X

rmmol sg xmmol yg rmmol sg xmmol yg

Rendement Yield

Spectre de RMN NMR spectrum

méthyle (Comp méthyle osé m) methyl (Comp methyl dare m)

1,45 1.45

0,23 0.23

2,18 2.18

0,47 0.47

69% 69%

(f,) (f,)

8 = 1,32-1,56 ppm (d,6H); 8 = 1,60-2,12 ppm (m, 2H); 8 = 3,72 ppm (s, 3H); 8 = 9,64-9,72 ppm (d, 1H) 8 = 1.32-1.56 ppm (d, 6H); 8 = 1.60-2.12 ppm (m, 2H); 8 = 3.72 ppm (s, 3H); 8 = 9.64-9.72 ppm (d, 1H)

627149 627149

10 10

Alcool ester eis (III) Eis ester alcohol (III)

Complexe chlorhydrate de pyridine CrOj CrOj pyridine hydrochloride complex

Aldéhyde-ester eis (I) Eis aldehyde ester (I)

X X X X

rmmol sg x mmol yg rmmol sg x mmol yg

Rendement Yield

Spectre de RMN NMR spectrum

éthyle éthyle (Composé p) ethyl ethyl (Compound p)

0,825 0.825

0,153 0.153

1,24 1.24

0,248 0.248

73% (gi) 73% (gi)

8 = 0,80-1,16 ppm (t,6H); 8 = 1,16-2,20 ppm (m, 6H); 8 = 3,72 ppm (s, 3H); S = 9,68-9,74 ppm (d, 1H) 8 = 0.80-1.16 ppm (t, 6H); 8 = 1.16-2.20 ppm (m, 6H); 8 = 3.72 ppm (s, 3H); S = 9.68-9.74 ppm (d, 1H)

cyclohexyle (Composé n) cyclohexyl (Compound n)

1,31 1.31

0,260 0.260

1,96 1.96

0,425 0.425

78% (hi) 78% (hi)

8 = 1,20-2,20 ppm (m, 12H); 8 = 3,72 ppm (s, 3H); 8 = 9,67-9,72 ppm (d, 1H) 8 = 1.20-2.20 ppm (m, 12H); 8 = 3.72 ppm (s, 3H); 8 = 9.67-9.72 ppm (d, 1H)

d = doublet; m = multiplet; s - singulet; t = triplet. d = doublet; m = multiplet; s - singlet; t = triplet.

fj Ester méthylique de l'acide cis 2,2-diméthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylique racémique. g! Ester méthylique de l'acide cis 2,2-diéthyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylique racémique. hj Ester méthylique de l'acide cisspiro/2,5/octane 2-formyl 1-carboxylique racémique. fj Racemic cis 2,2-dimethyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylic acid methyl ester. g! Racem cis 2,2-diethyl 3-formylcyclopropane 1-carboxylic acid methyl ester. hj Racemic cisspiro / 2,5 / octane 2-formyl 1-carboxylic acid methyl ester.

Schéma I Diagram I

O O

11 11

Schéma II Diagram II

627 627

jY-P=((|))3 , Hai jY-P = ((|)) 3, Hai

X' X '

base based

0 0

627149 627149

12 12

Schémall (suite) Schemall (continued)

X X X X

cis (II) cis (II)

ester d'acide cyclopropanecarboxylique avec Z de structure variable, par exemple 2'-mêthyl l'-propényl, cyclopentylidèneméthyle, etc. cyclopropanecarboxylic acid ester with Z of variable structure, for example 2'-methyl-propenyl, cyclopentylidenemethyl, etc.

R R

Claims

627149

1. Process for the preparation of lower alkyl esters of cis-or trans-3-formylcyclopropane I-2,2-disubstituted ra-cemic carboxylic acids of general formula:

GOLD

X

LHO

X

H

in which R represents an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms and X represents an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, or else the two radicals X represent together, with the carbon atom to which they are bonded, a cycloalkyl radical comprising from 3 to 7 carbon atoms, process characterized in that a lower alkyl hemi-ester of eis- or transcyclopropane 1,3-dicarboxylic 2,2-disubstituted racemic compound of formula is reacted general:

(II)

HORN

X

-OH

X

in which X and R retain the abovementioned meanings with a reducing agent chosen from the group consisting of diborane and alkaline hydroborides and subjects the lower alkyl ester of cis-or trans-3-hydroxymethylcyclopropane 1-carboxylic acid 2, 2-racemic disubstituted resulting from general formula:

.HORN

to oxidation by means of an oxidizing agent or an oxidizing system chosen from the group consisting of chromic acid in the presence of Pyridine, lead tetracetate in the presence of pyridine, manganese dioxide, chlorosuccinimide with subsequent action dimethyl sulfide, dimethyl sulfoxide after esterification of the alcohol function with a sulfonic acid.

2. Method according to claim 1, characterized in that the solvent, within which the reduction is carried out with diborane, is an etheroxide.

2

3. Method according to claim 2, characterized in that the ether oxide is tetrahydrofuran.

4. Method according to claim 1, characterized in that the solvent, within which the reduction is carried out with diborane, is dimethylsulfide.

5. Method according to claim 1, characterized in that the reduction by alkaline hydroboride is carried out within an etheroxide.

6. Method according to claim 5, characterized in that this etheroxide is tetrahydrofuran.

7. Method according to one of claims 1, 5 and 6, characterized in that the alkaline hydroboride is sodium hydroboride.

8. Method according to claim 1, characterized in that the oxidation of a compound III to compound I, by chromic acid in the presence of pyridine, is carried out in methylene chloride.

9. Method according to claim 1, characterized in that the oxidation of a compound III to compound I, by lead tetracetate in the presence of pyridine, is carried out in an excess of pyridine.