CH624930A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH624930A5 CH624930A5 CH610476A CH610476A CH624930A5 CH 624930 A5 CH624930 A5 CH 624930A5 CH 610476 A CH610476 A CH 610476A CH 610476 A CH610476 A CH 610476A CH 624930 A5 CH624930 A5 CH 624930A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- oxo
- hydroxy
- acid
- chloro
- heptenyl
- Prior art date
Links
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 132
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- VQXXDIRKGAYGCZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hexan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCCCCl)C1=CC=CC=C1 VQXXDIRKGAYGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- VAWBQEAZOIRDRO-UHFFFAOYSA-M (6-chloro-2-oxohexyl)-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)CCCCCl)C1=CC=CC=C1 VAWBQEAZOIRDRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VCVCSFINFOYPAI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)heptan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCCCCBr)C1=CC=CC=C1 VCVCSFINFOYPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- YYDZNOUMWKJXMG-UHFFFAOYSA-N chloro(phenyl)phosphane Chemical compound ClPC1=CC=CC=C1 YYDZNOUMWKJXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical compound ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZYUHKWEXCCELJ-UHFFFAOYSA-M (6-bromo-2-oxohexyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)CCCCBr)C1=CC=CC=C1 NZYUHKWEXCCELJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LIOIEWPUGWMDPT-UHFFFAOYSA-N 1,6-dichlorohexan-2-one Chemical compound ClCCCCC(=O)CCl LIOIEWPUGWMDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBOGMBQWZCIHNQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methylpentanoyl chloride Chemical compound ClCCC(C)CC(Cl)=O KBOGMBQWZCIHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIPZIJHLGFTVRW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hexan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCCCBr)C1=CC=CC=C1 BIPZIJHLGFTVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- XCEUHXVTRJQJSR-UHFFFAOYSA-N bromo(phenyl)phosphane Chemical compound BrPC1=CC=CC=C1 XCEUHXVTRJQJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTLGFCVBKENTE-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxan-2-one Chemical compound CC1CCOC(=O)C1 YHTLGFCVBKENTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoyl chloride Chemical compound ClCCCCCC(Cl)=O WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZIINQFPBKHBPL-UHFFFAOYSA-N PC1=CC=CC=C1.[Cl+] Chemical compound PC1=CC=CC=C1.[Cl+] QZIINQFPBKHBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical class P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003719 estrone group Chemical group 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XSBGHUIOYRWQBK-UHFFFAOYSA-N methanol;2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound OC.OCC(F)(F)F XSBGHUIOYRWQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- YMJVSXAJOWGEAV-UHFFFAOYSA-M oxan-2-ylidenemethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1CCCCC1=C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YMJVSXAJOWGEAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGPBWXGFAIVDRJ-UHFFFAOYSA-N oxepan-2-ylidenemethyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C1CCCCOC1=C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VGPBWXGFAIVDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWPCEGVYVHSGTJ-UHFFFAOYSA-M oxepan-2-ylidenemethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCCOC1=C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWPCEGVYVHSGTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGCPPUPAAGAVLX-UHFFFAOYSA-M oxepan-2-ylidenemethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1CCCCOC1=C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RGCPPUPAAGAVLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RQBNASWIPLDHJE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium dicarbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O RQBNASWIPLDHJE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
- C07C53/50—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group of acids containing three or more carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen
3,5-Bisoxydierten-2-(cu-halogen-3-oxydierten-l-
alkenyl)cyclopentan-l-önanthsäuren und deren Derivaten.
Die genannten Verbindungen weisen die folgende Formel auf
(II)
worin Rt und R2 weiter oben definiert sind und in welcher, falls X' eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, diese intermediär geschützt sein kann, mit einem ((>> -Halogen-alkanoyl-methylen)-tri-(substituierten)-phosphoran,
worin Halogen Chlor oder Brom ist und die Alkanoylgruppe 4-9 C-Atome enthält, das den Rest der Teilformel
I
Z-Alk-C-C-
II I
o abgibt, umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welchen X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet,
können zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, in welchen Y eine Gruppe der Formel
" C~
HO B
ist, worin B Cx-C6-Alkyl bedeutet, indem man die genannten Verbindungen der Formel I mit einer Verbindung der Formel io BM
worin M Lithium oder Magnesiumhalogenid bedeutet, umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstel-15 lung von Verbindungen der Formel worin
Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,
R2 Wasserstoff, eine Schutzgruppe, wie z.B. eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Tetrahydropyran-2-yl-oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe,
X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe,
Y eine Carbonylgruppe,
Z Chlor oder Brom,
Alk eine Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und die Wellenlinie die alternativen stereochemischen a - und ß -Konfigurationen bedeuten.
Die Alkylengruppen des Substituenten Alk enthalten 3 bis 8 Kohlenstoffatome; einige Beispiele hierfür sind die Propy-len-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexame-thylen- und Octamethylen-Gruppe.
Aus Gründen der Zweckmässigkeit sind die Formeln und chemischen Bezeichnungen in einer einzigen Konfiguration angegeben, die gewöhnlich die natürliche Konfiguration ist.
Es ist aber darauf hinzuweisen, dass die gebildeten Verbindungen, wenn nichts anderes angegeben ist, die Enantiomor-phen umfassen und racemische Mischungen darstellen. Die optisch aktiven Produkte können bei Verwendung von geeigneten optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
• O
-OR,
20
25
C—OR-i
Y-Alk-Z
(IA)
worin
Rj Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,
30 X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe,
Y' eine Hydroxymeth/lengruppe,
Z Chlor oder Brom,
Alk eine Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und die Wellenlinie die alternativen stereochemischen a- und 35 ß-Konfigurationen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel I herstellt und in dieser die 3-Oxogruppe in der Alkenylseitenkette zur entsprechenden 3-Hydroxy-gruppe reduziert.
40 In erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formeln I und IA können jeweils die Carbonylgruppen X zu Hy-droxymethylengruppen reduziert werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können aus Verbindungen der folgenden Formel
45
0 0
-OH
(III)
- 55
worin die Wellenlinie die alternativen stereochemischen a-und ß -Konfigurationen bezeichnen, hergestellt werden. Diese Ausgangsmaterialien sowie Methoden zu deren Herstellung sind von Miyano und Dorn in J. Am. Chem. Soc., 95, 2664 60 (1973) und von Marsheck und Miyano in Biochim. et Biophys. Acta, 316, 363 (1973) beschrieben worden. Der 3-Hydroxy-substituent kann wahlweise durch eine geeignete Schutzgruppe, z.B. die Tetrahydropyran-2-yl- oder die Dimethyl-tert.-bu-tylsilyl-gruppe usw., geschützt sein, und das so erhaltene Deri-65 vat reduziert man in der Regel, zweckmässig mit Chromo-sul-fat, wie es von Miyano in der US-PS 3 810 936 beschrieben ist, wobei man die bevorzugte Ausgangsverbindung der folgenden Formel
624 930
4
-OH
II (II A)
3 O
worin R3 eine Schutzgruppe, wie oben angeführt, bedeutet, erhält. Bei der erfindungsgemässen Umsetzung dieses bevorzugten Zwischenproduktes mit einem (cu-Halogen-alkanoyl-methylen)-tri-(substituierten)-phosphoran erhält man eine bevorzugte neue Verbindung der Formel
0
o
- OH
(I .B)
worin R2, Alk, Z sowie die Wellenlinien die oben angegebene Bedeutung haben.
Die erforderlichen (cu-Halogen-alkanoyl-methylen)-tri-(substituierten)-phosphorane können mittels Verfahren erhalten werden, bei denen von Hy-droxyalkansäurelactonen der Formel
Alk
\
J*
/
0
worin Alk die oben angegebene Bedeutung hat, ausgegangen wird. Diese Lactone sowie Methoden zu ihrer Herstellung sind von Starcher und Phillips, [J. Am. Chem. Soc., 80,4079 (1958)] und von House, [Modern Synthetic Reactions, S. 323, 2. Ausgabe, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California (1972)] beschrieben worden. Diese Lactone können in die entsprechenden co -Halogen-alkanoyl-halogenide übergeführt werden, zweckmässig nach der von Reppe et al., [Ann., 596, 158 (1955)] für die Synthese von 4-Chlor-butyrylchlorid aus y-Butyrolacton beschriebenen Methode. Die Reaktion der iu -Halogen-alkanoyl-halogenide mit Diazomethan liefert gewöhnlich die entsprechenden Diazoketone, die nach Behandlung mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasser-stoff-säure die eu -Halogen-alkyl-halogen-methylketone liefern können, welche bei der Reaktion mit trisubstituierten Phos-phinen, z.B. Triphenyl-phosphin, Tri-(n-butyl)-phosphin, Tri-(N-dimethylamino-phenyl)-phosphin, im allgemeinen die entsprechenden
(cu-HaIogen-2-oxoaIkyl)-tri-(substituierten)-
phosphonium-chloride bilden, die durch Umsetzung mit einem alkalischen Metallhydroxid in die entsprechenden (w-Halogen-alkanoyl-methylen)-tri-(substituierten)-
phosphorane überführt werden können.
Diese Reaktionen können durch die Spaltung von ò -Vale-rolacton mit Zinkchlorid und Thionylchlorid erläutert werden,
wobei man 5-ChlorvaIerylchlorid erhält, gefolgt von der Umsetzung dieses Säurechlorids mit Diazomethyn, anschliessender Behandlung des erhaltenen Diazomethylketons mit Chlorwasserstoffsäure, wobei man l,6-Dichlor-2-hexanon erhält, und s dann Umsetzung dieses Ketons mit Triphenylphosphin, wobei man
(6-Chlor-2-oxo-hexyl)-tri-phenylphosphoniumchlorid erhält. Diese Verbindung kann durch Umsetzung mit wässri-gem Natriumhydroxid in io (5-Chlor-pentanoyl-methylen)-triphenyl-phosphoran übergeführt werden. Bei Kondensation dieses Phosphorans mit dem weiter oben erwähnten 3 a - (Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -formyl-5-oxo-cyclopentan-1 a-önanthsäure 15 erhält man vorzugsweise eine Mischung von Stereoisomeren, aus der nach Trennung unter Anwendung der Techniken der Chromatographie als Hauptprodukt 3 a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure 20 erhalten werden kann. Die Tetrahydropyran-2-yl-gruppe wird bevorzugt durch Umsetzung mit Essigsäure in wässrigem Te-trahydrofuran entfernt, wobei man 3 a-Hydroxy-2/?-(7-chlor-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-la -önanthsäure 25 erhält.
Eine andere bevorzugte Methode zur Herstellung der (cu-Halogen-alkanoyl-methylen)-tri-(substituierten)-phosphorane,
in denen der Halogensubstituent kein Chlor ist, umfasst z.B. 30 die folgenden Schritte: Erhitzen von
(cu-Chlor-alkanoyl-methylen)-tri-(substituierten)-phosphoranen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol, wobei man das entsprechende heterocyclische Phosphoniumchlorid erhält. 35 Dann Umsetzung dieses heterocyclischen Phosphoniumsalzes mit einem geeigneten Alkalimetallhalogenid, z.B. Natrium-bromid, Natriumjodid, usw. Anschliessend Umsetzung des so erhaltenen heterocyclischen Phosphoniumhalogenides mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure, wobei man nach « Spaltung des Ringes das gewünschte Phosphoniumsalz erhalten kann. Als Beispiel:
(5-Chlor-pentanoyl-methylen)-tri-phenyl-phosphoran liefert beim Erhitzen in Benzol [(Tetrahydro-2H-pyran-2-yliden)-methyl]-triphenyl-45 phosphoniumchlorid der folgenden Formel
50
55
(VI)
Diese Verbindung liefert gewöhnlich bei Behandlung mit Natriumbromid das entsprechende Phosphoniumbromid, das 60 beim Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure
(6-Brom-2-oxo-hexyl)-triphenyl-phosphoniumbromid ergeben kann, aus dem bei Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxid
(5-Brom-pentanoyl-methylen)-triphenyl-phosphoran 65 erhalten wird.
Diese als Zwischenprodukt erhaltenen heterocyclischen Phosphoniumsalze weisen eine zusätzliche Brauchbarkeit als antimikrobielle Mittel auf. Sie haben sich, wie gefunden wur
5
624 930
de, in standardisierten Tests gegenüber Bacteroides nodosus, Fusobacterium necrophorun und Trichomonas vaginalis als wirksam erwiesen.
Ein anderes bevorzugtes Verfahren umfasst den Ionenaustausch bei der Reaktion mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz.
Die Reduktion der 3-Oxogruppe in der Alkenylseitenkette der Verbindungen der Formel I kann mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumtetrahydrohexyllimonylborhydrid,
usw., erreicht werden. Die weiter oben genannten 3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-3-oxo-l-heptenyl)-5-
oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure gibt z.B. bei Behandlung mit Natriumcyanborhydrid eine Isomerenmischung, aus der chromatographisch 3 a -Hydroxy-2 ß - (7-chlor-3 ß -hydroxy-1 -
heptenyl)5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure und
3 a -Hydroxy-2ß-(7-chlor-3 a -hydroxy-1 -
heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure getrennt werden können.
Die Herstellung der entsprechenden 5-Hydroxyderivate kann durch Reduktion von erfindungsgemäss erhaltenen entsprechenden 5-Oxoverbindungen erreicht werden, zweckmässig durch Verwendung eines Reagenzes, wie Lithium-perhydro-9b-boraphenalkylhydrid.
Wird dieses Reagenz z.B. mit 3a -Hydroxy-2/? - (7-chlor-3a -hydroxy-1 -
heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure in Tetrahydrofuran in Berührung gebracht, bildet sich 3 a ,5a -Dihydroxy-2/? -(7-chlor-3 a -
hydroxy-1-heptenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäure.
Dieses Verfahren kann weiterhin durch Reaktion dieses Reagenzes mit
3 a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-3-
oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-la-önanthsäure erläutert werden, wobei die Möglichkeit besteht, die beiden Oxogruppen zu reduzieren. Die Entfernung der Tetrahydropy-ran-2-yl-gruppe wird z.B. durch Behandlung mit wässriger Essigsäure in Tetrahydrofuran erreicht, wobei man 3 a ,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-3 a -
hydroxy-l-heptenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäure und
3 a ,5 a -Dihydroxy-2/3-(7-chlor-3/? -
hydroxy-l-heptenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäur erhält. Durch Umsetzung der 3-Oxogruppe in der Alkenylseitenkette von Verbindungen der Formel I mit einem geeigneten metallorganischen Reagenz erhält man die entsprechenden (3 - Alkyl-3 -hydroxy)-1 -alkenylderivate der Formel IA. So wird z.B. 3 a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-3-
oxo-1 -heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure mit Methylmagnesiumbromid behandelt, das erhaltene Addukt mit wässriger Zitronensäure hydrolysiert und die Tetrahydro-pyran-2-ylgruppe in der weiter oben beschriebenen Weise entfernt, d.h. durch Reaktion mit wässriger Essigsäure in Tetrahydrofuran, wobei man 3a-Hydroxy-2/?-(7-chIor-3a-hydroxy-3/3-
methyl-1 -heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure und3a-Hydroxy-2/3-(7-chlor-3/3-hydroxy-3a-methyl-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l«-önanthsäure erhält.
Bei der bevorzugten Veresterung der erfindungsgemäss erhaltenen Carbonsäure mittels Standardtechniken kann man die entsprechenden Carbonsäureester erhalten. Als besonders zweckmässige Reagenzien hierfür haben sich die Diazoalkane, wie z.B. Diazomethan, Diazoäthan usw., erwiesen [vgl. z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, Bd.
8, S. 389-394 (1954)]. So erhält man z.B. bei Umsetzung von 3 a ,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-3-hydroxy-
1 -hepentyl)-cyclopentan-1 a -önanthsäure mit einer Ätherlösung von Diazomethan den Methylester der 3a ,5a -Dihydroxy-2/3 - (7 -chlor-3 -hydroxy-
l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure. Es bestände die Möglichkeit, erhaltene Hydroxyverbindun-gen durch Umsetzung mit einem Alkansäureanhydrid oder -halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin usw., die entsprechenden Alk-anoyloxyverbindungen herzustellen. So erhält man z.B. bei Behandlung von
3 a -Hydroxy-2/3-(7-chlor-3a -hydroxy-1-
heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden mit Essigsäureanhydrid und Pyridin
3a -Acetoxy-2/? -(7-chlor-3/? -acetoxy-1-
heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Vergleiche in diesem Zusammenhang auch Bergstrom et. al., Pharmacol. Rev., 20,1, (1968) sowie die darin angegebenen Referenzen. So zeigen diese Verbindungen z.B. Antifertilitäts-, Bronchodi-latations-, Antisekretionswirkungen sowie eine die Blutplätt-chen-aggregation verhindernde Aktivität. Darüberhinaus sind die genannten Verbindungen den entsprechenden cd -Fluorverbindungen überlegen, von denen angenommen wurde, dass sie zu Fluoracetat und Fluoressigsäure metabolisieren, die toxische Substanzen darstellen [vgl. z.B. J. Chem. Ed., 50, Nr. 7, S. 460-462 (1973)].
Die Antifertilitätseigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können durch ihre Aktivität in folgendem Versuch veranschaulicht werden:
Sexuell reife weibliche Hamster, 9 bis 10 Wochen alt, werden je mit einem männlichen Hamster für 16 bis 20 Stunden in einem Käfig eingesperrt und am Ende dieser Zeitspanne Vaginalabstriche genommen, um die Anwesenheit von Sperma zu bestimmen. Beginnend mit jenem Tage und an vier darauffolgenden Tagen, wird fünf der befruchteten Weibchen entweder subkutan oder intragastrikal eine ausgewählte Dosis der Testverbindung, gelöst in einem geeigneten Vehikel, z.B. Maisöl, appliziert. Am sechsten Tage werden die Tiere getötet, der gesamte Fortpflanzungs-traktus entfernt und der Uterus und die Ovarien von fremdem Gewebe befreit. Die Gesamtanzahl von Einpflanzungsstellen wird gezählt und als normal oder abnormal bezeichnet, was von ihrer Grösse, Farbe und Anzeichen für Resorption abhängt. Die Gesamtanzahl von Corpora lutea wird auch gezählt und als normal oder abnormal auf der Basis von Farbe sowie Anzeichen von Rückbildung bezeichnet. Rote Corpora werden als normal, während helle, rosa oder weisse, zurückgebildete Corpora als abnormal angesehen werden.
Eine Einzeldosis der Testverbindung wird als aktiv bezeichnet, wenn die Implantationsrate 50% oder weniger beträgt. Die Implantation in Prozent wird durch folgende Formel bestimmt. Gesamtanzahl der normalen
% Implantation Implantationsstellen xm
Gesamtanzahl der normalen Corpora lutea
Die ED50 einer Verbindung wird durch Untersuchung approximiert oder nach der Methode von Berkson, J. Amer. Stat. Assoc., 48 (263); 565, (1953) berechnet. Als Standard wird Östron benutzt, und die relative Stärke wird aus dem Verhältnis der ED50 von Östron zu dem der Testverbindung erhalten.
Als besonders aktive Verbindungen in diesem Test haben sich
3 a ,5 a -Dihydroxy-2^ -(7-chlor-3 a -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 930
6
hydroxy-l-heptenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäure und
3 a,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-3 a -
methyl-1 -heptenyl)-cyclopentan-1 a -önanthsäure erwiesen.
Ausserdem wird die Aktivität der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, die glatte Muskulatur zu stimulieren, durch folgenden Versuch bestimmt:
Die Aktivität der Test Verbindung an isolierten Segmenten des aufsteigenden Dickarms von Gerbillinäen wird durch Anwendung einer Modifikation der Methode von Weeks, Schultz und Brown, [J. Appi. Physiol., 25, 783—5 (1968)] bestimmt. Der aufsteigende Dickdarm wird von 80—120 g schweren, reifen männlichen Meriones unguiculatus entnommen und in 2 cm3 de Jalon-Lösung eingebracht, wie es von Ambache et. al. [J. Physiol., London, 176,378-408, (1965)] beschrieben ist. Das Bad wird auf 30 °C gehalten, mit gasförmigem Sauerstoff behandelt und aufgehängt. Die Kontraktionen werden mit einem Narco Biosystem-isotonischen Signalumwandler gemessen und auf einem Narco Biosystem-Physiograph aufgezeichnet. Zwei Vierpunkt Parallellinien Bioversuche wurden an getrennten Gewebesegmenten unter Verwendung der Testverbindung in zwei Konzentrationen und des Standards, PGF^x, in zwei Konzentrationen durchgeführt. Das Bad wird nach jeder Kontraktion des Gewebes mit einer de Jalon-Lösung ausgespült. Die Testverbindung oder der Standard wird dem Bad in Abständen von 4 Minuten in einem «Latin square design» zugeführt. Die Amplituden der Muskelkontraktion werden auf dem Aufzeichenpapier gemessen und benutzt, um die Wirksamkeit der Testverbindung im Verhältnis zum Standard mittels der Methode von Finney [Statistical Method in Biological Assay, 2. Ausgabe (1964)] zu bestimmen.
Als besonders wirksam haben sich in diesem Test 3 a ,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-3 a -
hydroxy-l-heptenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäure und
3 a,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-3 a -
hydroxy-3 ß -methyl-l-heptenyl)-cyclopentan-1 a-önanthsäure erwiesen.
Das erfindungsgemässe Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden. Aus diesen Beispielen sollen keine Beschränkungen hergeleitet werden. In diesen Beispielen sind die Mengen in Gewichtsteilen angegeben, sofern nichts anderes gesagt ist. Die kernmagnetischen Resonanzspitzen sind in cps (Zyklen pro Sekunde) «downfield» von einem internen Standard-TMS (Tetramethylsilan) angegeben.
Präparat 1
Einer Ätherlösung von Diazomethan (hergestellt durch Umsetzung von 90 Teilen N-Nitrosomethylharnstoff mit 175 Volumenteilen 45 %iger wässriger Kalilauge in 375 Volumenteilen Äther) tropfte man bei 0 °C 50 Teile 5-Chlorvaleryl-chlorid zu, liess die erhaltene Reaktionsmischung unter Rühren auf Raumtemperatur kommen und rührte sie weitere 16 Stunden. Sodann gab man eine gesättigte Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther portionsweise bis zu dem Punkt zu, an dem die Lösung farblos wurde. Diese Diazoketon und Chlorwasserstoff enthaltende Lösung rührte man bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden, wusch sie dann nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man l,6-Dichlor-2-hexanon.
Präparat 2
Zu einer Lösung von 41 Teilen l,6-Dichlor-2-hexanon in 400 Volumenteilen Benzol gab man 44 Teile Triphenylphós-
phin und liess die erhaltene Lösung im Dunkeln etwa 6 Tage ruhen. Danach hatte sich das Rohprodukt in kristalliner Form aus der Mischung abgeschieden. Das Material filtrierte man ab, reinigte es durch Umfistallisation aus Aceton, wobei man (6-Chlor-2-oxohexyl)-tri-phenyl-phosphoniumchlorid erhielt. Dieses Produkt war durch 60-MHz kernmagnetische Resonanzspitzen in CDC13 (deuterisiertem Chloroform) bei 100 cps (Multiplett), 140 cps (Multiplett), 180 cps (Multiple«), 208 cps (Multiplett) und 357 cps (Doublett, J 12) zusätzlich zu den aromatischen Protonen charakterisiert. Die Ci-Protonen bei 375 cps betreffen den Austausch mit D20 (deuterisiertem Wasser).
Präparat 3 Eine Lösung von 20 Teilen (6-Chlor-2-oxohexyl)-tri-phenyl-phosphoniumchlorid in 200 Teilen Wasser wurde mit 50%iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat, befreite sie unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel, wobei man
(5-Chlor-pentanoyl-methylen)-tr-phenyl-phosphoran erhielt. Alternativ kann dies sofort als Lösung in Benzol benutzt werden.
Präparat 4 Eine Lösung von 20 Teilen (5-Chlor-pentanoyl-methyIen)-tri-phenyl-phosphoran in 200 Teilen Benzol wurde etwa 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen dieser Lösung kristallisierte ein Produkt aus, das sich nach Abfiltrieren und Isolieren als [(Tetrahydro-2H-pyran-2-yliden)-methyl]-tri-
phenyl-phosphoniumchlorid erwies. Dieses Produkt wurde durch 60-MHz kernmagnetische Resonanzspitzen in CDC13 (deuterisiertem Chloroform) bei etwa 107 cps (Multiplett), 170 cps (Multiplett), 228 cps (Multiplett) und 329 cps (Doublett, J 18 cps) zusätzlich zu den aromatischen Protonen charakterisiert. Die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von etwa 215—221 °C auf und hat fol gende Formel:
Präparat 5 Eine Lösung aus 18,5 Teilen [(Tetrahydro-2H-pyran-2-yliden)-methyl]-tri-
phenyl-phosphoniumchlorid in 100 Volumenteilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure erhitzte man unter Rückfluss etwa 36 Stunden, kühlte sie dann auf Raumtemperatur ab und entfernte das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, wobei man (6-Chlor-2-oxohexyl)-tri-phenyl-phosphoniumchlorid erhielt, das mit dem Produkt des Präparats 2 identisch war.
Präparat 6 Einer Lösung aus 2,1 Teilen [(Tetrahydro-2H-pyran-2-yIiden)-methyl]-tri-phenyl-phosphoniumchlorid
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
624 930
in 50 Teilen Wasser wurden unter Rühren 2 Teile Natrium-bromid zugesetzt. Nach etwa 5 Minuten gab man weitere 4 Teile Natriumbromid zu und rührte die Mischung, bis die Fällung vollständig war. Den Niederschlag filtrierte man ab, wobei man
[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yliden)-methyl]-tri-
phenyl-phosphoniumbromid erhielt. Dieses Produkt wurde durch 60-MHz kernmagnetische Resonanzspektren in CDC13 (deuterisiertem Chloroform) bei 107 cps (Multiplett), 170 cps (Multiplett), 228 cps (Multiplett), 329 cps (Doublett, J 18 cps) zusätzlich zu den aromatischen Protonen und durch mikroanalytische Bestimmung des Bromids charakterisiert.
Präparat 7 Eine Lösung aus 1,6 Teilen [(Tetrahydro-2H-pyran-2-yliden)-methyl]-tri-
phenyl-phosphoniumbromid in 25 Volumenteilen 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde etwa 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel befreit, wobei man das Rohprodukt in Form eines bernsteinfarbigen Öles erhielt.
Nach Verreiben dieses öligen Materials mit Benzol und Verdampfen des Benzols unter Stickstoffatmosphäre erhielt man (6-Brom-2-oxohexyl)-tri-phenyl-phosphoniumbromid.
Dieses Produkt wies 60-MHz kernmagnetische Resonanzspitzen in CDC13 (deuterisiertem Chloroform) bei etwa 100 cps (Multiplett), 180 cps (Multiplett), 200 cps (Multiplett, 357 cps (Doublett, J 12 cps) zusätzlich zu den aromatischen Protonen auf.
Beispiel 1 Zu einer Lösung von 39 Teilen 3 a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -formyl-5-
oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure (tatsächlich eine Isomerenmischung, jedoch vorwiegend das angegebene Isomer) in 100 Volumenteilen Tetrahydrofuran gab man 44 Volumenteile
(5-ChIor-pentanoyl-methyIen)-tri-phenyl-phosphoran und 7,8 Teile Isobuttersäure, rührte die erhaltene Reaktionsmischung bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden, gab danach zusätzlich 44 Teile
(5-Chlor-pentanoyI-methylen)-tri-phenyl-phosphoran zu, setzte das Rühren der Mischung etwa 20 Stunden weiter fort und destillierte danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei man das Rohprodukt in Form eines rötlichbraunen Öls erhielt. Dieses Rohprodukt reinigte man durch Adsorption an einer chromatographischen Kieselsäurekolonne mit nachfolgender Elution mit einem Essigester-Ben-zol-Eluat, wobei man
3 a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2 ß-(l-chlor-3-
oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure erhielt. Bei Elution der Kolonne mit einer 20:80-Lösung von Essigester-Benzol erhielt man 3 a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure,
während die 30:70 Essigester-Benzol-Fraktion 3a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2a-(7-chlor-3-
oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure und
3/3 -(Tetrah ydropyran-2-yloxy)-2 ß-(l-chlor-3 -
oxo- l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure I lieferte. Zur Wiedergewinnung des nichtumgesetzten (5-Chlor-pentanoyl-methylen)-tri-phenyl-phosphorans und
[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yliden)-methyl]-tri-
phenyl-phosphoniumchlorids eluierte man die Kolonne mit Äthanol oder einer Äthanol-Essigesterlösung.
Beispiel 2 Eine Lösung von 0,5 Teilen 3a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3-(7-chlor-3-
oxo-1 -heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure in 10 Volumenteilen einer 20:30:3-Lösung von Essigsäure: Wasser: Tetrahydrofuran rührte man bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden, verdünnte sie dann mit destilliertem Wasser und setzte 0,1 Teil 10%iger Chlorwasserstoffsäure zu. Die erhaltene wolkige Mischung extrahierte man verschiedene Male mit Äther, vereinigte die Ätherextrakte, wusch wie dann nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel entfernte man unter Stickstoffatmosphäre und das erhaltene Rohprodukt reinigte man durch Adsorption an einer chromatographischen Kieselsäurekolonne mit nachfolgender Elution mit 20%igem Essigester in Benzol, wobei man 3a -Hydroxy-2/3 -(7-chIor-3-oxo-l-heptenyl)-5-
oxo-cyclopentan-1 -önanthsäure erhielt, die charakterisiert war durch 100-MHz kernmagnetische Resonanzspitzen in CD3OD (deuterisiertem Methanol) bei etwa 360 cps (Triplett), 422 cps (breites Quartett), 626 cps (Doublett) und 695 cps.
Wurde eine äquivalente Menge von 3/3 -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-3-
oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure anstelle von
3 a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-3-
oxo-l-heptenyl)-5-öxo-cyclopentan-la-önanthsäure benutzt und das Verfahren wiederholt, erhielt man 3ß -Hydroxy-2/? -(7-chIor-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l« -önanthsäure.
Beispiel 3 Zu einer Lösung von 0,1 Teil 3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chior-3-oxo-l-heptenyl)-5-
oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure in 20 Volumenteilen 40:60-Trifluoräthanol-Methanol-Lösung gab man 0,2 Teile Natriumcyanborhydrid, rührte die erhaltene Reaktionsmischung bei Raumtemperatur etwa 6 Stunden und gab sie dann zu einer Lösung aus 5 Volumenteilen 10%iger Chlorwasserstoffsäure, 5 Volumenteilen gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und 10 Teilen Wasser. Die Mischung extrahierte man mit Essigester und trennte die organische Schicht ab, wusch sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknete sie dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Das nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck erhaltene Rohprodukt reinigte man durch Adsorption an einer chromatographischen Kieselsäurekolonne und Elution mit einer 40:60-Essigester-Benzol-lösung, wobei am 3 a -Hydroxy-2/3-(7-chlor-3ß -hydroxy-1-
heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure bzw.
3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-3 a -hydroxy-1-
heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure erhielt.
Wurde eine äquivalente Menge von 3/3 -Hydroxy-2/3-(7-chlor-3-oxo-l-heptenyl)-5-
oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure anstelle von
3 a -Hydroxy-2/3-(7-chlor-3-oxo-l-heptenyl)-5-
oxo-cyclopentan-la-önanthsäure benutzt und das Verfahren wiederholt, erhielt man 3/3 -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-3 ß -hydroxy-1-
heptenyi)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure und
3/3 -Hydroxy-2/3-(7-chlor-3a -hydroxy-1-
heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 930
8
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,09 Teilen 3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-3 a -hydroxy-1-
heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in 25 Volumenteilen Tetrahydrofuran gab man bei nahezu -70 °C unter Stickstoffatmosphäre 3,2 Volumenteile einer 0,9n Lithiumperhydro-9b-boraphenalhylhydrid-tetrahydrofur-anlösung und rührte die Mischung nahezu 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe. Die Mischung verdünnte man mit etwa 20 Teilen Wasser, liess die Lösung bis auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnte sie dann mit zusätzlichen 60 Teilen Wasser und extrahierte sie verschiedene Male mit Äther. Die wässrige Lösung trennte man ab, säuerte sie mit In wässriger Zitronensäure an und extrahierte sie verschiedene Male mit Essigester. Die Essigesterextrakte vereinigte man, wusch sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man das Rohprodukt in Form einer halbkristallinen Masse. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Essigester-Cyclo-hexan erhielt man
3 a ,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-3a -
hydroxy-l-heptenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäure, Schmelzpunkt bei etwa 90-93 °C.
Beispiel 5 Zu einer Lösung von 0,1 Teil 3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-3 a -hydroxy-1 -
heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in absolutem Alkohol und auf 0 °C gekühlt gab man 0,07 Teile Natriumborhydrid, rührte die Lösung bei 0 °C 1V2 Stunden und gab dann 50 Volumenteile einer In wässrigen Zitronensäurelösung zu. Die erhaltene Lösung extrahierte man mit vier 20 cm3-Portionen Essigester, vereinigte die Essigesterfraktionen, extrahierte sie zweimal mit Wasser, zweimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknete sie über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel entfernte man durch Vakuumverdampfen und chromatographierte das so erhaltene öl auf 10 Teile Kieselsäure. Die Elution führte man mit steigenden Proportionen von Essigester in Benzol durch. Die 85:15-Fraktion von Essigester-Benzol lieferte 3 a,5 a -Dihydroxy-2/3 -(-chlor-3 a -
hydroxy-l-heptenyl)-cyclopentan-l a-önanthsäure, während die 95:5-Essigester-Benzol-Fraktion 3a,5a -Dihydroxy-2/3-(7-chlor-3a -
hydroxy-l-heptenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäure gab.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 2,17 Teilen 3 a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-3-
oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in 500 Volumenteilen Tetrahydrofuran gab man bei etwa -78 °C unter Stickstoffatmosphäre 65 Volumenteile einer 0,9n Lithium-perhydro-9b-boraphenalkylhydridlösung in Tetrahydrofuran. Der Zusatz wurde innerhalb von etwa 90 Minuten durchgeführt. Nach Beendigung des Zusatzes verdünnte man die Mischung mit nahezu 50 Teilen Wasser, liess sie dann sich auf Raumtemperatur erwärmen und verdünnte sie erneut mit zusätzlichen 1000 Teilen Wasser. Die erhaltene wässrige Mischung extrahierte man verschiedene Male mit Äther und trennte die wässrige Phase von der organischen Phase ab. Die wässrige Schicht säuerte man mit wässriger Zitronensäure an und extrahierte sie mit Essigester. Die Essigesterextrakte vereinigte man mit den Ätherextrakten, die dann mit 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert wurden. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, auf pH 2,5 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat und befreite sie von dem Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, wobei man
3a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-3-hydroxy-l-heptenyl)-5a-hydroxy-cyclopentan-1 a -önanthsäure in Form eines Öles erhielt.
Dieses ölige Produkt löste man in 40 Volumenteilen einer 20:10:3-Lösung von Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran, rührte die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden und verdünnte sie dann mit nahezu 1200 Teilen Wasser. Diese wässrige Mischung extrahierte man mit Essigester, trennte die Essigesterschicht ab, wusch sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man ein gelbes Ol, das dann auf einer chromatographischen Kieselsäurekolonne adsorbiert wurde. Die Kolonne eluierte man nacheinander mit Essig-ester-Hexanmischungen, Essigester und Aceton-Essigester-mischungen. Aus dem 90:10-Essigester-Hexan-Eluat und dem früher 100% Essigester-Eluat erhielt man 3 a ,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-3 ß -
hydroxy- l-heptenyl)-cyclopentan-1 a -önanthsäure, charakterisiert durch 100-MHz kernmagnetische Resonanzspektren in CD3OD mit Spitzen bei 230 cps (breites Triplett), 358 cps (Triplett), 409 cps (komplexes Multiplett) und 555 cps (komplexes Multiplett). Aus den letzteren 100% Essigester-Eluat und dem 2:98-Aceton-Essigester-Eluat erhielt man 3 a ,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-3 a -
hydroxy-l-heptenyl)-cyclopentan-la-önanthsäure, Schmelzpunkt etwa 90-93 °C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 0,2 Teilen 3 a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-3-
oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in 20 Volumenteilen Tetrahydrofuran gab man bei etwa —70 °C unter Stickstoffatmosphäre 4 Volumenteile 3,ln-äthe-risches Methylmagnesiumbromid. Die erhaltene Reaktionsmischung rührte man etwa 1 Stunde, dekantierte sie dann in nahezu 100 Volumenteile einer Mischung aus Eis und In wässriger Zitronensäure, setzte das Rühren fort, bis sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmte, und extrahierte die Lösung dann verschiedene Male mit Essigester. Die Extrakte vereinigte man, wusch sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man 3a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3-(7-chlor-3-
hydroxy-3-methyl-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in Form eines öligen Produktes, das man in 10 Volumenteilen einer 20:10:3-Lösung von Essigsäure: Wasser tetrahydrofuran löste und die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden rührte. Sodann wurde die Lösung mit nahezu 150 Teilen Wasser, die etwa 0,2 Volumenteile 10%ige Chlorwasserstoffsäure enthielt, verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die Extrakte vereinigte man, wusch sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man 3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-3-hydroxy-3-methyl-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure. Die einzelnen Isomere 3 a -Hydroxy-2/? -(7-chlor-3 a -hydroxy-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
624 930
3 ß -methyl-1 -heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a-önanthsäure und
3 a-Hydroxy-2/? -(7-chlor-3 ß -hydroxy-
3a-methyl-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure erhielt man durch Adsorption an einer Kieselsäurekolonne mit nachfolgender Elution mit einer 40:60-Lösung von Essig-ester-Benzol.
Präparat 8
Eine Mischung aus 14,7 Teilen 3-Methylvalerolacton und 0,15 Teilen frisch geschmolzenem Zinkchlorid rührte man unter Stickstoffatmosphäre etwa eine Stunde und tropfte danach 100 Volumenteile Thionylchlorid zu. Nach Beendigung der Zugabe erhitzte man die Reaktionsmischung etwa 18 Stunden auf etwa 64 °C und unterwarf sie der Destillation, um nicht-umgesetztes Thionylchlorid zu entfernen. Aus dem Rückstand erhielt man nach fraktionierter Destillation 5-Chlor-3-methyl-valerylchlord, Kp. etwa 82 bis 90 °C bei 0,5 bis 1 mm Druck.
Beispiel 8
Eine äquivalente Menge an 5-Chlor-3-methylvalerylchlorid wurde nacheinander den Verfahren der Präparate 1, 2 und 3 sowie von Beispiel 1 unterworfen, wobei man 3 a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-5-methyl-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a-önanthsäure erhielt.
Beispiel 9
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3 a - (Tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß -(7-chlor-5-methyl-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 2 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man 3a -Hydroxy-2/3-(7-chlor-5-methyl-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure.
Beispiel 10 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-5-methyl-3-oxo-1 -hepten-
yl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 3 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man
3a-Hydroxy-2/3 - (7-chlor-5 -methyl-3-hydroxy-1 -heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure.
Beispiel 11 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3 a -Hydroxy-2^ -(7-chlor-5-methyl-3-hydroxy-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 4 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man 3a,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-5-methyl-3-
hydroxy-l-heptenyl)-cyclopentan-la-önanthsäure.
Beispiel 12 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3 a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-chlor-5-methyl-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a-önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 7 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man
3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-3 -hydroxy-3,5-dimethyl-l-heptenyl)-5 -oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure.
Beispiel 13
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an Äthylmagnesium-bromid in dem Verfahren des Beispiels 7 erhielt man 3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-3-äthyl-3-hydroxy-
l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure.
Beispiel 14 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an (5-Brompentanoyl-methylen)-tri-phenyl-phosphoran in dem Verfahren des Beispiels 1 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man
3 a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-brom-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure.
Beispiel 15 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3 a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 -(7-brom-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 2 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man
3 a -Hydroxy-2/3 -(7-brom-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure.
Beispiel 16 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3a-Hydroxy-2/3-(7-brom-3-oxo-l-heptenyl)-5-
oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 3 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man
3 a -Hydroxy-2ß - (7 -brom-3 -hydroxy-1 -heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure.
Beispiel 16 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3 a -Hydroxy-2/3 -(7-brom-3-hydroxy- 1-heptenyl)-
5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure im Verfahren des Beispiels 4 anstelle der dort gemannten Verbindung erhielt man
3 a ,5 a -Dihydroxy-2/3 - (7-brom-3-hydroxy-1-heptenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäure.
Beispiel 17 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3a -(Tetrahydropyran-l-yloxy)-2/3 -(7-brom-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 4 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man
3 a -Hydroxy-2/3-(7^-brom-3-hydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-la-önanthsäure.
Präparat 9
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 6-Chlorhexan-oylchlorid, das nacheinander den Verfahren der Präparate 1 und 4 unterworfen wurde, erhielt man [(2-Oxepanyliden)-methyl]-tri-phenyl-phosphoniumchlorid der folgenden Formel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 930
10
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an (2-Oxepanyliden)-methyl]-tri-phenyl-phosphonium-chlorid in dem Verfahren des Präparates 6 anstelle der dort verwandten Verbindung erhielt man
[(2-Oxepanyliden)-methyl]-tri-phenyl-phosphonium-bromidT
Schmelzpunkt bei etwa 223 bis 225 °C.
Präparat 10 Eine Lösung von 59 Teilen [(2-Oxepanyliden)-methyl]-tri-phenyl-phosphonium-bromid in 200 Volumenteilen 30%iger Bromwasserstoffsäure erhitzte man unter Rückfluss etwa 18 Stunden, entfernte dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man das Rohprodukt in Form eines Öls erhielt. Dieses öl löste man in Wasser und Benzol, stellte den pH-Wert auf etwa 10 mit wässrigem Natriumcarbonat ein, trennte die Benzolschicht ab, wusch sie zweimal mit Wasser und trockente sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man erhielt so (6-Brom-hexanoyl-methylen)-tri-phenyl-phosphoran in Benzol, das sofort in dem Verfahren des Beispiels 18 eingesetzt wurde.
Beispiel 18 Zu einer Lösung von 25 Teilen 3a-[(Dimethyl-tert.-butylsilyl)-oxy]-
2ß -formyl-5-oxo-cyclopentan-l a -önanthsäure in 500 Volumenteilen trockenem Benzol gab man nahezu V2 des
(6-Brom-hexanoyl-methylen)-tri-phenyl-phosphorans des Präparates 10 unter Stickstoffatmosphäre, rührte die Lösung 8 Stunden bei Raumtemperatur und gab dann den Rest an
(6-Brom-hexanoyl-methylen)-tri-phenyl-phosphoran des Präparates 10 zu. Das Rühren dieser Mischung setzte man etwa 36 Stunden weiter fort und destillierte dann 90% des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ab, wobei man das Rohprodukt in Form eines roten Öles erhielt. Dieses öl reinigte man durch Adsorption an 300 Teilen Kieselsäure und eluierte mit 100%igem Benzol, wobei man 3 a -[ (Dimethyl-tert. -butylsilyl)-oxy] -
2/3-(8-brom-3-oxo-l-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-la-önanthsäure erhielt. Das nichtumgesetzte
(6-Brom-hexanoyl-methylen)-tri-phenyl-phosphoran gewann man durch Elution der Kolonne mit einer 50:50-Mi-schung von Essigester-Äthanol zurück.
Beispiel 19 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3a-[(Dimethyl-tert.-butylsilyl)-oxy]-
2ß - (8-brom-3 -oxo-1 -octenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 6 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man 3 a ,5a -Dihydroxy-2/J-(8-brom-3 a-hydroxy-l-octenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäure.
Das Produkt wurde durch 100-MHz kernmagnetische Resonanzspitzen in CD3OD (deuterisiertem Methanol) bei 230 cps (breites Triplett), 343 cps (Triplett), 510 cps (Multiplett) und einem Komplexmuster, zentriert bei 556 cps, charakterisiert.
Beispiel 20 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3 a -[(Dimethyl-tert.-butylsilyl)-oxy]-
2/3-(8-brom-3-oxo-l-octenyl)-5-oxo-cyclopentan 1 a -önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 7 anstelle der dort genannten Verbindung und chromatographischer Behandlung des erhaltenen Produktes an Kieselsäuregel erhielt man nacheinander 3 a -Hydroxy-2/3 -(8-brom-3 a -hydroxy-5 3 ß -methyl- l-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a-önanthsäure,
charakterisiert durch 100-MHz kernmagnetische Resonanzspektren mit Spitzen in CD3OD bei 230 cps (Triplett), 345 cpd (Triplett), 525 cps (Quartett) und 575 cps (Doublett); 10 3 a -Hydroxy-2/3 -(8-brom-3ß -hydroxy-
3 a -methyl-l-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a-önanthsäure,
charakterisiert durch 100-MHz kernmagnetische Resonanzspektren mit Spitzen in CD3OD bie 345 cps (Triplett), 410 cps 15 (Multiplett) und 564 cps (Multiplett) und 3 a -Hydroxy-2/3 -(8-brom-3 a -hydroxy-3/3-methyl-l-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure,
charakterisiert durch 100-MHz kernmagnetische Resonanz-20 spektren mit Spitzen in CD3OD bei 346 cps (Triplett), 412 cps (Multiplett) und 563 cps (Multiplett).
Beispiel 21 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 25 3 a -Hydroxy-2/3 -(8-brom-3 a -hydroxy-
3 ß -methyl-1 -octenyl )-5 -oxo-cyclopentan-1 a-önanthsäure in dem Verfahren des Beispiels 6 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man 30 3a,5a-Dihydroxy-^3-(8-brom-3a-
hydroxy-3 ß -methyl- l-octenyl)-cyclopentan-1 a -önanthsäure.
Präparat 11
Eine äquivalente Menge an 5-Chlorpentanoylchlorid wurde 35 nacheinander den Verfahren der Präparate 1,2,3 und 4 unterworfen, wobei man
{ (T etrahydro-2H-furan-2-yliden)-methyl]-tri-
phenyl-phosphoniumchlord,
Schmelzpunkt etwa 231 bis 234 °C, erhielt.
40
Beispiel 22 Eine äquivalente Menge von [ (Tetrahydro-2H-furan-2-yliden)-methyl] -tri-phenyl-phosphoniumchlorid 45 wurde nacheinander den Verfahren der Präparate 6 und 10 sowie der Beispiele 18 und 19 unterworfen, wobei man 3a ,5a2-Dihydroxy-2/3-(6-brom-3a -
hydroxy- l-hexenyl)-cyclopentan-1 a -önanthsäure erhielt.
50 Beispiel 23
Eine Mischung von einem Teil 3 a ,5 a -Dihydroxy-2 ß-(7 -chlor-3 -
hydroxy- l-heptenyl)-cyclopentan-1 a -önanthsäure, 0,5 Teilen Diazomethan und 20 Teilen Äther wurde etwa 5 55 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und danach mit Essigsäure versetzt, um das überschüssige Reagenz zu zerstören. Die erhaltene Mischung wurde dann mit wässrigem Natriumdi-carbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck 60 von dem Lösungsmittel befreit, wobei man den Methylester der 3 a ,5 a -Dihydroxy-2/3 -(7-chlor-3-hydroxy-
l-heptenyl)-cyclopentan-l a -önanthsäure erhielt.
Beispiel 24
65 Bei Einsatz einer äquivalenten Menge an 3 a -Hydroxy-2/3 -(7-Chlor-3 a -hydroxy-
3/3-methyl-l-heptenyl)-5-oxo-cycIopentan-1 a -önanthsäure
11
624 930
in dem Verfahren des Beispiels 6 anstelle der dort genannten Verbindung erhielt man 3a,5r/-Dihydroxy-2/j-(7-chlor-3a-
hydroxy-3 ß -methyl- l-heptenyl)-cyclopentan-1 a -önanthsäure,
charakterisiert durch 90-MHz kernmagnetische Resonanzspektren in CD3OD mit Spitzen bei 120 cps (Singulett, heraussteigend aus einer komplexen Umhüllung), 220 cps (breites Triplett), 323 cps (Triplett) und 478 cps (komplexes Multiplett).
Nachstehend ist eine typische Formulierung für ein parenterales Produkt, das für die Applikation als Antifertilitätsmittel geeignet ist, beschrieben:
Ingredienz mg/5 cm3
Eine Verbindung der Formel (I) (z.B.
3a,5a-Dihydroxy-2/3-(7-chlor-3a-hydroxy-
3/3-methyl-l-heptenyl)-cyclopentan-la-önanth-
säure) 10 mg
Phosphatpuffer bei pH 7,0 5 cm3
Das aktive Ingredienz wird in dem Phosphatpuffer gelöst und die Lösung auf das gewünschte Volumen gebracht. Sodann wird die Lösung durch Filtration durch eine Membrane sterilisiert und in bernsteinfarbige Glasampullen abgefüllt, die 5 dann verschlossen werden.
Einige weitere Beispiele für akzeptable Vehikel und Lösungsvermittler, die für Formulierungen von parenteralen Produkten dieses Typs verwendet werden können, sind Benzylal-kohol, physiologische Kochsalzlösung (saline), Wasser, Äthy-10 lenglykol, Polymere, Harnstoff, Dialkylacetamide, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Propylenglykol sowie andere Po-lyalkohole, Äthanol, Glycerin, Dimethoxymethan, (glycerol formal) sowie nichtionische, anionische oder kationische oberflächenaktive Mittel.
15 Die in den Lösungen dieses Typs enthaltene tägliche Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der speziellen benutzten Verbindung, der Bedingung, unter der die Verbindung verabreicht wird, und der individuellen Reaktion des Patienten. Typische Dosierungen für die An-20 wendung als Antifertilitätsmittel variieren von etwa 1 bis 5 mg pro subkutane Verabreichung täglich für bis zu 5 Tagen.
Claims (8)
- 624 9302PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel «worinRi Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylgruppe,Y eine Carbonylgruppe,Z Chlor oder Brom,Alk eine Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und die Wellenlinie die alternativen stereochemischen a- und /?-Konfigurationen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel worin Rj und R2 weiter oben definiert sind und in welcher, falls X' eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, diese intermediär geschützt sein kann, mit einem (cu-Halogen-alkanoyl-methylen)-tri-(substituierten)-phosphoran,worin Halogen Chlor oder Brom ist und die Alkanoylgruppe 4-9 C-Atome enthält, das den Rest der TeilformelIZ-Alk-C-C-II I0abgibt, umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen Wasserstoff bedeutet, in die entsprechenden Ester überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass3 a -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß -formyl-5-oxo-cyclopentan-la-önanthsäure mit (5-Chlor-pentanoyl)-methylen)-triphenyl-phosphoran zu 3a - (Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J - (7-chlor-3-oxo-l-heptenyI)-5-oxo-cyclopentan-la-önanth säure umgesetzt wird, das durch Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in3 a -Hydroxy-2 cu -(7-chlor-3-oxo-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure übergeführt wird.
- 4. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen, in welchen Y eine Gruppe der Formel worin B Cj—C6-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen der Formel I, in welchen die Hydroxymethylengruppe intermediär geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel5 BMworin M Lithium oder Magnesiumhalogenid bedeutet, umsetzt.
- 5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, io dass3a - (Tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3 - (7-chlor-3 -oxo-l-heptenyl-5-oxo-cyclopentan-la-önanthsäure durch Reaktion mit Methylmagnesiumbromid in Äther zunächst in15 2ß -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-(7-chlor-3-hydroxy-3-methyl-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-l-önanthsäure und dann nach Zusatz von verdünnter Chlorwasserstoffsäure in3 a-Hydroxy-2/3-(7-chIor-3-hydroxy-3-methyl-l-20 heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önenthsäure übergeführt wird.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel025 11worinRn Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlen-35 Stoffatomen,R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe,Y eine Hydroxymethylengruppe,Z Chlor oder Brom,40 Alk eine Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und die Wellenlinie die alternativen stereochemischen a- und ß -Konfigurationen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und in dieser die 3-Oxogruppe in der 45 Alkenylseitenkette zur entsprechenden 3-Hydroxygruppe reduziert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe X zur Hydroxymethylengruppe reduziert.so 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass3 a -Hydroxy-2/3 -(7-chlor-3-oxo- l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure durch Reaktion mit Cyanborhydrid in 55 3«-Hydroxy-2/3-(7-chlor-3-hydroxy-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentan-1 a -önanthsäure übergeführt wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass60 3 a -(Tetrah ydropyran-2-yloxy)-2/3-(7-chlor-3-oxo--heptenyl-5-oxo-cyclopentan-la-önanthsäure durch Umsetzung mit Lithiumperhydro-9b-boraphenalkylhy-drid in Tetrahydrofuran in 3 a -(T etrahydropyran-2-yloxy)-2 ß-(7-chlor-3-65 hydroxy-l-heptenyl)-5a -hydroxy-cyclopentan-1 a-önanthsäure übergeführt wird.3624 930
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/577,675 US3997588A (en) | 1975-05-15 | 1975-05-15 | 3,5-Bisoxygenated 2-(ω-halo-3-oxygenated-1-alkenyl)-cyclopentane-1-heptanoic acids and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH624930A5 true CH624930A5 (de) | 1981-08-31 |
Family
ID=24309688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH610476A CH624930A5 (de) | 1975-05-15 | 1976-05-14 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3997588A (de) |
| JP (2) | JPS51141845A (de) |
| AU (2) | AU499841B2 (de) |
| BE (1) | BE841848A (de) |
| CA (1) | CA1095514A (de) |
| CH (1) | CH624930A5 (de) |
| DE (2) | DE2621576A1 (de) |
| DK (1) | DK214076A (de) |
| ES (1) | ES447942A1 (de) |
| FR (2) | FR2310754A1 (de) |
| GB (1) | GB1497011A (de) |
| IE (1) | IE43689B1 (de) |
| NL (1) | NL7605189A (de) |
| NZ (1) | NZ180863A (de) |
| SE (1) | SE7605518L (de) |
| ZA (1) | ZA762888B (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056562A (en) * | 1975-05-15 | 1977-11-01 | G. D. Searle & Co. | 3,5-Bisoxygenated 2-(ω-halo-3-oxygenated-1-alkenyl)-cyclopentane-1-heptanoic acids and derivatives thereof |
| JPS6022708B2 (ja) * | 1977-07-14 | 1985-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| US4297487A (en) * | 1980-08-06 | 1981-10-27 | G. D. Searle & Co. | Phosphonium salts |
| SE531315C2 (sv) * | 2005-04-15 | 2009-02-17 | Jerzy Hawranek | Axiell rörvärmeväxlare |
| JP4648340B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2011-03-09 | 株式会社アールテック・ウエノ | １５−ケトプロスタグランジンｅ誘導体の製造法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833640A (en) * | 1968-07-29 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Prostaglandin e1,f1,and a1 analogs |
| US3843712A (en) * | 1971-07-13 | 1974-10-22 | Upjohn Co | Endo-bicyclo(3.1.0)-hexane glycol intermediates for preparing prostaglandins e1,a1,and analogs thereof |
| US3853951A (en) * | 1971-07-14 | 1974-12-10 | American Cyanamid Co | Preparation of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid esters by alanate addition to cyclopentenone |
-
1975
- 1975-05-15 US US05/577,675 patent/US3997588A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-05-13 DK DK214076A patent/DK214076A/da unknown
- 1976-05-14 CA CA252,626A patent/CA1095514A/en not_active Expired
- 1976-05-14 GB GB20127/76A patent/GB1497011A/en not_active Expired
- 1976-05-14 CH CH610476A patent/CH624930A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-14 AU AU13957/76A patent/AU499841B2/en not_active Expired
- 1976-05-14 FR FR7614692A patent/FR2310754A1/fr active Granted
- 1976-05-14 FR FR7614693A patent/FR2310771A1/fr active Granted
- 1976-05-14 SE SE7605518A patent/SE7605518L/xx unknown
- 1976-05-14 BE BE167047A patent/BE841848A/xx unknown
- 1976-05-14 ES ES447942A patent/ES447942A1/es not_active Expired
- 1976-05-14 NL NL7605189A patent/NL7605189A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-14 JP JP51055202A patent/JPS51141845A/ja active Pending
- 1976-05-14 NZ NZ180863A patent/NZ180863A/xx unknown
- 1976-05-14 DE DE19762621576 patent/DE2621576A1/de not_active Withdrawn
- 1976-05-14 JP JP51055203A patent/JPS51141888A/ja active Pending
- 1976-05-14 AU AU13958/76A patent/AU499157B2/en not_active Expired
- 1976-05-14 ZA ZA762888A patent/ZA762888B/xx unknown
- 1976-05-14 DE DE19762621539 patent/DE2621539A1/de not_active Withdrawn
- 1976-05-17 IE IE1040/76A patent/IE43689B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2310771A1 (fr) | 1976-12-10 |
| FR2310771B1 (de) | 1978-11-17 |
| FR2310754B1 (de) | 1979-09-28 |
| AU1395876A (en) | 1977-11-17 |
| AU1395776A (en) | 1977-11-17 |
| CA1095514A (en) | 1981-02-10 |
| DE2621539A1 (de) | 1976-11-25 |
| JPS51141845A (en) | 1976-12-07 |
| AU499157B2 (en) | 1979-04-05 |
| AU499841B2 (en) | 1979-05-03 |
| DE2621576A1 (de) | 1976-12-02 |
| SE7605518L (sv) | 1976-11-16 |
| IE43689L (en) | 1976-11-15 |
| NZ180863A (en) | 1978-06-20 |
| BE841848A (fr) | 1976-11-16 |
| IE43689B1 (en) | 1981-05-06 |
| DK214076A (da) | 1976-11-16 |
| FR2310754A1 (fr) | 1976-12-10 |
| US3997588A (en) | 1976-12-14 |
| NL7605189A (nl) | 1976-11-17 |
| ZA762888B (en) | 1977-06-29 |
| JPS51141888A (en) | 1976-12-07 |
| ES447942A1 (es) | 1977-06-16 |
| GB1497011A (en) | 1978-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2652256C2 (de) | Polyprenylalkohole und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0059158B1 (de) | Azaprostacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| CH647222A5 (de) | 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2437388A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| DE2242239C2 (de) | 2-Descarboxy-2- (tetrazol-5-yl) prostaglandine der A-, E- oder F-Reihe | |
| DE2223365C3 (de) | Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, solche Derivate enthaltende pharmazeutische und veterinäre Zusammensetzungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Derivate | |
| EP0099538B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2416193A1 (de) | Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2626888A1 (de) | 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandine | |
| DE2638827A1 (de) | Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta | |
| DE2659216A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| DE2234709A1 (de) | Prostanoesaeurederivate | |
| CH624930A5 (de) | ||
| DE2330333C2 (de) | 9-Desoxy-prosta-5,9(10),13-triensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen | |
| DE3113149C2 (de) | ||
| DE2705613C3 (de) | Bicycloheptylderivate von Prostagiandinen und Verfahren zu deren Herstellung sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche die Bicycloheptylderivate enthalten | |
| DE2502919C2 (de) | Cyclopentan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2743283A1 (de) | Neue prostacyclin-analoga | |
| DE2719901A1 (de) | Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9 | |
| EP0086404B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2601646C2 (de) | ||
| CH623570A5 (de) | ||
| DE2555210A1 (de) | Neue analoga natuerlich vorkommender prostaglandine | |
| DE2355042A1 (de) | Neue prostaglandinanaloge und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2716075A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |