CH624105A5

CH624105A5 - Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds

Info

Publication number: CH624105A5
Application number: CH665076A
Authority: CH
Inventors: Hans Blattner; Angelo Dr Storni
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-05-26
Filing date: 1976-05-26
Publication date: 1981-07-15
Also published as: ATA372577A; DE2723105C2; HK8784A; AT356114B; CH624106A5; FR2352816A1; AR228124A1; CA1104566A; SG63683G; DE2723105A1; PT66588B; CY1211A; DD131169A5; IL52168A0; MY8500099A; IE45204B1; AU510471B2; FI64582B; NZ184191A; NO771830L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azatetracyclen und ihrer Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Polycyclische Verbindungen mit solchen Eigenschaften sind bereits bekannt, z.B. aus US-PS 3 636 045,3 636 046, 3 749 790, 3 786 045,3 682 959,3 798 237,3 777 032, 3 772 348,

3 783 161, 3 726 897, 3 773 940,3 755 357,3 859 439, 3 996 373,

4 002 632, BE-PS 835 523 und DT-OS 2 509 617.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Azatetracyclen entsprechen der F ormel

R,

Nv

(I)

S \' \

I A II II II

• • - • •

V V

in welcher

Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatom en, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Dinieder-alkylaminoniederalkyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, veräthertes Mercaptoniederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl bedeutet, wobei ein gegebenenfalls vorhandenes Heteroatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt ist, und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan substituiert ist,

X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder einen zweiwertigen Rest der Teilformel

\ /

N

I

r3

fla)

bedeutet, in der R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und einer der Reste

Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Säueradditionssalze der Verbindungen der Formel I, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

5 In der obigen Definition der F ormel I wie auch nachstehend werden unter niederen Resten solche mit höchstens 8 und vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden.

Rj enthält als Niederalkyl vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Diese Niederalkylgruppen, die geradkettig oder io verzweigt sein können, sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-propyl, Butyl, Isobutyl oderTertiärbutyl.

Als Cycloalkylniederalkyl enthält der Rest Rj vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome. Cycloalkylniederalkyl ist also z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und insbesondere i5 Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, weiter z.B. Cyclopro-pyläthyl, Cyclobutyläthyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexyläthyl.

Als Niederalkenyl enthält der Rest Rj vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatome und insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Niederalkenyl liegt z.B. als Allyl oder 2-Methylallyl vor. 20 Als Niederalkinyl ist der Rest Rx insbesondere Propargyl.

Im Diniederalkylaminoniederalkyl als Rest Ra ist das Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 4-6 Kohlenstoff-25 atome. Die NiederalkyIreste in diesem Substituenten sind bevorzugt geradkettig. Der ganze Rest ist z.B. Diäthylamino--butyl, -propyl oder -äthyl, Dimethylamino-butyl, -äthyl und insbesondere Dimethylamino-propyl.

Im Hydroxyniederalkyl als Rest Rj ist die Hydroxylgruppe 30 durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält 2 bis 8 und bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Das Hydroxyniederalkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist z.B. das l-Methyl-2-hydroxy-äthyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl, 1- oder2-Methyl-2-hydroxy-35 propyl, und insbesondere das 2-Hydroxy-äthyl.

Im Niederalkoxyniederalkyl als Rest Rt ist das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält z.B. 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Dieses Niederalkoxynieder-40 alkyl ist z.B. das 2- oder 3-Methoxy-propyl, 2- oder 3-Athoxy--propyl, 2- oder 3-Propoxy-propyl, 3-Isopropoxy-propyl und insbesondere das 2-Methoxy oder 2-Äthoxy-äthyl.

Im Alkanoyloxyniederalkyl als Rest Rj ist des Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstick-45 stoffatom getrennt. Dieser Rest enthält z.B. 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Dieser Rest ist z.B. 2-For-myloxy-äthyl, 2-Acetyloxy-äthyl, 2-Propionyloxy-äthyl, 2-oder 3-Acetyloxy-propyl, 2-Methyl-3-acetyloxy-propyl oder 2-oder 3-Propionyloxy-propyl.

so Im Niederalkylthioniederalkyl als Rest Ra ist das Schwefelatom durch mindestens 2 Kohlenstoff atome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält z.B. 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Dieses Niederalkylthioniederalkyl ist insbesondere das 2-Methylthio- oder2-Äthyl-55 thioäthyl.

Rj enthält als gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl im Phenylring beispielsweise Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl und Niederalkoxy, Methylendioxy und das Trifluormethyl, insbesondere Chlor, Methyl oderMethoxy. 60 Der Ring A kann einfach oder mehrfach substituiert sein. Doch ist er vorzugsweise monosubstituiert durch Halogen bis Atomnummer 35, vor allem Chlor, Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiärbutyl und vor allem Methyl, Niederalkoxy mit 65 höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthoxy, Propoxy, Iso-propoxy, Butoxy, Isobutoxy und vor allem Methoxy, Niederalkylthio mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isopropylthio, Butylthio

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und vor allem Methylthio, sowie auch durch Trifluormethyl oder Cyan.

Wenn X den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia

\ /

N

I da)

r3

darstellt, so istR3 vorzugsweise Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Propyl, Butyl, Iso-butyl und vor allem Methyl oder Äthyl.

Vorzugsweise steht Y für eine direkte Bindung und Z fiir Vinylen oder Schwefel.

Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbon- und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Sali-cylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure.

Die neuen Azatetracyclen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische, z.B. auf das Zentralnervensystem wirkende, Eigenschaften auf. Sie zeichnen sich in erster Linie durch zentraldämpfende, erregungshemmende (Amphetamin-antagonistische) Wirkungen aus, was anhand von pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So zeigen sie an der Ratte im Am-phetamin-Antagonismus-Test [Niemegeers und Janssen, Arzneimittelforsch., Bd. 24, S. 45 (1974)] in einem Dosisbereich von 0,5 bis 50 mg/kg i.p. eine erregungshemmende Wirkung. Die kataleptische Wirkung ist gegenüber der Amphetamin-antagonistischen Wirkung verhältnismässig gering. Die neuen Azatetracyclen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können deshalb als tranquillisierende, antipsychotische und erregungshemmende Verbindungen zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zurHer-stellung von Verbindungen der Formel I, worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkyl-aminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxynieder-alkyl, Alkanoyloxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, oder Phenylniederalkyl bedeutet, und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan mo-nosubstituiert ist, X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia

\ /

N

R-î

(Ia)

bedeutet, in der R3 Wassrstoff oder Niederalkyl darstellt, und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, Cycloalkylniederalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, Niederalkinyl, z.B. Propargyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, z.B. Di-

methylaminoäthyl und 3-Dimethylaminopropyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl und 3-Hydroxy-propyl, Nieder-alkoxyniederalkyl, z.B. 3-Methoxy- und 3-Äthoxypropyl, Niederalkylthioniederalkyl, z.B. 2-Methylthio- und 2-Äthylthio-5 äthyl, 3-Methylthio- und 3-Äthylthio-propyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan substituiert ist, X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder den zwei- • io wertigen Rest der Teilformel Ia bedeutet,

\ /

N

I

Ra

(Ia)

in welcher R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl steht und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet, 20 und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rj Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, Cycloalkylnie-25 deralkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, Niederalkinyl, z.B. Propargyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, z.B. Di-methylaminoäthyl und 3-Dimethylaminopropyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl und 3-Hydroxypropyl, Nie-30 deralkoxyniederalkyl, z.B. 3-Methoxy- und 3-Äthoxypropyl, Niederalkylthioniederalkyl, z.B. 2-Methylthio- und 2-Äthyl-thio-äthyl, 3-Methylthio- und 3-Äthylthio-propyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Chlor substituiert ist, X Schwefel oder Methylen 35 bedeutet und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Schwefel steht, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Her-40 Stellung von Verbindungen der Formel I, worin Rj^ Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl und derRingA unsubstituiert ist, X Schwefel oder Methylen bedeutet und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Schwefel steht, wie das 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2 3 '.6,7]-45 thiepino[4,5-a]azepin und Salze davon, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt indem man einen reaktionsfähigen Diester eines so Diäthanois der Formel

HO - CH,

CH2 - 0H

(Ii)

X

mit einer Verbindung der Formel t

N

/ \

H H

umsetzt.

(III)

5

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Als reaktionsfähige Diester eines Diäthanois der F ormel II können Ester von starken anorganischen Säuren, wie z.B. Bischlorwasserstoff-, Bis-jodwasserstoffsäureester oder insbesondere Bis-bromwasserstoffsäureester oder Bromwasserstoff-chlorwasserstofFsäureester eingesetzt werden. Ferner können auch entsprechende Diester von organischen Säuren, z.B. von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlor- oder p-Brom-benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfon-säure, verwendet werden. Diese Diester der Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 130°C umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkohole, wie Äthanol und insbesondere Methanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon oder Gemische von solchen Lösungsmitteln, z.B. Benzol-Methanol.

Bei der erfmdungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent Diester eines Diäthanois der Formel II mit einem Moläquivalent freier Base der F ormel III werden zwei Moläquivalente Säure abgespalten, die vorzugsweise an ein säurebindendes Mittel gebunden werden. Als säurebindende Mittel eignen sich z.B. Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder z.B. Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder überschüssige Base der F ormel III, ferner tertiäre organische Basen, wie Pyridin und insbesondere Tri-äthylamin oderN-Äthyl-diisopropylamin.

Die unmittelbaren Ausgangsstoffe, also die reaktionsfähigen Diester der Formel II können aus den entsprechenden Diäthanolen durch Veresterung bzw. Ersatz der Hydroxygrup-pen durch Halogen nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die Diäthan ole wiederum lassen sich aus den entsprechenden Diessigsäuremethylestern durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid herstellen. Die Diessigsäuremethyl-ester können aus den entsprechenden Diacetonitrilen mit Methanol und 2 Moläquivalenten Wasser unter Einleiten von Chlorwasserstoff hergestellt werden. Die Diacetonitrile wiederum lassen sich aus den entsprechenden Bis-(brommethyl)-- Verbindungen mitNatriumcyanid gewinnen.

Anschliessend an die erfmdungsgemässen Umsetzungen kann gegebenenfalls eine Reihe von Umwandlungen vorgenommen werden, die Verbindungen der F ormel I in andere Verbindungen der Formel I überführen.

Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel I, deren Rest Rj Wasserstoff darstellt, in ein Verfahrensprodukt übergeführt werden, dessen Rest Rx eine der anderen Bedeutungen hat.

So kann z.B. eine N-Substitution erfolgen, entweder mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der F ormel R^v - OH, worin RXIV die gleiche Bedeutung wie Rx in Formel I hat mit Ausnahme von Wasserstoff, oder durch eine Umsetzung mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen unter reduzierenden Bedingungen.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in der Rx Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxy Verbindung der Formel RIV - OH wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 130°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen.

Als reaktionsfähige Ester können z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, wie der o-oder p-Toluolsulfonsäure-methylester oder -äthylester, oder Schwefelsäureester, wie z.B. das Dimethyl- oder Diäthylsulfat, verwendet werden. Als säurebindende Mittel eignen sich Al-kalimetallcarbonate, wie z.B. Kaliumcarbonat, oder Alkalihydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid, oder tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin oder das N-Äthyldiisopropylamin. Geeignete Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wieBenzol oderToluol, ferner Alkanole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon.

Aldehyde und Ketone, die den Alkoholen der Formel R:IV - OH entsprechen, sind z.B. niedere aliphatische Aldehyde oder Ketone, niedere freie, veresterte oder verätherte Hy-droxyoxoalkane oder veresterte Oxoalkancarbonsäuren. Das erhaltene Reaktionsprodukt bei der Umsetzung dieser Aldehyde oder Ketone mit den genannten Verbindungen der Formel I kann im gleichen Arbeitsgang oder anschliessend reduziert werden.

Die Aldehyde, z.B. Formaldehyd oder Acetaldehyd, oder die Ketone, z.B. Aceton, werden beispielsweise mit den genannten Verbindungen der F ormel I in einem inerten Lösungsmittel auf ca. 30° bis 100°C erwärmt, und gleichzeitig oder anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, und geeignete Katalysatoren Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle oder Legierungsskelettkatalysatoren, wie Raney-Nickel.

Anstelle von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators können aber auch andere Reduktionsmittel, z.B. Ameisensäure, für die reduktive Alkylierung verwendet werden. Nach dieser Variante des Verfahrens werden die genannten Verbindungen der Formel I mit Ameisensäure und den genannten Typen von Aldehyden oder Ketonen, insbesondere Formaldehyd, vorzugsweise ohne Lösungsmittel, erwärmt.

Ferner kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, dessen Rest Rt eine Hydroxyniederalkylgruppe darstellt, zu einer Verbindung acyliert werden, deren Rest Rj eine veresterte Hydroxyniederalkylgruppe bedeutet.

Die Acylierung kann z.B. mit einem Carbonsäureanhydrid oder mit einem entsprechenden Carbonylhalogenid bei einer Reaktionstemperatur zwischen ca. 20 und 100°C vorgenommen werden. Da die Kondensation unter Abspaltung von Säure vor sich geht, ist es zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel, z.B. eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, beizufügen. Überschüssige tertiäre organische Base kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann man als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, einsetzen.

Weiter kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, deren Rest Rj eine Phenylniederalkylgruppe darstellt, zu einem Verfahrensprodukt hydrogenolysiert werden, dessen Rest Rx Wasserstoff bedeutet.

Die Hydrogenolyse kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100°C und/oder erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden.

Ferner kann gegebenenfalls eine Verbindung der F ormel I, in welcher X einen zweiwertigen Rest der Teilformel

\ /

N

I (Ia)

Ra bedeutet, und worin R3 Wasserstoff darstellt, in ein anderes

5

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15

20

25

30

35

40

45

50

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Verfahrensprodukt übergeführt werden, dessen Rest R3 Niederalkyl darstellt.

Diese Umwandlung wird vorzugsweise so vorgenommen, dass man das obengenannte Verfahrenprodukt in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit einem reaktionsfähigen Niederalkylester umsetzt.

Als reaktionsfähige Ester können z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, wie der o-oder p-Toluolsulfonsäure-methylester oder -äthylester, oder Schwefelsäureester, wie z.B. dasDimethyl- oder Diäthylsulfat, verwendet werden. Als basische Kondensationsmittel eignen sich Alkalimetallalkanolate, wie Kalium-tert.-butylat, oder entsprechende Amide, wie Natriumamid, oder Metallhydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ferner ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Tetrahydro-furan, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, oder Amide, wie Phosphorsäure-hexamethyltriamid oder Dimethylformamid.

Weiter kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in welcher X einen zweiwertigen Rest der Teilformel

\ /

N

I (Ia) -

Rs bedeutet, und worin R3 Niederalkanoyl oder Niederalkoxy-carbonyl darstellt, zu einem Verfahrensprodukt reduziert werden, dessen Rest R3 Niederalkyl darstellt. Diese Reduktion wird vorzugsweise mittels eines Hydrids vorgenommen. Als Hydrid verwendet man vorzugsweise Diboran in einem ätherartigen Reaktionsmedium, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyl-äther. Die Reaktionstemperatur liegt beispielsweise bei—20°C bis +80°C, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur. Das benötigte Diboran wird beispielsweise aus Bortrifluorid-ätherat und Natriumborhydrid entweder separat, z.B. in dem zur Reduktion verwendeten Lösungsmittel, gebildet und als Lösung eingesetzt, oder beispielsweise in Diäthylenglykol-dimethyläther gebildet und als Gas in das Reaktionsgemisch eingeführt, oder aber in situ gebildet.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe gegebenenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So bildet man freie Verbindungen der Formel I aus erhaltenen Säureadditionssalzen, z.B. durch Behandeln mit Basen oder basischen Ionenaustauschern, während man freie Basen der Formel I z.B. durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung pharmazeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, wie den obgenannten, in Säureadditionssalze überführt.

Salze der neuen Verbindungen können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und gegebenenfalls reinigt, und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier F orm und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung des erfmdungsgemässen Verfahrens solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Cal-ciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös, verabreichbaren Präparaten od. von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannterWeise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisie-rungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen etwa 0,01 g und etwa 1,0 g für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 21,8 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(me-thylsulfonyloxy)-äthyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 200 ml absolutem Äthanol gibt man 35 ml (2,6 g; 0,06 Mol) einer 7,4%igen äthanolischen Äthylaminlösung und 15,5 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin und kocht das Reaktionsgemisch während 18 Stunden unter Rückfluss. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in 300 ml Methylenchlorid auf und wäscht diese Lösung nacheinander mit je 100 ml 2-n. Natronlauge und Wasser. Die Methylenchloridlösung wird im Wasserstrahl Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt und mit 15 ml 4-n. ätherische Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei das 3-Äthyl-l,2,3,4,5,10-hexahy-dro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-hydrochlorid vom Smp. 296-299° auskristallisiert.

6

5

10

15

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25

30

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7

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Smp. des Methansulfonates: 220-221°.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden, nämlich in Analogie zu den Angaben in Beispiel 5: aus 27 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-10,l 1-di-acetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-10,l 1-di-essigsäuredimethylester, Smp. 104-106° (aus Hexan);

aus 33,6 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-10,l 1-di-essigsäuredimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 5H-Diben-zo[a,d]cyclohepten-10,ll-diäthanol, Smp. 154-156° (aus Aceton).

Zu einer Lösung von 28,0 g (0,10 Mol 5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten-10,11-diäthanol in 120 ml Pyridin tropft man bei einer Reaktionstemperatur von -5° 16,8 ml (25,2 g; 0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Anschliessend lässt man 30 Minuten bei 0° und dann eine Stunde bei 15-25° rühren. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit 600 ml Methylenchlorid in einem Scheidetrichter hintereinander mit je 400 ml 5-n. Salzsäure und Eiswasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als Rückstand verbleibt das 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-5H-diben-zo[a,d]cyclohepten als farbloses dickflüssiges Öl.

Auf analoge Weise kann hergestellt werden: 3-Methyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclo-hepta[l,2-d]azepin-methansulfonat, Smp. 189-191°, ausgehend von 21,8 g (0,05 Mol) 10,11 -Bis-[2-(methyIsulfonyloxy)- äthyl]--5H-dibenzo[a,d]cycloheptan, 30 ml (1,9 g; 0,06 Mol) einer 6,3%igen äthanolischen Methylaminlösung und 15,5 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin.

3- Benzyl-12,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclo-hepta[l,2-d]azepin-hydrochlorid, Smp. 265-270°, ausgehend von 21,8 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 6,2 g (0,06 Mol) Benzylamin und 15,5 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin.

Beispiel 2

Eine Suspension von 19,4 g (0,05 Mol) 3-Benzyl-l,2,3,4,5,-10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-hydro-chlorid und 2 g 5%iger Pd-Kohle in 900 ml Methanol wird bei Normaldruck und 40-50° bis zur Aufnahme von 770 ml Wasserstoff hydriert. Anschliessend wird vom Katalysator abge-nutscht und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Das als Rückstand zurückbleibende rohe 1,2,3,4,5,10-He-xahydro-dibenzo[3,4 ;6,7]cyclohepta[ 1,2-d]azepin-hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert, Smp. 295-300°.

Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in 250 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 100 ml konz. Ammoniaklösung geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.

Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 1,2,3,4,5,10-Hexahy-dro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin vom Smp. 190 bis 191° auskristallisiert.

Zur Überführung ins Methansulfonat wird die freie Base in Methylenchlorid gelöst, mit der theoretischen Menge Methan-sulfonsäure versetzt und das 1,2,3,4,5,10-Hexahydro-dibenzo-

[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-methansulfonat mit Äther ausgefällt, Smp. 269-271°.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 43,6 g (0,1 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5H-dibenzo[a,d]cycloheptan in 400 ml absolutem Äthanol gibt man 11,9 g (0,12 Mol) (Aminomethyl)-cyclopentan und 32,3 g (0,25 Mol) Diisopropyl-äthylamin und kocht das Reaktionsgemisch während 20 Stunden unter Rück-fluss. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in 150 ml Methylenchlorid und 500 ml Pentan und wäscht diese Lösung nacheinander mit je 200 ml 2-n. Natronlauge und Wasser. Anschliessend versetzt man die organische Phase mit 200 ml 2-n. Salzsäure, wobei sich das Hydrochlorid körnig abscheidet. Die Kristalle werden abgenutscht und zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in 300 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 100 ml konz. Ammoniaklösung geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 3-(Cyclopentylmethyl)-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:-6,7]cycIohepta[l,2-d]azepin vom Smp. 141-142° auskristallisiert. Zur Überführung ins Methansulfonat wird die Base in Methylenchlorid gelöst, mit der theoretischen Menge Methan-sulfonsäure versetzt und das 3-(Cyclopentylmethyl)-1,2,3,4,5,-10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-me-thansulfonat mit Äther ausgefällt, Smp. 248-249°.

Beispiel 4

26,1 g (0,1 Mol) 1,2,3,4,5,10-Hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[l,2-d]azepin (hergestellt nach Beispiel 2) werden unter Eiskühlung mit 92 g (2 Mol) Ameisensäure und 20 g (0,2 Mol) 30%igem Formaldehyd versetzt und 1 Stunde bei 95 bis 100° gerührt. Anschliessend wird auf Eis-Wasser gegossen und mit 10-n. Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridlösung bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 3-Methyl--1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[ 1,2-d]aze-pin vom Smp. 144-146° auskristallisiert. Zur Überführung ins Methansulfonat wird die Base in Methylenchlorid gelöst, mit der theoretischen Menge Methansulfonsäure versetzt und das 3-Methyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta-[l,2-d]azepin-methansulfonat mit Äther ausgefallt, Smp. 189 bis 191°.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 4,56 g (0,01 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(me-thylsulfonyloxy)-äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin in 50 ml absolutem Äthanol gibt man 1,3 g (0,012 Mol) Benzylamin und 3,25 g (0,025 Mol) Diisopropyl-äthylamin und kocht das Reaktionsgemisch während 18 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen mittels eines Eisbades scheiden sich Kristalle ab, die abgenutscht und mit wenig Isopropanol und Pentan nachgewaschen werden. Das Nutschgut stellt das 3-Benzyl-1,2,3,4,5--tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin vom Smp. 149-150° dar.

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Zur Überführung ins Hydrochlorid löst man 3,0 g der Base in 100 ml Aceton und versetzt unter Rühren mit 2,2 ml einer 4-n. Chlorwasserstofflösung in Äther und gibt soviel Äther hinzu, bis die Lösung leicht trüb wird. Man lässt das 3-Benzyl--2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin--hydrochlorid auskristallisieren, Smp. 241-242°.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

58 g (0,2 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-diacetonitiil werden unter Rühren in 800 ml Methanol und 7,5 ml Wasser suspendiert und in einem Eisbad auf 0-5° abgekühlt. Hierauf wird während 1 Stunde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Temperatur soll während des Einleitens bei 5-20° gehalten werden. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, danach 4 Stunden unter Kochen am Rückfluss weitergerührt und hierauf am Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und 2-n. Sodalösung und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Den öligen Rückstand löst man in Methanol und kühlt auf 0° ab, worauf der Diben-zo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure-methylester auskristallisiert, der nach dem Abnutschen und Trocknen bei 50° unter vermindertem Druck, bei 84-86° schmilzt.

Zu einer Suspension von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absolutem Diäthyläther lässt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss und in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 35,4 g (0,1 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-diessigsäure-dimethylester in 1 Liter absolutem Diäthyläther zutropfen und kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 16 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf 0-5° wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 130 ml Wasser versetzt und danach die organische Phase abgetrennt; man wäscht sie mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat auf ein kleines Volumen ein, wobei das Dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-diäthanol vom Smp. 131-133° auskristallisiert.

15 g (0,05 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-diäthanol werden bei Raumtemperatur in 60 ml Pyridin gelöst und unter Rühren in einem Eis-Natriumchloridbad bei einer Reaktionstemperatur von -5° tropfenweise mit 8,4 ml (12,6 g; 0,11 Mol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0° und dann 1 Stunde bei 15-25°. Danach wird es zusammen mit 500 ml Methylenchlorid in einem Scheidetrichter hintereinander mit je 400 ml 2-n. Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als Rückstand verbleibt das 10,1 l-Bis-[2-(methylsuIfonyloxy)-äthyl]-dibenzo-[b,f]thiepin vom Smp. 107-108°.

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:

A) aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 7,3 g (0,06 Mol) 2-Phenyläthyl-amin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-(2-Phenyl-äthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH--dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 96-99° (aus Ace-tonitril); Methansulfonat Smp. 161-164° (aus abs. Äthanol);

B) aus 24,2 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g Methylamin (0,06 Mol) und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 7-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahy-dro-lH-dibenzo[23:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 108-112° (aus Aceton); Hydrochlorid Smp. 220-224° (aus abs. Äthanol);

C) aus 25,0 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-2-methylthio-dibenzo[b,f]thiepin, 6,0 g (0,06 Mol) (Aminomethyl)-cyclopentan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 7-Methylthio-3-(cy-clopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-d]azepin, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 206 bis 209° (aus abs. Äthanol);

D) aus 23,4 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3,7-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 265-268° (aus abs. Äthanol);

E) aus 26,7 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-2-brom-dibenzofb,fIthiepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 7-Brom-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH--dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 280° (unter Zersetzung) (aus abs. Äthanol);

F) aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]oxepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Methyl-2,3,-4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin, Smp. 147-149° (aus Acetonitril); Hydrochlorid Smp. 282-285° (aus abs. Äthanol);

I

G) aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]oxepin, 3,5 g (0,06 Mol) Isopropylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Isopropyl--2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[23:6,7]oxepino[4,5-d]azepin, Smp. 125-128° (aus Acetonitril); MaleatSmp. 175-177° (aus Aceton);

H) aus 23,3 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-5-äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin, 1,85 g (0,006 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Methyl-10-äthyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,f]azepi-no[4,5-d]azepin, Smp. 99-100° (aus Toluol); Oxalat Smp. 180 bis 183° (aus abs. Äthanol);

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I) aus 23,3 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-5-äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin, 3,4 g (0,06 Mol) Allyl-amin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-A1-lyl-10-äthyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,fjazepino[4,5--djazepin, Smp. 100-101° (aus Hexan); Hydrochlorid Smp. 245-248° (aus abs. Äthanol/Aceton);

K) aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy--äthyl]-5H-dibenzo[b,f]azepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Methyl--1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,f]azepino[4,5-d]azepin, Smp. 121-124° (aus Methanol); Methansulfonat Smp. 263 bis 266° (aus abs. Äthanol/Aceton); und

L) aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-5H-dibenzo[b,f]azepin, 6,0 g (0,06 Mol) (Aminome-thylj-cyclopentan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin, das 3-(Cyclopentylmethyl)-l,2,3,4,5,10-hexahydro-di-benzo[b,f]azepin[4,5-d]azepin, Smp. 72-75° (aus Pentan); Methansulfonat Smp. 271-274° (aus Methanol).

Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden: zu B)

aus 42,3' g (0,1 Mol) 2-Methoxy-10,l l-bis-(brommethyl)-di-benzo[b,f]thiepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1--diacetonitril, Smp. 198-200° (aus Acetonitril);

aus 31,8 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11--diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-di-essigsäure-dimethylester, Smp. 96-98° (aus Toluol);

aus 38,5 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1--diessigsäure-dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 2-Methoxy--dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-diäthanol, Smp. 116-119° (aus Essigsäureäthylester/Hexan);

aus 32,8 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11--diäthanol, 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin, das 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]--2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin, Rohprodukt;

zu C)

aus 44,2 g (0,1 Mol) 2-Methylthio-10,1 l-bis-(brommethyl)--dibenzo[b,f]thiepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1--diacetonitril, Smp. 204-206° (aus Essigsäureäthylester);

aus 33,4 g (0,1 Mol) 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin--10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Methylthio-dibenzo[b,f]-thiepin-10,ll-diessigsäure-dimethylester, Smp. 85-86° (aus Pentan);

aus 40,0 g (0,1 Mol) 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin--10,11-diessigsäure-methylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 2-Me-thylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-diäthanol, Smp. 58-60° (aus Diäthyläther);

aus 34,5 g (0,1 Mol) 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin--10,11-diäthyl, 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in

120 ml Pyridin, das 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]--2-methylthio-dibenzo[b,f]thiepin, Rohprodukt;

zu D)

aus 41,0 g (0,1 Mol) 2-Methyl-10,l l-bis-(brommethyl)-di-benzo[b,f]thiepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-MethyI-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-di-acetonitril, Smp. 198-200° (aus Acetonitril);

aus 30,2 g (0,1 Mol) 2-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1--diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,ll-di-essigsäure-dimethylester, Smp. 76-77° (aus Methanol);

aus 36,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1--diessigsäure-dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 2-Methyl--dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol, Smp. 126-129° (aus Acetonitril);

aus 31,2 g (0,01 Mol) 2-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1--diäthanol, 25 2- g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]--2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin, Rohprodukt;

zuE)

aus 47,5 g (0,1 Mol) 2-Brom-10,l l-bis-(brommethyl)-di-benzo[b,f]thiepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-Brom-dibenzo[b,fJthiepin-10,11-di-acetonitril, Smp. 200-204° (aus Acetonitril);

aus 36,7 g (0,1 Mol) 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-di-acetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-dies-sigsäure-dimethylester, Smp. 90-93° aus abs. Äthanol);

aus 43,3 g (0,1 Mol) 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,ll-di-essigsäure-dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 2-Brom-di-benzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol, Smp. 166-169° (aus Diäthyläther);

aus 37,7 g (0,1 Mol) 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2--brom-dibenzo[b,f]thiepin, Smp. 94-96° (aus Benzol/Äther);

aus 27,2 g (0,1 Mol) Naphto[l ,2-b]thiophen-4,5-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 4,5-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-naphto[l,2-b]thio-phen, Smp. 132-135° (aus Methylenchlorid);

zu F + G)

aus 38 g (0,1 Mol) 10,1 l-Bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]-oxepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das Dibenzo[b,f]oxepin-10,l 1-diacetonitril, Smp. 176 bis 178° (aus Methanol);

aus 27,2 g (0,1 Mol) Dibenzo[b,f)oxepin-10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den Dibenzo[b,f]oxepin-10,l 1-diessigsäure-dimethylester, Smp. 65-67° (aus Pentan);

aus 33,8 g (0,1 Mol) Dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diessigsäure--dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das Dibenzo[b,f]oxepin--10,11-diäthanol, Smp. 138-140° (aus Aceton);

aus 28,2 g Dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin, das 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-dibenzo[b,f]oxepin, Smp. 112-114° (aus Methylenchlorid);

zuH + I)

aus 42,1 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-10,l l-bis-(brommethyl)-5H--dibenzo[b,f]azepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,l 1--diacetonitril, Smp. 183-185° (aus Benzol);

aus 31,3 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11--diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,l 1--diessigsäure-dimethylester, Smp. 123-124° (aus Toluol);

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aus 37,9 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,l 1--diessigsäure-dimethylester und 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran das 5-Äthyl-5H-di-benzo[b,f]azepin-10,l 1-diäthanol, Smp. 102-105° (aus Äther);

aus 30,9 g (0,1 Mol) 5-Äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11--diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]--5-äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin, Smp. 140-143° (aus Toluol); zu K + L)

aus 37,9 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11--diessigsäure-dimethylester und 7,6 g Lithiumaluminiumhy-drid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 5H-Dibenzo[b,f]-azepin-10,11-diäthanol, Smp. 180-182° (aus Aceton);

aus 28,1 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[b,f]azepin-10,11-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-5H-di-benzo[b,f)azepin, Smp. 140-142° (aus Toluol).

Beispiel 7

Ein Gemisch von 18,6 g (0,05 Mol) 7-Brom-3-methyl-2,3,-4.5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, (hergestellt nach Beispiel 6) 10,7 g (0,12 Mol) Kupfer-I-cyanid in 20 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 22 Stunden unter Rühren auf 180° erwärmt. Hierauf wird auf 30° abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml einer 50%igen wässrigen Äthylendiaminlösung versetzt. Die organische Phase wird anschliessend abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand, das 7-Cyano-3-me-thyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]aze-pin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Essigsäureäthylester bei 154-157°.

Zur Überführung ins Methansulfonat löst man 9,6 g (0,03 Mol) Base in 50 ml Aceton und versetzt diese Lösung unter Rühren mit 2,88 g (0,03 Mol) Methansulfonsäure, worauf das 7-Cyano-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-d]azepin-methansulfonat vom Smp. 247-250° auskristallisiert.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 16,9 g (0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro--1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3-propanol in 50 ml absolutem Pyridin werden innerhalb 15 Minuten unter Rühren 12,2 g (0,075 Mol) Octanoylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5° gehalten wird. Anschliessend lässt man 20 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig eingedampft. Als öliger Rückstand bleibt das 3-(3-Oc-tanoy loxypropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-d]azepin zurück.

21,5 g Rohbase werden in 150 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 4,2 g (0,047 Mol) wasserfreier Oxalsäure in 22 ml absolutem Alkohol versetzt, worauf das 3-(3-Octanoyl-oxypropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin-oxalat auskristallisiert, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 157-162° schmilzt. Auf analoge Weise kann hergestellt werden:

aus 16,9 g (0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:-6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3-propanol in 50 ml absolutem Pyridin und 5,9 g (0,075 Mol) Acetylchlorid das 3-(3-Acetoxypro-pyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin. Das Oxalat hat einen Smp. von 156-160° (aus abs. Äthanol).

Beispiel 9

75 ml einer 7,4%igen Äthylaminlösung in absolutem Äthanol (entsprechend 0,012 Mol) versetzt man mit 3,25 g (0,025

Mol) Diisopropyläthylamin, 50 ml absolutem Äthanol und

4.5 g (0,01 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-di-benzo[b,f]thiepin (gemäss Beispiel 5 hergestellt) und erhitzt das Ganze im geschlossenen Rohr während 20 Stunden auf 85-90°. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zusammen mit 250 ml Methylenchlorid in einen Scheidetrichter gespült und nacheinander mit je 50 ml 2-n. Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und das roh anfallende 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin wie folgt ins Hydrochlorid überführt: 3,1 g Rückstand, braunes zähflüssiges Öl, wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3 ml 4-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin-hydrochlorid wird mit Äther ausgefällt, abgenutscht und einmal aus Äthanol/Äther umkristallisiert, Smp. 271° (unter Zersetzung), Smp. des Methansulfonates 212-214°.

Beispiel 10

Analog Beispiel 9 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:

3- Methyl- l,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin-2,4(3H)-dion, Smp. 216-222°,

2,3,4,5-Tetrahydro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]aze-pin, Smp. (nach Umkristallisieren aus Methanol) 142-143°, Smp. des Methansulfonates 305-307°,

2,3,4,5-Tetrahydro-lH-thien o[2',3':2,3]benzothiepino[4,5--djazepin, Smp. 119-120° (aus Diäthyläther).

Beispiel 11

8,38 g (0,03 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin werden unter Rühren in 6 ml 85%iger Ameisensäure bei 40-50° gelöst. Diese Lösung wird nun mit 2,4 ml 35%iger Formaldehydlösung versetzt und anschliessend 12 Stunden bei einer Innentemperatur von 95-100° weitergerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf20° ab, verdünnt es mit 100 ml Wasser und stellt diese Lösung mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch, wobei sich das rohe 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin als Öl abscheidet. Man extrahiert die Rohbase mit Äther, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Die Base wird nun wie folgt in das Methansulfonat übergeführt:

8,4 g Rohbase werden in 40 ml Aceton gelöst und vorsichtig mit 2,6 g Methansulfonsäure versetzt, worauf das 3-Methyl--2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[23:6,7]thiepino[4,5-d]azepin--methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 256-258° schmilzt.

Beispiel 12

8,38 g (0,03 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin werden unter Rühren in 80 ml 50%iger Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird nun auf einmal mit 8,16 g (0,08 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, die Ätherlösung einmal mit Salzsäure, einmal mit 2-n. Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Ätherlösung vollständig eingedampft, wobei das 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5--djazepin als gelbes Öl zurückbleibt. Die 9,4 g rohe Acetylver-bindung löst man in 150 ml absolutem Diäthyläther und tropft diese Lösung innerhalb 1 Stunde zu einer Suspension von

1.6 g (0,042 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Diäthyläther, wobei das Reaktionsgemisch zum Sieden

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Beispiel 13

Analog Beispiel 11 stellt man folgendes Endprodukt her:

aus 14,3 g (0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-thieno[2',3':-2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin das 3-Methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin als. Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 208-209° (aus abs. Äthanol).

Beispiel 14

Analog Beispiel 12 stellt man folgendes Endprodukt her:

aus 14,3 g (0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-thieno[2',3':-2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin das 3-ÄthyI-2,3,4,5-tetrahy-dro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin, Smp. 127-129° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 209-211° (aus abs. Äthanol).

Beispiel 15

Analog Beispiel 9 können unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:

3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Dihydro-chlorid Smp. 285-289° (unter Zersetzung).

3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-thie-no[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Di-hydrochlorid Smp. 265-270° (unter Zersetzung).

3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1,2,3,4,5,10-hexahydro-di-benzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin, Smp. 80-82° (aus Pentan); Dihydrochlorid Smp. ca. 315° (unter Zersetzung).

Beispiel 16

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 4,4 g (0,06 Mol) n-Butylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-Butyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepi-no[4,5-d]azepin, Smp. 107-108° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 218-220° (aus abs. Äthanol);

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 3,4 g (0,06 Mol) Allylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-Allyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 225 bis 227° (aus abs. Äthanol);

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 3,3 g (0,06 Mol) Propargylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-Propinyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:-6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 218-221° (aus abs. Äthanol);

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 6,0 g (0,06 Mol) (Aminomethyl)--cyclopentan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin

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in absolutem Äthanol das 3-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 113 bis 115° (aus abs. Äthanol); Methansulfonat Smp. 248-252° (aus abs. Äthanol);

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 6,7 g (0,06 Mol) (Aminomethyl)--cyclohexan und 16,5 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol, das 3-(Cyclohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahy-dro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 113-115° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 256-258° (aus abs. Äthanol);

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 3,7 g (0,06 Mol) Äthanolamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das l,2,4,5-Tetrahydro-3H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin-3-äthanol, Smp. 157-159° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 194-198° (aus abs. Äthanol);

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyI]-dibenzo[b,f]thiepin, 4,5 g (0,06 Mol) 3-Aminopropanol und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das l,2,4,5-Tetrahydro-3H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin-3-propanol, Smp. 120-132° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 181-183° (aus abs. Äthanol);

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 5,4 g (0,06 Mol) 3-Methoxypropyl-amin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-(3-Methoxypropyl)-2,3,4,5-tetrahydro--lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 213-216° (aus abs. Äthanol);

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 6,3 g (0,06 Mol) 3-(Methylthio)--propylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-[3-(Methylthio)-propyl]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 212-214° (aus abs. Äthanol);

aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 5,5 g (0,06 Mol) 2-(Methylthio)--äthylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-[2-(Methylthio)-äthyl]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 91-92° (aus Pentan); Methansulfonat Smp. 218-220° (aus abs. Äthanol);

aus 24,5 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in Methanol das 7-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 266-268° (aus abs. Äthanol);

aus 24,5 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyIoxy)--äthyl]-2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin, 6,7 g (0,06 Mol) (Amino-methyl)-cyclopentan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl--äthylamin in absolutem Äthanol das 7-Chlor-3-(cyclopentyl-methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepin[4,5-d]-azepin, Smp. 123-126° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 195-198° (aus abs. Äthanol).

Analog Beispiel 5 kann der Ausgangsstoff für die beiden letztgenannten Endstoffe hergestellt werden:

aus 43,1 g (0,1 Mol) 2-Chlor-10,l l-bis-(brommethyl)-di-benzo[b,f]thiepin und 11,8 g Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, Smp. 207-210° (aus Chloroform);

aus 32,3 g (0,1 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11 -diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-di-essigsäure-dimethylester, Smp. 111-113° (aus Methanol);

aus 38,9 g (0,1 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-di-essigsäure-dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 2-Chlor-

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-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol, Smp. 152-154° (ausEs-sigsäurediäthylester); und aus 33,3 g (0,1 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol, 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,ll-Bis-[2-(methyIsulfonyloxy)-äthyl]-2-chlor--dibenzo[b,f]thiepin, Smp. 118-120° (aus Diäthyläther).

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 21,9 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(me-thylsulfonyloxy)-äthyl]-dibenzo[b,f]oxepin in 250 ml absolutem Äthanol gibt man 6 g (0,06 Mol) Aminomethyl-cyclopen-tan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin und kocht das Reaktionsgemisch während 18 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen mittels eines Eisbades scheiden sich Kristalle ab, die abgenutscht und mit wenig Isopropanol und Pentan nachgewaschen werden. Das Nutschgut stellt das 3-(Cyclo-pentyImethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]oxepino-[4,5-d]azepin vom Smp. 99-101° dar. Smp. des Methansulfonates 280° unter Zersetzung.

Auf analoge Weise kann hergestellt werden:

aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]oxepin, 4,5 g (0,06 Mol) 3-Aminopropanol und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das l,2,4,5-Tetrahydro-3H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino-[4,5-d]azepin-3-propanol, Smp. 59-61° (aus Pentan); Methan- -sulfonat Smp. 188-192° (aus abs. Äthanol).

Beispiel 18

27,6 g (0,1 Mol) 3-Methyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo-[b,f]azepino[4,5-d]azepin werden in einer Mischung von 130 ml Hexametapol und 130 ml absolutem Toluol unter Rühren gelöst. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 15 Minuten eine Suspension von 7,8 g (0,2 Mol) Natriumamid in 24 ml absolutem Toluol, wobei die Temperatur durch leichtes Kühlen bei 18-20° gehalten wird; gleichzeitig wird ein trockener Stickstoffstrom durch die Reaktionslösung geleitet, um das entstandene Ammoniak auszutreiben. Nach Beendigung des Zutrop-fens lässt man noch 30 Minuten nachrühren und tropft anschliessend eine Lösung von 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid in 100 ml absolutem Toluol innerhalb 15 Minuten zu, wobei durch Eiskühlung die Temperatur weiterhin bei 18-20° gehalten wird. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten nachrühren und giesst es dann langsam auf ein Gemisch von 2 Liter Wasser und 400 ml Toluol. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat im Vakuum vollständig ein. Der kristallisierte Rückstand, das 3,10-Dimethyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,f]azepino-[4,5-d]azepin, wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 197-199°; Methansulfonat Smp. 231-233° (aus abs. Äthanol).

Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 6H auf folgende Weise hergestellt werden:

aus 42,1 g (0,1 Mol) 5-AcetyI-10,ll-bis-(brommethyl)-5H--dibenzo[b,f]azepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11--diacetonitril, Smp. 183-185° (aus Benzol);

aus 31,3 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,l 1--diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff der 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11--diessigsäure-dimethylester, Smp. 123-124° (aus Toluol);

aus 37,9 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11--diessigsäure-dimethylester und 7,6 g Lithiumaluminiumhy-drid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran das 5-Äthyl-5H--dibenzo[b,f]azepin-10,11-diäthanol, Smp. 102-105° (aus Äther);

aus 30,9 g (0,1 Mol) 5-Äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,l 1--diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]--5-äthyI-5H-dibenzo[b,f]azepin, Smp. 140-143° (aus Toluol);

aus 37,9 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzojb,f)azepin-10,l 1--diessigsäure-dimethylester und 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 5H-Dibenzo[b,f]-azepin-10,11-diäthanol, Smp. 180-182° (aus Aceton);

aus 28,1 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[b,f]azepin-10,l 1-diätha-nol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,ll-Bis-[2-(methylsuIfonyloxy)-äthyl]-5H-di-benzo[b,f]azepin, Smp. 140-142° (aus Toluol);

aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methyIsulfonyloxy)--äthyl]-5H-dibenzo[b,f]azepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Methyl--l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,f]azepino[4,5-d]azepin, Smp. 121-124° (aus Methanol); Methansulfonat Smp. 263 bis 266° (aus abs. Äthanol/Aceton).

Beispiel 19

Analog Beispiel 6F können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:

aus 23,6 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-2-chlor-dibenzo[b,f]oxepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 7-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:-6,7]oxepino[4,5-d]azepin, Smp. 174-176° (aus Toluol), Hydrochlorid Smp. 279-281° (aus abs. Äthanol).

Der Ausgangsstoff, das 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-2-chlor-dibenzo[b,f]oxepin, kann analog Beispiel 6F wie folgt hergestellt werden:

a) aus 20,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-(brommethyl)-2-chlor--dibenzo[b,f]oxepin und 5,9 g (0,12 Mol) Natriumcyanid in 250 ml Acetonitril das 2-Chlor-dibenzo[b,f]oxepin-10,l 1-di-acetonitril, Smp. 227-230° (aus Methanol);

b) aus 15,3 g (0,05 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,f]oxepin-10,11--diacetonitril, 200 ml Methanol, 1,9 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Chlor-dibenzo[b,f]oxepin-10,l 1-dies-sigsäure-dimethylester, Rohprodukt (Öl);

c) aus 18,7 g (0,05 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,f]oxepin-10,l 1--diessigsäure-dimethylester und 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Diäthyläther das 2-Chlor-dibenzo[b,f]-oxepin-10,11-diäthanol, Rohprodukt (Öl); und d) aus 15,8 g (0,05 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,fjoxepin-10,ll--diäthanol 12,6 g (0,11 Mol) Methansulfonsäurechlorid in

60 ml Pyridin das 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2--chlor-dibenzo[b,f]oxepin, Rohprodukt (Öl).

Beispiel 20

Analog den Beispielen 5 und 6E können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:

A) aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 3,3 g (0,06 Mol) Propylamin und 16,25 g Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-Propyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepin[4,6-d]-azepin, Smp. 128-130° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 181 bis 183° (aus abs. Äthanol);

B) aus 26,7 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-2-brom-dibenzo[b,f]thiepin, 6,0 g (0,06 Mol) (Amino-methyl)-cyclopentan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl--äthylamin das 7-Brom-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahy-dro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 120-123° (aus Äthanol);

C) aus 26,7 g (0,05 Mol) 10,ll-Bis-[2-(methylsuIfonyloxy)--äthyl]-2-brom-dibenzo[b,f]thiepin, 2,7 g (0,06 Mol) Äthylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 7-Brom-

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

624105

-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin, Rohprodukt.

Beispiel 21

Ein Gemisch von 19,3 g (0,05 Mol) 7-Brom-3-äthyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, 10,7 g (0,12 Mol) Kupfer-I-cyanid in 20 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 22 Stunden unter Rühren auf 180° erwärmt. Hierauf wird auf 30° abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml einer 50%igen wässrigen Äthylendiaminlösung versetzt. Die organische Phase wird anschliessend abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand, das 7-Cyano-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Essigsäureäthylester bei 154-156°.

Zur Überführung ins Methansulfonat löst man 10 g (0,03 Mol) Base in 50 ml Aceton und versetzt diese Lösung unter Rühren mit 2,88 g (0,03 Mol) Methansulfonsäure, worauf das 7-Cyano-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-d]azepin-methansulfonat vom Smp. 220-223° auskristallisiert.

Auf analoge Weise kann hergestellt werden:

aus 22 g (0,05 Mol) 7-Brom-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,6--tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, 10,7g (0,12 Mol) Kupfer-I-cyanid in 20 ml Dimethylformamid das

7-Cyano-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-diben-zo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 170-172° (aus Methanol); Methansulfonat Smp. 203-206° (aus abs. Äthanol).

5

Beispiel 22

a) 15 g (0,05 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol werden unter Rühren in 200 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung bei io einer Reaktionstemperatur von 5-10° eine Lösung von 13,5 g (0,05 Mol) Phosphortribromid in 100 ml Chloroform zu. Das • Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, anschliessend auf Eis gegossen und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht die organische Phase mit Was-i5 ser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand, das 10,1 l-Bis-[2-(Brom)-äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin bleibt als Rohprodukt zurück.

b) 21,2 g (0,05 Mol) des unter a) gewonnenen Rohproduktes werden mit einer Lösung von 15,5 g (0,5 Mol) Methylamin

2o in 150 ml absolutem Äthanol 5 Stunden bei einer Temperatur von 65-70° gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, worauf das 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-diben-zo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin auskristallisiert, welches nach 25 dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther bei 83 bis 86° schmilzt.

Claims

624 105

2

PATENTANSPRÜCHE 3. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azatetracyclen der dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rx Formel Wasserstoff darstellt, durch Umsetzung mit entsprechenden Al-

R,

dehyden oder Ketonen unter reduzierenden Bedingungen zu ^ 5 Verbindungen der Formel I umwandelt, worin Rx die in An-

1 spruch 1 angegebene Bedeutung hat mit Ausnahme von Was-

N k serstoff.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, | ^ dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rj

\ / io eine Hydroxyniederalkylgrappe darstellt, mittels Acylierung in

/m = *\ /^\ (!) eine Phenylniederalkylgruppe darstellt, durch Hydrogenolyse

• • • • kanoyloxyniederalkylgruppe bedeutet,

i » • • 5. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

\ X XZ7 dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rj i5 eine Phenylniederalkylgruppe darstellt, durch Hydogenolyse in welcher in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin Rj Was-

R! Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu serstoff bedeutet.

10 Kohlenstoffato'men, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Dinieder- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, alkylaminoniederalkyl, freies, veräthertes oder verestertes Hy- dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 droxyniederalkyl, veräthertes Mercaptoniederalkyl, oder gege- 20 Wasserstoff darstellt, durch Umsetzung mit einem reaktions-benenfalls substituiertes Phenylniederalkyl bedeutet, wobei ein fähigen Niederalkylester in eine Verbindung der Formel I um-gegebenenfalls vorhandenes Heteroatom durch mindestens 2 wandelt, worin R3 Niederalkyl darstellt.

Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt ist, und der 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl 25 Wasserstoff darstellt, zuerst acyliert, und dann die gebildete oder Cyan substituiert ist, Carbonylgruppe reduziert um eine Verbindung der Formel I

X Sauerstoff, Schwefel, M ethylen oder einen zweiwertigen zu erhalten, in welcher R3 Niederalkyl darstellt.

Rest der Teilformel 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

^ y dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auf-

N 30 trennt.

I (Ia) 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

r3 dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rx Was serstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu 10 Koh-bedeutet, in der R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und lenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkyl-einer der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere 35 aminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxynieder-eine direkte Bindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass alkyl, Alkanoyloxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl man einen reaktionsfähigen Diester eines Diäthanois der oder Phenylniederalkyl bedeutet, und der Ring A unsubsti-

Formel tuiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl,

Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan mo-HO-CH^ CH2 40 nosubstituiert ist, X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder den

£ y £ zweiwertigen Rest der Teilformel Ia

. Y ai) \ /

^ \ \ N

î A M !ì * « I (la)

•V^x'V

bedeutet, in der R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und mit einer Verbindung der Formel einer der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der an so dere eine direkte Bindung bedeutet. Rj 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

j dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Ri Was-

N (III) serstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit 4- 8 Kohlen-

X \ Stoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkyl-

H H 55 aminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxynieder-

alkyl, Niederalkylthioniederalkyl oder Phenylniederalkyl beumsetzt, und wenn erwünscht, eine erhältliche freie Verbindung deutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhält- Atomnummer 35, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, liches Salz in die freie Verbindung oder in ein anders Salz Trifluormethyl oder Cyan substituiert ist, X Sauerstoff, Schwe-

überführt. so fei, Methylen oder den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, - bedeutet,

dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rx

Wasserstoff darstellt, durch Umsetzung mit einem reaktions- \ /

fähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der F ormel N

RjIV - OH, worin RXIV die in Anspruch 1 für Rj angegebene 65 I (Ia)

Bedeutung hat mit Ausnahme von Wasserstoff in eine Ver- R3

bindung der Formel I umwandelt, worin Rx die in Anspruch 1

angegebene Bedeutung hat mit Ausnahme von Wasserstoff. in welcher R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und einer

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der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkyl-aminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxynieder-alkyl, Niederalkylthioniederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Chlor substituiert ist, X Schwefel oder Methylen bedeutet und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Schwefel steht.
12. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rt Wasserstoff oder Niederalkyl und der Ring A unsubstituiert ist, X Schwefel oder Methylen bedeutet und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Schwefel steht.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-a]azepin herstellt.