CH622796A5 - Process for the preparation of novel thieno[3,2-c]pyridine derivatives - Google Patents

Description

622 796

2

PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung neuer Thieno[3,2-c]pyridin-

Derivate der Formel I,

OK

i

OCH2CHCH2t)H-R

Ri worin 15

R Phenylalkyl mit 8—10 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Alkyl mit 1—4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit

1—4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 monosufastituiertes Phenylalkyl mit 8—10 Kohlenstoffatomen oder im Phenylrest durch 20 Alkoxy mit 1—4 Kohlenstoffatomen disubstituiertes Phenylalkyl mit 8—10 Kohlenstoffatomen, wobei in den Phenylalkylresten der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R gebunden ist, getrennt ist, bedeutet, 25

für Wasserstoff oder einen in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständigen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, für in

2-, 3- oder 7-Stellung ständiges Chlor oder Brom, einen in 2- (oder 3)-Stellung oder in 7-Stellung ständigen NOa-oder NHA-Rest, worin A Formyl oder eine Alkanoyl- 30 gruppe mit 2—4- Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für eine in 2- oder 3-Stellung ständige Gruppe der Reihe Fluor, Cyano oder COOB, worin B Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht, und für Wasserstoff oder einen in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung 35 ständigen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder für einen in 2-, 3- oder 7-Stellung ständigen Rest der Reihe Chlor oder Brom oder für ein in 2- oder 3-Stellung ständiges Fluoratom steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der 40 Formel II,

II

worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutung besitzen und X für eine anionische Abgangsgruppe steht, mit Verbindungen der Formel III

r

HO—CH2CHCH2NH—R

USP 3'903'095 (Merck)

USP 4'001'426 (Smith Kline)

Die allfälligen Alkylreste bzw. die Alkoxyreste in den Verbindungen der Formel I enthalten vorzugsweise 1 oder 5 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.

Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom.

A steht vorzugsweise für Formyl oder Acetyl. [ R bedeutet vorzugsweise Phenäthyl oder durch die unter 10 R angeführten Resten substituiertes Phenäthyl.

Ri steht vorzugsweise für Wasserstoff, Chlor, Brom, Cyano oder Alkyl; R2 bedeutet vorzugsweise VVasserstoff oder Alkyl. Ri steht vorzugsweise in 2- oder 3-Stellung.

Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine Substitu-tionsreaction an einem aromatischen, stickstoffenthaltenden Heterocyclus dar, das an einem dem Stickstoff benachbarten Kohlenstoffatom eine anionische Abgangsgruppe trägt. X bedeutet vorzugsweise Chlor, Brom oder eine niedere Alkylthiogruppe wie Methylthio; X bedeutet insbesondere Chlor. Die Substitution erfolgt leicht, z. B. durch Stehenlassen einer Lösung einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III. Sie kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem niederen Alkanol wie tert.-Butanol.

Man arbeitet mit Vorteil in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallalkoholats wie Kalium-tert-butylat. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 0 bis ungefähr 80° variieren, man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur. Zwecks Beschleunigung der Reaktion kann gerührt werden.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base, oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Hydrochlorid oder das Hydrogenmaleinat, herstellen und umgekehrt.

In den Verbindungen der Formel I ist das Kohlenstoffatom der Seitenkette, das das Sauerstoffatom trägt, asymmetrisch; sie können daher in Form der entsprechenden En-antiomeren auftreten.

Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z. B. durch Ausführungen der erfindungsgemässen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangs-45 verbinungen, die ausgehend von (R)-bzw. (S)-Glycerinalde-hyd erhalten werden können.

Die Ausgangsverbindungen können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.

Ein Teil der Verbindungen der Formel II ist bekannt. 50 Die Verbindungen der Formel IIa

III

55

woin R' idie oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in-, Säureadditionssalzform gewinnt. 60

DieErfindung betrifft den im Anspruch definierten Gegenstand.

Den Stand der Technik können folgende Publikationen veranschaulichen :

65

IIa worin R2 obige Bedeutung besitzt, X1 Chlor oder Brom bedeutet und R11 für Wasserstoff oder eine in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständige Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen, ein in 2-, 3- oder 7-Stellung ständiges Chlor- oder Bromatom, eine in 7-Stellung ständige Nitrogruppe oder eine in 2- oder 3-Stellung ständige Gruppe der Reihe Fluor, Cyano oder COOB, worin B obige Bedeutung besitzt, steht, wobei die 2- und 3-Stellungen nicht gleichzeitig durch Cyano und Chlor oder Brom substituiert sind, erhält man z. B. durch

Behandlung der Verbindungen der Formel IV

OH

worin Ri1 und Rj obige Bedeutung besitzen, mit Phosphor-oxychlorid bzw. Phosphoroxybromid.

Durch Chlorierung bzw. Bromierung der Verbindungen der Formel IIb,

worin X1 obige Bedeutung besitzt, erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen die 2- und 3-Stellungen gleichzeitig durch Cyano und Chlor oder Brom substituiert sind.

Mononitrierung von Verbindungen der Formel IIa, in denen Ra und X1 obige Bedeutung besitzen und Ri1 für Wasserstoff steht, liefert die ihnen entsprechenden 2- oder 3-Nitroderivate. Die Stellung der Nitrogruppe ist nicht sicher, vermutlich steht sie in 2-Stellung.

Eine 2(3)- oder 7-Nitrogruppe in den Verbindungen der Formel II kann in eine NHA-Gruppe umgewandelt, ein 4-Chlorsubstituent in eine Alkylthiogruppe überführt werden.

Die Verbindungen der Formel IVa,

OH

worin Ri11 und Ra1 unabhängig voneinander Wasserstoff,

eine in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständige Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder eine in 2- oder 3-Stellung ständige Gruppe der Reihe Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, kann man durch Curtius-Abbau — über die in situ gebildeten Vinylisocyanate — der entsprechenden 2-Thienyl-acrylsäureazide erhalten.

Wenn erwünscht, kann anschliessend in den Verbindungen der Formel IVa durch Chlorierung, Bromierung oder Nitrierung ein Chlor-, Brom- oder Nitrosubstituent in 7-Stellung eingeführt und/oder ein in 2- oder 3-Stellung ständiges Bromatom durch eine Cyanogruppe substituiert und diese allfällige Cyanogruppe noch durch Alkoholyse in eine COOB-Gruppe, worin B obige Bedeutung besitzt, umgewandelt werden.

Zu den Verbindungen der Formel III kann man z. B. durch Hydrierung von Glycerinaldehyd in Gegenwart von Aminen der Formel V,

H2N — R V

worin R obige Bedeutung besitzt, gelangen.

Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder können nach an sich

622 796

bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch interessante Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von ca. 0,005 bis ca. 2,5 ml/1 auftritt. Am narkotisierten Ganztier (anästhesierten Hund) führen sie mit einer wirksamen kumulativen Dosis von ca. 0,02 bis ca. 0,6 mg/kg i. v. zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol] bedingten Tachycardie und Bluldrucksenkung.

Sie besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adre-nergischen /î-Rezeptoren und können daher u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer täglichen Dosis von etwa 1 bis etwa 100 mg erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen ca. 0,25 bis ca. 50 mg der neuen Verbindung neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Sie zeigen ausserdem interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen. So bewirken sie an isolierten Fettzellen des epididymalen Fettgewebes von Ratten (in vitro Methode nach M. Rodbell, J. Biol. Chem. 239 [1964] 375—380) bei einer Konzentration von ca. 0,1 bis ca. 10 mg/1 eine bedeutende Hemmung der durch Isoproterenol stimulierbaren Glycerinfreisetzung und bei der Ratte hemmen sie die durch Isoproterenol stimulierte Lipolyse (Glycerinausschüttung) und Glycogenolyse (Plasma-glucoseanstieg) mit Dosen von ca. 0,1 bis ca. 1 mg/kg s. c.

Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten unerwünschten Mobilisation von Fettsäure und Glucose führen, eingesetzt werden.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer täglichen Dosis von ca. 1 bis ca. 200 mg erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Die (S)-Enantiomeren der Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind pharmakologisch aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren.

Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden unter Verwendung der üblichen Hilfs- oder Trägerstoffe hergestellt werden.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

622 796

4

bzw. ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.

Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden 5 und sind unkorrigiert.

Beispiel:

4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenäthylamino)-2-hydroxypropoxy] thieno[3,2-c]pyridin>-2-carbonitril 10

Zu 60 ml t-ButanoI werden bei Riickfluss 1,0 g Kalium gegeben und nach Lösung bei 35° eine Lösung von 6,4 g 1,2-Dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)propan in 50 ml t-Butanol zugegeben und dann 5,0 g 4-Chlorthieno [3,2-c]pyridin-2-carbonitril addiert. Nach 4 Stunden bei 30° 15 wird im Vakuum eingeengt, mit Äther und Wasser aufgenommen und mit 2N HCl sauer gestellt. Die abgetrennte Wasserphase wird mit Pottasche basisch gestellt und 3mal mit CH2CI3 extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit MgSQ-j getrocknet und eingeengt. Der Rück- 20 stand wurde an 100 g basischem Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und 1 °/o Methanol chromatographiert. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung hat einen Smp. von 150—153°.

Die Ausgangsprodukte erhält man wie folgt: 25

a) Die nach Knoevenagel und Doebner durch Umsetzung von 2-Formyl-5-bromthiophen mit Malonsäure erhaltene

3-(5-Bromthieno-2-yl)acrylsäure (Smp. 206—208°) wird mit Triäthylamin und Chlorameisensäureäthylester in das gemischte Anhydrid und dieses durch Umsetzung mit Natriumazid in 3-(5-Bromthieno-2-yl)acrylsäureazid überführt. Curtius-Abbau liefert 2-Brom-4-hydroxythienol[3,2-c]pyridin vom Smp. 258—262°.

Danach erhitzt man 2-Brom-4-hydroxythieno[3,2-c]py-ridin mit CuCN in Dimethylformamid zum Rückfluss, konzentriert die Lösung unter Vakuum, giesst in eine erwärmte Lösung von Kaliumcyamid in Wasser und extrahiert nach einer Stunde bei 50° mit Methylenchlorid' und erhält das

4-Hydroxythieno[3,2-c]pyridm-2-carbonitril (Smp. 252— 254°). Letzteres ergibt durch Umsetzung mit Phosphoroxy-chlorid 4-Chlorthieno[3,2-c]pyridin-2-carbonitril (Smp. 172— 175°).

b) 35 g Glycerinaldehyd und 23,5 g Homoveratrylamin werden in 500 ml Äthanol gelöst, mit 5 g 10 °/o Palladium/ Kohle versetzt und bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Ha wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt. Nach Zugabe von 80 ml CH2CI2 und 300 ml H2O wird die organische Phase nochmal mit Wasser (300 ml) extrahiert und die vereinigten Wasserphasen kontinuierlich am Keberle mit CH2Q2 extrahiert, nachdem mit 50 %iger KOH stark basisch gestellt war. Nach Einengen erhielt man das l,2-Dihydroxy-3(3,4-dimethoxyphenäthyl-amino)propan als Öl. Das Fumarat hat einen Smp. von 84— 86°.

M