CH622509A5

CH622509A5 -

Info

Publication number: CH622509A5
Application number: CH1397376A
Authority: CH
Inventors: Junki Katsube; Hiroyuki Mizote; Shuichi Harada; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1975-11-06
Filing date: 1976-11-05
Publication date: 1981-04-15
Also published as: BE848018A; DD127643A5; FR2330393A1; AT352912B; NL7612167A; DE2649542A1; JPS5257183A; US4241070A; CA1074310A; DK502076A; SE7612319L; AU1902076A; FR2330393B1; GB1524639A; ATA817676A

Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2-Ben-zoylpropyl-2'-methyi-6,7-benzomorphane der nachstehend io angegebenen allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren zu schaffen, die sowohl bei parenteraler als auch oraler Verabfolgung eine starke analgetische Wirkung sowie eine sedierende Wirkung entfalten, ohne suchterregend zu sein. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. 15 Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylpropyl-2'-methyl-6,7-benzomor-phanen der allgemeinen Formel I

30 in der R! und R., Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R3 ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und ihrer Salze mit Säuren.

Die Halogenatome sind vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder 35 Bromatome.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und R2 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und R., Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, darstellt.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allge-45 meinen Formel I durch Umsetzung eines 2'-Methylbenzo-morphans der allgemeinen Formel II

ch3

in der R, und R., die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Y-Benzoylpropylalko-hols der allgemeinen Formel III

HO - (CH2)3 - X

in der R;l die vorstehende Bedeutung hat und X eine gegebenenfalls ketalisierte Carbonylgruppe darstellt, durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel auf Temperaturen von 20 bis 2()0°C und erforderlichenfalls anschliessende

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Abspaltung der Ketalgruppe hergestellt. Beispiele für ver-wendare inerte Lösungsmittel sind n-Hexan, Benzol, To-luol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol,

Äthanol und Isopropanol. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 50 bis 150°C und in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium-bicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Pyridin oder Tri-äthylamin, durchgeführt.

Als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der all- 10 gemeinen Formel III kommen Verbindungen in Frage, in denen die Hydroxylgruppe durch einen Arylsulfonyloxyrest, wie eine Tosyloxygruppe, oder einen Alkylsulfonyloxyrest, wie eine Methansulfonyloxygruppe, oder ein Halogenatom substituiert ist. Die koalisierte Carbonylgruppe kann als Dimethylketal, Äthylenketal, 2,2-Dimethylpropanketal, Propanketal oder Äthylenthioketal vorliegen. Diese Schutzgruppen können nach beendeter Umsetzung beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Säure abgespalten werden. Die hydrolytische Abspaltung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Propa-nol, Isopropanol oder n-Butanol, und vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Säure wird in katalytischer Menge verwendet. Beispiele für die verwendbaren Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie Essigsäure. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 30 Minuten bis 2 Stunden beendet. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Produkt in üblicher Weise isoliert, beispielsweise abfiltriert oder ausgefällt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus der Kanadischen Patentschrift 879 692 bekannt. Sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Wenn der Rest R^ einen Alkylrest darstellt, treten die Verbindungen der allgemeinen Formel I in zwei stereoisomeren Formen auf, nämlich als cis-Isomer (R2 hat die a-Konfiguration) und als trans-Isomer (R2 hat die ß-Konfi-guration). Diese Isomeren lassen sich beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation, fraktionierende Destillation oder Säulenchromatographie voneinander trennen und reinigen. Jedes dieser Isomeren kann auch aus dem entsprechenden eis- oder trans-Isomer des 6,7-Benzomorphans der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Derivat des Alkohols der allgemeinen Formel III 45 hergestellt werden. Die vorgenannten Isomeren besitzen auch asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie können daher in vier optisch aktiven Formen auftreten, nämlich als (+)-cis-, (—)-cis-, (+)-trans- und (—)-trans-Form, die nach üblichen Methoden zur Spaltung von Racematen gewonnen werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit organischen und anorganischen Säuren Salze bilden können. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Glykolsäure, Glucon-säure, Glucuronsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Phenyl-essigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Ami-nosalicylsäure, Picolinsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, 3-Indolyiessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure, Chininsäure, Tropasäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansul- 65 fonsäure, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit starker analgetischer Wirkung. Beim Krümmungstest ist beispielsweise das 2-[Y-(p-FIuorbenzoyl)--propyl]-2',5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan wirksamer als Pentazocin (2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-5,9-dime-thyl-6,7-benzomorphan), einem der wirksamsten bekannten und in die Therapie eingeführten Analgetika, sowohl bei oraler als auch bei subcutaner Verabfolgung. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

TABELLE I

Verbindung

ED50, mg/kg, Maus s. c. p. 0.

2- [ Y-(p-Fluorbenzoyl)-propyl] -

-2',5,9-trimethyl-6,7-benzo-

morphan-hydrobromid

7,9 .9,6

20 Pentazocin-lactat

17,6 98

Morphin-hydrochlorid

1,6 7,0

Gruppen von jeweils 5 Mäusen wird intraperitoneal 25 0,6prozentige Essigsäure injiziert. Das Krümmungssyndrom ist durch intermittierende Kontraktionen des Abdomens, Streckungen und Drehungen des Rumpfes und Ausstrecken der Hinterbeine gekennzeichnet. Die zu untersuchende Verbindung wird 60 Minuten vor der Injektion der Essigsäure 30 subkutan oder orale gegeben. Die Zahl der Mäuse, die keine Schmerzerscheinungen zeigt, wird registriert. Die ED50 wird nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon berechnet.

Zur Bestimmung einer suchterregenden Wirkung werden die Testverbindung zweimal über vier zusammenhängen-35 de Wochen an Gruppen von jeweils 20 männlichen Ratten des Wistar-Stammes mit einem Körpergewicht von 150 g subkutan verabreicht. Am Tag nach dem Entzug der Testverbindung wird die Veränderung des Körpergewichts bestimmt.

= starker Gewichtsverlust (etwa 5%)

= mässiger Gewichtsverlust = leichter Gewichtsverlust = kein Gewichtsverlust.

In Tabelle II sind die Ergebnisse zusammengefasst.

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+ + + + +

+

TABELLE II

Verbindung

Dosis

(mg/kg/Tag) Abstinenzwährend Syndrom 4 Wochen

2-[Y-(p-Fluorbenzoyl)-propyl] --2',5,9-trimethyl-6,7-benzo-55 morphan-hydrobromid 40

Morphin-hydrochlorid 20

2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl--6,7-benzomorphan 60 (US-PS 3 138 603) 20

+ + +

+ +

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass bei der Verbindung der Erfindung kein Abstinenzsyndrom auftritt.

Im Gegensatz zu Morphin und anderen bekannten Ben-zomorphanen zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine ernstlichen Nebenwirkungen, wie Nausea, Brechreiz und Atmungsdepression, bei den üblichen Dosen.

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Die Verbindung der allgemeinen Formel I können in üblichen Darreichungsformen oral, parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subcutan, oder rektal verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2-[f-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-2',5,9-trimethyl-6,7-benzo-morphan

Ein Gemisch von 2,0 g 2',5,9-TrimethyI-6,7-benzomor-phan-oxalat, 1,6 g Natriumbicarbonatund 20 ml Dimethyl-formamid wird mit 2,4 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy--1-chlorbutan versetzt und 4 Stunden auf 130 bis 145°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml Methanol, 20 ml Wasser und 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, danach unter vermindertem Druck eingedampft, mit überschüssiger wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als viskoses Öl.

Die Verbindung wird in Diäthyläther gelöst und in die Lösung wird Bromwasserstoff eingeleitet. Sodann wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das Hydrobromid schmilzt bei 206,5 bis 207,5°C.

IRv paraffino! 2650, 2580, 1690, 1600, 1500.

Beispiel 2

2-('{-Benzoylpropyl)-2' ,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan

Gemäss Beispiel 1 werden 2,0 2\5,9-Trimethyl-6,7-benzo-morphan-oxalat mit 2,0 g 4-Phenyl-4,4-äthylendioxy-l-chlor-

butan umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die in das Hydrobromid vom F. 198,5 bis 200,5°C überführt wird.

IRv 2625, 2570, 1690, 1590, 1580.

5

Beispiel 3

5-Äthyl-2-[ f-(p-fluorbenzoyl)-propyl]'2',9-dimethyl-6,7--benzomorphan

10

Gemäss Beispiel 1 werden 1,5 g 5-Äthyl-2',9-dimethyl--6,7-benzomorphan-oxalat mit 1,7 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4--äthylendioxy-l-chlorbutan umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die in das Hydrobromid überführt wird, 15 das bei 184 bis 185°C schmilzt.

IRv .par^ffinöi 2700, 2570, 1690, 1600, 1230.

Beispiel 4

2',5,9-Trimethyl-2-[f-(p-methylbenzoyl)-propyl]-6,7-benzo-20 morphan

Ein Gemisch von 0,31 g 2',5,9-Trimethyl-6,7-benzomor-phan-oxalat, 0,16 g Natriumcarbonat, 0,36 g l-Chlor-4-(p--methylphenyl)-4,4-äthylendioxybutan und 10 ml Dimethyl-25 formamid wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einem Gemisch von 6 ml Methanol, 3 ml Wasser und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss 30 erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit überschüssiger wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als öl. Die freie Base wird mit Oxalsäure 35 in Aceton in das Oxalat überführt, das bei 186,5 bis 189°C (Zers.) schmilzt.

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Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R, und R2 Alkylreste mit 1 bis°3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylpropyl-2'--methyl-6,7-benzomorphanen der allgemeinen Formel I

in der Rj und R2 Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2'-Methylbenzomorphan der allgemeinen Formel II

in der R, und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines y-Benzoylpropylalko-hols der allgemeinen Formel III

HO - (CH2)3 - X 3 (HI)

in der R3 die vorstehende Bedeutung hat und X eine gegebenenfalls koalisierte Carbonylgruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel auf Temperaturen von 20 bis 200°C erhitzt und, wenn X eine koalisierte Carbonylgruppe darstellt, die Ketalgruppe spaltet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R, und R., Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R;î ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, darstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Salz überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiges Derivat des Alkohols der Formel III ein Arylsulfonat, ein Alkylsulfonat oder ein Halogenid verwendet wird.

Benzomorphanverbindungen, wie Phenazocin und Penta-zocin, oder das aus der US-PS 3 138 603 bekannte 2'-Hydr-oxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan, sind als wirksame Analgetika bekannt. Derartige Benzomorphane sind jedoch meist suchterregend oder rufen bei üblicher Dosierung narkotische Symptome hervor. Bei oraler Verabfolgung haben viele dieser Verbindungen keine nennenswerte analgetische Wirkung. Das aus der US-PS 3 833 595 bekannte 2-[(p--FluorbenzoyI)-propyl]-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzo-s morphan zeigt nur bei parenteraler Verabfolgung eine signifikante analgetische Wirkung, ohne nennenswert suchterregend zu sein.