CH621773A5 - Process for the preparation of novel 9-oxo-15zeta-hydroxy-20-alkylideneprost-13(trans)enoic acid derivatives - Google Patents
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Description
10 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandinderivaten, nämlich von 9-Oxo- 15|-hydroxy-20-alkylidenprost-13(trans)-ensäurederi-vaten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Prostaglandinderivate 15 entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
(I)
35
worin das Symbol A die Äthylengruppe oder die cis-Vinylen-gruppe, die Symbole R1 und R2, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Symbole R3 und R4, welche gleich oder verschieden sind, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und das Symbol R5 das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeuten. Ferner kann man erfindungsgemäss auch pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen herstellen.
Die Prostaglandinderivate der Formel I sind wertvolle Antiulkusmittel und bronchodilatatorische Mittel.
In der obigen Formel I können die Symbole R1 und R2 die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen, wobei jedes dieser Symbole vorzugsweise das Wasserstoffatom, die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die n-Propylgruppe oder die Isopropylgruppe bedeutet. Die Symbole R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, sind vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste.
In der obigen allgemeinen Formel I und in der vorliegenden Beschreibung wird eine Bindung, welche am Cyclopentankern haftet und sich in der a-Konfiguration befindet, d.h. sich unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes befindet, durch eine gestrichelte Linie wiedergegeben, während eine Bindung, welche sich in der ß-Konfiguration befindet, d.h. sich oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes befindet, durch eine ausgezogene Linie wiedergegeben wird. Die wellenförmige Linie gibt an, dass es sich um eine beliebige sterische Konfiguration handelt.
Die Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel I, worin R2 das Wasserstoff atom bedeutet, lassen sich in pharmazeutisch zulässige Salze in an sich bekannter Weise überfüh- 60 ren. Die pharmazeutisch zulässigen Salze können beispielsweise Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen, z.B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, Ammoniumsalze, quaternäre Ammoniumsalze, z.B. ein Salz von Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium und 65 Phenyltriäthylammonium, ein Salz eines niederen aliphatischen, alicyclischen oder aromatisch-aliphatischen Amins, z.B. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Trime-
45
50
55
thylamin, Triäthylamin, N-Methylhexylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthyl-amin und Äthylendiamin, ein Salz eines heterocyclischen Amins oder eines niederen Alkylderivates davon, wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Pyridin, 1-Methylpiperazin und 4-Äthylmorpholin, oder ein Salz eines eine hydrophile Gruppe enthaltenden Amins, z.B. Monoäthanolamin, Äthyl-diäthanolamin und 2-Amino-l-butanol, sein.
Die Prostaglandinderivate der oben erwähnten allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, welche bisher in der Literatur noch nicht geoffenbart worden sind. Sie weisen mit gewissen, natürlich vorkommenden Prostaglandinen, insbesondere mit Prostaglandin E2 (The Merck Index, 9. Aufl. 1976, Seite 7665), strukturelle Verwandtschaft auf. Letztere Verbindung hat aber unerwünschte Nebenwirkung, u.a. eine blutdrucksenkende Wirkung und entzündliche Effekte, sie erzeugt Diarrhöa und vor allem eine schwere bronchokonstriktorische Wirkung bei der Katze.
Aufgrund von ausgedehnten Versuchen wurde festgestellt, dass die Prostaglandinderivate der Formel I eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die gastrische Sekretion und hervorragende bronchodilatatorische Wirkungen besitzen. Dabei ist zu bemerken, dass die neuen Verbindungen keine der oben erwähnten Nebenwirkungen, insbesondere keine oder praktisch keine hypotensive und den Intestinaltrakt kontrahierende Wirkung ausüben.
Die Hemmwirkung auf die gastrische Sekretion und die bronchodilatatorische Wirkung der Prostaglandinderivate der Formel I ergibt sich aus den folgenden pharmakologischen Vergleichstestdaten.
(1) Hemmung der gastrischen Sekretion
Methode
Die zur Anwendung gelangende Methode ist praktisch die gleiche, wie sie von M. N. Ghosh und H. O. Schild in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Bd. 13, 54-61 (1958) beschrieben worden ist.
621 773
Durch den Magen einer männlichen Ratte (Donryu-Stamm), welcher durch Verabreichung von Urethan anästhesiert worden war, wurde eine physiologische Kochsalzlösung infundiert, welche eine geringe Menge Natriumhydroxyd enthielt, wobei diese Infusion in einem Ausmass von 1 ml/Minute 5 erfolgte. Dabei wurden kontinuierlich 10 [xg/kg/Stunde eines die gastrische Sekretion stimulierenden Mittels, nämlich Tetra-gastrin, in die Vene dieser Ratte so lange injiziert, bis der pH-Wert der ausfliessenden Flüssigkeit ungefähr 3 betrug und auf diesem Wert blieb. Hierauf wurde eine gewisse Menge der i0 Testverbindungen mit gewisser Geschwindigkeit in die Vene während 30 Minuten verabreicht und der pH-Wert der ausfliessenden Flüssigkeit gemessen. Diese Messung wurde bei verschiedener Zugabemenge wiederholt.
Resultat 15
Die folgende Tabelle 1 zeigt die Mengen, welche erforderlich waren, um den pH-Wert bei intravenöser Verabreichung um 1,0 zu erhöhen.
20
Tabelle 1
Arznei Dosis (mg/kg/Std.)
Verbindung A 0,074
Verbindung B 0,070
PGEj 0,086
Verbindung A: 9-Oxo-l 1 et, 15a-dihydroxy-l 7ß-methyl-20-iso- 25
propylidenprost-13 (trans)-ensäure.
Verbindung B: 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-iso-propylidenprost-5 (eis), 13 (trans)-diensäure.
Die Verbindungen A und B sind bezüglich der Hemmwir- 30 kung der gastrischen Sekretion entweder ähnlich oder höher als bei Prostaglandin Ej(PGE[), wie dies aus der obigen Tabelle hervorgeht. Aufgrund von Versuchen wurde festgestellt, dass die Verbindungen gemäss der Formel I in bezug auf die Uteruskontraktion nur um ungefähr V200 stärker sind als Prostaglandin 35 Ej. Dies bedeutet, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen Eigenschaften aufweisen, welche bei natürlichen Prostaglandinen nicht vorhanden sind.
(2) Bronchodilatatorische Wirkung 40
Methode
Die Testverbindungen wurden durch intravenöse Injektion bei Meerschweinchen (Körpergewicht: 400 bis 600 g), welche durch Verabreichung von Natriumpentobarbital anästhesiert worden waren, verabreicht, wobei man 2 bis 3 [xg/kg Histamin 45 durch intravenöse Injektion verabreichte. Das Hemmverhältnis der Zunahme der Luftröhrenresistenz wurde durch die Methode gemäss Konzett-Rössler-Methode [Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 195,71 (1940)] bestimmt.
Resultat 50
Die getesteten Prostaglandine zeigten eine bronchodilatatorische Wirkung bei Meerschweinchen. Die nachstende Tabelle 2 zeigt die Resultate.
Tabelle 2 55
50%ige Hemmdosis (IDS0) bei der Zunahme der Luftwegeresistenz bei Meerschweinchen Arznei ID50 (y/kg i.r.)
Verbindung A 0,019 (0,026 — 0,015)*
Verbindung B 0,014 (0,019 - 0,010) 6„
Verbindung C 0,032 (0,048 - 0,022)
Verbindung D 0,021 (0,035 — 0,013)
Verbindung E 0,039 (0,056 - 0,028)
PGEj 0,14 (0,19 - 0,11)
PGE2 0,21 (0,28 - 0,16) ft5
Isoproterenol 0,08 (0,14 — 0,05)
Salbutamol 0,042 (0,058 — 0,031)
Verbindung A: wie oben
Verbindung B: wie oben
Verbindung C: 9-Oxo-15a-hydroxy-20-isopropyliden-
prost-13(trans)-ensäure,
Verbindung D: 9-Oxo-15a-hydroxy-20-isopropyliden-
prost-5(cis),13(trans)-diensäure. Verbindung E: 9-Oxo-l la,15a-dihydroxy-20-isopropyli-
denprost-5 (eis), 13 (trans)-diensäure. * 95 % Vertrauensgrenze
Aufgrund von Versuchen wurde festgestellt, dass die bronchodilatatorische Wirkung der Verbindungen der Formel I durch einen ß-adrenergischen Blocker, welcher die Wirkung von Sulbutamol und Isoproterenol hemmt, nicht gehemmt wird.
Daher sind die Verbindungen der Formel I wertvolle Arzneimittel sowohl für die Hemmung der gastrischen Sekretion als auch für die Hemmung der Bronchodilatation. Zur Bekämpfung der gastrischen Sekretion kann man die Verbindungen parenteral, z.B. durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen, oder oral, mit Hilfe von Tabletten, Granulaten, Kapseln usw., verabreichen. Die zu verabreichende Dosis schwankt je nach den Bedingungen, wie Alter, Körpergewicht, Verabreichungsart usw. Im allgemeinen liegt die Dosierung in einem Bereiche von ungefähr 0,1 mg bis 15 mg pro Tag bei erwachsenen Personen. Die Verabreichung zur Bronchodilatation erfolgt normalerweise in Form eines Aerosols. Die in diesen Fällen zu verabreichende Dosis hängt von den Bedingungen, wie Alter, Körpergewicht usw., ab, liegt aber im allgemeinen zwischen 20 [xg und 150 |xg pro Tag bei Erwachsenen.
Besondere Beispiele von Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel I finden sich nachfolgend. Insbesondere die folgenden Verbindungen eignen sich hierfür.
(1) 9-Oxo-lla,15a- oder-ß-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-13(trans)-ensäure und die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester davon,
(2) 9-Oxo-l la, 15a- oder -ß-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5(cis),13(trans)-diensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(3) 9-Oxo-lla,15a- oder-ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-iso-propylidenprost-13(trans)-ensäure und die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester davon,
(4) 9-Oxo-lla,15a- oder -ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-iso-propylidenprost-5(cis), 13(trans)-diensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(5) 9-Oxo-l la, 15 a- oder -ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-(l'-methyl)-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(6) 9-Oxo-lla,15a- oder-ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-(l'-methyl)-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester davon,
(7) 9-Oxo-l la, 15a- oder -ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-( 1 ' ,3 ' -dimethyl)-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(8) 9-Oxo-lla,15a- oder-ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-
( 1 ' ,3 '-dimethyl)-isopropylidenprost-5 (eis), 13 (trans)-diensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(9) 9-Oxo-lla,15a- oder-ß-dihydroxy-20-(l'-methyl)-iso-propylidenprost-13(trans)-ensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(10) 9-Oxo-l la, 15a- oder -ß-dihydroxy-20-(l'-methyl)-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(11) 9-Oxo-l la, 15a- oder -ß-dihydroxy-20-(l ',3 '-dime-thyl)-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(12) 9-Oxo-l la,15a- oder-ß-dihydroxy-20-(l',3'-dime-thyl)-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(13) 9-Oxo-15a- oder-ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-
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13(trans)-ensäure und die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester derselben
(14) 9-Oxo-15a- oder-ß-hydroxy-17ß-methyl-20-isopro-pylidenprost-13(trans)-ensäureund deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester,
(15) 9-Oxo-15a- oder-ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Pro-pyl- und Isopropylester,
(16) 9-Oxo-15a- oder -ß-hydroxy-17ß-methyl-20-isopro-pylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure und deren Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(II)
worin A, R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, R5' zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel zu das Wasserstoff atom oder eine Gruppe -OR6 und R6 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeuten, oxydiert, um gelangen:
r-
coor „3
n
/
(III)
VR
worin A, R1, R2, R3, R4, R5' und R6 die obigen Bedeutungen haben, worauf man die gegebenenfalls vorhandenen Schutz-gruppe(n) von der Hydroxylgruppe bzw. den Hydroxylgruppen 45 des erhaltenen Produktes entfernt.
Bezüglich der Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe gibt es keine Limitierung, sofern die Entfernung solcher Schutzgruppen den Rest der Verbindung nicht beeinträchtigt. Die Schutzgruppen können beispielsweise 5- oder 6-gliedrige cyclische Gruppen sein, welche ein Sauerstoff- oder Schwefelatom im Ring enthalten und durch Alkoxyreste substituiert sein können, wie z.B. 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetra-hydrothienyl-, 2-Tetrahydrothiopyranyl- und 4-Methoxytetra-hydropyran-4-ylreste ; geradkettige oder verzweigte Alkylgrup-pen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- und Isopen-tylgruppen, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche Alkoxysubstituenten tragen, wie z.B. Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, n-Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Isobutoxymethyl-, n-Pentoxymethyl-, Isopentoxymethyl-, 1-Äthoxymethyl-, 1-Äthoxypropyl-, 2-Äthoxybutyl- und 1-Äthoxypentylreste; geradkettige oder verzweigte Dialkylsilylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tri-n-propylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Tri-n-butylsilyl-, Triisobutyl-silyl- und Tri-n-pentylsilylreste ; und Carbonsäureesterreste der Formel:
XOCO-
(IV)
50
55
60
worin X eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und n-Pentylgruppen, eine in der ß-Stellung 1 bis 3 Halogenatome enthaltende Äthylgruppe, wie z.B. 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2-Dibromäthyl- und 2-Jodäthylgruppen, Phenylgruppen, welche Substituenten tragen können, wie z.B. die Phenylgruppe, 4-Nitrophenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe und 2,4-Dichlorphenylgruppe, und Aral-kylgruppen, welche substituierte oder unsubstituierte aromatische Ringe und eine Alkylenkomponente mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten, wie z.B. Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-propyl-, Phenylbutyl-, Phenylpentyl-, 4-Nitrobenzyl- und Chlorphenyläthylgruppen. Anstelle der oben erwähnten Schutzgruppen kann man allerdings auch andere Schutzgruppen ver 7 wenden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Oxydation einer Verbindung der oben erwähnten Formel II durch Anwendung eines Oxydationsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Oxydationsmittel kann man vorzugsweise Chromsäure, wie z.B. Chromsäure, Chromsäureanhydrid, ein Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex (Collinsreagens), eine Mischung von Chromsäureanhydrid, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (Jonesreagens), Natriumdichromat und Kaliumdichromat, aktive halogenierte
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organische Verbindungen, wie z.B. N-Bromacetamid, N-Brom- Art der Schutzgruppe ab. Sofern die für die Hydroxylgruppe succinimid, N-Bromphthalimid, N-Chlor-p-toluolsuIfonamid vorhandene Schutzgruppe beispielsweise eine heterocyclische und N-Chlorbenzolsulfonamid, Aluminiumalkoxyde, z.B. Gruppe, z.B. die 2-Tetrahydropyranylgruppe, eine Alkoxysub-
Aluminium-tert.-butoxyd und Aluminium-isopropoxyd, eine stituenten aufweisende Alkylgruppe, z.B. die Methoxymethyl-Mischung von Dimethylsulfoxyd und Dicyclohexylcarbodiimid 5 gruppe, oder eine Alkoxysubstituenten tragende Cycloalkyl-und eine Mischung von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhy- gruppe, z.B. die 1-Methoxycyclohexylgruppe, ist, erfolgt die drid verwenden. Sofern man ein Lösungsmittel zu verwenden Umsetzung leicht, indem man die Verbindung mit einer Säure in beabsichtigt, bestehen hierfür keine Einschränkungen mit der Berührung bringt. Als zu verwendende Säuren kommen beiBedingung allerdings, dass diese Lösungsmittel an der Reaktion spielsweise organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure, Essig-nicht teilnehmen. Bevorzugte Lösungsmittel sind indessen die 10 säure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure und Malonsäure, nachstehend aufgeführten Lösungsmittel. Verwendet man eine oder Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Chromsäure, so wird man vorzugsweise eine organische Säure Schwefelsäure, in Frage. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder eine Mischung einer organischen Säure und eines organi- oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wer-schen Anhydrids, z.B. Essigsäure oder eine Mischung von Essig- den. Man wird aber vorzugsweise ein Lösungsmittel verwenden, säure und Essigsäureanhydrid, oder einen halogenierten Koh- 15 um die Umsetzung glatt vor sich gehen zu lassen. Bezüglich der lenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Tetra- Wahl des Lösungsmittels bestehen keine besonderen Erforderchlorkohlenstoff, verwenden. Verwendet man eine reaktionsfä- nisse. Das Lösungsmittel muss allerdings an der Umsetzung hige, halogenierte organische Verbindung, so wird man Vorzugs- nicht teilnehmen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Wasser, weise ein wässriges organisches Lösungsmittel, z.B. wässriges Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, und Äther, wie Tetrahy-tert.-Butanol, wässriges Aceton oder wässriges Pyridin, verwen- 20 drofuran, Dioxan. Man wird vorzugsweise eine Mischung eines den. Verwendet man andererseits ein Aluminiumalkoxyd, so solchen organischen Lösungsmittels und Wasser verwenden, wird man vorzugsweise einen aromatischen Kohlenwasserstoff, Die Reaktionstemperatur ist gleichfalls nicht von Bedeutung, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwenden. Im Falle der Ver- Doch wird man die Umsetzung vorzugsweise bei einer Tempe-wendung einer Mischung von Dimethylsulfoxyd und Dicyclo- ratur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstempera-hexylcarbodiimid oder Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhy- 25 tur des Lösungsmittels durchführen. Die Umsetzung erfolgt drid bedarf es üblicherweise bei Anwendung eines Überschusses vorzugsweise bei Zimmertemperatur. In jenen Fällen, in denen an Dimethylsulfoxyd keines weiteren Lösungsmittels. Verwen- die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Alkylgruppe, det man ein Aluminiumalkoxyd, so wird man vorzugsweise als z.B. die Methylgruppe, ist, erfolgt die Umsetzung leicht wasserstoffbindendes Mittel einen Überschuss eines Ketons, dadurch, dass man die Verbindung mit einem Borhalogenid, z.B. Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon oder Benzo- 30 z.B. Bortrichlorid oder Bortribromid, in Kontakt bringt. Die chinon, zusätzlich zum oben erwähnten Lösungsmittel verwen- Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines den. Bei dieser Umsetzung ist es erforderlich, dass das Wasser Lösungsmittels erfolgen. Man wird aber mit Vorteil ein gründlich aus dem Reaktionssystem entfernt ist. Verwendet Lösungsmittel verwenden, um die Reaktion glatt verlaufen zu man eine Mischung von Dimethylsulfoxyd und Dicyclohexylcar- lassen. Die Wahl des Lösungsmittels ist gleichfalls nicht von bodiimid, so wird man eine katalj'tische Menge einer Säure, z.B. 35 Bedeutung, doch ist danach zu trachten, dass dieses Lösungs-Phosphorsäure und Essigsäure, und dies in an sich bekannter mittel an der Reaktion nicht teilnimmt. Bevorzugte Lösungsmit-Weise, anwenden. Bei der in Frage kommenden Umsetzung tel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan verwendet man gewöhnlich als bevorzugtestes Oxydationsmittel oder Chloroform. Auch die Reaktionstemperatur ist nicht von eine der Chromsäuren, insbesondere ein Chromsäureanhydrid- Bedeutung, doch wird man vorzugsweise bei relativ niedriger Pyridin-Komplex (Collinsreagens) oder eine Mischung von 40 Temperatur arbeiten, um auf diese Weise Nebenreaktionen zu Chromsäureanhydrid, konz. Schwefelsäure und Wasser (Jones- vermeiden. Die bevorzugten Temperaturbereiche liegen bei reagens). Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, — 30° C und Zimmertemperatur. In jenen Fällen, in denen die doch wird man vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise eine Trial-arbeiten, um auf diese Weise Nebenreaktionen zu vermeiden. kylsilylgruppe, z.B. die Trimethylsilylgruppe, ist, kann man die Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich in einem Bereiche 45 Umsetzung leicht dadurch durchführen, dass man die Verbin-zwischen — 20° C und Zimmertemperatur und vorzugsweise in dung mit Wasser oder mit entweder eine Säure oder eine Base einem Bereiche zwischen 0° C und Zimmertemperatur. Die enthaltendem Wasser in Berührung bringt. Als Säure und
Reaktionsdauer hängt vorwiegend von der Reaktionstempera- Basen, welche im Wasser vorhanden sein können, kommen tur und der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab, liegt organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propion-
aber im allgemeinen in einem Bereiche zwischen 5 Minuten und 50 säure, Buttersäure, Oxalsäure und Malonsäure, und als Mine-2 Stunden. raisäuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und
Nach beendeter Umsetzung kann die bei der Oxydation Schwefelsäure in Frage. Ferner kann man auch ein Hydroxyd erhaltene, gewünschte Verbindung in an sich bekannter Weise eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, z.B. Kaliumhydroxyd oder aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. So kann man bei- Calciumhydroxyd, oder ein Carbonat eines Alkali- oder Erdal-spielsweise nach beendeter Umsetzung ein organisches 55 kalimetalls, z.B. Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, ver
Lösungsmittel, z.B. Äther, dem Reaktionsgemisch zugeben und wenden. Verwendet man als Lösungsmittel Wasser, so braucht die unlöslichen Bestandteile abfiltrieren. Der anfallende organi- man keine weiteren Lösungsmittel. Andere Lösungsmittel sind sehe Lösungsmittelteil kann gewaschen und getrocknet und Mischungen von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel,
hierauf das Lösungsmittel aus der organischen Lösungsmittel- wie z.B. einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder schicht abdestilliert werden ; auf diese Weise wird die 60 mit einem Alkohol, z.B. einem Methanol oder Äthanol. Auch gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene, gewünschte bezüglich der Reaktionstemperatur sind keine Beschränkungen Verbindung lässt sich erforderlichenfalls in an sich bekannter vorgeschrieben. Gewöhnlich wird man aber die Umsetzung bei Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder durch Zimmertemperatur durchführen. In jenen Fällen, in denen die Dünnschichtchromatographie, weiter reinigen. Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe entweder ein Kohlensäu-
65 rerest eines Esters, z.B. der Äthoxycarbonylrest, ist, kann man Die zur Entfernung der Schutzgruppe aus der Hydroxyl- die Umsetzung leicht so durchführen, dass man die Verbindung gruppe der Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen mit einer Säure oder einer Base in Berührung bringt. Eine zu
Formel III zur Anwendung gelangende Reaktion hängt von der verwendende Säure bzw. Base ist vorzugsweise eine Mineral-
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säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder ein Hydroxyd eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd,
oder ein Carbonai eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat. Die Umsetzung kann vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt werden. Sie kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, doch wird das Lösungsmittel vorzugsweise so sein, dass es die Umsetzung glatt durchführen lässt. Bezüglich des zu verwendenden Lösungsmittels bestehen i keine Einschränkungen. Es soll allerdings an der Umsetzung nicht teilnehmen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind vorzugsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, sowie Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, und Mischungen von Wasser und einem der soeben genannten organischen Lösungs- 1 mittel. Auch bezüglich der Reaktionstemperatur sind keine besonderen Einschränkungen erforderlich. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer hängt zur Hauptsache von der Art der zu entfernenden Schutzgruppe ab.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel I lassen sich jene Verbindungen, bei welchen das Symbol R2 das Wasserstoffatom darstellt, in üblicher Weise in die entsprechenden Salze überführen.
Hinzu kommt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise Mischungen der verschiedenen geometrischen Isomeren und/oder optischen Isomeren sind, die man in an sich bekannter Weise isolieren bzw. aufspalten kann.
Die Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel II, welche man als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren verwendet, sind ebenfalls neue Verbindungen und können nach den folgenden Reaktionsschemen hergestellt werden.
{1) Herstellung der Ausgangsverbindungen der obigen Formel II, worin das Symbol A die Äthylengruppe und das Symbol R5 eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten:
cor'
(ch2)6coor
10
coor-
(v)
1. Stufe
■->
r7-c=z i (ch2)6c00r
10
r110
coor
9
(vi) 4 2.Stufe r7-c=z r110
(ch2)6coor
13
R7-C=Z
ch2oh
3.Stufe
xch2)6c00r
12
coor-
(viii)
(vii)
4.Stufe
(ch2)6coor15
• 5.Stufe ch2oh
OCOR'
(ch2)6coor
13
ch20h
(ix)
(x)
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8
6.Stufe
H'
(xiii) (xiv)
10.Stufe v
oh
(ii)
In den obigen Formeln haben die Symbole A, R1, R2, R3, Schutzgruppen. Sie sollen aber die übigen Komponenten nicht R4, R5' und R6 die obigen Bedeutungen. beeinträchtigen und in einem späteren Zeitpunkt sich durch ein
Die für die Hydroxylgruppe vorhandene Schutzgruppe R6 Wasserstoffatom ersetzen lassen. Solche Schutzgruppen sind ist eine solche, welche sich nicht gleichzeitig entfernen lässt, beispielsweise Kohlenwasserstoffgruppen, wie z.B. Methyl-,
wenn R7CO- eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe 55 Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Phenyl- oder darstellt. R7 ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, Benzylreste, halogenierte Alkylreste, wie z.B. 2,2,2-Trichlor-z.B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso- äthylreste, oder heterocyclische Reste, wie z.B. 2-Tetrahydro-butyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylrest. Die Symbole Rs und Ru pyranyl-, 2-Tetrahydrothiopyranyl-, 2-Tetrahydrofuranyl- und sind Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen. Bezüglich dieser 4-Methoxytetrahydropyran-4-ylgruppen. Die oben erwähnten Schutzgruppen bestehen keine Einschränkungen, sofern sie sich fi0 Schutzgruppen sind aber nicht die einzigen, welche verwendet in bezug auf die anderen Komponenten inert verhalten und werden können. Das Symbol R12 ist das Wasserstoffatom oder diese Schutzgruppe sich später durch das Wasserstoffatom eine Gruppe, wie sie zuvor als Schutzgruppe für die Carboxyl-
ersetzen lässt. Solche Schutzgruppen sind beispielsweise jene, gruppe erwähnt worden ist. Das Symbol Z stellt eine Schutz-wie sie für das Symbol R5 erwähnt worden sind. Das Symbol R9 gruppe für die Carboxylgruppe dar. Bezüglich der Schutzgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. der 6y für die Carbonylgruppe bestehen keine einschränkenden Mass-Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylrest. Die Symbole R10 nahmen, doch soll auch diese Schutzgruppe die übrigen Kompound R13 sind Schutzgruppen für die Carboxylgruppen. Für die nenten der Verbindung nicht beeinträchtigen und sich in einem Carboxylgruppe bestehen keine Einschränkungen bezüglich der späteren Zeitpunkte entfernen lassen. Eine solche Schutzgruppe
9
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ist beispielsweise eine Hydroxyiminogruppe, welche ein Oxim bildet, eine Dialkoxygruppe, z.B. die Dimethoxy- oder Diäth-oxygruppe, eine Alkylendioxygruppe, z.B. die Methylendioxy-oder Äthylendioxygruppe, oder eine Alkylendithiogruppe, z.B. die Trimethylendithiogruppe. Bezüglich dieser Schutzgruppen- 5 können aber auch andere Gruppen verwendet werden.
Jede der oben erwähnten Stufen wird weiter unten in ausführlicher Weise beschrieben werden, wobei man sich auf bekannte Verbindungen der allgemeinen Formel V, wie sie in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 57 958/73 geoffenbart 10 worden sind, beziehen wird.
Die erste Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI und kann durchgeführt werden, indem man die Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel V schützt und nötigenfalls eine solche 15 Schutzgruppe durch die Hydroxylgruppe ersetzt.
Die Reihenfolge der Umsetzung bezüglich der oben erwähnten Einführung einer Schutzgruppe bzw. der Einführung eines Substituenten lässt sich variieren. Die Umsetzung zum Schützen der Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemei- 20 nen Formel V erfolgt dadurch, dass man eine solche Verbindung mit einer Verbindung in Berührung bringt, welche in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels eine Schutzgruppe für die Carbonylgruppe zu bilden vermag. Die für die Bildung einer Schutzgruppe für die Carbonylgruppe verwendete Verbin- 25 dung kann beispielsweise ein ein Hydroxylamin bildendes Oxim, z.B. Hydroxylamin, Methylhydroxylamin oder Natrium-hydroxylaminsulfat, ein einen Orthoameisensäureester bildendes Ketal, z.B. Orthoameisensäuremethylester oder Orthoamei-sensäureäthylester, ein ein Alkylenglycol bildendes cyclisches 30 Ketal, z.B. Methylenglycol oder Äthylenglycol, oder ein ein Alkylendithioglycol bildendes cyclisches Thioketal, z.B. Äthy-lendithioglycol oder Trimethylenthioglycol, sein. Die Reaktion schwankt je nach der Art der für die Bildung der Schutzgruppe für die Carbonylgruppe verwendeten Verbindung. 35
Die Substitutionsreaktion für das Symbol R8, nämlich die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel V, kann dadurch geschehen, dass man die Schutzgruppe R8 von der Hydroxylgruppe entfernt und diese Verbindung mit einer Verbindung in Berührung bringt, welche 40 eine bevorzugte Schutzgruppe zu bilden vermag.
Die zweite Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel VII. Diese Reaktionsstufe umfasst eine Umsetzung, welche nötigenfalls die Schutzgruppe R10 aus der Carboxylgruppe einer Verbindung 45 der allgemeinen Formel VI entfernt. Diese Umsetzung wird je nach Fall durchgeführt werden. In der anschliessenden dritten Stufe, nämlich der Reduktionsreaktion, wird man zu einer höheren Ausbeute gelangen, wenn man die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, nämlich R10, vor der Reduktion entfernt. Diese Umsetzung schwankt je nach der Art der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe.
Die dritte Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII und lässt sich so durchführen, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel VII reduziert und hierauf nötigenfalls in jenen Fällen, in denen das Symbol R12 das Wasserstoffatom darstellt, die Carboxylgruppe schützt. Die Reduktion erfolgt im allgemeinen unter Verwendung eines Reduktionsmittels in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Die vierte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel IX und kann so durchgeführt werden, dass man die Schutzgruppe aus der Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII entfernt. Die Umsetzung für die Entfernung der Schutzgruppe aus der geschützten Carbonylgruppe schwankt je nach der Art der Schutzgruppe.
Die fünfte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel X und kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel IX oxydiert. Diese Umsetzung kann so durchgeführt werden, dass man eine solche Verbindung mit einem Peroxyd in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels in Berührung bringt. Das verwendete Peroxyd ist vorzugsweise eine organische Persäure, wie z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perlaurinsäure, Percam-phersäure, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorper-benzoesäure oder Monoperphthalsäure oder aber Wasserstoffperoxyd. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels geschehen.
Die sechste Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI und kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel X oxydiert. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Oxydationsmittels. Sowohl das verwendete Oxydationsmittel als auch die Reaktionsbedingungen sind dieselben, wie sie weiter oben für die Umsetzung der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III erwähnt worden sind, bei welcher man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oxydiert.
Die siebte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XII und lässt sich so durchführen, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XI mit einem Wittigrea-gens der nachstehenden allgemeinen Formel:
1 Ii (r 0).
(XV)
worin R1, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, R14 einen Alkylrest, z.B. den Methylrest, oder einen Arylrest, z.B. den Phenylrest, und Mj® ein Metallion, z.B. das Natrium-, Kaliumoder Lithiumion, bedeuten, umsetzt. Hierfür kann man beliebige Lösungsmittel verwenden, wie sie für die üblichen Wittig- ( reaktionen beschrieben worden sind.
Die achte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII und lässt sich so durchführen, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XII reduziert. Diese Umsetzung erfolgt dadurch, dass man ein Reduktionsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels einsetzt. Hierfür kann man beliebige Reduktionsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass sie die Carbonylgruppe in eine Hydroxylgruppe und dies ohne Reduktion der Doppelbindung überzuführen vermögen. Solche Reduktionsmittel sind vorzugsweise Metallhydride, wie
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10
Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, Lithium-trimethoxyaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Lithium-9b-boraperhydrophenalenhydrid. Diese Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die neunte Arbeitsstufe führt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV und lässt sich so durchführen, dass der Substituent Rn der Schutzgruppe in eine Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII übergeführt und diese Hydroxylgruppe geschützt wird. Bezüglich dieser Schutzgruppe bestehen keine Beschränkungen, vorausgesetzt, dass sie nicht entfernt wird, wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, nämlich die Gruppe R7CO-, nachträglich entfernt wird. Diese Umsetzung erfolgt dadurch, dass man die Schutzgruppe R11 entfernt und hierauf die so erhaltene Verbindung mit einer solchen Verbindung in Berührung bringt, welche eine bevorzugte Schutzgruppe zu bilden vermag. Die die Bildung einer Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe zu bilden vermögende Verbindung und die zur Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen sind dieselben, wie sie weiter oben für die erste Arbeitsstufe beschrieben worden sind.
Die zehnte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel II und kann so durchgeführt werden, dass man die Schutzgruppen R7CO- und R13 aus den Hydroxyl- bzw. Carboxylgruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV entfernt und nötigenfalls die Carboxylgruppen verestert. In gewissen Fällen kann die
Umsetzung für die Entfernung der Schutzgruppe R13 aus der Carboxylgruppe nach der Umsetzung für die Entfernung der Schutzgruppe R7CO- aus der Hydroxylgruppe nicht erforderlich sein, und ist deswegen, weil in gewissen Fällen die Schutz-s gruppe R13 gleichzeitig aus der Carboxylgruppe entfernt wird, wenn die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe R7CO-aus der Hydroxylgruppe durchgeführt wird.
Die Umsetzung für die Entfernung der Schutzgruppe R7CO- aus der Hydroxylgruppe lässt sich leicht so durchführen, io dass man die Verbindung mit einer Säure oder einer Base behandelt.
Die Umsetzung für die Entfernung der Schutzgruppe R13 aus der Carboxylgruppe schwankt je nach der Art der Schutzgruppe.
15 Die Umsetzung für die Veresterung der Carboxylgruppe, welche man nötigenfalls durchführt, erfolgt dadurch, dass man eine solche Verbindung mit einem Veresterungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels behandelt. Bezüglich des zu verwendenden Veresterungsmittels beste-20 hen keine Beschränkungen, vorausgesetzt, dass es sich um ein Veresterungsmittel handelt, weiches bei der Umsetzung für die Überführung einer Carboxylgruppe in eine Alkoxycarbonyl-gruppe verwendet wird.
25 (2) Herstellung der Ausgangsverbindungen der obigen allgemeinen Formel II, worin das Symbol A die eis- Vinylengruppe und das Symbol R5' eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten:
15
E J0 CHO
OR6 R1
(XX)
(II)
11
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In den obigen Formeln haben die Symbole A, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben erwähnten Bedeutungen. Das Symbol R15 bezeichnet eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe,
wobei keine spezifische Begrenzung bezüglich dieser Schutzgruppe vorgeschrieben wird, vorausgesetzt, dass sie andere 5 Komponenten der Verbindung dann nicht beeinträchtigt, wenn die Umsetzung zum Ersatz der Schutzgruppe durch das Wasserstoffatom in einem späteren Zeitpunkt stattfindet. Diese Schutzgruppe ist dieselbe wie jene, welche zuvor für das Symbol R6 beschrieben worden ist. 10
Jede der Stufen wird unter Bezugnahme auf die bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, wie sie in J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969), beschrieben sind, erläutert.
Die erste Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel XVII und lässt sich so 15 durchführen, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XVI mit einem Wittigreagens der oben erwähnten allgemeinen Formel XV umsetzt. Diese Reaktionsbedingungen sind dieselben wie jene bei der siebten Stufe bei der Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allge- 20 meinen Formel XII.
Die zweite Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XVIII und lässt sich so durchführen, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XVII reduziert. Dabei 25 werden die gleichen Reaktionsbedingungen zur Anwendung gelangen, wie bei der achten Arbeitsstufe für die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XIII beschrieben worden ist.
Die dritte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer 30 Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XIX und lässt sich so durchführen, dass man den Rest Rls der Schutzgruppe in eine Hydroxylgruppe einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XVIII überführt und die Hydroxylgruppe der so erhaltenen Verbindung schützt. Dabei werden die gleichen Reaktionsbedingungen wie jene in der neunten Stufe für die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XIV angewandt.
Die vierte Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XX und lässt sich so durchführen, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XIX reduziert.
Die fünfte Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel II und lässt sich so durchführen, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XX mit einem Wittigreagens der folgenden allgemeinen Formel:
(Ri6)3p@—©CH-(CH2)3-COOM2 (XXI)
worin R16 eine Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, oder eine Alkylgruppe, beispielsweise die n-Butylgruppe, und M2 ein Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, bedeuten, umsetzt, die so erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einer Säure in an sich bekannter Weise in eine freie Säure überführt und nötigenfalls die Carboxylgruppe der erhaltenen freien Säure verestert.
Die Reaktion für die Veresterung der Carboxylgruppe der erhaltenen freien Säure, die man nötigenfalls durchführt, erfolgt dadurch, dass man die freie Säure mit einem Veresterungsmittel behandelt. Die hierfür zur Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen sind dieselben wie in der zehnten Arbeitsstufe für die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel II.
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12
(3) Herstellung von Ausgangsverbindungen der obigen Formell!, worin A die Äthylengruppe und R5' das Wasserstoffatom bedeuten:
0
M
1.Stufe ch2oh
(xxii)
or
18
0
fi ch20r
(xxvt)
2.Stufe
->
16
ch20r (xxiii)
coor
17
^.Stufe oh oh
H
16
ch2or
(xxiv)
3.Stufe ch or 2
(xxv)
coor
17
5.Stufe or
18
coor
17
ch2oh
(xxvii)
6.Stufe or
18
ch20h coor
17
(xxviii)
13
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Y
7.Stufe
OR
18
OR
18
COOR
8.Stufe
COOR
17
OR
18
V
9.Stufe
OR
18
COOR
17
IO. Stufe )
OR6 R1
11.Stufe
COOR
In den obigen Formeln haben die Symbole R1, R2, R3, R4 und R6 die oben erwähnten Bedeutungen. Das Symbol R6, welches die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, sollte indessen unverändert bleiben, während der Rest R18 der Schutzgruppe für eine andere Hydroxylgruppe entfernt wird. Jedes der Symbole R16 und R18 bedeutet eine Schutzgruppe für die jeweiligen Hydroxylgruppen. Dabei kann es sich um beliebige Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen handeln, vorausgesetzt, dass sie die übrigen Komponenten dann nicht beeinträchtigen, wenn die besagte Schutzgruppe in einem späteren Zeitpunkt durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. Solche Schutzgruppen sind beispielsweise jene, wie sie zuvor für das
(II)
Symbol R6 erwähnt worden sind. Die Schutzgruppe R18 ist vorzugsweise eine Acylgruppe, z.B. der Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Benzoyl-, 4-Nitroben-zoyl-, 2-ChIorbenzoyl-, 2,4-Dichlorbenzoyl- und Phenylacetyl-rest. Das Symbol R17 stellt eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe dar. Auch diesbezüglich bestehen keine Einschränkungen hinsichtlich der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, vorausgesetzt, dass die anderen Komponenten während des späteren Ersatzes der besagten Schutzgruppe durch das Wasserstoffatom nicht beeinträchtigt werden. Solche Schutzgruppen sind beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Phenyl- oder
621 773
14
Benzylrest, halogenierte Alkylreste, wie z.B. der 2,2,2-Trichlor-äthylrest, oder heterocyclische Reste, wie z.B. die 2-Tetrahy-dropyranyl-, 2-Tetrahydrothiopyranyl-, 2-Tetrahydrofuranyl-und 4-Methoxytetrahydropyran-4-ylgruppe. Die Erfindung sei aber keineswegs auf die soeben erwähnten Schutzgruppen be- 5 schränkt.
Jede der oben erwähnten Arbeitsstufen wird nachstehend näher erläutert, wobei man sich auf bekannte Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, wie sie in Tetrahedron Letters, 1972, 115, beschrieben sind, bezieht. 10
Die erste Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel XXIII und umfasst die Umsetzung für die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXII, worin die Hydroxylgruppe geschützt ist. Die zweite Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Ver- 15 bindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXIV und lässt sich so durchführen, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXIII reduziert. Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Reduktionsmittels. Als Reduktionsmittel wird man vorzugsweise ein Metallhydrid, z.B. Diiso- 20 butylaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid oder Lithium-trimethoxyaluminiumhydrid verwenden.
Die dritte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXV und 25 kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXIV mit einem Wittigreagens der folgenden allgemeinen Formel:
wendet man eine katalytische Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle oder Platinoxyd, an.
Die siebte Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXIX und kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXVIII oxydiert. Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Oxydationsmittels. Bei dieser Umsetzung verwendet man die gleichen Oxydationsmittel und die gleichen Reaktionsbedingungen, wie dies weiter oben für die Umsetzung zwecks Oxydation einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel II zur Bildung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel III beschrieben worden sind.
Die achte Stufe bezieht sich auf die Herstellung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXX und kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXIX mit einem Wittigreagens der folgenden allgemeinen Formel:
(R19)3P®—©CH-(CH2)3—COOM3
(XXXIII)
worin das Symbol R19 eine Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, oder eine Alkylgruppe, wie z.B. die n-Butylgruppe, und das Symbol M3 ein Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, bedeuten, umsetzt, worauf man die
35
so erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einer Säure m an sich bekannter Weise in die freie Säure überführt und die Carboxylgruppe der erhaltenen freien Säure schützt.
Die Reaktion zum Schützen der Carboxylgruppe erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, indem 40 man die Verbindung mit einer solchen Verbindung in Berührung bringt, welche eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe zu bilden vermag.
Die vierte Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXVI 45 und kann so durchgeführt werden, dass man die Hydroxylgruppe einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXV schützt.
Die fünfte Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXVII 50 und kann so durchgeführt werden, dass man die Schutzgruppe R16 von der Hydroxylgruppe einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXVI entfernt. Sowohl die Säuren als auch die Basen und die Reaktionsbedingungen für diese Umsetzung sind dieselben, wie sie weiter oben für die Umset- 5 5 zung bezüglich der Entfernung der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel III beschrieben worden sind.
Die sechste Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel 6Q XXVIII und kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXVII reduziert. Diese Umsetzung erfolgt unter Verwendung eines Reduktionsmittels in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Reduktionsmittel kann man beliebige Reduktionsmittel ver- (,5 wenden, vorausgesetzt, dass sie solcher Art sind, dass sie die Doppelbindung in eine Äthylengruppe überzuführen vermögen, ohne aber die Carbonylgruppe zu reduzieren. Vorzugsweise worin die Symbole R1, R3 und R4 die oben erwähnten Bedeutungen haben und R20 eine Alkylgruppe, z.B. die Methylgruppe, oder eine Arylgruppe, z.B. die Phenylgruppe, und das Symbol M®ein Metallion, z.B. das Natrium-, Kalium- oder Lithiumion, bedeuten, umsetzt.
Die neunte Stufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXXI und kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXX reduziert. Diese Umsetzung erfolgt unter Verwendung eines Reduktionsmittels in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Hierfür kann man beliebige Reduktionsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass sie solcher Art sind, dass sie die Carbonylgruppe in eine Hydroxylgruppe überzuführen vermögen, ohne aber die Doppelbindung zu reduzieren. Solche Reduktionsmittel sind vorzugsweise Metallhydride, wie z.B. Borhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium-tri-tert.-but-oxyaluminiumhydrid, Lithium-trimethoxyaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithium-9b-boraperhydrophena-lenhydrid.
Die zehnte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXXII und kann so durchgeführt werden, dass man die Hydroxylgruppe einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXXI schützt. Zum Schützen der Hydroxylgruppe kann man eine beliebige Schutzgruppe verwenden, vorausgesetzt, dass sie nicht gleichzeitig dann beseitigt wird, wenn das Symbol R18 der Schutzgruppe für eine andere Hydroxylgruppe in einem späteren Zeitpunkt entfernt wird. Die die Schutzgruppe zu bilden vermögende Verbindung und die Reaktionsbedingungen sind dieselben, wie sie weiter oben im Zusammenhang mit der ersten Arbeitsstufe beschrieben worden sind.
Die elfte Stufe bezieht sich auf die Herstellung der oben erwähnten allgemeinen Formel II und kann so durchgeführt werden, dass man die Schutzgruppen R18 und R17 aus den Hydroxyl- und Carboxylgruppen von Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel XXXII entfernt und hierauf nötigenfalls die Carboxylgruppe der so erhaltenen Verbindung verestert. In gewissen Fällen mag die Reaktion für die Entfer
15
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nung der Schutzgruppe R17 aus der Carboxylgruppe nicht erforderlich sein, nachdem die Umsetzung für die Entfernung der Schutzgruppe R18 von der Hydroxylgruppe durchgeführt worden ist, und dies deswegen, weil in gewissen Fällen die Schutzgruppe R17 gleichzeitig von der Carboxylgruppe entfernt wird, während die Umsetzung für die Entfernung der Schutzgruppe R18 von der Hydroxylgruppe durchgeführt wird.
Die Umsetzung für die Entfernung der Schutzgruppe R18 aus der Hydroxylgruppe lässt sich leicht so durchführen, dass man die Verbindung mit entweder einer Base oder einer Säure behandelt.
Die Reaktion für die Entfernung der Schutzgruppe R17 aus der Carboxylgruppe schwankt je nach der Art der Schutzgruppe.
Die Umsetzung für die Veresterung der Carboxylgruppe, ? welche nötigenfalls durchgeführt wird, erfolgt dadurch, dass man eine solche Verbindung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Veresterungsmittel behandelt.
(4) Herstellung von Ausgangsverbindungen der obigen For-i o mei II, worin das Symbol A die eis- Vinylengruppe und das Symbol R5' das Wasserstoffatom bedeuten:
ch20h
00R
17
1.Stufe coor17
(XXVII)
■V/x/"'
.cook
4.Stufe v
(XXXV)
3.stufe
2.Stufe
17
or
18
\T \=/nv/ncoor17
Ty^v
0
(xxxvi)
(XXXVIII)
(II)
In den obigen Formeln haben die Symbole R1, R2, R3, R4, gemeinen Formel XXVII bezieht, welche in der oben erwähnten R6, R17 und R18 die oben erwähnten Bedeutungen. (,5 fünften Arbeitsstufe erhalten werden.
Jede der soeben erwähnten Arbeitsstufen wird nachstehend Die erste Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung von ausführlich beschrieben, wobei man sich hinsichtlich der Aus- Verbindungen der obigen allgemeinen Formel XXXV und lässt gangsverbindungen auf Verbindungen der oben erwähnten all- sich so durchführen, dass man eine Verbindung der oben
621773 16
erwähnten allgemeinen Formel XXVII oxydiert. Die Reak- Oxo-1 la,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-iso-
tionsbedingungen sind dieselben wie in der siebten Stufe für die propylidenprost-13(trans)-ensäure als Öl erhält.
Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1745,1712.
Formel XXIX. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
Die zweite Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung s 0,90 (3H, Dublett, J=6 Hz),
einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel 5,0 (1H, Triplett, J=6 Hz),
XXXVI und lässt sich so durchführen, dass man eine Verbin- 5,55 (2H, Multiplett).
dung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXXV mit (2) In einem Gemisch von 15 ml Essigsäure, 15 ml Wasser einem Wittigreagens der oben erwähnten allgemeinen Formel und 5 ml Tetrahydrofuran werden 652 mg 9-Oxo-l la,15a-di-XXXIV umsetzt. Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie iq (2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-in der oben erwähnten achten Arbeitsstufe für die Herstellung 13(trans)-ensäure gelöst, worauf man die erhaltene Lösung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel während 472 Stunden bei 35° C rührt. Nach beendeter Umset-
XXX. zung wird das Reaktionsgemisch nach der Zugabe von Wasser
Die dritte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung von rnit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewa-Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel is sehen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das
XXXVII und kann so durchgeführt werden, dass man eine Lösungsmittel wird aus dem Extrakt verdampft, wobei man Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXXVI 640 mg eines Rückstandes erhält. Dieser Rückstand wird hierreduziert. Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie in der auf jn einer mit Kieselgel beschickten Säule gereinigt, wobei neunten Arbeitsstufe für die Herstellung einer Verbindung der man 210 mg 9-Oxo-l la,15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopro-oben erwähnten allgemeinen Formel XXXI. 20 pylidenprost-13(trans)-ensäure in Form eines Öls erhält.
Dievierte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung der IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm"1:3380,1735,1710. oben erwähnten allgemeinen Formel XXXVTII und kann so NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
durchgeführt werden, dass man die Hydroxylgruppe einer Ver- o,90 (3H, Dublett, J=6 Hz),
bindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXXVII \ ;5g (3H, Singulett),
schützt. Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie in der 25 (3H, Singulett),
zehnten Arbeitsstufe für die Herstellung einer Verbindung der 4^0 (2H, Multiplett),
oben erwähnten allgemeinen Formel XXXII. 5,57 (2H, Multiplett).
Die fünfte Arbeitsstufe bezieht sich auf die Herstellung (3) Kaliumsalz einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel II In 10 ml 30 %igem wässrigem Alkohol werden 408 mg der und kann so durchgeführt werden, dass man die Schutzgruppen 30 nach den obigen Angaben erhaltenen Carbonsäure gelöst. Diese R18 und R17 aus der Hydroxyl- bzw. Carboxylgruppe einer Lösung wird dann mit 100 mg Kaliumhydrogencarbonat in
Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel XXXVIII 10 ml 30%igem wässrigem Methanol versetzt und das erhaltene entfernt und hierauf nötigenfalls die Carboxylgruppe der erhal- Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, tenen Verbindung verestert. Die Reaktionsbedingungen sind Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel bei niedri-dieselben wie in der elften Arbeitsstufe für die Herstellung einer ss ger Temperatur verdampft, wobei man 507 mg des Kaliumsal-Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel II. zes der 9-Oxo-lla,15<x-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropyli-
In den oben erwähnten Arbeitsstufen lässt sich jede der denprost-13(trans)-ensäure als Öl erhält.
gewünschten Verbindungen dadurch isolieren, dass man das IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1595. Reaktionsgemisch in üblicher Weise nach vollendeter Umsetzung behandelt. Die so erhaltenen, erwünschten Verbindungen 40
können anschliessend durch an sich bekannte Methoden, wie Beispiel z z.B. Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatogra- 9-Oxo-lla,15ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-,sopropylidenprost-phie, gereinigt werden. 13(trans)-ensdure
Überdies werden die so erhaltenen, gewünschten Verbin- ^ TP* ^ß-Hydroxy-l la, 15ß-di-(2-tetrahydropyranyl-
dungen in Form von Mischungen von verschiedenen geometri- 45 oxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure sehen Isomeren und/oder optischen Isomeren erhalten, die man werden in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1-(1) isolieren oder durch eine geeignete synthetische Stufe aufspal- umgesetzt und behandelt, wobei man 750 mg 9-Oxo-l lex, 15ß-tenkann di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyhden-
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele näher prost-13(trans)-ensäure als Öl erhält.
erläutert. 50 IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm !: 1739,1708.
NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
Beispiel 1 0,90 (3H, Dublett, 3=6 Hz),
9-Oxo-l la, 15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost- 5,03 (1H, Triplett, J=6 Hz),
13(trans)-ensäure 5,50 (2H, Multiplett).
(1) In 20 ml Aceton löst man 766 mg 9ß-Hydroxy-lla,15a-55 (2) 750 9.0x0-i 1 a, 15ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliclen- I7ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure werden
Pr°tl3 tra^'enSaUre- Dl,eSeJ V0SU"g g!btAmc£!n bel ~11 blS in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel l-(2) umgesetzt -13; C,Lml Jonesreagens (erhalten durch Auflosen von und behande]t; wobei man 163 9.0xo.1 lajl5ß.dihydroxy.
26,72 g Chromsaureanhydrid in 23 ml Schwefelsaure und l7ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure als Öl eranschliessendes Vermischen mit einer bestimmten Menge Was- 00 Jjgjt ser, bis die Gesamtmenge 100 ml erreicht hat) hinzu und rührt das erhaltene Gemisch während 20 Minuten. Nach beendeter IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400,1730, 968.
Umsetzung wird der Uberschuss des Reaktionsmittels durch NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
Zugabe von Isopropylalkohol zersetzt und die Lösungnach 0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
Zugabe von Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt fi.s 1,58 (3H, Singulett),
wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsul- 1,64 (3H, Singulett),
fat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter verminder- 4,10 (2H, Multiplett),
tem Druck aus dem Extrakt verdampft, wobei man 652 mg 9- 5,66 (2H, Multiplett).
17
621773
Beispiel 3
9-Oxo-l la, 15a-dihydroxy-l 7ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester
(1) 351 mg 9ß- Hydroxy-lla, 15a-di-(2-tetrahydropyranyl-oxy)- 17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäureme-thylester werden in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1-(1) umgesetzt und behandelt, wobei man 298 mg 9-Oxo-
11 a, 15 a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17 ß-methyl-20 -isopro-
pylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1746.
NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
3,68 (3H, Singulett),
5,01 (1H, Triplett, J=6 Hz),
5,55 (2H, Multiplett).
(2) 280 mg 9-Oxo-l la,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17 ß-methyl-20-isopropylidenprost-13 (trans)-ensäuremethyl-ester werden in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel l-(2) umgesetzt und behandelt, wobei man 71 mg 9-Oxo-l la, 15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-e .isäu-remethylester als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxcm-1: 3380,1735.
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, J=6 Hz),
3,67 (3H, Singulett),
5,57 (2H, Multiplett).
Beispiel 4
9-Oxo-l 1 a,l 5a-dihydroxy-l 7ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(eis), 13 (trans)-dietisäure
(1) In 20 ml Aceton löst man 750 mg 9a-Hydroxy-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopro-pylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure, worauf man die erhaltene Lösung nach der Zugabe von 1 ml Jonesreagens bei ungefähr —13° C während 20 Minuten rührt. Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige Reaktionsmittel durch Zugabe von Isopropylalkohol zersetzt. Die Lösung wird dann nach der Zugabe von Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft, wobei man 631 mg 9-Oxo-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17 ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis), 13(trans)-diensäure als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1745,1710. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz).
(2) In einem Gemisch von 15 ml Essigsäure, 15 ml Wasser und 5 ml Tetrahydrofuran löst man 625 mg 9-Oxo-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure, worauf man die Lösung während 4 Stunden bei 35° C rührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt verdampft, wobei 610 mg Rückstand zurückbleiben. Dieser Rückstand wird hierauf in einer mit Kieselgel beschickten Säule gereinigt, wobei man 203 mg 9-Oxo-
11 a, 15 a-dihydroxy-17 ß-methyl-20-isopropylidenprost-
5(cis),13(trans)-diensäure als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm"1: 3380,1740,1710.
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1,59 (3H),
1,65 (3H),
4,11 (2H, Multiplett),
5,38 (2H, Multiplett),
5,65 (2H, Multiplett).
Beispiel 5
9-Oxo-l 1 a, 15ß-dihydroxy-l 7ß-methyl-20-isopropylidenprost-5 (eis), 13 (trans)-diensäure
( 1 ) 9a-Hydroxy-11 a, 15ß-di-(2-tetrahydropyrany Ioxy)-5 17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 4-(l) umgesetzt, wobei man 9-Oxo-lla,15ß-di-(2-tetrahydropyranyIoxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure als Öl erhält.
io IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1 :1745,1710. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz).
(2) 9-Oxo-l la,15ß-di-(2-tetrahydropyranyIoxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5 (eis), 13 (trans)-diensäure wird 15 in der gleichen Weise wie in Beispiel 4-(2) umgesetzt, wobei man 9-Oxo-11 a, 15 ß-dihydroxy-17 ß-methyl-20-isopropyliden-prost-5(cis),13(trans)-diensäure als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v^cm"*1: 3380,1730,1710.
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
20 0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1,59 (3H, Singulett),
1,63 (3H, Singulett),
4,15 (2H, Multiplett),
5,43 (2H, Multiplett),
5,69 (2H, Multiplett).
25
Beispiel 6
9-Oxo-l la, 15a-dihydroxy-l 7ß-methyl-20-isopropylidenprost-5 (eis), 13(trans)-diensäuremethylester 30 (1) 751 mg 9a-Hydroxy-l la, 15a-di-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-dien-säuremethylester werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 4-(l) umgesetzt, wobei man 630 mg 9-Oxo-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-35 5(cis),13(trans)-diensäuremethylester als Öl erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1745.
NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, J=6 Hz),
3,67 (3H, Singulett).
40 (2) 610 mg 9-Oxo-l la,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-methylester werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 4~(2) umgesetzt, wobei man 190 mg 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure-45 methylester als öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400,1736. NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, 6 Hz),
1,58 (3H, Singulett),
50 1,60 (3H, Singulett),
3,67 (3H, Singulett),
5,38 (2H, Multiplett),
5,65 (2H, Multiplett).
55 Beispiel 7
9-Oxo-l la,15a-dihydroxy-20-isopropylidenprost-l3(trans)-ensäure und 9-Oxo-l la, 15ß-dihydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure
(1) 1,01 g 9ß-Hydroxy-lla, 15-di-(2-tetrahydropyranyl-„o oxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(1) umgesetzt, wobei man 910 mg 9-Oxo-l la,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopro-pylidenprost-13(trans)-ensäure als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1710,1040,1020. h5 NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
5,54 (2H, Multiplett).
(2) 910 mg9-Oxo-lla,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure werden in der gleichen
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18
Weise wie im obigen Beispiel l-(2) umgesetzt und behandelt, wobei man ein rohes Produkt erhält. Das so erhaltene rohe Produkt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Dioxan und Essigsäure (Mischungsverhältnis 18:12:1) als Entwicklerlösungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhält man aus dem höher polaren Anteil 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-20-isopropyIi-denprost-13(trans)-ensäure in Form eines Öls und aus den weniger polaren Eluaten 9-Oxo-l la, 15ß-dihydroxy-20-isopro-pylidenprost-13 (trans)-ensäure.
15a-Isomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
3360,1735,1710,970.
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
1,58 (3H, Singulett),
1,66 (3H, Singulett),
5,58 (2H, Multiplett).
15ß-Isomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1 :
3370,1735,1710, 980.
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
1,59 (3H, Singulett),
1,66 (3H, Singulett),
5,64 (2H, Multiplett).
Beispiel 8
9-Oxo-l la,15a-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5 (eis),13 (trans)-diensäure
(1) In 300 ml Aceton löst man 12,9 g9a-Hydroxy-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis), 13(trans)-diensäure. Diese Lösung wird bei —20° C mit 25 ml Jonesreagens versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei — 20° C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in 2 Liter Eiswasser gegossen. Dann wird das Gemisch mit Äther extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 10,3 g eines Öls erhält. Dieses Öl wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 g Kieselgel gereinigt, wobei man 8,41 g 9-Oxo-lla,15a-di-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1745,1710,1135,1020, 970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
4.7 (2H, Multiplett),
5,0-5,8 (5H, Multiplett).
(2) In einem Gemisch von 100 ml Essigsäure, 100 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran löst man 8,41 g 9-Oxo-l la, 15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis), 13(trans)-diensäure. Diese Lösung wird während IV2 Stunden bei 40° C gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Wasser wird die Lösung während l1/: Stunden auf 40° C erwärmt. Dann wird sie mit 500 ml wässriger gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit einer Mischung von Äthylacetat und Benzol (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit wässriger, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 6,9 g eines Öls erhält. Dieses Öl wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 g Kieselgel gereinigt, wobei man 2,8 g Kristalle erhält. Diese Kristalle werden aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei man 2,1 g 9-Oxo-l la, 15a-dihydroxy-20-iso-propylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure in Form von Kristallen (Schmelzpunkt 64 bis 66° C) erhält.
IR-Spektrum (flüssiges Paraffin) vmax cm-1: 3380,1730,1705,1160, 970.
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
4.08 (2H, Multiplett),
5,17 (1H, Triplett),
5,42 (2H, Multiplett),
5,68 (2H, Multiplett).
Massenspektrum m/e: 392.
Beispiel 9
9- Oxo-I la,l 5ß-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5 (eis), 13 (trans)-diensäure
(1) Arbeitet man in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 10 8-(l), ersetzt man aber die 9a-Hydroxy-l la,15a-di-(2-tetra-
hydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5 (eis), 13 (trans)-dien-säure durch 6,5 g 9a-Hydroxy-lla,15ß-di-(2-tetrahydropyra-nyloxy)-20-isöpropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure, so erhält man 4,1 g 9-Oxo-lla,15ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-15 20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure in Form eines Öls.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1745,1710,1135,1020, 970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
2ü 4,7 (2H, Multiplett),
5,0-5,8 (5H, Multiplett).
(2) Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 8-(2), jedoch unter Ersatz der 9-Oxo-lla,15a-di-(2-tetrahydropyra-nyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
25 durch 4,2 g 9-Oxo-lla,15ß-di-(2-tetrahydropyranyIoxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure, so erhält man 1,2 g 9-Oxo-l la,15ß-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure als Öl.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm"1:
30 3380,1730,1160, 970.
NMR-Spektrum (CH3 COCD3) ôppm:
4,07 (2H, Multiplett),
5,15 (1H, Triplett),
5, 4 (2H, Multiplett),
35 5,68 (2H, Multiplett).
Massenspektrum m/e: 392.
Beispiel 10
9-Oxo-15a- oder-15ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-40 13 (trans)-ensäuremethy lester
(1)9- Oxo-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-2 0-isopropyliden-prost-13 (trans)-ensäure
In 80 ml Aceton löst man 2,6 g 9a-Hydroxy-15-(2-tetrahy-dropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure, wor-45 auf man 5 ml Jonesreagens zwecks Oxydation bei —20° C bis —10° C einrührt. Es wird dann während weiterer 30 Minuten so lange bei —20° C bis —10° C gerührt, bis die Umsetzung beendet ist. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit so Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 2,6 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 55 3200,2750,1740,1710,1200,1130,1110,1020, 970. NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
5,55 (2H, Multiplett),
5,10 (1H, Multiplett),
4,70 (1H, Multiplett).
60
(2) 9-Oxo-15a- oder-15ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-13 (trans) -ensäuremethylester
In einer 50%igen wässrigen Essigsäurelösung löst man 2,6 g 9-Oxo-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-e,5 13(trans)-ensäure, worauf man die Lösung während IV2 Stunden so lange bei einer Temperatur von 50° C rührt, bis die Umsetzung beendet ist. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der
19
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Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 2,2 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wird mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan so lange versetzt, bis eine gelbe Farbe 5 des zugesetzten Diazomethans im Rückstand verbleibt. Der Äther wird hierauf verdampft, wobei man 2,23 g eines öligen Rückstandes erhält. Der so erhaltene Rückstand wird isoliert und durch Säulenchromatographie und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 730 mg des gewünschten 10 15a-Hydroxyderivates und 680 mg des gewünschten 15ß-Hydroxyderivates jeweils in Form eines Öls erhält.
15a-Hydroxy dérivât:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
3480,1740,1200,1170, 970. i5
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
3,65 (3H, Singulett),
4,10 (1H, Multiplett),
5,10 (1H, Multiplett),
5,60 (2H, Multiplett). ;o
Massenspektrum m/e: 392.
15ß-Hydroxydérivât :
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3480,1740,1200,1170,970.
NMR-Spektrum (CDCI3) ôppm: 25
3,65 (3H, Singulett),
4,10 (1H, Multiplett),
5,13 (1H, Multiplett),
5,60 (2H, Multiplett).
Massenspektrum m/e: 392. 30
Beispiel 11
0- Oxo-15a-hydroxy-2 O-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure In 15 ml Methanol löst man 730 mg 9-Oxo-15<x-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester, worauf 35 man nach der Zugabe von 10 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung die erhaltene Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Hierauf wird die Lösung mit 7 %iger wässriger Salzsäure neutral 40 gestellt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 730 mg eines öligen Rückstandes. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer 45 Mischung von Äther und n-Hexan zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 524 mg der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 40 bis 45° C erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400,2670,1740,1720,1460,1410,1280,1220,1160,970. 50 NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
4,08 (IH, Multiplett),
5,16 (IH, Triplett),
5,64 (2H, Multiplett),
6,50 (2H, Multiplett). 55
Massenspektrum m/e: 378.
IR-Spektrum (flüssiges Paraffin) 3400,1735,1580 bis 1560.
,cm
Beispiel 12
Kalium- 9-oxo-15a-hydroxy-2 O-isopropylidenprost-13 (trans) -enoat 60
In einem Gemisch von 8 ml Methanol und 2 ml Wasser werden 150 mg9-0xo-15a-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure gelöst, worauf man nach Zugabe von 28 mg Kaliumcarbonat die so erhaltene Lösung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur rührt. Nach beendeter Umsetzung wird das 65 Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 170 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers erhält.
Beispiel 13
9-Oxo-l 5ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-l 3 (trans)-ensäure
680 mg 9-Oxo-l 5 ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester werden in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 11 umgesetzt und behandelt, wobei man 650 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1 : 3400,2680,1740,1720,1270,1160,970.
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
4,08 (IH, Multiplett),
5,12 (IH, Triplett),
5,60 (2H, Multiplett).
Massenspektrum m/e: 378.
Beispiel 14
9-Oxo-l5a- oder -ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis), 13(trans)-diensäuremethylester
(1)9- Oxo-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-2 O-isopropyliden-prost-5 (eis),13(trans)-diensäure
2,5 g 9a-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopro-pylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 10-(1) umgesetzt und behandelt, wobei man die gewünschte Verbindung als öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3200,2650,1740,1710,1130,1015,970.
(2) 9-Oxo-l5a- oder -ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-5 (eis),l 3 (trans)-diensäuremethylester
2,34 g 9-Oxo-l 5-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyli-denprost-5(cis),13(trans)-diensäure werden in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 10-(2) umgesetzt und behandelt, wobei man 0,70 g 15a-Hydroxyderivat und 0,77 g 15ß-Hydr-oxyderivat jeweils als Öl erhält.
15a- Hydroxyisomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) cm-1: 3450,1740,1435,1200,1155,1010,970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
3,65 (3H, Singulett),
4,08 (1H, Multiplett),
5,08 (1H, Triplett),
5,33 (2H, Multiplett),
5,56 (2H, Multiplett).
15ß-Hydroxyisomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3480,1740,1430,1240,1215,1155,970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
3,65 (3H, Singulett),
4,08 (1H, Multiplett),
5,10 (1H, Multiplett),
5,35 (2H, Multiplett),
5,56 (2H, Multiplett).
Beispiel 15
9- Oxo-15a-hydroxy-2 O-isopropylidenprost- 5 (eis), 13 (trans)-diensäure
In 15 ml Methanol löst man 690 mg 9-Oxo-15cx-hydroxy-20-isopropylidenprost-5 (eis), 13 (trans)-diensäuremethy lester, worauf man nach der Zugabe von 15 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung die so erhaltene Lösung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur rührt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung mit 100 ml Eiswasser verdünnt. Dann wird sie mit 7 %iger wässriger Salzsäure neutral gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie
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gereinigt, wobei man 511 mg der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vraax cm-1:
3400,2650,1740,1710,1400,1230,1150,1060,960.
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm: 5
4,04 (IH, Multiplett),
5,12 (IH, Multiplett),
5,32 (2H, Multiplett),
5,57 (2H, Multiplett).
Massenspektrum m/e: 376. io
Beispiel 16
9- Oxo-15ß-hydroxy-2 0-isopropylidenprost-5 (cis),13(trans)-diensäure
765 mg9-0xo-15ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis), 15 13(trans)-diensäuremethylester werden in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 15 umgesetzt und behandelt, wobei man 667 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
3400,2650,1740,1710,1400,1230,1150,1000,960. 20
NMR-Spektrum (CD3COCD3) ôppm:
4,03 (IH, Multiplett),
5,10 (IH, Multiplett),
5,36 (2H, Multiplett),
5,60 (2H, Multiplett). 2s
Massenspektrum m/e: 376.
Die Ausgangsverbindungen können gemäss den nachstehenden Beispielen erhalten werden:
Beispiel A 30
9ß-Hydroxy-lla, 15a- oder -15ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure (II)
(1)7 a-Acetoxy-2ß-methoxycarbonyl-3a- (6-äthoxycarbo-nylhexyl)-4a(l,1'-äthylendithioäthyl)-cyclopentan (VI)
In 50 ml Dichlormethan löst man 22,14 g la- Acetoxy-2ß- 3s methoxycarbonyl-3a-(6-äthoxycarbonylhexyl)-4a-acetylcyclo-pentan (V). Diese Lösung wird unter Eiskühlung mit 80 ml Äthylendithioglycol und 16 ml eines Brotrifluorid-Äthyläther-Komplexes versetzt und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird Eiswasser dem Reak- 40 tionsgemisch zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel verdampft, wobei ein 45 gummiartiges Produkt hinterbleibt. Dieses Produkt wird hierauf in einer Kieselgel enthaltenden Säule gereinigt, wobei man als Entwickler eine Mischung von Benzol und einer 5 % Äthylacetat enthaltenden Benzollösung verwendet. Die Eluate werden vereinigt und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, 50 wobei 23,0 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls hinterbleiben.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1738.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
1,23 (3H, Triplett), 55
1,78 (3H, Singulett),
2,02 (3H, Singulett),
3,70 (3H, Singulett).
(2) 1 a-Hydroxy-2ß-methoxycarbonyl-3 a~ (6-methoxycar-bonylhexyl)-4a-(l ,1'äthylendithioäthyl)-cyclopentan (VI) 6o
In 250 ml Methanol löst man 23,0 g la-Acetoxy-2ß-meth-oxycarbonyl-3a-(6-äthoxycarbonylhexyl)-4a-(l, 1 '-äthylendi-thioäthyl)-cyclopentan und 10 g Kaliumcarbonat, worauf die Lösung während 2lh Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch 0,5 nach der Zugabe von wässriger Essigsäure mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wird das
Lösungsmittel verdampft, wobei ein gummiartiges Produkt hinterbleibt. Dieses Produkt wird in einer mit Kieselgel beschickten Säule gereinigt und mit einer Mischung von Benzol und einer 30% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung entwickelt. Die Eluate werden vereinigt und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 20,4 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1730,3450. NMR-Spektrum (CDCI3) Ôppm:
3,66 (3H, Singulett),
3,70 (3H, Singulett).
(3) la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2ß-methoxycarbonyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-4a(1,1' -äthylendithioäthyl)-cyclo-pentan (VI)
In 120 ml Benzol löst man 20,4 g la-Hydroxy-2ß-methoxy-carbonyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-4a-(l,l'-äthylendi-thioäthyl)-cyclopentan. Diese Lösung wird unter Eiskühlung mit 70 ml Dihydropyran und einer katalytischen Menge Picrin-säure versetzt und das Gemisch während 15 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft, wobei ein gummiartiges Produkt hinterbleibt. Dieses Produkt wird über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd (Woelm Co. Produkt Feinheit II 350 g) gereinigt und mit einer 10% Benzol enthaltenden Hexanlösung und einer 5% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung entwickelt. Die Eluate werden vereinigt und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 21,44 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls enthält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1030,1730. NMR-Spektrum (CC14) <5ppm:
3,60 (3H, Singulett),
3,65 (3H, Singulett).
(4) la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2ß-methoxycarbonyl-3a-(6-carboxyhexyl)-4a-(l-äthylendithioäthyl)-cyclopentan (VII)
In 200 ml einer 30%igen wässrigen Methanollösung, welche 5 % Kaliumcarbonat enthält, löst man 3,4 g la-(2-Tetrahydro-pyranyloxy)-2ß-methoxycarbonyl-3a-(6-methoxycarbonylhe-xyl)-4a-(l,l'-äthylendithioäthyl)-cyclopentan, worauf man die Lösung während 4 Stunden und 40 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Hexan extrahiert. Hierauf wird der wässrige Teil mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft, worauf 2,4 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls hinterbleiben.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1710,1730. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
3,70 (3H, Multiplett).
(5) la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2ß-hydroxymethyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-4a- (1,1' -äthylendithioäthyl)-cyclopen-tan (VIII)
Das Kaliumsalz des Ausgangsmaterials, welches man aus 2,7 g la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2ß-methoxycarbonyl-3a-(6-carbonylhexyl)-4a-(l,l'-äthylendithioäthyI)-cyclopentan und 1,3 g Kaliumhydrogencarbonat erhalten hat, wird in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise bei Zimmertemperatur mit 3,2 g Lithiumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf während 5'/2 Stunden unter Rückflusstemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure und Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
21
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getrocknet. Hierauf wird der Extrakt unter Verwendung von Diazomethan einer Veresterungsreaktion unterworfen. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel verdampft, worauf ein Rückstand hinterbleibt. Der so erhaltene Rückstand wird über einer Säule von 41 g neutralem Aluminiumoxyd j (Woelm Co. Produkt Feinheit III) gereinigt, wobei man Benzol und eine 3 % Äthylacetat enthaltende Benzollösung zur Eluie-rung verwendet. Die vereinigten Eluate werden zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 1,58 g der gewünschten Verbindung als öl hinterbleiben. 10
IR-Spektrum (flüssigerFilm) vmaxcm"': 1735,3460. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
1,75 (3H, Singulett),
3,59 (3H, Singulett).
(6) la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2ß-hydroxymethyl-3a-(6-15 methoxycarbonylhexyl)-4a-acetylcyclopentan (IX)
In 300 ml einer 15 %igen wässrigen Tetrahydrofuranlösung werden 14,0 g Quecksilber-(II)-oxyd und 9,2 g eines Bortri-fluorid-Äthyläther-Komplexes suspendiert. In diese Suspension rührt man unter Eiskühlung 5,0 g la-(2-Tetrahydropyranyl- 20 oxy)-2ß-hydroxymethyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-4a-(1,1 '-äthyiendithioäthyl)-cyclopentan ein, worauf man das Gemisch während 25 Minuten weiter rührt. Nach beendeter Umsetzung versetzt man das Reaktionsgemisch mit Äther und filtriert. Das Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumhydrogen- 25 carbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft,
wobei ein Rückstand hinterbleibt. Dieser Rückstand wird in einer mit 100 g Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Ver- 30 wendung von Benzol und einer 1 bis 40% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung eluiert. Die Eluate werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei man 3,421 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 35
1705,1738,3450.
NMR-Spektrum (CCI4) ôppm:
1,12 (3H, Singulett),
3,62 (3H, Singulett).
40
(7) la-(2- Tetrahydropyranyloxy)-2ß-hydroxymethyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-4ß-acetylcyclopentan (IX)
In 300 ml einer wässrigen 50%igen Methanollösung, welche 2,5% Kaliumcarbonat enthält, löst man 3,421 g la-(2-Tetrahy-dropyranyloxy)-2ß-hydroxymethyl-3cx-(6-methoxycarbonylhe- 45 xyl)-4a-acetylcyclopentan, welches gemäss Beispiel A-(6)
erhalten worden ist. Dann wird diese Lösung während 2 V2 Stunden bei 50° C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Methanol aus dem Reaktionsgemisch verdampft. Die verbleibende Lösung wird nach dem Ansäuern mit Essigsäure mit 50 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in einer mit 30 g Aluminiumoxyd (Woelm Co. Produkt Feinheit III) beschickten Säule gereinigt und unter Verwendung von Benzol 5J und einer 1 bis 40% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung eluiert. Die Eluate werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei man 3,40 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: h0
1705,1738, 3460.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
1,14 (3H, Singulett),
3,62 (3H, Singulett).
(8) la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2ß-hydroxymethyl-3a-(6-,,5 methoxycarbonylhexyl)-4ß-acetoxycyclopentan (X)
In 70 ml Dichlormethan löst man 3,2 g la-(2-Tetrahydro-pyranyloxy)-2ß-hydroxymethyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-
4ß-acetylcyclopentan. Diese Lösung wird mit 5,3 g festem Natriumhydrogencarbonat und 5,3 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und das Gemisch während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel A-(l) behandelt, wobei man 1,658 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
(cm_1: 1740,3470.
IR-Spektrum (flüssiger Film) v„
NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
1,98 (3H, Singulett),
3,62 (3H, Singulett).
(9) la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2ß-formyl-3a-(6-meth-oxycarbonylhexyl) -4ß-acetoxycyclopentan (XI)
In 300 ml Dichlormethan löst man 1,53 g la-(2-Tetrahy-dropyranyloxy)-2ß-hydroxymethyl-3a-(6-methoxycarbonylhe-xyl)-4ß-acetoxycyclopentan. Diese Lösung wird mit 17 g eines Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes versetzt und das Gemisch während 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit Äther und gekühlter verdünnter Salzsäure versetzt. Der ätherische Teil wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencar-bonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei man 1,63 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1740, 2700. NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
1,93 (3H, Singulett),
3,58 (3H, Singulett),
9,69 (1H, breites Dublett).
(10) 2-Oxo-4,8-dimethyl-7-noneylphosphorsäuredime-thylester
41 ml einer Hexanlösung, welche 15,1 % n-Butyllithium enthält, werden tropfenweise bei -60° C in einer Argonatmosphäre in 80 ml einer Tetrahydrofuranlösung, welche 10,2 g Methylphosphonsäuredimethlyester enthält, eingerührt, um das Dimethylmethylphosphonatcarbanion zu erhalten. Das so erhaltene Carbanion wird tropfenweise mit 30 ml einer Tetrahydrofuranlösung, welche 7,227 g 3,7-Dimethyl-6-octensäure-methylester enthält, bei einer Temperatur von weniger als
— 50° C zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird hierauf während 3 Stunden und 10 Minuten bei einer Temperatur von
— 50° C bis — 60° C gehalten, worauf man nach der Entfernung des Kühlbades noch so lange rührt, bis die Innentemperatur eine solche von 0° C erreicht hat. Nach beendeter Umsetzung werden nacheinander Essigsäure und Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Die verbleibende Lösung wird bei 124 bis
127° C/0,1 mm Hg destilliert, wobei man 4,858 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1715.
NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1,57 (3H, Singulett),
1,64 (3H, Singulett),
2,89 (2H, Dublett, J= 23 Hz),
3,66 (6H, Dublett, J = 11 Hz),
4,96 (1H, Triplett, J= 7 Hz).
(11) 9ß-Acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester (XII)
292 mg 52,9%iges öliges Natriumhydrid werden mit trockenem Petroläther gewaschen, um das Öl zu entfernen, und dann in 20 ml Dimethoxyäthan suspendiert. In diese Suspension werden tropfenweise unter Eiskühlung in einer Argonatmosphäre
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1,85 g 2-Oxo-4,8-dimethyl-7-nonenylphosphonsäuredimethyl-ester in 20 ml Dimethoxyäthan eingerührt. Nach weiterem Rühre während 2'h Stunden versetzt man mit 10 ml Dimethoxyäthan. Diese Lösung wird dann tropfenweise unter Eiskühlung mit 2,35 g la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2ß-formyl-3a-(6-methoxycarbonylhexyl)-4ß-acetoxycyclopentan in 30 ml Dimethoxyäthan versetzt und das Gemisch während 25 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung gibt man nacheinander Essigsäure und eine überschüssige Menge Äther dem Reaktionsgemisch hinzu. Dann wird der organische Lösungsmittelteil mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man 4,08 g eines Rückstandes erhält. Der so erhaltene Rückstand wird über einer mit Aluminiumoxyd beschickten Säule gereinigt, wobei man 2,018 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1740,1695,1670,1630,1035,1025.
NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1,60 (3H, Singulett),
1,64 (3H, Singulett),
1,98 (3H, Singulett),
3.59 (3H, Singulett),
4,90 (2H, Multiplett),
6,31 (2H, Multiplett).
(12) 9ß-Acetoxy-l 1 a-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-hydroxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester (XIII)
1,5 g Natriumborhydrid wird in kleinen Mengen unter Eiskühlung zu 2,025 g 9ß-Acetoxy-11 a-(2-tetrahydropyranyIoxy)-15-oxo- 17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure-methylester in 50 ml wasserfreiem Methanol hinzugegeben und das Gemisch während 20 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird Essigsäure hinzugegeben, um das überschüssige Natriumborhydrid zu zersetzen. Dann wird das Gemisch nach der Zugabe von Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft, wobei man 2,2 g eines Rückstandes erhält. Der so erhaltene Rückstand wird anschliessend über einer mit Kieselgel beschickten Säule gereinigt, wobei man 1,989 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film vmax cm-1: 3480,1740. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1,57 (3H, Singulett),
1,64 (3H, Singulett),
1,95 (3H, Singulett),
3.60 (3H, Singulett,
5,49 (2H, Multiplett).
(13) 9ß-Acetoxy-l la,15a- oder -15ß-dihydroxy-l 7ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester (XIII)
In einem Gemisch von 40 ml Essigsäure, 17 ml Wasser und 8 ml Tetrahydrofuran löst man 1,987 g9ß-Acetoxy-lla-(2-tetrahy dropyranyloxy)-15 -hydroxy-17 ß-methyl-20-isopropyli-denprost-13(trans)-ensäuremethylester, worauf man die Lösung während 4'/2 Stunden bei ungefähr 35° C rührt. Nach beendeter Umsetzung versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, worauf man mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt verdampft, wobei 2,11g eines Rückstandes zurückbleiben. Der so erhaltene Rückstand wird über einer mit Kieselgel beschickten Säule gereinigt. Durch Eluieren mit einer 15 bis 20% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung erhält man 418 mg des 15ß-
Hydroxyisomers der gewünschten Verbindung. Durch Eluieren mit einer 20 bis 30% Äthylacetat enthaltenden Benzollösung erhält man 419 mg einer Mischung der Isomeren in der 15-Stellung. Durch weiteres Eluieren mit einer 30 bis 80% Äthyl-5 acetat enthaltenden Benzollösung erhält man 326 mg des 15a-Hydroxyisomers der gewünschten Verbindung.
15a-Hydroxyisomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxcm-1: 3380,1735. NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
io 0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1,57 (3H, Singulett),
1,64 (3H, Singulett),
3,60 (3H, Singulett),
4,95 (2H, Multiplett),
15 5,45 (2H, Multiplett).
15ß-Hydroxy isomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3430,1735. NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
1.57 (3H, Singulett),
20 1,68 (3H, Singulett),
1,98 (3H, Singulett),
3,63 (3H, Singulett),
4,92 (2H, Multiplett),
5.58 (2H, Multiplett).
25 (14) 9ß-Acetoxy-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester (XIV)
5 ml Dihydropyran werden bei Zimmertemperatur zu 510 mg 9ß-Acetoxy-lla,15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-iso-30 propylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird dann nach der Zugabe einer katalytischen Menge Picrinsäure unter Eiskühlung während 2Vz Stunden stehen gelassen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch direkt in einer mit Aluminiumoxyd beschick-35 ten Säule gereinigt, wobei man 1,491 g der gewünschten Verbindung in Form eines rohen Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1735,1030,1020. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
40 1,93 (3H, Singulett),
3,57 (3H, Singulett),
5,43 (2H, Multiplett).
(15) 9ß-Acetoxy-1 la,15ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethvlester (XIV)
555 mg 9ß-Acetoxy-lla,15ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester werden in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel A-(14) umgesetzt und behandelt, wobei man 1,30 g eines rohen Produktes der 50 gewünschten Verbindung erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1735,1030,1015. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,89 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1,98 (3H, Singulett),
55 3,58 (3H, Singulett),
5,41 (2H, Multiplett).
(16) 9ß-Hydroxy-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-en säure (II)
60 In einer Lösung von 15 ml Wasser und 35 ml Methanol, welche 1,5 g Kaliumhydroxyd enthält, werden 1,491 g rohen 9ß-Acetoxy-11 al 5 a-di-(2-tetrahydropyranyloxy) -17 ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylesters suspendiert und diese Suspension bei Zimmertemperatur kräftig 65 gerührt, wobei man intermittierend erhitzt. Nach Ablauf von 17 Stunden und 45 Minuten versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser. Das erhaltene Gemisch wird hierauf mit einer Hexanlösung, welche 50% Äther enthält, extrahiert, um die
45
23
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neutralen Materialien zu entfernen, worauf man nach dem Ansäuern mit Essigsäure den wässrigen Teil mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird hierauf aus dem Extrakt durch Verdampfen entfernt, wobei ; man 766 mg der gewünschten Verbindung als Öl erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400,1710. NMR-Spektrum (CCI4) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
5,03 (1H, Triplett, J=6 Hz), io
5,47 (2H, Multiplett).
(17) 9ß-Hydroxy-1 la, 15ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-I7ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure (II)
1,3 g roher 9ß-Acetoxy-lia, 15ß-di-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäureme- 15 thylester werden in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel A-(16) umgesetzt und behandelt, wobei man 764 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vraax cm"1: 3400,1710. NMR-Spektrum (CC14) ôppm: 20
0,84 (3H, Dublett, J=6 Hz),
4,98 (IH, Triplett, J=6 Hz),
5,38 (2H, Multiplett).
Beispiel B 25
9ß-Hydroxy-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-l 3(trans)-ensäuremethylester (II) Diazomethan in Äther wird mit 125 mg 9ß-Hydroxy-11a, 15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopro-pylidenprost-13(trans)-ensäure in 5 ml Äther versetzt, bis das 30 Reaktionsgemisch blassgelb geworden ist. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 127 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400,1730.
35
Beispiel C
9a-Hydroxy-lla,15a- oder-15ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure
(II) 40
(1) 3-Oxo-6-syn-(3-oxo-5,9-dimethyldeca-l,8-dienyl)-7-anti-acetoxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan (XVII)
321 mg 52,9%igen öligen Natriumhydrids werden mit trok-kenem Petroläther gewaschen, um das Öl zu entfernen, worauf man in 20 ml Dimethoxyäthan suspendiert. Die so erhaltene 45 Lösung wird tropfenweise unter Eiskühlung in Gegenwart einer Argonatmosphäre in 20 ml einer Dimethoxyäthanlösung, welche 2,035 g 2-Oxo-4,8-dimethyl-7-nonenylphosphonsäuredi-methylester enthält, welcher gemäss Beispiel A-(10) erhalten wird, eingerührt. Nach dem Rühren während 3 Stunden versetzt 50 man mit weiteren 10 ml Dimethoxyäthan. Dann wird diese Lösung tropfenweise unter Eiskühlung mit 1,35 g 3-Oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan (XVI) in 30 ml Dimethoxyäthan versetzt und das Gemisch während weiterer 2 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird nach- 55 einander mit Essigsäure und Äther versetzt. Hierauf wird der organische Lösungsmit telanteil mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in einer mit Kieselgel beschickten Säule gereinigt, wobei man 60 1,69 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1770,1740,1695,1670,1630.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, J=6 Hz), „5
1,61 (3H, Singulett),
1,65 (3H, Singulett),
2,03 (3H, Singulett).
(2) 3-Oxo-6-syn-(3a- oder -3ß-hydroxy-5,9-dimethyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-acetoxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan (XVIII)
0,8 ml einer 0,55-molaren Zinkborhydriddimethoxyme-thanlösung wird unter Eiskühlung zu 270 mg 3-Oxo-6-syn-(3-oxo-5,9-dimethyl-deca-1,8-dienyl)-7-anti-acetoxy-2-oxabicy-clo-[3,3,0]-octan in 4 ml Dimethoxyäthan hinzugegeben und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung versetzt man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure, um das überschüssige Reaktionsmittel zu zersetzen, worauf man das Gemisch nach Zugabe von Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der entstandene Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und durch Entwickeln mit Äther gereinigt. Auf diese Weise erhält man 89 mg des 3a-Isomers der gewünschten Verbindung aus dem weniger polaren Anteil und 80 mg des 3ß-Isomers der gewünschten Verbindung aus dem stärker polaren Anteil.
3 a-Hydroxy isomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3500,1780. NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1,58 (3H, Singulett),
1,65 (3H, Singulett),
5,51 (2H, Multiplett).
3 ß-Hydroxy isomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3500,1780. NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, J = 6 Hz),
1.57 (3H, Singulett),
1,64 (3H, Singulett),
5,51 (2H, Multiplett).
(3) 3-Oxo-6-syn-3a-hydroxy-5,9-dimethyl-deca-l ,8-di-enyl)-7-anti-hydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan (XVIII)
In 2 ml wasserfreiem Methanol löst man 120 mg 3-Oxo-6-syn-(3a-hydroxy-5,9-dimethyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-acet-oxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan, worauf man die Lösung nach der Zugabe von 65 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat während 20 Minuten rührt. Nach beendeter Umsetzung werden nacheinander Essigsäure und Wasser hinzugegeben, worauf das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt durch Verdampfen entfernt, wobei 93 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls hinterbleiben.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1770.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1.58 (3H, Singulett),
1,68 (3H, Singulett),
5,54 (2H, Multiplett).
(4) Oxo-6-syn-3ß-hydroxy-5,9-dimethyl-deca-l,8-di-enyl)-7-anti-hydroxy-2-oxabicyclo- (3,3,0]-octan (XVIII)
3-Oxo-6-syn-(3ß-hydroxy-5,9-dimethyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-acetoxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan wird in der gleichen Weise wie in Beispiel C-(3) umgesetzt und behandelt, wobei man die gewünschte Verbindung als öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1770.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, J = 6 Hz),
1,57 (3H, Singulett),
1,68 (3H, Singulett),
5,54 (2H, Multiplett).
(5) 3-Oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-dime-thyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxabi-cyclo-[3,3,0J-octan (XIX)
150 mg 3-Oxo-6-syn-(3a-hydroxy-5,9-dimethyl-deca-l,8-
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dienyl)-7-antihydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan werden in der gleichen Weise wie in Beispiel A-(14) umgesetzt und behandelt, wobei man 301 mg der gewünschten Verbindung als rohes Produkt erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1770,1030. 5
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz).
(6) 3-Oxo-6-syn-[3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-dimethyl-deca-l, 8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxabi-cyclo-[3,3,0]-octan (XIX) 10
3-Oxo-6-syn-(3ß-hydroxy-5,9-dimethyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-hydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan wird in der gleichen Weise wie im Beispiel A-(14) umgesetzt und behandelt, wobei man die gewünschte Verbindung als rohes Produkt erhält.
15
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:1770,1025. NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, J=6 Hz).
(7) 3-Hydroxy-6-syn-[3a-(2-Tetrahydropyranyloxy)-5,9-dimethyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2- 20 oxabicyclo-[3,3,0]-octan (XX)
In 5 ml Toluol löst man 190 mg 3-Oxo-6-syn-[3a-(2-tetra-hydropyranyloxy)-5,9-dimethyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-ocabicyclo-[3,3,0]-octan, worauf man die Lösung auf — 60° C kühlt. In diese Lösung werden 190 mg 2s Diisobutylaluminiumhydrid in 1 ml Toluol eingerührt und das Gemisch während 30 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung versetzt man das Reaktionsgemisch mit 1 ml Methanol und Wasser, worauf man mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsul- 30 fat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt verdampft, wobei 170 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls hinterbleiben.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vraaxcm_1: 3420,1030. NMR-Spektrum (CDC13) ôppm: 35
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz).
(8) 3-Hydroxy-6-syn-[3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-dimethyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan (XX)
3-Oxo-6-syn-[3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-dimethyl- 40 deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicy-clo-[3,3,0]-octan wird in der gleichen Weise wie im Beispiel C-(7) umgesetzt und behandelt, wobei man die gewünschte Verbindung als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3410,1030. 45
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
0,90 (3H, Dublett, J=6 Hz).
(9) 9a-Hydroxy-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5(cis), 13(trans)-diensäure (II)
624 mgTriphenylcarboxybutylphosphoniumbromidin 2 ml 50 Dimethylsulfoxyd werden tropfenweise bei einer Temperatur von —20° C in einer Argonatmosphäre in 1,3 ml 2-molarem Natriummethylsulfinylcarbanion in Dimethylsulfoxyd eingerührt, um auf diese Weise eine Ylidlösung mit roter Farbe zu erhalten. Diese Lösung wird hierauf mit 220 mg 3-Hydroxy-6- 55 syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-dimethyl-deca-l, 8-die-nyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo-[3,3,0]-octan in 5 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und das Gemisch während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Dimethylsulfoxyd unter vermindertem 60 Druck verdampft, wobei ein Rückstand hinterbleibt. Dieser Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-lösung versetzt und das Gemisch anschliessend mit Äthylacetat gewaschen, um die neutralen Bestandteile zu entfernen. Der wässrige Teil wird durch Zugabe von Oxalsäure auf einen pH- (,5 Wert von ungefähr 3 eingestellt und hierauf mit einer Mischung von Hexan und Äther (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt verdampft, wobei man 198 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400,1708. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
5.01 (1H, Triplett, J=6 Hz).
(10) 9a-Hydroxy-lla,15ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-2 0-isopropylidenprost-5 (cis),13(trans)-diensäure
(II)
3-Hydroxy-6-syn-[3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-dime-thyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan wird in der gleichen Weise wie in Beispiel C-(9) umgesetzt und behandelt, wobei man die gewünschte Verbindung als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400,1710. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
5.02 (1H, Triplett, J=6 Hz).
Beispiel D
9a-Hydroxy-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-l 7ß-methyl-20-isopropylidenprost-5-(cis),13(trans)-diensäure-methylester (II)
Einer ätherischen Lösung von Diazomethan werden 730 mg 9ct-Hydroxy-1 la, 15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)- 17ß-methyl-20-isopropylidenprost-5 (eis), 13 (trans)-diensäure in 5 ml Äther so lange hinzugegeben, bis das Reaktionsgemisch blassgelb geworden ist. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 728 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400,1730. NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
0,91 (3H, Dublett, J=6 Hz),
5,01 (1H, Triplett, J=6 Hz).
Beispiel E
9ß-Hydroxy-l la,l 5-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropy-lidenprost-13 (trans)-ensäure
(1) 9ß-Acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5-OXO-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure (XII)
117,4 mg 52,9%iges öliges Natriumhydrid, 1 g2-Oxo-8-methyl-7-nonenylphosphonsäuredimethylester, welcher nach den Angaben gemäss Beispiel A-(10) erhalten worden ist, und 680 mg la-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2ß-formyl-3a-(6-meth-oxycarbonylhexyl)-4ß-acetoxycyclopentan werdeninderin Beispiel A-(ll) beschriebenen Weise umgesetzt und behandelt, wobei man 898 mg der gewünschten Verbindung als Öl erhält. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1735,1695,1670,1625,1035.
NMR-Spektrum (CC14) ôppm:
1,48 (3H, Singulett,
1,58 (3H, Singulett),
1,87 (3H, Singulett),
3,48 (3H, Singulett),
6,22 (2H, Multiplett).
(2) 9ß-Acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-!5-hydroxy-2O-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester (XIII)
898 mg 9ß-Acetoxy-l la-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester werden in der gleichen Weise wie in Beispiel A-( 12) umgesetzt und behandelt, wobei man 851 mg der gewünschten Verbindung als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmaxcm_1:3420,1735.
(3) 9ß-Acetoxy-1 la,l5-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester (XIV)
25
621773
851 mg 9ß-Acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester werden in der gleichen Weise wie in Beispiel A-(14) umgesetzt und behandelt, wobei man 1,55 g der gewünschten Verbindung in rohem Zustande erhält. 5
(4) 9ß-Hydroxy-lla,l5-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure (II)
1,55 g roher 9ß-Acetoxy-l la,15-di-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester werden in der gleichen Weise wie in Beispiel A-(16) umgesetzt und io behandelt, wobei man 1,01 g der gewünschten Verbindung als öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1 :
3380,1710,1035,1020.
NMR-Spektrum (CC14) ôppm: 15
5,44 (2H, Multiplett).
Beispiel F
9a-Hydroxy-lla,15a- oder -15ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)- 2o 20-isopropylidenprost-5(cis), 13(trans)-diensäure (II)
(1) 3-Oxo-6-syn-(3-oxo-9-methyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan (XVII)
346 mg 52,9%igen öligen Natriumhydrids werden mit trok-kenem Petroläther gewaschen, um das Öl zu entfernen, worauf 25 man in 20 ml Dimethoxyäthan suspendiert. Die Suspension wird tropfenweise unter Eiskühlung und in einer Argonatmosphäre mit 20 ml einer Dimethoxyäthanlösung, welche 2,075 g 2-Oxo-8-methyl-7-nonenylphosphonsäuredimethylester enthält und nach den Angaben gemäss Beispiel E-(l) erhalten 30 worden ist, versetzt, worauf man während weiteren 3'/s Stunden rührt. Dann wird die Suspension mit 10 ml Dimethoxyäthan versetzt, worauf man unter Eiskühlung tropfenweise 30 ml einer Dimethoxyäthanlösung, welche 1,22 g 3-Oxo-6-syn-formyl-7-anti-(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan 35 (XVI) enthält, hinzugibt. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel C-(l) behandelt, wobei man 1,37 g des gewünschten Produktes in Form eines Öls erhält. 40
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1783,1723,1680,1635,1280,1185,1120,755.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
5,0 -5,5 (3H, Multiplett),
6,28 (IH, Dublett), 45
6.8 (1H, Quartett),
7,3 -8,2 (9H, Multiplett).
(2) 3-Oxo-6-syn-(3a- oder-3ß-hydroxy-9-methyl-l,8-di-enyl)-7-anti-(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan (XVIII) 50
In 5 ml Dimethoxyäthan löst man 290 mg 3-Oxo-6-syn-(3-oxo-9-methyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan. Dieser Lösung wird unter Eiskühlung 1 ml einer 0,55-molaren Zinkborhydrid-dimethoxy-äthanlösung hinzugeben und das ganze Gemisch während 1 55 Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel C-(2) behandelt. Das so erhaltene Produkt wird der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und mit Äther entwickelt, wobei man aus dem weniger polaren Teil 95 mg des 3a-Isomers des 60 gewünschten Produktes und aus dem stärker polaren Teil 77 mg des 3ß-Isomers des gewünschten Produktes erhält.
3a-Hydroxyisomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vraax cm-1 : 3500,1780,1720,1615,1280,1185,1120,975,750. 6S
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
4,13 (IH, Multiplett),
4.9 -5,4 (3H, Multiplett),
5,64 (2H, Multiplett),
7,3 -8,2 (9H, Multiplett).
3ß- Hydroxy isomer:
IR-Spektrum (flüssiger Film) vraax cm-1 : 3500,1780,1720,1615,1280,1185,1120,975,750. NMR-Spektrum (CDCI3) ôppm:
4,13 (IH, Multiplett),
4,9 -5,4 (3H, Multiplett),
5,64 (2H, Multiplett),
7,3 -8,2 (9H, Multiplett).
(3) 3-Oxo-6-syn-(3a-hydroxy-9-methyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-hydroxy-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan (XVIII)
In 3 ml wasserfreiem Methanol löst man 140 mg 3-Oxo-6-syn-(3a-hydroxy-9-methyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-(p-phenyl-benzoyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan und 75 mg wasserfreies Kaliumcarbonat, worauf man während 35 Minuten rührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel C-(3) behandelt, wobei man 99 mg des gewünschten Produktes als Öl erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1 : 3400,1760,1175,1080,970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
1,60 (6H, Dublett),
3,8 -4,2 (2H, Multiplett),
4,8 -5,3 (2H, Multiplett),
5,55 (2H, Multiplett).
(4) 3-Oxo-6-syn-(3ß-hydroxy-9-methyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-hydroxy-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan (XVIII)
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel F-(3), ersetzt man aber das 3-Oxo-6-syn-(3a-hydroxy-9-methyl-deca,l,8-dienyl)-7-anti-(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cis-bicy-clo-[3,3,0]-octan durch 91 mg 3-Oxo-6-syn-(3ß-hydroxy-9-methyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-(p-phenylbenzoyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan, so erhält man das gewünschte Produkt.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm
-1.
3400,1760,1175,1080,970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
1.6 (6H, Dublett),
3,8 -4,2 (2H, Multiplett),
4,8 -5,3 (2H, Multiplett),
5,55 (2H, Multiplett).
(5) 3-Oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-9-methyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan (XIX)
Zu 15 ml einer Benzollösung, welche 3,08 g 3-Oxo-6-syn-(3a-hydroxy-9-methyl-deca-l,8-dienyl)-7-antihydroxy-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan enthält, gibt man 1,85 g Dihydropyran bei Zimmertemperatur und dann unter Eiskühlung eine kataly-tische Menge Picrinsäure hinzu, worauf man das Reaktionsgemisch während 3 Stunden stehen lässt. Nach beendeter Umsetzung versetzt man das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther. Das Gemisch wird mit einer 10%igen wässrigen Natriumbicarbonat-lösung neutral gestellt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie in Gegenwart von Kieselgel gereinigt, wobei man 4,3 g des gewünschten Produktes in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1775,1130,1070,1015,970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
4.7 (2H, Multiplett),
4,8-5,2 (2H, Multiplett),
5,0 (2H, Multiplett).
(6) 3-Oxo-6-syn-[3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-9-rnethyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-(3,3,0]-octan (XIX)
621 773
26
Arbeitet man nach dem gleichen Verfahren, welches im Beispiel F-(5) beschrieben worden ist, verwendet aber anstelle von 3-Oxo-6-syn-(3a-hydroxy-9-methyl-deca-1,8-dienyl)-7 -anti-hydroxy-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan 2,7 g 3-Oxo-6-syn-(3ß-hydroxy-9-methyl-deca-l,8-dienyl)-7-anti-hydroxy-2- ? oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan, so erhält man 3,5 g des gewünschten Produktes in Form eines Öls.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1775,1130,1070,1015,970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm: io
4,7 (2H, Multiplett),
4,8-5,2 (2H, Multiplett),
5,0 (2H, Multiplett).
(7) 3-Hydroxy-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-9-methyl-deca-1,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2- 15 oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan (XX)
Arbeitet man gemäss Beispiel C-(7), verwendet aber anstelle von 3-Oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyIoxy)-5,9-dimethyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan 4,3 g 3-Oxo-6-syn-[3a-(2-tetra- 20 hydropyranyloxy)-9-methyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetra-hydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan, so erhält man 4,1 g des gewünschten Produktes in Form eines Öls.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm 1: 25
3400,1130,1070,1015,970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
4,7 (2H, Multiplett),
5,15 (1H, Triplett),
5.6 (2H, Multiplett). 30
(8) 3-Hydroxy-6-syn-[3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-9-methyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan (XX)
Arbeitet man gemäss Beispiel C-(7), verwendet aber anstelle von 3-Oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-5,9-dimethyl- 3s deca,l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bieyclo-[3,3,0]-octan 3,5 g 3-Oxo-6-syn-[3ß-(2-tetrahydropy-ranyloxy)-9-methyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyra-nyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan, so erhält man 3,3 g des gewünschten Produktes in Form eines Öls. 40
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm"1 : 3400,1130,1070,1015,970.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
4.7 (2H, Multiplett),
5,15 (1H, Triplett), 45
5,6 (2H, Multiplett).
(9) 9a-Hydroxy-lla,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),l3(trans)-diensäure (II)
Arbeitet man gemäss Angaben im Beispiel C-(9), verwendet aber anstelle von 3-Hydroxy-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyra- 50 nyloxy)-5,9-dimethyl-deca-l ,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropy-ranyloxy)-2-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan 4,1 g 3-Hydroxy-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-9-methyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan, so erhält man 3,6 g des gewünschten Produktes in Form eines 55 Öls.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3450,3200,2750,1715,1160,1105,1020.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
4,73 (2H, Multiplett), 60
5,17 (1H, Triplett),
5,5 (4H, Multiplett).
(10) 9a-Hydroxy-lla,l5ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5(cis), 13(trans)-diensäure (II)
Arbeitet man in der gleichen Weise wie im Beispiel C-(9), 65 verwendet aber anstelle von 3-Oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropy-ranyloxy)-5,9-dimethyl-deca-l,8-dienyl]-7-anti-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan 3,3 g 3-Hydroxy-
6-syn-[3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-9-methyl-deca-l,8-die-nyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan, so erhält man 3,0 g des gewünschten Produktes in Form eines Öls.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm""1 : 3450,3200,2750,1715,1160,1105,1020.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
4,73 (2H, Multiplett),
5,17 (1H, Triplett),
5.5 (4H, Multiplett).
Beispiel G
9a-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyliden-prost-13 (trans)-ensäure (II)
(1) 3-Oxo-6-syn-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan (XXIII)
In 15 ml wasserfreiem 2,3-Dihydropyran löst man 3,35 g 3-Oxo-6-syn-hydroxymethyl-2-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan, worauf man 15 mg p-Toluolsulfonsäure hinzugibt. Die so erhaltene Lösung wird dann während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und mit drei Portionen von jeweils 100 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft, wobei man 5,95 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1 : 1780,1165,1125,1035.
(2) 3-Hydroxy-6-syn-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan (XXIV)
In 100 ml wasserfreiem Toluol löst man 5,9 g 3-Oxo-6-syn-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan, das man nach den Angaben gemäss Beispiel G-(l) erhalten hat. Die so erhaltene Lösung wird dann in einer Argonatmosphäre bei — 70° C gerührt. Dann wird die Lösung langsam mit 21 ml einer Diisobutylaluminiumhydridlösung (25 g/100 mln-Hexan) zugegeben und diese Lösung während 30 Minuten bei —70° C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung langsam mit 180 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran und Wasser (Mischungsverhältnis 2:1) versetzt. Nachdem die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf Zimmertemperatur angestiegen ist, wird die ausgefällte, unlösliche Substanz über Celite abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Teil wird hierauf mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,89 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3450,1125,1065,1025.
NMR-Spektrum (CDC13) Ôppm:
4.6 -4,8 (2H, Multiplett),
5,58 (1H, Multiplett).
(3) la-Hydroxy-2a-(6-methoxycarbonyl-2-cis-hexenyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentan (XXV)
Eine aus 7,10 g Natriumhydrid, enthaltend 50% eines Öls, und 200 ml Dimethylsulfoxyd hergestellte Natriummethylsulfo-nylcarbanionlösung wird bei einer Temperatur von weniger als — 20° C in einer Argonatmosphäre mit 32 g Triphenylphospho-niumbromid versetzt, um eine rotgefärbte Ylidlösung zu erhalten. Diese Lösung wird dann mit 20 ml Dimethylsulfoxyd, welches 5,8 g 3-Hydroxy-6-syn-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-oxa-bicyclö-[3,3,0]-octan enthält, versetzt und das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml kalter 15 %iger wässriger Salzsäure (0° C) verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen
27
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und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei ein öliger Rückstand der Carbonsäure zurückbleibt.
Der so erhaltene Rückstand wird in einer ätherischen Lösung von Diazomethan behandelt. Nach dem Verdampfen ? des Äthers erhält man 14 g des gewünschten Esters. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von 140 g Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 6,57 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls er! alt.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm"'1: !()
3480,1740,1200,1140,1120,1030.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
3,67 (3H, Singulett),
4,23 (1H, Multiplett),
4,80 (1H, Multiplett), is
5,50 (2H, Multiplett).
(4) la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonyl-2-cis-hexenyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentan (XXVI)
In einem Gemisch von 20 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid löst man 6,49 g lcc-Hydroxy-2a-(6-methoxycarbonyl- 20 2-cis-hexenyl)- 3ß-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopen-tan und rührt die erhaltene Lösung während 2 Stunden bei 40° C. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat extrahiert. 25
Der Extrakt wird hierauf mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei 7,26 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls zurückbleiben.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vroax cm-1:1740,1245,1030. 30 NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
2,03 (3H, Singulett),
3.67 (3H, Singulett),
4,62 (1H, Multiplett),
5,23 (1H, Multiplett),
5,42 (2H, Multiplett).
(5) la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonyl-2-cis-hexenyl)-3ß-hydroxymethyl-cyclopentan (XXVII)
In 150 ml einer 10% Wasser enthaltenden wässrigen Methanollösung löst man 7,20 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxy- 40 carbonyl-2-cis-hexenyl)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentan, worauf man 1,4 g p-Toluolsulfonsäure hinzugibt und das Gemisch während 1 Stunde bei 40° C rührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit 400 ml Äther verdünnt und mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, 45 um die Säure zu entfernen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei 5,79 g eines öligen Rückstandes zurückbleiben. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von 80 g Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 5,053 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3500,1740,1380,1250,1170,1025.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
2,03 (3H, Singulett),
3,65 (2H, Multiplett),
3.68 (3H, Singulett),
5,25 (1H, Multiplett),
5,45 (2H, Multiplett). 60
(6) 1 a-Acetoxy-2a- (6-methoxycarbonylhexyl) -3ß-hydroxy-methyl-cyclopentan (XXVIII)
In 50 ml Methanol löst man 3,0 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonyl-2-cis-hexenyl)-3ß-hydroxymethyl-cyclopen- 65 tan, worauf man die erhaltene Lösung in üblicher Weise unter Verwendung von 2,0 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Kata-lysators in üblicher Weise hydriert. Nach dem Abfiltrieren des
35
50
55
Katalysators wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 2,8 g der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
3500,1740,1380,1250,1175,1020.
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
2,03 (3H, Singulett),
3.63 (2H, Multiplett),
3,70 (3H, Singulett),
5,28 (1H, Multiplett).
(7) la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-cyclopentan (XXIX)
In eine Mischung von 200 ml wasserfreiem Dichlormethan und 11,7 g Pyridin werden bei 15° Cin einer Argonatmosphäre 7,36 g Chromsäureanhydrid eingeführt, um ein Collinsoxyda-tionsmittel zu erhalten. Die so erhaltene Lösung wird auf 3 bis 5° C gekühlt und dann mit 2,76 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxy-carbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-cyclopentan versetzt. Dann wird das Gemisch während 20 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Äther verdünnt. Das Gemisch wird hierauf mit einer 3 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung, dann mit einer 3 %igen Salzsäurelösung, hierauf mit einer 5 %igen wässrigen Natriumhydrogencar-bonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft, wobei man 2,56 g der .gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
(8) 9a-Acetoxy-15-oxo-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester (XXX)
0,495 g 50%igen öligen Natriumhydrids werden mit trockenem Petroläther gewaschen, um das Öl zu entfernen. Das erhaltene Natriumhydrid wird in 150 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan suspendiert und diese Suspension unter Eiskühlung tropfenweise unter Rühren in einer Argonatmosphäre mit 2,7 g 2-Oxo-8-methyl-2-nonenylphosphonsäuredimethylester versetzt. Dann wird das Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird die erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit 2,50 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhe-xyl)-3ß-formyl-cyclopentan versetzt und das Gemisch während 2 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden 200 ml Äther der erhaltenen Lösung zugegeben. Die organische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und hierauf mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 4,58 g eines öligen Rückstandes erhält, den man über Aluminiumoxyd in einer Säule reinigt, wobei man 2,45 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1740,1700,1670,1625,1370,1240,1170,1020. NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
2,03 (3H, Singulett),
3.64 (3H, Singulett),
5,00-5,35 (2H, Multiplett),
6,10 (1H, Dublett),
6,52 (1H, Quartett).
(9) 9a-Acetoxy-15-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester (XXXi)
In 50 ml wasserfreiem Methanol löst man 2,4 g 9a-Acet-oxy-15-oxo-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethyl-ester, worauf man die Lösung auf 3 bis 5° C kühlt und rührt. Diese Lösung wird anschliessend mit 210 mg Natriumborhydrid versetzt und das Gemisch während 1 Stunde bei 3 bis 5° C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit einer kalten 3 %igen wässrigen Salzsäurelösung verdünnt und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
621773 28
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann ver- (2) 9a-Acetoxy-15-oxo-20-isopropylidenprost-5(cis),
dampft, wobei man 2,5 g eines öligen Rückstandes erhält. Der 13(trans)-diensäuremethylester (XXXVI)
so erhaltene Rückstand wird über einer mit Kieselgel beschick- 1,95 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonyl-2-cis-hexenyI)-
ten Säule gereinigt, wobei man 2,36 g der gewünschten Verbin- 3ß-formyI-cyclopentan werden in der gleichen Weise wie in dung in Form eines Öls erhält. 5 Beispiel G-(8) umgesetzt und behandelt, wobei man 2,53 g der
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: gewünschten Verbindung als Öl erhält.
3500,1740,1245,1020. IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm: 1735,1695,1670,1630,1370,1240,1160,1030.
2,0 (3H, Singulett), NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
3,65 (3H, Singulett), io 2,02 (3H, Singulett),
4,07 (1H, Multiplett), 3,65 (3H, Singulett),
5,0 -5,4 (2H, Multiplett), 5,0 -5,5 (3H, Multiplett),
5,50 (2H, Multiplett). 6,10 (1H, Dublett),
(10) 9a-Acetoxy-15-(2-tetrahydropyranyIoxy)-20-isopropy- 6,72 (1H, Quartett).
lidenprost-13(trans)-ensäuremethylester (XXXII) 15 (3) 9a-Acetoxy-15-hydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),
In 5 ml 2,3-Dihydropyran löst man 2,3 g 9a-Acetoxy-15- 13(trans)-diensäuremethylester (XXXVII) hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester. 2,58 g9a-Acetoxy-15-oxo-20-isopropylidenprost-5(cis),
Dann versetzt man mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 13(trans)-diensäuremethylester werden in der gleichen Weise das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach wie in Beispiel G-(9) umgesetzt und behandelt, wobei man beendeter Umsetzung gibt man dem Gemisch 200 ml Äther 20 2,24 g der gewünschten Verbindung als Öl erhält.
hinzu. Dann wird das Gemisch mit drei Portionen von jeweils IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1 :
100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat 3500,1740,1370,1240,1160,1020,965.
getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man 2,8 g NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält. 2,01 (3H, Singulett),
IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 2s 3,67 (3H, Singulett),
1740,1375,1240,1200,1020,965. 4,08 (1H, Multiplett),
(11) 9a-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopro- 5,0 -5,6 (5H, Multiplett).
pylidenprost-13(trans)-ensäure (II)
In 90 ml Methanol löst man 3,0 g 9a-Acetoxy-15(2-tetra- (4) 9a-Acetoxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyli-
hydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäureme-3o denprost-5(eis),13(trans)-diensäuremethylester (XXXVIII) thylester, worauf man nach der Zugabe von 30 ml einer 5 %igen 2,20 g 9-Acetoxy-15-hydroxy-20-isopropylidenprost-wässrigen Natriumhydroxydlösung das Gemisch während 3 5(cis),13(trans)-diensäuremethylester werden in der gleichen
Stunden bei 40° C rührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Weise wie in Beispiel G-(10) umgesetzt und behandelt, wobei Gemisch mittels Eiswasser verdünnt, durch Zugabe einer man 2,90 g der gewünschten Verbindung als Öl erhält.
7 %igen wässrigen Salzsäurelösung neutral gestellt und schliess- 35 IR-Spektrum (flüssiger Film) vraax cm-1 :
lieh mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 1740,1370,1240,1200,1015,970.
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat (5) 9a-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropy-
getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermmdertem Druck Udenprost-5(cis),13(trans)-diensäure (II)
verdampft, wobei man 2,6 g der gewünschten Verbindung in In 80 ml Methanol löst man 2,9l g 9a-Acetoxy-15(2-tetra-
Form eines Öls erhält. ^ 40 j1y(jrOpyranyiOxy)-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-dien-
IR-Spektrum (flüssiger Film) vraax cm . säuremethylester, worauf man nach der Zugabe von 50 ml einer
3420,2750,1710,1200,1110,1020,970. 5%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung das Gemisch wäh-
NMR-Spektrum (CDC13) ôppm: rend 3 Stunden bei 40° C rührt. Nach beendeter Umsetzung
4,7 (1H, Multiplett), wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit
5,0-5,5 (3H, Multiplett), 45 7 %iger wässriger Salzsäure neutral gestellt und mit Äthylacetat
6,0 (2H, Multiplett. extrahiert. Der Extrakt wird hierauf mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel Beispiel H wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 2,51 g
9a-Hydroxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyliden- der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält. prost-S(cis), 13(trans)-diensäure (II) 50 IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm""1:
(1)7 a-Acetoxy-2a- (6-methoxycarbonyl) -2-cis-hexenyl) -3ß-formyl-cyclopentan (XXXV) 3450,3150,2650,1710,1200,1130,1110,1015,965.
2,0 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbol-2-cis-hexenyl)-3ß- NMR-Spektrum (CDC13) ôppm:
hydroxymethyl-cyclopentan werden in der gleichen Weise wie 4,70 (1H, Multiplett),
in Beispiel G-(7) umgesetzt und behandelt, wobei man 1,95 g 55 4,95-5,60 (5H, Multiplett),
der gewünschten Verbindung als öl erhält. 5,90 (2H, Multiplett).
C
Claims (5)
- 621773
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt, nämlich 9-Oxo-lla,15a- oder -15ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopro-pylidenprost-13 (trans)-ensäure,9-Oxo-lla,15a- oder -15ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopro-pylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester,das Kaliumsalz der 9-Oxo-lla,15cx- oder -15ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13 (trans)-ensäure,9-Oxo-lla,15a- oder -15ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopro-py Iidenprost-5 (eis), 13 (trans) -diensäure,9-Oxo-l la,15a- oder -15ß-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopro-60 pylidenprost-5 (eis), 13 (trans) -diensäuremethylester,9-Oxo-1 la, 15a- oder -15ß-dihydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäure,9-Oxo-lla,15a- oder-15ß-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5 (eis), 13 (trans) -diensäure,65 9-Oxo-15a- oder-15ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-13 (trans)-ensäure,9-Oxo-15a- oder -15ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-13(trans)-ensäuremethylester,2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostensäurederi-vaten der folgenden allgemeinen Formel:0worin das Symbol A die Äthylengruppe oder die cis-Vinylen-gruppe bedeutet, jedes der Symbole R1 und R2, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, jedes der Symbole R3 und R4, welche gleich oder verschieden sind, Alkylreste mit 1 bis 3Kohlenstoffatomen darstellen und das Symbol R5 das Wasser--,0 Stoff atom oder die Hydroxylgruppe bedeutet, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:oh worin die Symbole A, R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, das Symbol R5' das Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OR6 bedeutet und das Symbol R6 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe darstellt, oxydiert, um zu einer Verbin-40 dung der folgenden Formel zu gelangen:worin die Symbole A, R1, R2, R3, R4, R5' und R6 die obigen Bedeutungen haben, worauf man die Schutzgruppe(n) von der Hydroxylgruppe bzw. den Hydroxylgruppen der erhaltenen Verbindung entfernt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, in pharmazeutisch zulässige Salze, insbesondere in Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle, in Ammonium- und quaternäre Ammoniumsalze und in Salze mit niederen aliphatischen, alicyclischen, aromatisch-aliphatischen, heterocyclischen oder eine hydrophile Gruppe enthaltenden Aminen überführt.3621 773das Kaliumsalz der 9-Oxo-15cc- oder -15ß-hydroxy-20-isopro-pylidenprost-13 (trans)-ensäure,9-Oxo-15a- oder -15ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis),13(trans)-diensäure oder9-Oxo-15a- oder -15ß-hydroxy-20-isopropylidenprost-5(cis), 13(trans)-diensäuremethylester.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man erhaltene Carbonsäuren der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Veresterung mit einem einen Methylrest abgebenden Mittel in entsprechende Methylester überführt.
- 5 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Methylester der Formel I durch Verseifung in entsprechende Carbonsäuren überführt.
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-
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