[go: up one dir, main page]

CH621550A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH621550A5
CH621550A5 CH67580A CH67580A CH621550A5 CH 621550 A5 CH621550 A5 CH 621550A5 CH 67580 A CH67580 A CH 67580A CH 67580 A CH67580 A CH 67580A CH 621550 A5 CH621550 A5 CH 621550A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
tetrazol
formula
parts
chromone
chromon
Prior art date
Application number
CH67580A
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Nohara
Toshihiro Ishiguro
Yasushi Sanno
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CH621550A5 publication Critical patent/CH621550A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen ChromonVerbindungen der Formel:
R-A
worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist und A für
—C— (worin R' Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist)
oder für —C— steht, oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, z. B. eine antiallergische Wirkung.
Aus der BE-PS Nr. 798 059 sind Verbindungen der Formel:
(R);
(CH=CH) -C
worin m für 0, 1 oder 2 steht, n für 0 oder 1 steht und die Symbole R jeweils Halogen, Nitro, Hydroxyl, Alkyl, Niederalk-oxy, Acyloxy, gegebenenfalls verestertes Carboxyl, gegebenenfalls durch mindestens eine Alkyl- oder Aralkylgruppe substituiertes Carbamoyl oder eine gegebenenfalls durch eine Acylgruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest substituierte Aminogruppe bedeuten oder zwei Symbole R mit zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5, 6, 7 und 8, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bilden, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze bekannt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I haben eine geringere Toxizität als diese bekannten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I, die bestimmte durch RR'COH dargestellte Substituenten, z.B. 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl und 1-Methyl-l-hydroxybutyl, enthalten, existieren in zwei isomeren Formen, d. h. als rechtsdrehende und linksdrehende Isomere. Sowohl die im wesentlichen reinen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
621 550
rechtsdrehenden als auch die im wesentlichen reinen linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen sowie die Racemate können erfindungsgemäss hergestellt werden.
Verfahren A Die neuen Verbindungen der Formel
(1-2)
OH
H
oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze werden erfindungsgemäss durch Hydrolyse von neuen Verbindungen der Formel:
(HD
X
I
•c
R
worin X ein Substituent ist, der durch Hydrolyse in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann, hergestellt.
Verfahren B Die neuen Verbindungen der Formel:
R-C
—N
H
oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze werden auch durch Oxydation von neuen Verbindungen der Formel:
(1-3)
OH R-CH
H
oder deren Salzen hergestellt. Die Verbindungen der Formel 1-3 bzw. ihre Salze werden nach dem Verfahren A hergestellt.
In den Formeln 1,1-2,1-3, 1-4 und III können die Substitu-enten der Formel RR'CX-, R-CHOH- bzw. R-CO— an eine beliebige der Stellungen 5, 6, 7 und 8 des Chromonringes gebunden sein. Der niedere Alkylrest R kann unverzweigt oder verzweigt sein. Beispielsweise kann R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl sein. Von diesen Alkylresten sind für praktische Zwecke Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen vorteilhaft. In den Formeln 1,1-2 und III ist der niedere Alkylrest R' vorteilhaft ein unverzweigter Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl.
Die Verfahren A und B werden nachstehend ausführlich beschrieben.
Verfahren A
Beispiele von Substituenten, die durch Hydrolyse in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden können, sind Halogenatome und Acyloxyreste. Als Halogenatome kommen Chlor, Brom, Jod und Fluor in Frage. Der Acyloxyrest ist vorzugsweise ein niederer Alkylcarbonyloxyrest, dessen Alkylkompo-nente 1 bis 3 C-Atome enthält (z. B. Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy), oder ein Arylcarbonyloxyrest (z. B. Benzoyl-oxy).
Die Hydrolyse wird im allgemeinen durchgeführt, indem man eine wässrige Lösung einer Base oder einer Säure auf die Verbindung der Formel III einwirken lässt. Als Basen eignen sich für diese Reaktion beispielsweise Metallhydroxyde, z. B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Lithiumhydroxyd und Calciumhydroxyd, sowie Ammoniak oder organische Ammoniumhydroxyde, z.B. Tetramethylammo-niumhydroxyd. Als Säuren können vorteilhaft anorganische Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoff-säure, und organische Säuren, z.B. Essigsäure, verwendet werden. Diese Basen oder Säuren werden in der Praxis zweckmässig in einer Menge von etwa 2 bis 20 Mol pro Mol Ausgangs Verbindung der Formel III verwendet. Die Reaktionsbedingungen, d.h. die Temperatur und die Zeit, sind weitgehend beliebig, doch ist es im allgemeinen zweckmässig, die Reaktion etwa 1 Stunde bis etwa 1 Tag lang bei Raumtemperatur bis etwa 100° C durchzuführen.
Wenn ein Hydroxyd für die Hydrolyse verwendet wird, liefert die Reaktion die gewünschte Verbindung der Formel 1-2 in Form von Salzen der Säurefunktion des Tetrazolringes, die dem verwendeten Hydroxyd entsprechen. Dieses Salz lässt sich jedoch durch Behandlung mit einer geeigneten Säure (z. B. einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure) leicht in die gewünschte Verbindung der Formel 1-2, die einen freien Tetrazolring enthält, überführen.
Verfahren B
Man kann ein beliebiges Oxydationsverfahren anwenden, das die alkoholische Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 1-3 in eine Carbonylgruppe überzuführen vermag. Die Oxydationsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man ein Oxydationsmittel unter sauren Bedingungen auf die Verbindung der Formel 1-3 einwirken lässt. Als Oxydationsmittel eignen sich beispielsweise Chromtrioxyd, Kaliumdi-chromat, Kaliumpermanganat und Mangandioxyd. Diese Oxydationsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als organische Lösungsmittel werden zweckmässig beispielsweise Ketone (z. B. Äceton und Methyläthylketon), Dimethylformamid und Formamid verwendet. Beliebige andere organische Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden, sofern sie die gewünschte Oxydationsreaktion nicht stören. Die Reaktionsbedingungen, d. h. die Temperatur und die Zeit, sind weitgehend beliebig, doch ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Reaktion etwa 5 Minuten bis etwa 2 Tage lang bei einer Temperatur von etwa 0° C bis etwa 100° C, insbesondere in der Nähe von Raumtemperatur, durchzuführen. Zur Einstellung der sauren Bedingungen werden zweckmässig Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure und Salzsäure, verwendet. Bei den vorstehend be5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621 550
4
schriebenen Verfahren A und B lassen sich die gebildeten Verbindungen der Formel 1-2 bzw. 1-4 leicht nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Extraktion, Chromatographie und Umkristallisation, isolieren. Die Verbindungen der Formel 1-2 bzw. 1-4 können entweder in freier Form oder in Form von Salzen gewonnen werden. Beispielsweise kann die gewünschte Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einem organischen Amin, z. B. Monoäthanolamin, Diäthanol-amin, dl-Methylephedrin, l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-L-isopro-pylaminoäthanol, Isoproterenol, Dextromethorphan, Hetrazan (Diäthylcarbamazin), Diäthylamin oder Triäthylamin, Pyrrolidin oder Piperidin, einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, bzw. Ammoniak in üblicher Weise, z.B. durch Mischen und Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, in ein Salz des organischen Amins, ein Alkalimetallsalz oder ein Ammoniumsalz übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel 1-2 bzw. 1-4 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze, die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, haben starke antiallergische Eigenschaften bei geringer Toxizität und sind wertvoll als Arzneimittel zur Verhinderung und Behandlung von allergischen Erkrankungen, z. B. allergischem Asthma, allergischer Dermatitis und Heuschnupfen. Da ferner die Alkalimetallsalze und die Salze von organischen Aminen in Wasser sehr leicht löslich sind und ihre wässrigen Lösungen stabil sind, eignen sie sich sehr gut für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, wie Injektionslösungen und Lösungen.
Wenn eine Verbindung der Formel 1-2 bzw. 1-4 oder ihr Salz beispielsweise als Arzneimittel zur Verhütung und Behandlung der vorstehend genannten allergischen Erkrankungen verwendet wird, kann das Arzneimittel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Lösungen oder in Arzneiformen wie Injektionslösungen, Aerosolen zum Inhalieren oder in Form von Salben verabreicht werden. Die Tagesdosis für den Erwachsenen beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 500 mg.
Die Verbindungen der Formel III können beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Beispielsweise können diejenigen Verbindungen der Formel III, worin X Brom ist, durch Umsetzung von Verbin-5 düngen der Formel:
(IV)
10
20
25
die an sich bekannte Verbindungen sind (japanische Patentanmeldung 37 235/1972 entsprechend der JP-OS Nr. 103 578/1973) mit N-Bromsuccinimid (nachstehend kurz als NBS bezeichnet) hergestellt werden. Bei dieser Reaktion verwendet man im allgemeinen etwa 1 bis 2 Mol NBS pro Mol der Verbindung der Formel IV. Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlormethan und Tetrachloräthan, durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen sind weitgehend beliebig, doch ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels unter Bestrahlung mit Infrarotlicht etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden lang durchzuführen. Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen der Formel III, worin X ein Bromatom ist, können zweckmässig ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch der Hydrolysenreaktion des Verfahrens A unterworfen werden.
b) Diejenigen Verbindungen der Formel III, worin X ein Acetoxyrest ist, können beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden;
In diesen Formeln steht Ac für Acetyl.
Zum Beispiel wird die Verbindung der Formel V, eine an sich bekannte Verbindung (JP-OS Nr. 103 578/1973), mit NBS unter Bestrahlung mit Infrarotlicht umgesetzt (Stufe 1), die erhaltene Verbindung der Formel VI mit Natriumacetat zur Verbindung VII umgesetzt (Stufe 2) und die Verbindung VII dann mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Salz davon umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel III erhalten wird, in der X Acetoxv ist (Stufe 3).
60 Als Salze der Stickstoffwasserstoffsäure eignen sich beispielsweise die Salze der Stickstoffwasserstoffsäure mit Alkalimetallen, z.B. Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid; die Salze der Stickstoffwasserstoffsäure mit Erdalkalimetallen, z. B. Magnesiumazid, Calciumazid, Bariumazid und Stronti-65 umazid; die Salze der Stickstoffwasserstoffsäure mit anderen Metallen, die Salze mit Stickstoffwasserstoffsäure zu bilden vermögen, z.B. Aluminiumazid, Zinnazid, Zinkazid und Titanazid, und die Salze der Stickstoffwasserstoffsäure mit
5
621 550
Ammoniak oder organischen Aminen (z. B. Anilin). Ausserdem kann ein Alkalimetallsalz der Stickstoffwasserstoffsäure, z. B. Natriumazid, in Kombination beispielsweise mit einer Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Zinkchlorid oder Titantetrachlorid, oder mit Ammoniumchlorid verwendet werden. In diesen Fällen wird das Alkalimetallsalz der Stickstoffwasserstoffsäure offensichtlich in ein Stickstoffwasserstoffsäuresalz des Kations der mitverwendeten Verbindung, z. B. Aluminiumazid, Zinnazid, Zinkazid, Titan-azid, oder Ammoniumazid, umgewandelt, worauf dieses Salz der Stickstoffwasserstoffsäure mit der Ausgangsverbindung der Formel VII reagiert. Die Menge der Stickstoffwasserstoffsäure, ihres Salzes oder der in Kombination mit dem Salz verwendeten Lewis-Säure oder dergleichen beträgt für praktische Zwecke im allgemeinen etwa 1 bis 7 Mol pro Mol Ausgangsverbindung der Formel VII.
Die Reaktion wird im allgemeinen zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Petroläther; Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther und Äthylenglykoldimethyläther; Acetonitril, Dimethylformamid, Formamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionsbedingungen, z. B. die Temperatur und die Zeit, sind weitgehend beliebig, doch ist es im allgemeinen zweckmässig, die Reaktion etwa 1 Stunde bis 2 Tage lang bei Raumtemperatur bis etwa 150° C durchzuführen.
Wenn ein Salz der Stickstoffwasserstoffsäure verwendet wird, liefert die Reaktion die gewünschte Verbindung der Formel III in Form von Salzen der Säurefunktion des Tetrazol-ringes, die dem verwendeten Azid entsprechen. Dieses Salz lässt sich jedoch durch Behandlung mit einer geeigneten Säure (z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure) leicht in die gewünschte Verbindung der Formel III, die einen freien Tetrazolring enthält, überführen.
Die Verbindungen der Formel III, worin X Acetoxy ist, können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III, worin X Brom ist, mit Natriumacetat hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie haben ausgezeichnete antiallergische Wirkung und sind ebenso wie die Verbindungen der Formel I wertvoll als Medikamente für die Verhütung und Behandlung von allergischen Erkrankungen, wie allergischem Asthma, allergischer Dermatitis und Heufieber.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und die Bezugsbeispiele zur Ausgangsstoffherstellung weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich Teile als Gewichtsteile,
falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Bezugsbeispiel 1
a) Ein Gemisch von 9,95 Teilen 6-Äthyl-4-oxo-4H-l-ben-zopyran-3-carbonitril, 8,90 Teilen NBS und 300 Raumteilen Tetrachlormethan wird unter Rühren und Bestrahlen mit Infrarotlicht [100 V, 375 WR (watt reflex)] 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Tetrachlormethan wird abdestilliert und der feste Rückstand mit 500 Raumteilen Äthylacetat und 100 Raumteilen Wasser gut geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit 100 Raumteilen Wasser geschüttelt. In dieser Weise wird die Äthylacetatschicht mehrmals mit Wasser gewaschen, bis kein fester Rückstand mehr vorhanden ist. Die Äthylacetatschicht wird über Na2S04 getrocknet, eingeengt und abgekühlt. Hierbei werden 12,11 Teile 6-(l-Brom-äthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 162 bis 164° C erhalten.
Elementaranalyse für C12H8BrN02:
Berechnet: C 51,82 H 2,90 N 5,04
Gefunden: C 51,89 H 2,81 N 5,14
b) Ein Gemisch von 5,56 Teilen 6-(l-Bromäthyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carbonitril, 1,640 Teilen wasserfreiem Natriumacetat und 8 Raumteilen Dimethylformamid wird 50 Minuten lang bei 70° C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 Raumteile Wasser gegossen, wobei ein Niederschlag gebildet wird, der abgetrennt und aus Äthanol und anschliessend aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Hierbei werden 12,90 Teile 6-(l-Acetoxyäthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril vom Schmelzpunkt 148 bis 149° C erhalten.
Elementaranalyse für C14HnN04:
Berechnet: C 65,36 H 4,31 N 5,45 Gefunden: C 65,15 H 4,34 N 5,30
c) Zu einem Gemisch von 45 Raumteilen Tetrahydrofuran und 4,005 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid werden 3,86 Teile 6-( 1 -Acetoxyäthyl)-4-oxo-4H-l -benzopyran-3-carboni-tril und 2,925 Teile Natriumazid gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert. Zum festen Rückstand werden 2,1 Teile Natriumnitrit und Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wird gut geschüttelt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei werden 1,88 Teile 6-(l-Acetoxyäthyl)-3-(lH-tetra-zol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 231 bis 232° C erhalten.
Elementaranalyse für CmHu^C^:
Berechnet: C 56,00 H 4,03 N 18,66 Gefunden: C 55,88 H 3,91 N 18,50
Bezugsbeispiel 2 Ein Gemisch von 1,43 Teilen 6-(l-Acetoxyäthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril und 25 Raumteilen ln-Na-triumhydroxyd wird 80 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ansäuern mit ln-Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei werden 0,790 Teile 6-(l-Hydroxyäthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C erhalten.
Elementaranalyse für Ci2H9N03:
Berechnet: C 66,97 H 4,22 N 6,51 Gefunden: C 66,91 H 4,06 N 6,28
Beispiel 1
Ein Gemisch von 12,10 Teilen 6-Äthyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon, 13,4 Teilen NBS und 500 Raumteilen Chloroform wird unter Rühren und Bestrahlen mit Infrarotlicht (100 V, 375 WR) 15 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Material abfiltriert und mit wenig Chloroform gewaschen. Die Analyse des erhaltenen Feststoffs ergibt, dass er 6-(l-BromäthyI)-3-(lH-tetra-zol-5-yl)-chromon enthält, da er im magnetischen Kernresonanzspektrum (DMSO-d6) ein Methylproton (d, J = 7 Hz) bei ò = 2,06 und ein Methinproton (q, J = 7 Hz) bei ô = 5,67 enthält.
Der Feststoff wird in 1000 Raumteilen ln-Natriumhydro-xyd suspendiert und bei Raumtemperatur 165 Minuten lang gerührt. Die erhaltene blassgelbe Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt und mit Chloroform geschüttelt, um nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien zu entfernen. Die erhaltene wässrige Schicht wird mit Aktivkohle behandelt und mit ln-Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet. Dieser wird abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und mit Wasser gewaschen. Hierbei werden 6,89 Teile 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621 550
6
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 234 bis 236° C (Zersetzung unter Schäumen) erhalten. Elementaranalyse für C^Hio^C^:
Berechnet: C 55,81 H 3,90 N 21,70 Gefunden: C 55,71 H 3,69 N 21,82 Magnetisches Kernresonanzspektrum (DMSO-d6), ò : 9,21 (IH, s), 8,17 (IH, d, J = 2 Hz), 7,54-8,30 (3H, m), 4,92 (IH, q, J = 7 Hz), 1,43 (3H, d, J = 7 Hz).
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
10
Ausgangsverbindungen
Produkt
Schmelzpunkt, °C
6-Propyl-3-(lH-
tetrazol-5-yl)-
chromon
6-Butyl-3-(lH-
tetrazol-5-yl)-
chromon
6-Isopropyl-3-
(lH-tetrazol-5-
yl)-chromon
6-(l -Hydroxypropyl)-3 -( 1H -tetrazol-5 -yl) -chromon
6-(l-Hydroxybutyl)-3-
(lH-tetrazol-5-yl)
chromon
6-(l -Methyl-1 -hydroxy-äthyl) -3 - ( 1 H-tetrazol-5-yl)-chromon
214-215
216-218
(Zersetzung unter
Schäumen) 245-246 (Zersetzung unter
Schäumen)
20
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,300 Teilen 6-(l-Acetoxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yI)-chromon in 4 Raumteilen ln-NaOH wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und dann mit ln-Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,100 Teil 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 234 bis 236° C (Zersetzung unter Schäumen) erhalten werden.
Beispiel 3
Zu einer auf 9 bis 15° C gehaltenen Lösung von 2,58 Teilen 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in 700 Raumteilen Aceton werden innerhalb von 30 Minuten 4,5 Raumteile einer Lösung zugetropft, die aus Chromtrioxyd, 97 %iger Schwefelsäure und Wasser im Verhältnis von 6,0 Teilen :3,6 Raumteilen: 18 Raumteilen hergestellt ist. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur unter 30° C auf Vio seines Volumens eingedampft und dann mit 700 Raumteilen Wasser gemischt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Hierbei werden 1,70 Teile 6-Acetyl-3-(lH-te-trazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Salzbildung
Ein Gemisch von 0,258 Teilen 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon, 0,14 Raumteilen Diäthanol-amin und 5 Raumteilen Äthanol wird erhitzt, wobei eine Lösung gebildet wird. Die Lösung wird mit Diäthyläther in einer solchen Menge versetzt, dass sich ein Niederschlag abscheidet. Man lässt das Gemisch im Kühlschrank stehen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Hierbei werden 0,280 Teile des Diäthanolaminsalzes von 6-(l-Hydroxy-äthyI)-3-(lH-tetrazol-5-yI)-chromon in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 139 bis 141° C erhalten. Elementaranalyse für Ci6H2iN505:
Berechnet: C 52,88 H 5,83 N 19,28 Gefunden: C 52,81 H 5,85 N 19,22 In der vorstehend beschriebenen Weise wird auch das Pyrrolidinsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 162 bis 168° C (Zersetzung unter Schäumen) hergestellt.
25
30
35
40
Elementaranalyse für Ci2H8N403:
Berechnet: C 56,25 H 3,15 N 21,87 Gefunden: C 55,95 H 3,30 N 21,98 Infrarotspektrum: Vml^cm""1): 1685,1635.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (DMSO-d6), ò : 9,28 (IH, s, H2), 8,68 (IH, d, J = 2 Hz, Hs), 8,38 (IH, dd, J = 2 und 8 Hz, H7), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz, H8), 2,68 (3H, s, Ac).
Massenspektrum (m/e); 256 (M+), 200,185 (Basis-Peak), 157, 129.
Auf die weiter oben beschriebene Weise wird das Pyrrolidinsalz von 6-Acetyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon hergestellt.
Elementaranalyse für C16H17Ns03:
Berechnet: C 58,70 H 5,23 N 21,40 Gefunden: C 58,69 H 4,96 N 21,25
Magnetisches Kernresonanzspektrum; (DMS0-d6+D20), <3: 8,78 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 2 und 9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9 Hz), 3,25 (4H, t, J = 7 45 Hz), 2,65 (3H, s), 1,92 (4H, m).

Claims (6)

    621 550
  1. (1-3)
    OH R-CH
    N N
    oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon herstellt und diese(s) oxydiert.
    (1-2)
    OH
    R—i worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist und R' Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine neue Verbindung der Formel:
    (III)
    X
    R—C
    R
    H
    worin X ein Substituent ist, der durch Hydrolyse in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann, hydrolysiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein niederer Alkylrest ist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-(l -Hydroxyäthyl)-3 -(1 H-tetrazol-5-yl)-chromon, dem Diäthanolaminsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-
    tetrazol-5-yl)-chromon,
    dem Pyrrolidinsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-
    (lH-tetrazol-5-yl)-chromon,
    6-(l -Hydroxypropyl)-3 -(1 H-tetrazol-5-yl)-chromon, 6-(l-Hydroxybutyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon, 6-(l -Methyl-1 -hydroxyäthyl)-3 -(1 H-tetrazol-5-yl)-
    chromon oder 6-Hydroxymethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl-chromon.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der
    Formel:
    N—N
    R-C
    H
    worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbin dung der Formel:
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R ein niederer Alkylrest ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung 6-Acetyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon,
    dem Pyrrolidinsalz von 6-Acetyl-3-(lH-tetrazol-5-yI)-
    chromon oder 3 -(1 H-tetrazol-5-yl)-chromon-6-carboxaldehyd.
CH67580A 1975-04-11 1980-01-28 CH621550A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB15061/75A GB1540391A (en) 1975-04-11 1975-04-11 3-(1h-tetrazol-5-yl)-chromone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH621550A5 true CH621550A5 (de) 1981-02-13

Family

ID=10052347

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH454176A CH621549A5 (de) 1975-04-11 1976-04-09
CH67580A CH621550A5 (de) 1975-04-11 1980-01-28

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH454176A CH621549A5 (de) 1975-04-11 1976-04-09

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4085116A (de)
JP (1) JPS5854150B2 (de)
BE (1) BE840601A (de)
CA (1) CA1069511A (de)
CH (2) CH621549A5 (de)
DE (1) DE2614836A1 (de)
DK (1) DK140550B (de)
ES (2) ES446874A1 (de)
FR (1) FR2306691A1 (de)
GB (1) GB1540391A (de)
HU (1) HU172549B (de)
NL (1) NL7603495A (de)
SE (1) SE7604152L (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK257390A (da) * 1990-10-25 1992-04-26 Reflex Promotion Transfer til dekorering af overflader med billeder, der er ekstremt holdbare, og specielt billeder omfattende lysreflekterende og farvede omraader i vilkaarlig kombination, samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
KR100228593B1 (ko) * 1990-10-25 1999-11-01 스프레이그 로버트 월터 역반사성의 착색상을 형성하기 위한 전사제품 및 이를 제조하는 방법
CN1300163C (zh) * 2004-06-23 2007-02-14 南京大学 3－羟基色原酮糖苷及其制法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5118955B2 (de) * 1972-04-12 1976-06-14

Also Published As

Publication number Publication date
CA1069511A (en) 1980-01-08
JPS5854150B2 (ja) 1983-12-02
ES459298A1 (es) 1978-03-16
DK140550B (da) 1979-10-01
SE7604152L (sv) 1976-10-12
DK140550C (de) 1980-04-08
FR2306691A1 (fr) 1976-11-05
BE840601A (fr) 1976-10-11
DK153676A (de) 1976-10-12
GB1540391A (en) 1979-02-14
FR2306691B1 (de) 1978-11-17
CH621549A5 (de) 1981-02-13
JPS51122071A (en) 1976-10-25
US4085116A (en) 1978-04-18
ES446874A1 (es) 1977-10-01
DE2614836A1 (de) 1976-10-21
HU172549B (hu) 1978-09-28
NL7603495A (nl) 1976-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2419970C3 (de) 3-&lt;l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH640224A5 (de) 2-pyrrolidonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 4-aminohex-5-ensaeure.
CH597199A5 (en) 3-Phenyl pyridaz-6-ones prodn.
DE2624352C3 (de) Dibenzo [bfl thiepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende entzündungshemmende Zubereitungen
DE2841644C2 (de)
CH621550A5 (de)
AT202152B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenthiaxanthenen.
DE2649855C2 (de) Substituierte 5-Acetyl-4-hydroxy-3-phenylamino-2H-pyran-2,6(3H)-dione, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
AT202143B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenxanthenen
DE2142792A1 (de) Heterocyclische Verbindungen
DE855706C (de) Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen des 4, 4&#39;-Diaminostilbens
AT230370B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden
AT162937B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen substituierten 2,4-Diamino-1,3,5-triazins
AT204047B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Triazine
CH646157A5 (en) Isoxazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them
DE954332C (de) Verfahren zur Herstellung neuer Ester
AT339482B (de) Verfahren zur herstellung neuer organischer amid-verbindungen
AT280265B (de) Verfahren zur herstellung von neuen furazanderivaten
AT206897B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen]
AT258891B (de) Verfahren zur Herstellung neuer N-acylierter 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäuren und ihrer Salze
AT347423B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 7- aminobenzocycloheptenen und von deren salzen
AT371457B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-substituierten pyranon-verbindungen
DE2300367A1 (de) Alkenyl- und alkinylsubstituierte xanthoncarbonsaeuren
DE1770420C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten
DE825264C (de) Verfahren zur Herstellung von diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased