**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
1. on fait réagir une dihalohydrine correspondante avec un
carboxylate de métal alcalin ou alcalino-terreux de formule
Ac1O-M+ ou (AclO-)2M f +, M étant un métal alcalin ou
alcalino-terreux, pour obtenir un dérivé acylé contenant un
groupe OH libre; on fait réagir le dérivé obtenu avec un chlo
rure d'acide Ac2CI, ou 2. on fait réagir un chlorure d'acide Ac2CI avec une dihalo
hydrine, pour obtenir un dérivé acylé dihalogéné; on fait
réagir le dérivé dihalogéné obtenu avec un carboxylate de
métal alcalin Ac1O-M+ ou alcalino-terreux (Ac1O-)2M+ +,
M étant un métal alcalin ou alcalino-terreux.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le reste Acl ou Ac2 est le reste 2p-chlorophénoxy-2-méthylpropio- nyle ou clofibrile de formule
EMI2.1
et Ac2 ou Acl est le reste 2-acétylsalicyle de formule
EMI2.2
13. Procédé selon la revendication 12, pour la préparation du composé de formule
EMI2.3
dans laquelle clof désigne le reste clofibrile et sal désigne le reste 2-acétylsalicyle ou salicyle.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que si sal désigne le reste salicyle, le groupe - OH phénolique de ce dernier est encore acétylé.
15. Procédé de préparation d'un composé de formule
EMI2.4
dans laquelle Acl est un premier groupe acyle, Ac2 est un deuxième groupe acyle, différent du premier, A est une liaison C - C ou un reste organique divalent; R1, R2 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R1 et R2 pouvant participer avec la chaîne - C - A- C - à la formation d'un cycle comportant jusqu'à 6 atomes de C, R1 et R2 pouvant être substitués par des groupes - OH estérifiés ou non par des groupes acyles, caractérisé en ce que:
1. on procède à l'introduction d'un reste acyle Acl ou Ac2 sur un
polyol symétrique correspondant, en utilisant 2 moles d'agent
acylant par mole de polyol pour obtenir un dérivé acylé
contenant un groupe OH libre; 2. on procède à l'introduction d'un reste acyle Ac2 ou Ac1 diffé
rent de celui introduit dans l'étape 1. sur le dérivé acylé
obtenu.
La présente invention concerne des procédés pour la préparation d'esters mixtes de polyols, tels que définis dans les revendications.
De préférence, les restes Ac1 et Ac2 ont les formules
EMI2.5
(clof)
(asp) respectivement. Un composé particulièrement préféré est celui de formule
EMI2.6
dans laquelle clof et asp sont les restes des formules précédemment citées.
Les composés obtenus par les différentes méthodes peuvent être transformés en leurs sels pharmaceutiquement acceptables par action d'un acide ou d'une base appropriés.
Les réactions ont lieu dans des solvants organiques appropriés et peuvent être catalysées par les catalyseurs convenant à un type de réaction déterminé.
Les composés de formule (F) ont des propriétés pharmacologiques et cliniques, caractérisées par une activité hypolipémiante, hypocholestérolémiante et inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines. Ceux-ci peuvent être intégrés dans des compositions pharmaceutiques et administrés par divers modes sous les diverses formes pharmaceutiques, par exemple par voie orale, sous forme de comprimés, gélules ou capsules.
Exemple l:
Composé (I)
1,2-Di- (acétylsalicyl) -3,4,5,6-tétra- (2-p-chlorophénoxy-2
méthylpropionyl)méso-inositol
la) i ,2-Isopropylidène 3,4,5,6-tétra-(2-p-chlorophénéssy-2-
méthylpropionyl)méso-inositol
176 g de 1,2-isopropylidèneméso-inositol (0,8 mole) sont suspendus dans du tètrahydrofuranne (THF) anhydre contenant 512 ml de triéthylamine (TEA) (3,68 moles) et 200 ml de pyridine.
A cette solution, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, durant 5 h 857,8 g (3,68 moles) de chlorure de l'acide p-chlorophénoxyméthylpropionique. Après 24 h, on sépare le tétraester du chlorhydrate de TEA et on le cristallise dans de l'alcool absolu.
C49H52CO14 (1006,8)
F =86-88"
Rf=0,83 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR (fréquences caractéristiques) 1775, 1745, 1600, 1250,
1240, 1155,878,865,852cm-1.
lb) 3,4,5,6- Tétra-(p-chlorophénoxymethylpropionyl)méso-
inositol
40,27 g (0,04 mole) de la) et 186 g d'éthylèneglycol, ainsi que 80 mg d'acide p-toluènesulfonique sont chauffés à 150"C pendant 8 h sous une légère dépression et une très forte agitation.
On distille 1'éthylèneglycol en excès et le dioxolane formé. On
extrait le résidu entre eau et éther. La phase éthérée est évaporée et le produit est cristallisé dans l'éther.
C46H46C4O14 (964,7) F = 126-128
Rf= 0,5 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.).
I c) 1,2-Di- (acétylsalicyl)-3,4,5,6-tétra-(2-p-chlorophénoxy-2-
méthylpropionyl)méso-inositol
A une solution de 58 g (0,060 mole) de lb) dans de l'éther sec contenant 16,7 ml de TEA et 50 ml de pyridine, on ajoute 23,8 g (0,120 mole) de chlorure d'acide acétylsalicylique. Après 24 h, on sépare le chlorhydrate de TEA et on obtient le composé (I).
C64H60C4020 (1291,0) C224nrn 56750 (éthanol 95%)
Analyse:
Calculé: C 59,54 H 4,68 Cl 10,98%
Trouvé: C59,63 H4,83 Cl 11,15%
Rf=0,68 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR (fréquences caractéristiques) 1760, 1750-1730, 1610, 1595,1585cm-1.
Exemple 2:
Composé (II)
1,3-Di- (2-p-chlorophénoxy-2-méthylproplonyloxy)-2-
(acétylsalicyloxy)propane
Méthode I
2.1.1. 1,3-Benzylldéne-2- (acétylsallcyloxy)glycérol
A une solution de 19,8 g (0,11 mole) de l,3-benzylidène- glycérol (Eb 110 /0,1 torr) dans de l'éther sec contenant 15,3 ml de TEA et 8,9 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 21,8 g de chlorure d'acide acétylsalicylique. Après 24 h, on sépare l'ester du chlorhydrate de TEA et on cristallise le produit 3a 9 - 18" dans de l'acétate d'éthyle.
C19Hla06 (342,3)
F=129-132
Rf= 0,59 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR (fréquences caractéristiques) 1760, 1710, 1610, 1195cm-1.
2.1.2. 2- (Acétylsalicyloxy)glycérol
On hydrolyse 2.1.1. en présence de charbon palladié à 10 , après avoir chassé l'air et sous pression d'hydrogène à température ordinaire.
Cl2Hl406 (254,2)
Rf= sans migration (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR (fréquences caractéristiques) 3380, 1765, 1725 cm-1.
2.1.3. 1,3-Di- (2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy) -2- (acétylsalicyloxy)propane
A une solution dans l'éther sec de 14,9 g (0,0585 mole) de 2.1.2., de 16,3 ml de TEA et de 9,4 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution dans l'éther sec de 27,3 g (0,17 mole) de chlorure d'acide p-chlorophénoxy-2méthylpropionique. Après 15 h de réaction, on sépare le produit du chlorhydrate de TEA et on lave la solution éthérée avec une solution de CO3HNa dans l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient un produit incolore (II) cristallisable dans le méthanol; F=88-89 .
C32H32Cl2010 (647,5)
Analyse:
Calculé: C 59,36 H 4,98 Cl 10,95%
Trouvé: C 59,38 H 5,02 Cl 11,11%
±226 nm=29730 (éthanol 95%)
Rf= 0,67 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR Sh 1765, 1750, Sh 1785, 1605, 1595, 1580, 1485, 1465,
1380, 1370, 1285, 1240, 1170, 1160, 1125, 1095, 1080, 1010,
965, 920, 830, 760, 700, 670cm-1.
Composé (II)
1,3-Di- (2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2- (acétylsalicyloxy) propane
Méthode II
2.2.1. 1- (2-p-Chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)
2,3-époxydopropane
A une solution de 7,4 g (0,1 mole) de 1,2-époxydo-3-propanol contenant 13,93 mi de TEA, on ajoute goutte à goutte 23,3 g (0,1 mole) de chlorure d'acide 2-chlorophénoxy-2-méthyl- propionique dans de l'éther sec. Après 17 h, on sépare le produit du chlorhydrate de TEA et on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de CO3HNa à 5%. On distille l'ester époxydidique, puis on le redistille à 113-116 sous 0,09 torr.
C13H15Cl04 (270,7)
Rf= 0,80 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR (fréquences caractéristiques) 1745, 1600, 1590, 1250, 840,860cm-1.
2.2.2. 1,3-Di-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-
2-propanol
Le mélange de 5,4 g de 2.2.1. (0,02 mole) avec 4,3 g d'acide pchlorophénoxyisobutyrique (0,02 mole) et 0,47 g de pchloro- phénoxy-2-méthylpropionate de Na est chauffé pendant 2 h à 1200. Après extraction du produit avec de l'éther, on traite la solution avec une solution aqueuse de CO3HNa à 5%. On obtient une huile qui cède à 200 , sous 0,07 torr, une petite fraction de produit initial.
C23H26Cl207 (485,4)
Rf= 0,62 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR (fréquences caractéristiques) 3480, 1740, 1600 et 1590,
1150, 840 et 860 cm-1.
2.2.3. 1,3-Di-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)- 2- (acétylsalicyloxy)propane
A une solution de 10,4 g de 2.2.2. dans de l'éther sec contenant 3 ml de TEA et 1 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 4,26 g de chlorure d'acide acétylsalicylique.
Après 24 h de réaction, on sépare le produit du chlorhydrate de
TEA et on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de CO3HNa à 5%. On obtient un produit (II) identique à celui obtenu sous 2.1.3.
Composé (II)
1,3-Di- (2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2-(acétyl sallcyloxy)propane
Méthode III
2.3.1. 1,3-Dichloro-2-(acétylsalicyloxy)propane
A une solution de 138 g d'acide salicylique (1 mole) dans 645 g de 1,3-dichloropropanol, on ajoute 40 ml d'acide sulfurique concentré. Après 16 h à 105"C, l'excès d'alcool est distillé sous 12 torrs à 60". On dissout le résidu dans de l'éther et lave avec une solution aqueuse de CO3NaH. La phase éthérée est séchée et le solvant éliminé. On distille deux fois l'ester à 153-155 sous 12 torrs et à 125-126 sous 0,5 torr. La cristallisation se fait dans de l'éther de pétrole à - 180.
CloHlocl2o3 (249,1)
F =49-50"
Rf= 0,65 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR 3240, 1685, 1610, 1580, 1480, 1460, 1400, 1395, 1370,
1305, 1295, 1250, 1180, 1150, 1130, 1085, 1035, 880, 780, 760,710 cm1.
2.3.2. 1,3-Dl- (2-p-chlorophénoxy-2-méthylproplonyloxy)-2-
(salicyloxy)propane
Le mélange de 124,5 g de 2.3.1. (0,5 mole) et de 236,5 g (1,0 mole) de p-chlorophénoxy-2-méthylpropionate de sodium est chauffé pendant 10 h à 180 . On reprend par de l'éther et filtre. Le résidu d'évaporation du solvant fournit le produit désiré. Il cristallise dans le méthanol; F = 58-59".
C30H30Cl2Og (605,5)
Rf= 0,68 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR 3150, 1745, 1730, 1610, 1595-1580, 1485, 1385, 1360,
1310, 1300, 1285, 1250-1220, 1200, 1170-1145, 1120, 1090,
1010, 970, 830, 770, 730, 700, 670cm-1.
2.3.3. 1,3-Di-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2- (acétylsalicyloxy) propane
On chauffe à reflux pendant 1 V2 h une solution de 280 g de 2.3.2. dans 500 ml d'anhydride acétique (d =1,08), puis on distille l'excès d'anhydride et on obtient un produit (II) identique à celui obtenu sous 2.1.3.
Composé (II)
1,3-Di- (2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy) -2 (acétylsalicyloxy)propane
Méthode IV
2.4.1. 1,3-Di-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2-
propanol
Une suspension de 118,3 g (0,5 mole) de p-chlorophénoxy-2méthylpropionate de sodium dans une solution de 60 ml de EtOH anhydre contenant 7,5 g de INa et 64,5 g de 1,3-dichloro-2-propanol (0,5 mole) est chauffée à reflux pendant 90 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu liquide est distillé à 138-141" sous 0,07 torr.
C23H26C1207 (485,4)
2.4.2. 1 ,3-Dl-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylproplonyloxy)-2- (acétylsalicyloxy) propane
On reprend 24,2 g (0,05 mole) de 1,3-di-(2-p-chlorophénoxy2-méthylpropionyloxy)-2-propanol dans 300 ml d'éther sec contenant 0,055 mole de triéthylamine, 10,9 g (0,055 mole) de chlorure d'acide acétylsalicylique et 4 ml de pyridine. Après 16 h de réaction sous agitation, la suspension organique est filtrée et le filtrat lavé par une solution CO3HNa à 5%, puis par 2 volumes H20 et séchée au SO4Na2. Le solvant est évaporé sous pression réduite; on obtient un produit (Il) identique à celui obtenu sous 2.1.3.
Le 1,3-di-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2propanol utilisé comme produit de départ dans l'étape 2.4.2.
ci-dessus peut être également préparé comme suit: une suspension
de 23,7 g (0,1 mole) de p-chlorophénoxy-2-méthylpropionate de Na dans 14 g (0,11 mole) de 1,3-dichloro-2-propanol est chauffée dans un cylindre d'acier clos à 155 durant 14 h. Après refroidissement, on reprend par de l'éther et on distille la fraction soluble à 138-141" sous 0,07 torr.
Composé (II)
2- (Acétylsalicyloxy) -1,3-dl- (p-chlorophénoxy-2-méthylpro-
pionyloxyJpropane
Méthode V
2.5.1. 2-Acétylsalicyloxy-1,3-dichloropropane
A une solution dans du THF de 12,9 g (0,1 mole) de
1,3-dichloro-2-propanol, on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de TEA, puis
lentement, sous agitation, 19,9 g (0,1 mole) du chlorure d'acide acétylsalicylique. Après avoir éliminé le chlorhydrate de TEA, on obtient quantitativement 1'acétylsalicyloxy- 1 ,3-dichloropropane, qui cristallise dans de l'éther de pétrole.
C12H12Cl204 (291,1)
F =67-69"
Rf=0,58 (acétate d'éthyle/n-hexane 2/1 vol.)
IR 1750, 1725, 1610, 1580, 1485, 1335, 1295, 1270, 1250,
1200, 1135, 1075, 1010, 915, 820, 760, 700 cm-'.
2.5.2. 2- (Acétylsallcyloxy) -1,3-dl- (p-chlorophénoxy-2 méthylpropionyloxy)propane
On mélange à 29,1 g (0,1 mole) de 2.5.1. et 47,3 g de pchloro- phénoxy-2-méthylpropionate de sodium. Le mélange pâteux est chauffé à 160 pendant 5 h. On reprend le produit par de l'éther et la solution est extraite par une solution de CO3HNa à 5% dans l'eau, lave deux fois avec de l'eau et sèche avec du SO4Na2 anhydre. On élimine le solvant et l'on obtient quantitativement un produit (II) identique à celui obtenu sous 2.1.3.
Exemple 3:
Composé (III)
3-(Acétylsalicyloxy)-1 ,2-d ig2-p-chlorophenoxy-2-méthyl- prnplonyloxy)propane
Méthode I
3.1.1. 1- (Acétylsallcyloxy) -2,3-époxydopropane
A une solution de 44,4 g (0,6 mole) de l-hydroxy-2,3-époxydo- propane dans de l'éther sec, on ajoute 84 ml de TEA, goutte à goutte, sous agitation, on ajoute également 119,1 g (0,6 mole) de chlorure d'acide 2-acétylsalicylique. Après 24 h, on sépare le produit du chlorhydrate de TEA et on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de CO3HNa à 5%. On isole un produit huileux. Eb= 114-115 /0,02 torr.
C12H1205 (263,2)
±227 nm= 14120 (méthanol)
Rf 0,52 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
IR: (fréquences caractéristiques) 1760, 1735, 1610, 1265 cm-1.
3.1.2. 3- (Acétylsallcyloxy) -1,2-dl- (2-p-chlorophénoxy-2 méthylproplonyloxy)propane
On mélange 23,6 g (0,1 mole) de 3.1.1. à 41,1 g (0,1 mole) de l'anhydride d'acide pchlorophénoxy-2-méthylpropionique, à la température de 100 . Le mélange devient homogène; on porte alors la température du mélange à 120 durant 1 V2 h. Le produit est extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse de CO3HNa.
à 5%, puis décoloré au charbon actif. On obtient une huile incolore (III).
C32H32Cl2010 (647,5) Analyse..
Calculé: C 59,35 H 4,94 Cl 10,97%
Trouvé: C59,32 H5,22 Cl 11,11%
226 nm=30900 (éthanol 95%)
Rf= 0,67 (n-hexane/acétate d'éthyle 2/1 vol.)
Gc=pic homogène (Carbowax 4%, température 152",
N2 30 ml/m)
IR: (fréquences caractéristiques) 1760-1730, 1610, 1600 et
1595, 840 et 860cm-1.
Remarque: Lors de la réaction 3.1.2., la température peut être comprise entre 60 et 220 ; en présence d'un acide de Lewis, tel que BF (introduit sous forme de BF3O(C2Hs) ou BF3CsH6N), la réaction peut être faite à température ambiante. La réaction peut également être faite dans un solvant inerte vis-à-vis de l'anhydride et de la fonction époxyde.
1,2-Di- (2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-3- (acétyl
salicyloxy)propane
Composé III
Méthode II
3.2.1. 3-Chloro-1,2-di- (p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyl
oxy)propane
41,1 g (0,1 mole) de l'anhydride d'acide p-chlorophénoxy-2méthylpropionique sont ajoutés à 9,25 g (0,1 mole) d'épichlohydrine. On chauffe à 1300, puis élimine l'excès d'anhydride non réagi par hydrolyse au CO3HNa. On obtient une huile.
C23H25Cl306 (503,8)
IR 1745, 1592, 1490, 1480, 1390, 1370, 1280, 1240, 1150,
1130, 1100, 1015, 970, 855, 845, 770, 725, 710, 680cm-1.
3.2.2. 1,2-Dl- (2-p-chlorophénoxy-2-méthylproplonyloxy)-3- (sallcyloxy)propane
On mélange 25 g (0,05 mole) de 3.2.1. à 12 g (0,075 mole) de salicylate de sodium et chauffe à 1800, pendant 16 h. On élimine le chlorure de sodium par désalation du produit dans de l'éther. On obtient une huile.
C30H30Cl209 (605,5)
IR 1740, 1680, 1590, 1575, 1485, 1380, 1360, 1300, 1240,
1180, 1160, 1120, 1090, 1010, 965, 850, 825, 760, 695,
680 cm-1.
3.2.3. 1,2-Di-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-3- (acétylsalicyloxy)propane
On dissout 28 g (0,04 mole) de 3.2.2. dans 50 ml d'anhydride acétique et on porte à 105 . On élimine Excès de réactif par lavage de la solution éthérée par une solution aqueuse de CO3HNa à 5%. On sèche la phase organique avec SO4Na2.
On obtient une huile (hui) identique à celle obtenue sous 3.1.2.
Exemple 4:
Composé (IV)
1- (Acétylsalicyloxy)-3-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropio
nyloxy) -2-acétoxypropane
4.1. 1- (Acétylsalicyloxy) -3- (2-p-chlorophénoxy-2-méthyl propionyloxy) -2-propanol
On chauffe à 80" une solution de 21,4 g (0,1 mole) d'acide pchlorophénoxy-2-méthylpropionique et 23,6 g (0,1 mole) de
l-(acétylsalicyloxy)-2,3-époxydopropane dans 100 ml de diméthyl
formamide durant 18 h. Après distillation du solvant, le résidu est lavé par CO3HNa à partir d'une solution dans de l'éther. On
obtient une huile (25 g).
C22H23C1O8 (450,9)
Rf 0,12 (acétate d'éthyle/hexane 1/2 vol.)
IR 3500, 1770, 1735-1740, 1610, 1595, 1580, 1490, 1370,
1290, 1260-1240, 1200, 1140, 1080, 1010, 830, 750, 705,
570 cm-1.
4.2. 1- (Acétylsalîcyloxy) -3- (2-p-chlorophénoxy-2-méthyl
propionyloxy) -2-acétoxypropane
On dissout 9 g de 1-(2-acétylsalicyloxy)-3-(2-p-chlorophénoxy- 2-méthylpropionyloxy)-2-propanol (0,02 mole) dans 5 ml d'acide acétique contenant 5 ml d'anhydride acétique. Après 4h à température ordinaire, on élimine l'excès de réactif et le solvant. On reprend avec de l'éther et lave la solution par une solution de CO3HNa à 5% dans l'eau. On obtient une huile (IV).
C24H25Cl09 (492,9)
Analyse:
Calculé: C 58,48 H 5,11 Cl 7,19%
Trouvé: C 58,39 H5,19 Cl 7,16%
s227 nm= 18700 (éthanol 95%)
Rf=0,38 (acétate d'éthyle/hexane 1/2 vol.)
IR 1770, 1740, 1600, 1595, 1580, 1490, 1270, 1230, 1195,
1130, 1080, 1010, 960, 910, 815, 750, 700,680cm-1.
Exemple 5:
Composé (V)
1- (Acétylsalicyloxy) -3- (2-p-chlorophénoxy-2-méthyl propionyloxy)-2-sulfopropanol
Sel de sodium
On dissout 9 g (0,02 mole) de l-(acétylsalicyloxy)-3 (2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2-propanol (4.1.) dans 100 ml d'acétonitrile, dans lequel on ajoute 6,04 g (0,038 mole) de pyridine anhydride sulfurique (C5HNSO3).
Après 12 h d'agitation à température ordinaire, on filtre l'excès de l'éther. On neutralise par du CO3HNa; on obtient 5,4 g d'un solide (V).
C22H22C101 1SNa (552,9)
Analyse
Calculé: C 47,79 H 4,01 S 5,80%
Trouvé: C 47,57 H 4,21 S 5,85%
s226 nm= 19175 (éthanol 95%)
Rf=0,7 (n-butanol/ac. acétique/H2O 10/2/3, vol.)
IR 1770, 1750-1725, 1605, 1595, 1580, 1485, 1280, 1240,
1200, 1130, 1090, 1040, 1010, 940, 830,750,700cm-1.
Exemple 6:
1- (Acétylsallcyloxy)-2-(2-p-chlorophénoxy-2-méthyl- propionyloxy)éthane
Composé VI
Méthode I
6.1.1. 1-(2-p-Chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2-
chloroéthane
107,3 g (0,5 mole) d'acide p-chlorophénoxy-2-méthyl- propionique sont dissous dans 241,5 g (3 moles) de 2-chloroéthanol. On sature la solution par du HCI gazeux. On distille l'excès de solvant sous 11 torrs et distille l'ester sous 0,02 torr, à une température de 97-98".
C12H14C1203 (277,1)
Rf=0,88 (acétate d'éthyle/n-hexane 1/2 vol.)
IR 1740, 1590, 1580, 1485, 1385, 1280, 1240, 1180, 1140,
1090, 1010, 970, 825, 670 cm-1.
6.1.2. 1- (2-p-Chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy) -2-
(salicyloxy)éthane
50 g (0,18 mole) de l-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropio- nyloxy)-2-chloroéthane sont mélangés avec 43,3 g (0,27 mole) de salicylate de sodium. On chauffe le mélange à 195 durant 8 h.
Les produits sont repris par de l'éther et, par filtration, on élimine
NaCI. Le diester cristallise quantitativement à partir de la solution éthérée.
F = 43-45
C19H19C106 (378,8)
Rf= 0,7 (acétate d'éthyle/n-hexane 1/2 vol.)
IR 3220, 1720, 1675, 1605, 1590, 1575, 1480, 1330, 1290,
1240, 1180, 1150, 1090, 1040, 980, 820, 760, 720, 660 cm-1.
6.1.3. 1- (2-p-Chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2-
(acétylsalicyloxy) éthane
A une solution de 68 g de 1-(2-p-chlorophénoxy-2-méthyl- propionyloxy)-2-(salicyloxy)éthane dans 30 ml de pyridine, on introduit 34 ml d'anthydride acétique. Après 2V2 h, on élimine l'excès de réactif et de solvant, puis porte le produit à 1500, sous un vide de 0,05 torr.
On obtient une huile qui cristallise spontanément à température ordinaire. (vol)
C2lH2lClO7 (420,9)
Analyse:
Calculé: C 59,93 H 5,03%
Trouvé: C 60,03 H 5,12%
e226 nm= 19950 (éthanol 95%)
F =48-50"
Rf= 0,55 (acétate d'éthyle/n-hexane 1/2 vol.)
IR 1760, 1710-1720, 1600, 1590, 1570, 1485, 1265, 1195,
1150, 1080, 1050-1040, 1000, 910, 820, 750, 700, 665 cm-1.
1- (Acétylsalicyloxy) -2- (2-p-chlorophénoxy-2-méthyl
propionyloxy)éthane
Composé (VI)
Méthode II
6.2.1. 1- (2-p-Chlorophénoxy-2-méthylproplonyloxy) -2-éthanol
On introduit 23,6 g (0,1 mole) de 2-p-chlorophénoxy-2méthylpropionate de sodium dans 18 g (0,22 mole) de chloroéthane. On chauffe à reflux pendant 2h à 1600, puis on élimine l'excès de solvant. On reprend le résidu par de l'éther et distille l'alcool. Eb= 110-1 17V0,02 torr.
Rf=0,35 (acétate d'éthyle/n-hexane 1/2 vol.)
IR 3440, 1730, 1590, 1580, 1485, 1385, 1360, 1280, 1240,
1180, 1140, 1090, 1010, 970, 890, 850-830, 670 cm-1.
6.2.2. 1-(2-p-Chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2- (acétylsalicyloxy) éthane
A une solution de 5,17 g (0,02 mole) de 6.2.1. dans de l'éther sec, on introduit 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine et, goutte à goutte, sous agitation, 4,05 g (0,02 mole) du chlorure de l'acide acétylsalicylique. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé et extrait la solution éthérée par une solution aqueuse de CO3HNa à 5%. On sèche la solution dans laquelle le produit cristallise spontanément. On recristallise dans de l'éther de pétrole, et on obtient un produit (VI) identique à celui préparé en 6.1.3.
Composé (VI) 1- (Acétylsallcyloxy) -2- (2-p-chlorophénoxy-2-méthyl-
propionyloxy) éthane
Méthode III
6.3.1. 1-Salicyloxy-2-chloroéthane
On chauffe à 110 pendant 2 h une solution de 13,8 g (0,1 mole) d'acide salicylique dans 48,3 g (0,6 mole) de 2-chloroéthanol en présence de 4 ml d'acide sulfurique. Après élimination de l'excès de 2-chloroéthanol, on extrait la solution éthérée du produit par une solution aqueuse de CO3HNa à 5%. On élimine l'éther et distille le produit. Eb= 128-129 /11 torrs.
CHgCI03 (200,6)
Rf=0,80 (acétate d'éthyle/n-hexane 1/2 vol.)
6.3.2. 1-Sallcyloxy-2- (2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyl- oxy)ethane
Un mélange de 2 g (0,01 mole) de 6.3.1. et 3,55 g (0,015 mole) de p-chlorophénoxy-2-méthylpropionate de Na est chauffé pendant 4h à 1800. On reprend avec de l'éther, filtre et cristallise le produit identique à 6.1.2.
6.3.3. 1- (A cétylsalicyloxy) -2-(2-p-chlorophénoxy-2-méthyl-
propionyloxy) éthane
A partir du l-salicyloxy-2-(2-p-chlorophénoxy-2-méthyl- propionyloxy)éthane obtenu en 6.3.2., on prépare ors), comme en 6.1.3.
Composé (VI)
1 (Acétylsalicyloxy)-2-(2-p-chlorophénoxy-2-méthyl
propionyloxy)éthane
Méthode IV
6.4.1. 1- (2-p-Chlorophénoxy-2-méthylproplonyloxy) -2-éthanol
A une solution de 6,2 g (0,1 mole) d'éthylèneglycol dans du THF, on ajoute 13,93 ml (0,1 mole) de triéthylamine et goutte à goutte 23,3 g (0,1 mole) de chlorure de l'acide p-chlorophénoxy 2-méthylpropionique dans du THF. On filtre le précipité de chlorhydrate de triéthylamine, lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de CO3NaH à 5%. On élimine le solvant et distille le produit, sous 0,02 torr. Le produit est identique à celui obtenu en 6.2.1.; à partir du 1-(2-p-chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy)-2-éthanol ainsi obtenu, on prépare (VI) comme en 6.2.2.
Composé (VI)
1- (Acétylsalicyloxy)-2- (2-p-chlorophénoxy-2-méthyl
propionyloxy)éthane
Méthode V
6.5.1. 1- (2-p-Chlorophénoxy-2-méthylpropionyloxy) -2
chloroéthane
A une solution de 80,5 g de chloroéthanol (1 mole) dans du THF contenant 101 g (1 mole) de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 233 g (1 mole) de chlorure de l'acide p-chlorophénoxy-2-méthylpropionique. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine et distille l'ester formé; il est identique à celui obtenu en 6.1.1.; on poursuit la synthèse de (VI) comme en 6.1.2., puis en 6.1.3.
Propriétés pharmacologiques
A) Toxicité aiguë
La toxicité aiguë des composés I à VI a été déterminée chez le rat mâle (Tableau I).
Tableau I
Produit Voie DL5o g/kg
I p.o. > 5 g/kg
II p.o. > 7,5 g/kg
III p.o. > 6,2 g/kg
IV p.o. > 5 g/kg
V p.o. > 5 g/kg
VI po. > 6 g/kg
Tous ces dérivés sont donc beaucoup moins toxiques que le clofibrate (DL50 1,2 g/kg) et que l'acide acétylsalicylique (DL50 1,75 g/kg).
B) Pharmacocinétique
Tous les composés faisant l'objet du présent brevet libérent dans le sang l'acide clofibrique et l'acide acétylsalicylique. Les métabolites ont été déterminés par chromatographie en phase gazeuse, après transformation en dérivés silanés. On observe deux pics, I'un représentant la somme des dérivés salicylés et l'autre l'acide clofibrique. Dans le Tableau II sont indiqués les taux plasmatiques maximaux atteints chez le rat après une administration unique.
(Tableau en tête de la page suivante)
On constate que la libération des deux métabolites actifs peut
être influencée en modifiant l'encombrement stérique des composés en question; en effet, lorsque l'on augmente l'encombrement stérique, la métabolisation s'en trouve ralentie.
Tableau Il
Taux plasmatique max pg/ml
Produit Dose p.o. Dérivés Acide Aprèx x
mg/kg salicylés clofibrique heures
Témoin clofibrate
+ac. acétylsal. 300+100 180 280 1
Composé I 400 30 45 16
Composé II 400 40 60 16
Composé III 400 45 58 16
Composé 400 150 115 8
Composé V 400 60 175 3
Composé VI 400 150 200 8
C) Activité hypocholestérolémiante et hypolipémiante
Des lots de 10 rats normolipémiants ont été traités pendant 10 j, par sondage gastrique, avec l'équivalent de 75 mg/kg de clofibrate, administré toutes les 12 h. Après 10 j, 12 h après la dernière administration, ils ont été sacrifiés, le cholestérol et les triglycérides analysés (Tableau III).
Tableau III
Produit Triglycérides Baisse Cholestérol Baisse
mm mole/l % mg/100 ml %
Témoin sans traitement 1,13 90,79
Témoin clofibrate 0,83 27 65,24 28
ComposéI 0,96 15 78,25 14
Composé II 0,92 19 73,90 19
Composé III 0,91 19 75,63 17
Composé IV 0,97 14 72,12 21
Composé V 0,89 21 68,38 25
Composé VI 0,83 27 67,34 26
D) Activité antiagrégante et antiadhésive
L'activité antiagrégante et antiadhésive des composés I à VI a été testée ex vivo chez le lapin après une administration équivalente à 50 mg/kg d'acide acétylsalicylique. Tous ces composés possèdent une activité antiagrégante et antiadhésive (ADP, collagène) semblable à celle du témoin (50 mg/kg d'acide acétylsalicylique). Le sang a été prélevé sous narcose 24 h après l'administration de la dose (intubation).
Applications thérapeutiques
Les composés I-VI sont destinés au traitement d'hypercholestérolémies et hyperlipidémies mixtes, de l'hyperagrégabilité plaquettaire, ainsi qu'aux manifestations athéroscléreuses liées à de telles perturbations. Les composés sont administrés par voie orale en une ou plusieurs prises journalières à une posologie de 0,30 à 4 g par jour suivant la gravité de la maladie et les résultats des examens de laboratoire.
Les composés sont présentés seuls ou avec des véhicules accep tables du point de vue pharmaceutique, par exemple sous forme de capsules dures ou molles, comprimés nus ou enrobés, granules ou sirops.
** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **.
1. a corresponding dihalohydrin is reacted with a
alkali or alkaline earth metal carboxylate of formula
Ac1O-M + or (AclO-) 2M f +, M being an alkali metal or
alkaline earth, to obtain an acylated derivative containing a
free OH group; we react the derivative obtained with a chlo
Ac2Cl acid rure, or 2. Ac2Cl acid chloride is reacted with a dihalo
hydrin, to obtain a dihalogenated acyl derivative; we do
react the dihalogenated derivative obtained with a carboxylate of
alkali metal Ac1O-M + or alkaline earth metal (Ac1O-) 2M + +,
M being an alkali or alkaline earth metal.
12. Method according to claim 11, characterized in that the residue Acl or Ac2 is the residue 2p-chlorophenoxy-2-methylpropionyl or clofibrile of formula
EMI2.1
and Ac2 or Acl is the 2-acetylsalicyl residue of formula
EMI2.2
13. The method of claim 12, for the preparation of the compound of formula
EMI2.3
in which clof denotes the clofibrile residue and sal denotes the 2-acetylsalicyl or salicyl residue.
14. Method according to claim 13, characterized in that if sal denotes the salicyl residue, the phenolic OH group of the latter is still acetylated.
15. Process for the preparation of a compound of formula
EMI2.4
in which Acl is a first acyl group, Ac2 is a second acyl group, different from the first, A is a C - C bond or a divalent organic residue; R1, R2 are a hydrogen atom or a lower alkyl group, R1 and R2 being able to participate with the chain - C - A- C - in the formation of a ring comprising up to 6 atoms of C, R1 and R2 being able to be substituted by - OH groups esterified or not by acyl groups, characterized in that:
1. one proceeds to the introduction of an acyl residue Acl or Ac2 on a
corresponding symmetrical polyol, using 2 moles of agent
acylating agent per mole of polyol to obtain an acylated derivative
containing a free OH group; 2. we introduce an acyl residue Ac2 or Ac1 different
rent from that introduced in step 1. on the acylated derivative
got.
The present invention relates to processes for the preparation of mixed polyol esters as defined in the claims.
Preferably, the residues Ac1 and Ac2 have the formulas
EMI2.5
(clof)
(asp) respectively. A particularly preferred compound is that of formula
EMI2.6
in which clof and asp are the remains of the formulas mentioned above.
The compounds obtained by the various methods can be transformed into their pharmaceutically acceptable salts by the action of an appropriate acid or base.
The reactions take place in suitable organic solvents and can be catalyzed by catalysts suitable for a specific type of reaction.
The compounds of formula (F) have pharmacological and clinical properties, characterized by lipid-lowering, cholesterol-lowering and inhibitory activity on blood platelet aggregation. These can be incorporated into pharmaceutical compositions and administered by various modes in the various pharmaceutical forms, for example by the oral route, in the form of tablets, capsules or capsules.
Example 1:
Compound (I)
1,2-Di- (acetylsalicyl) -3,4,5,6-tetra- (2-p-chlorophenoxy-2
methylpropionyl) meso-inositol
la) i, 2-Isopropylidene 3,4,5,6-tetra- (2-p-chlorophénéssy-2-
methylpropionyl) meso-inositol
176 g of 1,2-isopropylidenemeso-inositol (0.8 mole) are suspended in anhydrous tetrahydrofuran (THF) containing 512 ml of triethylamine (TEA) (3.68 moles) and 200 ml of pyridine.
To this solution is added dropwise, with stirring, for 5 h 857.8 g (3.68 moles) of p-chlorophenoxymethylpropionic acid chloride. After 24 h, the tetraester is separated from the TEA hydrochloride and crystallized from absolute alcohol.
C49H52CO14 (1006.8)
F = 86-88 "
Rf = 0.83 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR (characteristic frequencies) 1775, 1745, 1600, 1250,
1240, 1155,878,865,852cm-1.
lb) 3,4,5,6- Tetra- (p-chlorophenoxymethylpropionyl) meso-
inositol
40.27 g (0.04 mole) of the) and 186 g of ethylene glycol, as well as 80 mg of p-toluenesulfonic acid are heated at 150 ° C. for 8 h under slight depression and very strong stirring.
The excess ethylene glycol and the dioxolane formed are distilled. We
extracts the residue between water and ether. The ethereal phase is evaporated and the product is crystallized from ether.
C46H46C4O14 (964.7) F = 126-128
Rf = 0.5 (n / hexane / ethyl acetate 2/1 vol.).
I c) 1,2-Di- (acetylsalicyl) -3,4,5,6-tetra- (2-p-chlorophenoxy-2-
methylpropionyl) meso-inositol
To a solution of 58 g (0.060 mol) of lb) in dry ether containing 16.7 ml of TEA and 50 ml of pyridine, 23.8 g (0.120 mol) of acetylsalicylic acid chloride are added. After 24 h, the TEA hydrochloride is separated and the compound (I) is obtained.
C64H60C4020 (1291.0) C224nrn 56750 (95% ethanol)
Analysis:
Calculated: C 59.54 H 4.68 Cl 10.98%
Found: C59.63 H4.83 Cl 11.15%
Rf = 0.68 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR (characteristic frequencies) 1760, 1750-1730, 1610, 1595,1585cm-1.
Example 2:
Compound (II)
1,3-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylproplonyloxy) -2-
(acetylsalicyloxy) propane
Method I
2.1.1. 1,3-Benzylldéne-2- (acetylsallcyloxy) glycerol
To a solution of 19.8 g (0.11 mole) of 1,3-benzylidene glycerol (Eb 110 / 0.1 torr) in dry ether containing 15.3 ml of TEA and 8.9 ml of pyridine, a solution of 21.8 g of acetylsalicylic acid chloride is added dropwise, with stirring. After 24 h, the ester is separated from the TEA hydrochloride and the product 3a 9-18 "is crystallized from ethyl acetate.
C19Hla06 (342.3)
F = 129-132
Rf = 0.59 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR (characteristic frequencies) 1760, 1710, 1610, 1195cm-1.
2.1.2. 2- (Acetylsalicyloxy) glycerol
Hydrolysis 2.1.1. in the presence of carbon palladium at 10, after expelling the air and under hydrogen pressure at ordinary temperature.
Cl2Hl406 (254.2)
Rf = without migration (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR (characteristic frequencies) 3380, 1765, 1725 cm-1.
2.1.3. 1,3-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2- (acetylsalicyloxy) propane
To a solution in dry ether of 14.9 g (0.0585 mole) of 2.1.2., 16.3 ml of TEA and 9.4 ml of pyridine, is added dropwise, with stirring, a solution in dry ether of 27.3 g (0.17 mole) of p-chlorophenoxy-2methylpropionic acid chloride. After 15 h of reaction, the product is separated from the TEA hydrochloride and the ethereal solution is washed with a solution of CO3HNa in water. After evaporation of the solvent, a colorless product (II) is obtained which can be crystallized from methanol; F = 88-89.
C32H32Cl2010 (647.5)
Analysis:
Calculated: C 59.36 H 4.98 Cl 10.95%
Found: C 59.38 H 5.02 Cl 11.11%
± 226 nm = 29730 (95% ethanol)
Rf = 0.67 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR Sh 1765, 1750, Sh 1785, 1605, 1595, 1580, 1485, 1465,
1380, 1370, 1285, 1240, 1170, 1160, 1125, 1095, 1080, 1010,
965, 920, 830, 760, 700, 670cm-1.
Compound (II)
1,3-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2- (acetylsalicyloxy) propane
Method II
2.2.1. 1- (2-p-Chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy)
2,3-epoxydopropane
To a solution of 7.4 g (0.1 mole) of 1,2-epoxydo-3-propanol containing 13.93 ml of TEA, 23.3 g (0.1 mole) of chloride d are added dropwise 2-chlorophenoxy-2-methylpropionic acid in dry ether. After 17 h, the product is separated from the TEA hydrochloride and the ethereal solution is washed with an aqueous solution of CO3HNa at 5%. The epoxy ester is distilled, then redistilled at 113-116 under 0.09 torr.
C13H15Cl04 (270.7)
Rf = 0.80 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR (characteristic frequencies) 1745, 1600, 1590, 1250, 840,860cm-1.
2.2.2. 1,3-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -
2-propanol
The mixture of 5.4 g of 2.2.1. (0.02 mole) with 4.3 g of pchlorophenoxyisobutyric acid (0.02 mole) and 0.47 g of Na pchlorophenoxy-2-methylpropionate is heated for 2 h at 1200. After extraction of the product with ether, the solution is treated with an aqueous solution of CO3HNa at 5%. An oil is obtained which yields to 200, under 0.07 torr, a small fraction of the initial product.
C23H26Cl207 (485.4)
Rf = 0.62 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR (characteristic frequencies) 3480, 1740, 1600 and 1590,
1150, 840 and 860 cm-1.
2.2.3. 1,3-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) - 2- (acetylsalicyloxy) propane
To a solution of 10.4 g of 2.2.2. 4.26 g of acetylsalicylic acid chloride are added dropwise, with stirring, to dry ether containing 3 ml of TEA and 1 ml of pyridine.
After 24 h of reaction, the product is separated from the hydrochloride of
TEA and the ethereal solution is washed with a 5% aqueous CO3HNa solution. We obtain a product (II) identical to that obtained in 2.1.3.
Compound (II)
1,3-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2- (acetyl sallcyloxy) propane
Method III
2.3.1. 1,3-Dichloro-2- (acetylsalicyloxy) propane
To a solution of 138 g of salicylic acid (1 mole) in 645 g of 1,3-dichloropropanol, 40 ml of concentrated sulfuric acid are added. After 4 pm at 105 "C, the excess alcohol is distilled under 12 torrs at 60". The residue is dissolved in ether and washed with an aqueous solution of CO3NaH. The ethereal phase is dried and the solvent removed. The ester is distilled twice at 153-155 at 12 torr and at 125-126 at 0.5 torr. The crystallization takes place in petroleum ether at - 180.
CloHlocl2o3 (249.1)
F = 49-50 "
Rf = 0.65 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR 3240, 1685, 1610, 1580, 1480, 1460, 1400, 1395, 1370,
1305, 1295, 1250, 1180, 1150, 1130, 1085, 1035, 880, 780, 760,710 cm1.
2.3.2. 1,3-Dl- (2-p-chlorophenoxy-2-methylproplonyloxy) -2-
(salicyloxy) propane
The mixture of 124.5 g of 2.3.1. (0.5 mole) and 236.5 g (1.0 mole) of sodium p-chlorophenoxy-2-methylpropionate is heated for 10 h to 180. It is taken up in ether and filtered. The solvent evaporation residue provides the desired product. It crystallizes in methanol; F = 58-59 ".
C30H30Cl2Og (605.5)
Rf = 0.68 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR 3150, 1745, 1730, 1610, 1595-1580, 1485, 1385, 1360,
1310, 1300, 1285, 1250-1220, 1200, 1170-1145, 1120, 1090,
1010, 970, 830, 770, 730, 700, 670cm-1.
2.3.3. 1,3-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2- (acetylsalicyloxy) propane
A solution of 280 g of 2.3.2 is heated at reflux for 1 V2 h. in 500 ml of acetic anhydride (d = 1.08), then the excess anhydride is distilled and a product (II) identical to that obtained in 2.1.3 is obtained.
Compound (II)
1,3-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2 (acetylsalicyloxy) propane
Method IV
2.4.1. 1,3-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-
propanol
A suspension of 118.3 g (0.5 mole) of sodium p-chlorophenoxy-2-methylpropionate in a solution of 60 ml of anhydrous EtOH containing 7.5 g of INa and 64.5 g of 1,3-dichloro-2 -propanol (0.5 mole) is heated at reflux for 90 h. The solvent is evaporated under reduced pressure and the liquid residue is distilled at 138-141 "at 0.07 torr.
C23H26C1207 (485.4)
2.4.2. 1, 3-Dl- (2-p-chlorophenoxy-2-methylproplonyloxy) -2- (acetylsalicyloxy) propane
24.2 g (0.05 mole) of 1,3-di- (2-p-chlorophenoxy2-methylpropionyloxy) -2-propanol are taken up in 300 ml of dry ether containing 0.055 mole of triethylamine, 10.9 g ( 0.055 mol) of acetylsalicylic acid chloride and 4 ml of pyridine. After 16 h of reaction with stirring, the organic suspension is filtered and the filtrate washed with a CO3HNa solution at 5%, then with 2 volumes H2O and dried with SO4Na2. The solvent is evaporated under reduced pressure; we obtain a product (II) identical to that obtained in 2.1.3.
1,3-di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2propanol used as starting material in step 2.4.2.
above can also be prepared as follows: a suspension
23.7 g (0.1 mole) of Na p-chlorophenoxy-2-methylpropionate in 14 g (0.11 mole) of 1,3-dichloro-2-propanol is heated in a closed steel cylinder 155 during 2 p.m. After cooling, the residue is taken up in ether and the soluble fraction is distilled at 138-141 "under 0.07 torr.
Compound (II)
2- (Acetylsalicyloxy) -1,3-dl- (p-chlorophenoxy-2-methylpro-
pionyloxyJpropane
Method V
2.5.1. 2-Acetylsalicyloxy-1,3-dichloropropane
To a solution in THF of 12.9 g (0.1 mole) of
1,3-dichloro-2-propanol, 10.1 g (0.1 mole) of TEA are added, then
slowly, with stirring, 19.9 g (0.1 mole) of acetylsalicylic acid chloride. After removing the TEA hydrochloride, acetylsalicyloxy-1, 3-dichloropropane is obtained quantitatively, which crystallizes from petroleum ether.
C12H12Cl204 (291.1)
F = 67-69 "
Rf = 0.58 (ethyl acetate / n-hexane 2/1 vol.)
IR 1750, 1725, 1610, 1580, 1485, 1335, 1295, 1270, 1250,
1200, 1135, 1075, 1010, 915, 820, 760, 700 cm- '.
2.5.2. 2- (Acetylsallcyloxy) -1,3-dl- (p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) propane
29.1 g (0.1 mol) of 2.5.1 are mixed. and 47.3 g of sodium pchlorophenoxy-2-methylpropionate. The pasty mixture is heated to 160 for 5 h. The product is taken up in ether and the solution is extracted with a solution of CO3HNa at 5% in water, washed twice with water and dried with anhydrous SO4Na2. The solvent is eliminated and a product (II) identical to that obtained in 2.1.3 is obtained quantitatively.
Example 3:
Compound (III)
3- (Acetylsalicyloxy) -1, 2-d ig2-p-chlorophenoxy-2-methyl- prnplonyloxy) propane
Method I
3.1.1. 1- (Acetylsallcyloxy) -2,3-epoxydopropane
To a solution of 44.4 g (0.6 mole) of 1-hydroxy-2,3-epoxydopropane in dry ether, 84 ml of TEA are added dropwise with stirring, also added 119.1 g (0.6 mole) of 2-acetylsalicylic acid chloride. After 24 h, the product is separated from the TEA hydrochloride and the ethereal solution is washed with a 5% aqueous CO3HNa solution. An oily product is isolated. Eb = 114-115 / 0.02 torr.
C12H1205 (263.2)
± 227 nm = 14120 (methanol)
Rf 0.52 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
IR: (characteristic frequencies) 1760, 1735, 1610, 1265 cm-1.
3.1.2. 3- (Acetylsallcyloxy) -1,2-dl- (2-p-chlorophenoxy-2 methylproplonyloxy) propane
23.6 g (0.1 mol) of 3.1.1 are mixed. 41.1 g (0.1 mole) of pchlorophenoxy-2-methylpropionic acid anhydride, at a temperature of 100. The mixture becomes homogeneous; the temperature of the mixture is then brought to 120 during 1 V2 h. The product is extracted with ether, washed with an aqueous solution of CO3HNa.
at 5%, then discolored with activated carbon. A colorless oil (III) is obtained.
C32H32Cl2010 (647.5) Analysis.
Calculated: C 59.35 H 4.94 Cl 10.97%
Found: C59.32 H5.22 Cl 11.11%
226 nm = 30900 (95% ethanol)
Rf = 0.67 (n-hexane / ethyl acetate 2/1 vol.)
Gc = homogeneous peak (Carbowax 4%, temperature 152 ",
N2 30 ml / m)
IR: (characteristic frequencies) 1760-1730, 1610, 1600 and
1595, 840 and 860cm-1.
Note: During reaction 3.1.2., The temperature can be between 60 and 220; in the presence of a Lewis acid, such as BF (introduced in the form of BF3O (C2Hs) or BF3CsH6N), the reaction can be carried out at room temperature. The reaction can also be carried out in a solvent inert with respect to the anhydride and to the epoxide function.
1,2-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -3- (acetyl
salicyloxy) propane
Compound III
Method II
3.2.1. 3-Chloro-1,2-di- (p-chlorophenoxy-2-methylpropionyl
oxy) propane
41.1 g (0.1 mole) of p-chlorophenoxy-2-methylpropionic acid anhydride are added to 9.25 g (0.1 mole) of epichlohydrin. The mixture is heated to 1300, then the excess of unreacted anhydride is eliminated by hydrolysis with CO3HNa. An oil is obtained.
C23H25Cl306 (503.8)
IR 1745, 1592, 1490, 1480, 1390, 1370, 1280, 1240, 1150,
1130, 1100, 1015, 970, 855, 845, 770, 725, 710, 680cm-1.
3.2.2. 1,2-Dl- (2-p-chlorophenoxy-2-methylproplonyloxy) -3- (sallcyloxy) propane
25 g (0.05 mole) of 3.2.1 are mixed. 12 g (0.075 mole) of sodium salicylate and heated to 1800 for 16 h. The sodium chloride is removed by desalting the product in ether. An oil is obtained.
C30H30Cl209 (605.5)
IR 1740, 1680, 1590, 1575, 1485, 1380, 1360, 1300, 1240,
1180, 1160, 1120, 1090, 1010, 965, 850, 825, 760, 695,
680 cm-1.
3.2.3. 1,2-Di- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -3- (acetylsalicyloxy) propane
28 g (0.04 mole) of 3.2.2 are dissolved. in 50 ml of acetic anhydride and it is brought to 105. Excess reagent is removed by washing the ethereal solution with an aqueous solution of CO3HNa at 5%. The organic phase is dried with SO4Na2.
An oil (hui) identical to that obtained under 3.1.2 is obtained.
Example 4:
Compound (IV)
1- (Acetylsalicyloxy) -3- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropio
nyloxy) -2-acetoxypropane
4.1. 1- (Acetylsalicyloxy) -3- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl propionyloxy) -2-propanol
A solution of 21.4 g (0.1 mole) of pchlorophenoxy-2-methylpropionic acid and 23.6 g (0.1 mole) of
l- (acetylsalicyloxy) -2,3-epoxydopropane in 100 ml of dimethyl
formamide for 18 h. After distilling off the solvent, the residue is washed with CO3HNa from a solution in ether. We
obtains an oil (25 g).
C22H23C1O8 (450.9)
Rf 0.12 (ethyl acetate / hexane 1/2 vol.)
IR 3500, 1770, 1735-1740, 1610, 1595, 1580, 1490, 1370,
1290, 1260-1240, 1200, 1140, 1080, 1010, 830, 750, 705,
570 cm-1.
4.2. 1- (Acetylsalicyloxy) -3- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl
propionyloxy) -2-acetoxypropane
9 g of 1- (2-acetylsalicyloxy) -3- (2-p-chlorophenoxy- 2-methylpropionyloxy) -2-propanol (0.02 mole) are dissolved in 5 ml of acetic acid containing 5 ml of acetic anhydride . After 4 hours at room temperature, the excess reagent and the solvent are removed. It is taken up in ether and the solution is washed with a solution of CO3HNa at 5% in water. An oil (IV) is obtained.
C24H25Cl09 (492.9)
Analysis:
Calculated: C 58.48 H 5.11 Cl 7.19%
Found: C 58.39 H5.19 Cl 7.16%
s227 nm = 18700 (95% ethanol)
Rf = 0.38 (ethyl acetate / hexane 1/2 vol.)
IR 1770, 1740, 1600, 1595, 1580, 1490, 1270, 1230, 1195,
1130, 1080, 1010, 960, 910, 815, 750, 700,680cm-1.
Example 5:
Compound (V)
1- (Acetylsalicyloxy) -3- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl propionyloxy) -2-sulfopropanol
Sodium salt
9 g (0.02 mole) of 1- (acetylsalicyloxy) -3 (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-propanol (4.1.) Are dissolved in 100 ml of acetonitrile, to which 6 are added, 04 g (0.038 mole) of pyridine sulfuric anhydride (C5HNSO3).
After stirring for 12 h at ordinary temperature, the excess ether is filtered. Neutralized with CO3HNa; 5.4 g of a solid (V) are obtained.
C22H22C101 1SNa (552.9)
Analysis
Calculated: C 47.79 H 4.01 S 5.80%
Found: C 47.57 H 4.21 S 5.85%
s226 nm = 19175 (95% ethanol)
Rf = 0.7 (n-butanol / acetic acid / H2O 10/2/3, vol.)
IR 1770, 1750-1725, 1605, 1595, 1580, 1485, 1280, 1240,
1200, 1130, 1090, 1040, 1010, 940, 830,750,700cm-1.
Example 6:
1- (Acetylsallcyloxy) -2- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl-propionyloxy) ethane
Compound VI
Method I
6.1.1. 1- (2-p-Chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-
chloroethane
107.3 g (0.5 mole) of p-chlorophenoxy-2-methylpropionic acid are dissolved in 241.5 g (3 moles) of 2-chloroethanol. The solution is saturated with gaseous HCl. The excess solvent is distilled under 11 torr and the ester is distilled under 0.02 torr, at a temperature of 97-98 ".
C12H14C1203 (277.1)
Rf = 0.88 (ethyl acetate / n-hexane 1/2 vol.)
IR 1740, 1590, 1580, 1485, 1385, 1280, 1240, 1180, 1140,
1090, 1010, 970, 825, 670 cm-1.
6.1.2. 1- (2-p-Chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-
(salicyloxy) ethane
50 g (0.18 mole) of 1- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-chloroethane are mixed with 43.3 g (0.27 mole) of sodium salicylate. The mixture is heated to 195 for 8 h.
The products are taken up in ether and, by filtration, is eliminated
NaCI. The diester crystallizes quantitatively from the ethereal solution.
F = 43-45
C19H19C106 (378.8)
Rf = 0.7 (ethyl acetate / n-hexane 1/2 vol.)
IR 3220, 1720, 1675, 1605, 1590, 1575, 1480, 1330, 1290,
1240, 1180, 1150, 1090, 1040, 980, 820, 760, 720, 660 cm-1.
6.1.3. 1- (2-p-Chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-
(acetylsalicyloxy) ethane
To a solution of 68 g of 1- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl-propionyloxy) -2- (salicyloxy) ethane in 30 ml of pyridine, 34 ml of acetic anhydride are introduced. After 2 h 2 h, the excess reagent and solvent are removed, then the product is brought to 1500, under a vacuum of 0.05 torr.
An oil is obtained which crystallizes spontaneously at ordinary temperature. (flight)
C2lH2lClO7 (420.9)
Analysis:
Calculated: C 59.93 H 5.03%
Found: C 60.03 H 5.12%
e226 nm = 19950 (95% ethanol)
F = 48-50 "
Rf = 0.55 (ethyl acetate / n-hexane 1/2 vol.)
IR 1760, 1710-1720, 1600, 1590, 1570, 1485, 1265, 1195,
1150, 1080, 1050-1040, 1000, 910, 820, 750, 700, 665 cm-1.
1- (Acetylsalicyloxy) -2- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl
propionyloxy) ethane
Compound (VI)
Method II
6.2.1. 1- (2-p-Chlorophenoxy-2-methylproplonyloxy) -2-ethanol
23.6 g (0.1 mole) of sodium 2-p-chlorophenoxy-2methylpropionate are introduced into 18 g (0.22 mole) of chloroethane. The mixture is heated at reflux for 2 hours at 1600, then the excess solvent is removed. The residue is taken up in ether and the alcohol is distilled. Eb = 110-1 17V0.02 torr.
Rf = 0.35 (ethyl acetate / n-hexane 1/2 vol.)
IR 3440, 1730, 1590, 1580, 1485, 1385, 1360, 1280, 1240,
1180, 1140, 1090, 1010, 970, 890, 850-830, 670 cm-1.
6.2.2. 1- (2-p-Chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2- (acetylsalicyloxy) ethane
To a solution of 5.17 g (0.02 mole) of 6.2.1. 2.8 ml (0.02 mole) of triethylamine are introduced into dry ether and, dropwise, with stirring, 4.05 g (0.02 mole) of acetylsalicylic acid chloride. The triethylamine hydrochloride formed is filtered and the ethereal solution is extracted with a 5% aqueous solution of CO3HNa. The solution in which the product spontaneously crystallizes is dried. Recrystallized from petroleum ether, and a product (VI) identical to that prepared in 6.1.3 is obtained.
Compound (VI) 1- (Acetylsallcyloxy) -2- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl-
propionyloxy) ethane
Method III
6.3.1. 1-Salicyloxy-2-chloroethane
A solution of 13.8 g (0.1 mole) of salicylic acid in 48.3 g (0.6 mole) of 2-chloroethanol in the presence of 4 ml of sulfuric acid is heated at 110 for 2 h. After removal of the excess 2-chloroethanol, the ethereal solution of the product is extracted with an aqueous solution of CO3HNa at 5%. The ether is removed and the product is distilled. Eb = 128-129 / 11 torrs.
CHgCI03 (200.6)
Rf = 0.80 (ethyl acetate / n-hexane 1/2 vol.)
6.3.2. 1-Sallcyloxy-2- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) ethane
A mixture of 2 g (0.01 mole) of 6.3.1. and 3.55 g (0.015 mole) of Na p-chlorophenoxy-2-methylpropionate is heated for 4 h at 1800. The residue is taken up in ether, filtered and the product identical to 6.1.2 is crystallized.
6.3.3. 1- (A cetylsalicyloxy) -2- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl-
propionyloxy) ethane
From l-salicyloxy-2- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl-propionyloxy) ethane obtained in 6.3.2., We prepare ors), as in 6.1.3.
Compound (VI)
1 (Acetylsalicyloxy) -2- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl
propionyloxy) ethane
Method IV
6.4.1. 1- (2-p-Chlorophenoxy-2-methylproplonyloxy) -2-ethanol
To a solution of 6.2 g (0.1 mole) of ethylene glycol in THF, 13.93 ml (0.1 mole) of triethylamine is added and dropwise 23.3 g (0.1 mole) of p-chlorophenoxy 2-methylpropionic acid chloride in THF. The precipitate of triethylamine hydrochloride is filtered, the ethereal solution is washed with an aqueous solution of CO3NaH at 5%. The solvent is removed and the product is distilled under 0.02 torr. The product is identical to that obtained in 6.2.1 .; from 1- (2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2-ethanol thus obtained, preparation (VI) is made as in 6.2.2.
Compound (VI)
1- (Acetylsalicyloxy) -2- (2-p-chlorophenoxy-2-methyl
propionyloxy) ethane
Method V
6.5.1. 1- (2-p-Chlorophenoxy-2-methylpropionyloxy) -2
chloroethane
To a solution of 80.5 g of chloroethanol (1 mole) in THF containing 101 g (1 mole) of triethylamine, 233 g (1 mole) of p-acid chloride are added dropwise with stirring. chlorophenoxy-2-methylpropionic. The triethylamine hydrochloride is filtered and the ester formed is distilled; it is identical to that obtained in 6.1.1 .; the synthesis of (VI) is continued as in 6.1.2., then in 6.1.3.
Pharmacological properties
A) Acute toxicity
The acute toxicity of compounds I to VI was determined in the male rat (Table I).
Table I
Product Route DL5o g / kg
I p.o.> 5 g / kg
II p.o.> 7.5 g / kg
III p.o.> 6.2 g / kg
IV p.o.> 5 g / kg
V p.o.> 5 g / kg
VI in. > 6 g / kg
All these derivatives are therefore much less toxic than clofibrate (LD50 1.2 g / kg) and than acetylsalicylic acid (LD50 1.75 g / kg).
B) Pharmacokinetics
All the compounds which are the subject of this patent release clofibric acid and acetylsalicylic acid into the blood. The metabolites were determined by gas chromatography, after transformation into silane derivatives. Two peaks are observed, one representing the sum of the salicylated derivatives and the other representing clofibric acid. Table II shows the maximum plasma levels achieved in rats after a single administration.
(Table at the top of the next page)
It is found that the release of the two active metabolites can
be influenced by modifying the steric hindrance of the compounds in question; in fact, when the steric hindrance is increased, the metabolism is slowed down.
Table II
Max plasma level pg / ml
Product Dose p.o. Acid Derivatives After x
mg / kg salicylated clofibric hours
Clofibrate control
+ ac. acetylsal. 300 + 100 180 280 1
Compound I 400 30 45 16
Compound II 400 40 60 16
Compound III 400 45 58 16
Compound 400 150 115 8
Compound V 400 60 175 3
Compound VI 400 150 200 8
C) Cholesterol-lowering and lipid-lowering activity
Batches of 10 normolipidemic rats were treated for 10 days, by gastric probing, with the equivalent of 75 mg / kg of clofibrate, administered every 12 h. After 10 d, 12 h after the last administration, they were sacrificed, the cholesterol and the triglycerides analyzed (Table III).
Table III
Product Triglycerides Lower Cholesterol Lower
mm mole / l% mg / 100 ml%
Control without treatment 1.13 90.79
Control clofibrate 0.83 27 65.24 28
Compound I 0.96 15 78.25 14
Compound II 0.92 19 73.90 19
Compound III 0.91 19 75.63 17
Compound IV 0.97 14 72.12 21
Compound V 0.89 21 68.38 25
Compound VI 0.83 27 67.34 26
D) Anti-aggregating and non-stick activity
The antiaggregating and antiadhesive activity of compounds I to VI was tested ex vivo in rabbits after administration equivalent to 50 mg / kg of acetylsalicylic acid. All these compounds have an anti-aggregating and non-stick activity (ADP, collagen) similar to that of the control (50 mg / kg of acetylsalicylic acid). The blood was taken under narcosis 24 h after administration of the dose (intubation).
Therapeutic applications
The compounds I-VI are intended for the treatment of hypercholesterolaemia and mixed hyperlipidaemia, platelet hyperaggregability, as well as atherosclerotic manifestations linked to such disturbances. The compounds are administered orally in one or more daily doses at a dosage of 0.30 to 4 g per day depending on the severity of the disease and the results of laboratory examinations.
The compounds are presented alone or with pharmaceutically acceptable vehicles, for example in the form of hard or soft capsules, bare or coated tablets, granules or syrups.