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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophenderivate der Formel I, PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new benzocycloheptathiophene derivatives of the formula I,

und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,

worin R1 Methyl oder Benzyl bedeutet, mit einem Chlorameisensäureester der Formel XII, C1COOR4 XII worin R4 für niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder mit Bromcyan umsetzt und aus den erhaltenen Verbindungen der Formel XIII, where R1 is methyl or benzyl, with a chloroformic acid ester of the formula XII, C1COOR4 XII where R4 is lower alkyl, phenyl or benzyl, or reacts with cyanogen bromide and from the compounds of the formula XIII obtained,

worin X für die CN-Gruppe oder eine COO-R4-Gruppe, worin R4 obige Bedeutung besitzt, steht, die X-Gruppe solvolytisch abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. in which X stands for the CN group or a COO-R4 group, in which R4 has the above meaning, the X group is split off by solvolysis and the compounds of the formula I obtained are optionally converted into their acid addition salts.

2. Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophenderivate der Formel I, 2. Process for the preparation of new benzocycloheptathiophene derivatives of the formula I,

und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,

die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. the benzyl group is split off hydrogenolytically and the compounds of the formula I obtained are optionally converted into their acid addition salts.

3. Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1. 3. Compounds of the formula I and their acid addition salts, prepared by the process according to patent claim 1.

4. Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2. 4. Compounds of the formula I and their acid addition salts, prepared by the process according to claim 2.

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze. The invention relates to processes for the preparation of new compounds of the formula I and their acid addition salts and also comprises the compounds of the formula I prepared by this process and their acid addition salts.

Die Schweizer Patentschrift 416 623 hat die Herstellung von 9,10-Dihydro-4-[1-(nieder)alkyl-4-piperidyliden]-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenen zum Gegenstand. Die 6- und 7-Halogenanaloge letzterer Verbindungen sind in der Schweizer Patentschrift 454 898 beschrieben. Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der Schweizer Patentschrift 416 623 unter anderem durch einen Methylrest in Stellung 5, 6, 7 oder 8 des Benzocycloheptathiophen-Gerüstes. The Swiss patent specification 416 623 deals with the preparation of 9,10-dihydro-4- [1- (lower) alkyl-4-piperidylidene] -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophenes. The 6- and 7-halogen analogs of the latter compounds are described in Swiss patent specification 454 898. The compounds prepared by the process according to the invention differ from the compounds of Swiss patent specification 416 623, inter alia, in a methyl radical in position 5, 6, 7 or 8 of the benzocycloheptathiophene skeleton.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin R1 Methyl oder Benzyl bedeutet, die Methyl- oder Benzylgruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by splitting off the methyl or benzyl group from compounds of the formula II in which R1 is methyl or benzyl and, if desired, converting the resulting compounds of the formula I into their acid addition salts.

Die Abspaltung der Ri-Gruppe aus Verbindungen der Formel II wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. So werden Verbindungen der Formel II mit einem Chlorameisensäureester der Formel XII, worin R4 für niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder mit Bromcyan umgesetzt und aus den erhaltenen Verbindungen der Formel XIII, worin X für die CN-Gruppe oder eine COO-R4-Gruppe, worin R4 obige Bedeutung besitzt, steht, die X-Gruppe auf an sich bekannte Weise solvolytisch abgespalten. The Ri group is split off from compounds of the formula II using methods known per se. For example, compounds of the formula II are reacted with a chloroformic acid ester of the formula XII, in which R4 is lower alkyl, phenyl or benzyl, or with cyanogen bromide and the compounds of the formula XIII obtained, in which X is the CN group or a COO-R4- Group in which R4 has the above meaning, the X group is cleaved solvolytically in a manner known per se.

Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit den Chlorameisensäureestern der Formel XII wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen ca. 10 und 1500, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die so erhaltenen Urethane der Formel XIIIa, worin R4 obige Bedeutung besitzt, können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt The reaction of the compounds of the formula II with the chloroformic acid esters of the formula XII is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, at temperatures between about 10 and 1500, preferably at an elevated temperature, e.g. B. carried out at the boiling point of the reaction mixture. The resulting urethanes of the formula XIIIa, in which R4 has the above meaning, can either be purified by methods known per se or used directly in the subsequent urethane cleavage

werden. Die Abspaltung der -COO-R4-Gruppe aus den Urethanen der Formel XIIIa kann in saurem oder in alkalischem Medium, beispielsweise in Gegenwart anorganischer Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, oder in Gegenwart starker Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren solvolytisch, z. B. will. The cleavage of the -COO-R4 group from the urethanes of the formula XIIIa can be carried out in an acidic or in an alkaline medium, for example in the presence of inorganic bases, such as alkali metal hydroxides, or in the presence of strong mineral acids, e.g. B. hydrohalic acids solvolytically, e.g. B.

mittels eines niederen Alkohols oder Wasser gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen, vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen 70 und 1800, vorzugsweise bei 100-130", z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. by means of a lower alcohol or water, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, preferably water-miscible, at temperatures between 70 and 1800, preferably 100-130 ", for example at the boiling point of the reaction mixture.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Bromcyan erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol. Die anschliessende Hydrolyse der erhaltenen Cyanamide der Formel X11Ib kann hydrolytisch erfolgen, beispielsweise mittels verdünnter Mineralsäuren und wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. The reaction of the compounds of the formula II with cyanogen bromide is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene. The subsequent hydrolysis of the cyanamides of the formula X11Ib obtained can be carried out hydrolytically, for example by means of dilute mineral acids, and is preferably carried out at an elevated temperature.

Falls Rl in den Verbindungen der Formel II für Benzyl steht, wird diese Gruppe auch hydrogenolytisch, z. B. in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators abgespalten. Die hydrogenolytische Debenzylierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie beispielsweise Äthanol, oder in Essigester, Eisessig oder Dimethylformamid bei 1-50 atü Wasserstoffdruck bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100 durchgeführt werden. If Rl in the compounds of the formula II is benzyl, this group is also hydrogenolytically, e.g. B. cleaved in the presence of a platinum or palladium catalyst. The hydrogenolytic debenzylation can be carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in a lower alcohol such as ethanol, or in ethyl acetate, glacial acetic acid or dimethylformamide at 1-50 atm hydrogen pressure at temperatures between about 20 and 100 can be carried out.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt. The compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. The free bases can be converted into their acid addition salts in the usual way and vice versa.

Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel IIa, worin Rl obige Bedeutung besitzt, Wasser abspaltet. The compounds of the formula II can be obtained, for example, by splitting off water from compounds of the formula IIa in which Rl has the above meaning.

Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel lIa kann auf für analoge Carbinole bekannte Weise, z. B. The elimination of water from the compounds of the formula lIa can be carried out in a manner known for analogous carbinols, e.g. B.

durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel IIa, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols wie Äthanol oder Isopropanol erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren, z. B. alkoholische Chlorwasserstofflösungen, konz. by the action of suitable dehydrating agents on the compounds of the formula IIa, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a lower alcohol such as ethanol or isopropanol. As dehydrating agents such. B. mineral acids or strong organic acids, e.g. B. alcoholic hydrogen chloride solutions, conc.

Salzsäure/Eisessig, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder auch Säureanhydride wie z. B. Essigsäureanhydrid oder Säurehalogenide wie z. B. Thionylchlorid verwendet werden. Die Wasserabspaltung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 1000, beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Hydrochloric acid / glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid or acid anhydrides such as. B. acetic anhydride or acid halides such. B. thionyl chloride can be used. The elimination of water takes place preferably at temperatures between about 0 and 1000, for example at the boiling point of the reaction mixture.

Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden: a) Verbindungen der Formel IIa können z. B. erhalten werden, indem man Ketone der Formel III mit Grignard-Verbindungen der Formel IV, worin Rl obige Bedeutung besitzt und X" für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und den erhaltenen Komplex hydrolysiert. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse des intermediär gebildeten metallorganischen Komplexes kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit wässriger Ammoniumchloridlösung erfolgen. The starting compounds can be obtained, for example, as follows: a) Compounds of the formula IIa can, for. B. be obtained by reacting ketones of the formula III with Grignard compounds of the formula IV, in which Rl has the above meaning and X "stands for chlorine, bromine or iodine, and hydrolyzing the complex obtained. The reaction is preferably carried out in a Grignard-type Organic solvents suitable for reactions, for example an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran The hydrolysis of the organometallic complex formed as an intermediate can be carried out in a manner known per se, for example with aqueous ammonium chloride solution.

b) Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhal ten werden, indem man Verbindungen der Formel V cyclisiert. b) Compounds of the formula III can be obtained, for example, by cyclizing compounds of the formula V.

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. einer starken Mineralsäure wie vorzugsweise Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder Xylol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 50 und 1600C und die Reaktionszeit kann zwischen 5 Minuten und 10 Stunden betragen. Anstelle einer Säure der Formel V können beispielsweise auch reaktionsfähige Derivate dieser Säure zur Cyclisierung eingesetzt werden.Als reaktionsfähige Derivate eignen sich beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride oder aber auch niedere Alkylester der Säuren der Formel V. Säurehalogenide/anhydride können auch nach Friedel-Crafts cyclisiert werden. The cyclization of the compounds of formula V is preferably carried out in the presence of a strongly acidic catalyst, e.g. B. a strong mineral acid such as preferably polyphosphoric acid or sulfuric acid, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a hydrocarbon such as toluene or xylene. The reaction temperature is preferably between 50 and 160 ° C. and the reaction time can be between 5 minutes and 10 hours. Instead of an acid of the formula V, for example, reactive derivatives of this acid can also be used for the cyclization. Suitable reactive derivatives are, for example, acid halides or acid anhydrides or else lower alkyl esters of the acids of the formula V. Acid halides / anhydrides can also be cyclized according to Friedel-Crafts.

c) Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI, worin Xl für die CN- oder eine COOR3-Gruppe, worin R3 niederes Alkyl bedeutet, steht, erhalten werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in alkalischem Medium, beispielsweise mit Kalium- oder Natriumhydroxyd, in höher siedenden Alkoholen wie z. B. c) Compounds of the formula V can be obtained, for example, by hydrolysis of compounds of the formula VI in which X1 is the CN or a COOR3 group in which R3 is lower alkyl. The hydrolysis is preferably carried out in an alkaline medium, for example with potassium or sodium hydroxide, in higher-boiling alcohols such as. B.

Diäthylenglykolmonoäthyläther, Methylisobutylcarbinol oder n-Butanol bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 2000, vorzugsweise 170 bis 1900 oder Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Diethylene glycol monoethyl ether, methyl isobutyl carbinol or n-butanol are carried out at an elevated temperature, for example at temperatures between 100 and 2000, preferably 170 to 1900 or the boiling point of the reaction mixture.

Zur Hydrolyse kann ein Gemisch von Verbindungen der Formel VI und darin als Nebenprodukt enthaltenen Verbindungen der Formel VIa, worin Xl obige Bedeutung besitzt, eingesetzt werden und das daraus bei der Hydrolyse erhaltene Gemisch aus Verbindungen der Formel V und Va anschliessend auf an sich bekannte Weise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Es können jedoch auch durch Verbindungen der Formel Va verunreinigte Verbindungen der Formel V zur Cyclisierung eingesetzt werden und die Cyclisierungsprodukte der Formel III anschliessend chromatographisch aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. A mixture of compounds of the formula VI and compounds of the formula VIa contained therein as a by-product, in which Xl has the above meaning, can be used for the hydrolysis and the mixture of compounds of the formulas V and Va obtained therefrom in the hydrolysis can then be processed in a manner known per se Chromatography and / or fractional crystallization are separated. However, compounds of the formula V contaminated by compounds of the formula Va can also be used for the cyclization and the cyclization products of the formula III can then be isolated from the reaction mixture by chromatography.

d) Verbindungen der Formel VI bzw. ein Isomeren-Gemisch aus Verbindungen der Formel VI und VIa können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin X1 obige Bedeutung besitzt, bzw. ein Isomeren Gemisch aus Verbindungen der Formel VII und VIIa, worin Xl obige Bedeutung besitzt, katalytisch hydriert. Die katalytische Hydrierung kann z. B. in Gegenwart eines festen Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, auf an sich bekannte Weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol oder in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 30 und 100"C bei 5-100 Atmosphären Wasserstoffdruck oder durch Einleitung von Wasserstoff in die Reaktionsmischung durchgeführt werden. d) Compounds of the formula VI or an isomer mixture of compounds of the formula VI and VIa can be obtained, for example, by adding compounds of the formula VII, in which X1 has the above meaning, or an isomer mixture of compounds of the formulas VII and VIIa, wherein Xl has the above meaning, catalytically hydrogenated. The catalytic hydrogenation can, for. B. in the presence of a solid catalyst, preferably a palladium catalyst, in a known manner in a solvent inert under the reaction conditions, e.g. B. in a lower alcohol or in dimethylformamide, at temperatures between preferably 30 and 100 "C at 5-100 atmospheres hydrogen pressure or by introducing hydrogen into the reaction mixture.

e) Verbindungen der Formel VII können beispielsweise erhalten werden, indem man die Dialkyl-(methyl-o-X'-benzyl)phosphonate der Formel VIII, worin X' obige Bedeutung besitzt, bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VIII und ihrer stellungsisomeren Verbindungen der Formel VIIIa, worin X' obige Bedeutung besitzt und R2 niederes Alkyl bedeutet, mit 2-Thiophenaldehyd der Formel IX kondensiert. Die Umsetzung kann beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen einer nach Horner modifizierten Wittigreaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Dimethylformamid, gegebenenfalls mit niederen Alkoholen oder Äthern, beispielsweise 1 ,2-Dimethoxyäthan, verdünnt. Als basische Kondensationsmittel eignen sich vorzugsweise Alkalimetallalkoholate oder -hydride, beispielsweise Natriumäthylat, -methylat oder -hydrid oder Kalium-tert.butylat. Die Reaktionstemperatur kann 20-150 C betragen. e) Compounds of the formula VII can be obtained, for example, by adding the dialkyl (methyl-o-X'-benzyl) phosphonates of the formula VIII, in which X 'has the above meaning, or mixtures of compounds of the formula VIII and their positionally isomeric compounds of the formula VIIIa, in which X 'has the above meaning and R2 is lower alkyl, condensed with 2-thiophenaldehyde of the formula IX. The reaction can for example take place under the reaction conditions of a Wittig reaction modified according to Horner in an organic solvent which is inert under the reaction conditions in the presence of a strongly basic condensing agent. Suitable solvents are preferably dimethylformamide, optionally diluted with lower alcohols or ethers, for example 1,2-dimethoxyethane. Alkali metal alcoholates or hydrides, for example sodium ethylate, methylate or hydride or potassium tert-butylate, are preferably suitable as basic condensing agents. The reaction temperature can be 20-150 ° C.

f) Verbindungen der Formel VIII bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VIII und VIIIa können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin X1 obige Bedeutung besitzt, bromiert und das erhaltene Gemisch aus Verbindungen der Formel XI, worin Xt obige Bedeutung besitzt, und XIa, worin X1 obige Bedeutung besitzt, mit Trialkylphosphit umsetzt. Die Bromierung der Verbindungen der Formel X kann beispielsweise mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen ca. 400 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators wie z. B. f) Compounds of the formula VIII or mixtures of compounds of the formula VIII and VIIIa can be obtained, for example, by brominating compounds of the formula X, in which X1 has the above meaning, and the resulting mixture of compounds of the formula XI, in which Xt has the above meaning , and XIa, where X1 has the above meaning, is reacted with trialkyl phosphite. The bromination of the compounds of the formula X can be carried out, for example, with N-bromosuccinimide in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as, for example, carbon tetrachloride, at temperatures between about 400 and the boiling point of the reaction mixture, optionally with the addition of a catalyst such as. B.

Dibenzoylperoxyd durchgeführt werden. Die Bromierung kann auch mit Brom in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, bei Temperaturen zwischen ca. Dibenzoyl peroxide can be carried out. The bromination can also be carried out with bromine in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene, at temperatures between approx.

50O und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators wie beispielsweise a,a' Azoisobutyronitril erfolgen. Die anschliessende Umsetzung des Bromierungsproduktes mit einem Trialkylphosphit kann bei Temperaturen zwischen 70 und 1400, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol, erfolgen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 und 10 Stunden betragen kann. 50O and the boiling point of the reaction mixture, optionally with the addition of a catalyst such as a, a 'azoisobutyronitrile. The subsequent reaction of the bromination product with a trialkyl phosphite can be carried out at temperatures between 70 and 1400, optionally with the addition of a solvent which is inert under the reaction conditions, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, the reaction time being between 1 and 10 hours.

g) Verbindungen der Formel VII bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VII und VIIa können auch durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit 2-Thiophenaldehyd in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkalimetallalkoholates wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, erfolgen. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie z. B. Hexamethylphosphorsäuretriamid bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 800 durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zwischen 1/2 und 8 Stunden betragen kann. g) Compounds of the formula VII or mixtures of compounds of the formula VII and VIIa can also be effected by direct reaction of compounds of the formula X with 2-thiophenaldehyde in the presence of a basic condensing agent, for example an alkali metal alcoholate such as sodium methylate or potassium tert-butoxide . The reaction can, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as. B. Hexamethylphosphorsäuretriamid can be carried out at temperatures between about 20 and 800, the reaction time can be between 1/2 and 8 hours.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. The compounds of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used as medicaments.

Insbesondere besitzen die Substanzen stärker ausgeprägte analgetische Wirkungen als für Verbindungen dieses Strukturtyps erwartet werden können, wie sich in Standard-Tests an Tieren zeigt. Beispielsweise hemmen die Substanzen in Mäusen in Dosen von 0,5-20 mg/kg p.o. das Phenylbenzochinonsyndrom und sind an Mäusen im tail-flick-Test in Dosen von 3-50 mg/kg Körpergewicht p.o. oder s.c. analgetisch wirksam. In particular, the substances have more pronounced analgesic effects than can be expected for compounds of this structure type, as shown in standard tests on animals. For example, the substances inhibit in mice in doses of 0.5-20 mg / kg p.o. phenylbenzoquinone syndrome and are tested on mice in the tail-flick test in doses of 3-50 mg / kg body weight p.o. or s.c. analgesic effective.

Aufgrund ihrer analgetischen Eigenschaften können die Verbindungen zur Behandlung von akuten oder chronischen Schmerzzuständen verschiedener Genese verwendet werden. Because of their analgesic properties, the compounds can be used for the treatment of acute or chronic pain conditions of various origins.

Zur Schmerzbehandlung können je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und Form ihrer Applikation Tagesdosen von 10 bis 100 mg geeignet sein. Daily doses of 10 to 100 mg may be suitable for treating pain, depending on the type of condition to be treated, the substance used and the form of its application.

Ausserdem besitzen die Verbindungen histaminolytische sowie serotonin- und acetylcholin-antagonistische Eigenschaften, wie sich in Standard-Tests an Tieren, z. B. in Histamin-, Serotonin- und Acetylcholintoxizitätstesten an Meerschweinchen in Dosen von 0,1-20 mg/kg Körpergewicht s.c. zeigt. In addition, the compounds have histaminolytic and serotonin- and acetylcholine-antagonistic properties, as shown in standard tests on animals, e.g. B. in histamine, serotonin and acetylcholine toxicity tests on guinea pigs in doses of 0.1-20 mg / kg body weight s.c. shows.

Aufgrund ihrer antagonistischen Eigenschaften gegenüber biogenen Aminen können die Verbindungen als Antaminika, z. B. als Antihistaminica und zur Behandlung von Migräne verwendet werden. Hierzu können je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Applikation Tagesdosen von 10 bis 100 mg geeignet sein. Because of their antagonistic properties towards biogenic amines, the compounds can be used as antamines, e.g. B. be used as antihistamines and for the treatment of migraines. Daily doses of 10 to 100 mg may be suitable for this, depending on the type of condition to be treated, the substance used and the application.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in zur enteralen, vorzugsweise oralen, oder parenteralen Applikation geeigneten festen oder flüssigen galenischen Zubereitungen, gewünschtenfalls mit verzögerter Wirkstoffabgabe, enthalten sein. Beispiele solcher Zubereitungen zur enteralen Applikation sind u. a. Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Tropfen, Suppositorien usw. Als Beispiele von Zubereitungen zur parenteralen Applikation seien Injektionslösungen oder injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen genannt. Zur oralen Applikation sind z. B. Tabletten mit 0,5, 1, 2 oder 5 mg Wirkstoff/Dosis geeignet. The compounds of the formula I and their physiologically tolerable acid addition salts can be contained as medicaments together with suitable pharmaceutical auxiliaries in solid or liquid pharmaceutical preparations suitable for enteral, preferably oral or parenteral administration, if desired with delayed release of active ingredient. Examples of such preparations for enteral administration are u. a. Powders, granules, tablets, capsules, coated tablets, syrups, drops, suppositories, etc. Examples of preparations for parenteral administration are injection solutions or injectable aqueous or oily suspensions. For oral application, for. B. tablets with 0.5, 1, 2 or 5 mg active ingredient / dose are suitable.

Die Herstellung der galenischen Zubereitungen kann nach an sich in der pharmazeutischen Technik üblichen Verfahren unter Verwendung üblicher fester oder flüssiger Träger- und Hilfsstoffe erfolgen. Als feste Trägerstoffe können physiologisch indifferente Feststoffe wie Mannit, Lactose, Stärke, organische oder anorganische Calciumsalze usw. verwendet werden. Falls eine Retardierung der Wirkstoffabgabe gewünscht wird, können auch die Wirkstoffreisetzung verzögernde Füllstoffe wie z. B. physiologisch neutrale Polymere wie Zellulosederivate oder synthetische Polymere, Fettalkohole und andere wachsartige Substanzen zugesetzt werden. The pharmaceutical preparations can be produced according to processes customary in pharmaceutical technology using customary solid or liquid carriers and auxiliaries. Physiologically inert solids such as mannitol, lactose, starch, organic or inorganic calcium salts, etc. can be used as solid carriers. If it is desired to delay the release of the active ingredient, fillers such as. B. physiologically neutral polymers such as cellulose derivatives or synthetic polymers, fatty alcohols and other waxy substances are added.

Zur Suppositorienherstellung können für diesen Zweck gebräuchliche Substanzen verwendet werden. Als flüssige Trägerstoffe eignen sich z. B. Wasser, Äthanol oder physiolo gisch verträgliche Öle. Femer können den Zubereitungen weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise Tablettenfüllmittel wie Bindemittel, z. B. Polyvinylpyrrolidone, Tablettensprengmittel, Gleitmittel, z. B. For the preparation of suppositories, substances customary for this purpose can be used. Suitable liquid carriers are, for. B. water, ethanol or physiologically compatible oils. Furthermore, other pharmaceutically customary auxiliaries can be added to the preparations, for example tablet fillers such as binders, e.g. B. polyvinylpyrrolidones, tablet disintegrants, lubricants, e.g. B.

Magnesiumstearat, u. a., ferner Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigentien usw. Magnesium stearate, u. a., also preservatives, buffer substances, flavor corrections, etc.

In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränkt, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. In the following example, which explains the invention in more detail but in no way restricts its scope, all temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 4-(9, 10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cy clohepta[1 ,2-b]thiophen-4-yliden)piperidin Zu einer auf 40O vorgeheizten Lösung von 5,9 g 4-(9,10 Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4yliden)-1-methylpiperidin in 150 ml wasserfreiem Benzol lässt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 8,0 g Chlorameisensäureäthylester in 30 ml wasserfreiem Benzol zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei gleicher Temperatur und 3 Stunden bei Siedetemperatur, kühlt es auf Raumtemperatur ab und wäscht mit 0,5 N Salzsäure und mit Wasser aus. Die Benzollösung wird nun über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. example 4- (9, 10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo [4,5] cy clohepta [1, 2-b] thiophen-4-ylidene) piperidine To a preheated to 40O solution of 5.9 g of 4- (9,10 dihydro-7-methyl-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene-4ylidene) -1-methylpiperidine in 150 ml of anhydrous benzene is left within 30 minutes a solution of 8, 0 g of ethyl chloroformate in 30 ml of anhydrous benzene are added dropwise, the reaction mixture is stirred for 1 hour at the same temperature and for 3 hours at boiling temperature, it is cooled to room temperature and washed with 0.5 N hydrochloric acid and with water. The benzene solution is then dried over sodium sulfate and evaporated.

Der als Rückstand verbleibende 4-(9,10-Dihydro-7-methyl4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-yliden)-1-piperi- dincarbonsäureäthylester wird in 10 Volumen 48 %iger Bromwasserstoffsäure aufgenommen und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp.: Zers. ab 2100 (Äthanol). The 4- (9,10-dihydro-7-methyl4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ylidene) -1-piperidine carboxylic acid ethyl ester remaining as residue becomes 48% pure in 10 volumes Hydrobromic acid added and heated to boiling for 30 minutes. After cooling, the reaction solution is diluted with water, with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with methylene chloride. The organic solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound remaining as a residue is converted into the hydrogen fumarate. M.p .: dec. from 2100 (ethanol).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer siedenden Lösung von 131 g 2,4-Dimethylbenzonitril in 600 ml wasserfreiem Benzol lässt man gleichzeitig eine Lösung von 52 ml Brom in 300 ml Benzol und eine Lösung von 5,0 g a,a'-Azoisobutyronitril innerhalb von 40 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei Siede temperatur und 12 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Bei 700 lässt man nun 183 ml Triäthylphosphit innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zutropfen, erhöht die Temperatur langsam auf 115-1200, wobei das entstandene Äthylbromid mit Benzol abdestilliert, und rührt bei dieser Temperatur 3 Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wird am Hochvakuum fraktioniert, wobei das Gemisch aus (2-Cyan-5-methylbenzyl)und (4-Cyan-3-methylbenzyl)phosphonsäurediäthylester bei 168-1720/0,1 Torr übergeht. The starting material can be prepared as follows: a) To a boiling solution of 131 g of 2,4-dimethylbenzonitrile in 600 ml of anhydrous benzene, a solution of 52 ml of bromine in 300 ml of benzene and a solution of 5.0 ga, a '-Azoisobutyronitrile is added dropwise over the course of 40 minutes, the reaction mixture is stirred for 3.5 hours at boiling temperature and for 12 hours at room temperature. At 700, 183 ml of triethyl phosphite are now added dropwise over the course of 30 minutes with stirring, the temperature is slowly increased to 115-1200, the ethyl bromide formed is distilled off with benzene, and stirring is continued at this temperature for 3 hours. The reaction mixture is fractionated in a high vacuum, the mixture of (2-cyano-5-methylbenzyl) and (4-cyano-3-methylbenzyl) phosphonic acid diethyl ester passing over at 168-1720 / 0.1 Torr.

b) Zu einer Suspension von 37 g Natriummethylat in 1000 ml N,N-Dimethylformamid lässt man bei 35-400 eine Lösung von 15,7 g des vorstehenden Isomeren-Gemisches und 65 g 2 Thiophenaldehyd innerhalb von ca. 20 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 400 weiter, kühlt es auf 200 ab und giesst es auf Eiswasser. Die organischen Produkte werden mit Äther ausgezogen, die Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die leichtflüchtigen Komponenten werden am Hochvakuum bei 100-1100 entfernt und das Gemisch aus 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril und 2-Methyl 4-[2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril erhalten.Das 2-Methylisomere wird durch Kristallisation aus Äthanol vom Gemisch abgetrennt und das angereicherte 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril wird am Hochvakuum destilliert. Kpo, = 2102200. b) A solution of 15.7 g of the above isomer mixture and 65 g of 2 thiophenaldehyde is added dropwise at 35-400 to a suspension of 37 g of sodium methylate in 1000 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture is stirred The reaction mixture continues for 1 hour at 400, cools it down to 200 and pours it onto ice water. The organic products are extracted with ether, the extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The volatile components are removed in a high vacuum at 100-1100 and the mixture of 4-methyl-2- [2- (2-thienyl) vinyl] benzonitrile and 2-methyl 4- [2- (2-thienyl) vinyl] benzonitrile is obtained The 2-methyl isomer is separated from the mixture by crystallization from ethanol and the enriched 4-methyl-2- [2- (2-thienyl) vinyl] benzonitrile is distilled in a high vacuum. Kpo = 2102200.

c) Eine Lösung von 45 g des vorstehenden Destillates in 500 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von 15 g 5 %igem Palladium auf Kohle bei 100o und 25 atü während 24 Stunden hydriert. Nach dem Klarfiltrieren und Eindampfen des Filtrates wird das Hydrierungsprodukt, das mit wenig 2 Methyl-4-[2-(2-thienyl)äthyl]benzonitril verunreinigte 4 Methyl-2-[2-(2-thienyl)äthyl)benzonitril ohne Reinigung weiterverarbeitet. c) A solution of 45 g of the above distillate in 500 ml of anhydrous ethanol is hydrogenated in the presence of 15 g of 5% palladium on charcoal at 100 ° and 25 atmospheres for 24 hours. After the filtrate has been filtered clear and the filtrate is evaporated, the hydrogenation product, the 4-methyl-2- [2- (2-thienyl) ethyl) benzonitrile contaminated with a little 2-methyl-4- [2- (2-thienyl) ethyl] benzonitrile, is processed further without purification .

d) Zu einer Lösung von 74 g Kaliumhydroxid in 200 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther wird bei 1800 innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 38 g des vorstehenden Produktes in 50 ml Diäthylenglykolmonoäthyläther zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei gleicher Temperatur weiter, kühlt es auf 100" ab, giesst es auf 11 Wasser und wäscht die erhaltene Lösung (nach Abkühlen auf Raumtemperatur) mit Äther aus. Die wässrige Lösung wird nun unter Kühlen mit 4 N Schwefelsäure auf pH 1 gestellt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 1 1 Methylenchlorid gelöst, durch Silicagel filtriert und eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert die 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl) äthyl]ben- zoesäure aus Äther/Petroläther.Smp.: 75-780 (leicht mit 2 Methyl-4-[2-(2-thienyl)äthyl]benzoesäure verunreinigt). d) To a solution of 74 g of potassium hydroxide in 200 ml of diethylene glycol monoethyl ether is added at 1800 within A solution of 38 g of the above product in 50 ml of diethylene glycol monoethyl ether was added dropwise for 30 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 3 hours at the same temperature, it is cooled to 100 ", poured into 11% of water and the resulting solution is washed with ether (after cooling to room temperature). The aqueous solution is then made up with 4N sulfuric acid while cooling The extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 1 liter of methylene chloride, filtered through silica gel and evaporated. The 4-methyl-2- [2 - (2-thienyl) ethyl] benzoic acid from ether / petroleum ether. Mp .: 75-780 (slightly contaminated with 2-methyl-4- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid).

e) Ein Gemisch von 22 g 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]benzoesäure und 110 g Polyphosphorsäure wird 20 Minuten bei 900 gerührt, abgekühlt, auf 300 ml Wasser gegossen und mit Äther mehrmals ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser, mit 5 %aber Ammoniaklösung und noch mals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromato graphie über 600 g neutralem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 11411) unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutions mittel gereinigt und das erhaltene 9,10-Dihydro-7-methyl-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on ohne Reinigung weiterverarbeitet. e) A mixture of 22 g of 4-methyl-2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid and 110 g of polyphosphoric acid is stirred at 900 for 20 minutes, cooled, poured into 300 ml of water and extracted several times with ether. The ethereal solutions are washed with water, with 5% ammonia solution and more times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue is purified by column chromatography over 600 g of neutral aluminum oxide (activity level 11411) using methylene chloride as the eluent, and the 9,10-dihydro-7-methyl-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b ] thiophen-4-one processed further without purification.

f) 3,1 g Magnesiumspäne werden mit 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran überschichtet, mit Jod und 1-2 Tropfen Äthylenbromid angeätzt und nach Starten der Reaktion mit einer Lösung von 17,4 g 4-Chlor-1-methylpiperidin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise so versetzt, dass die Reaktion immer in Gang bleibt. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, auf 200 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 15,6 g 9,1 0-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cy- clohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 300 ml 20 %iger Ammoniumchloridlösung gegossen und das Ganze mehrmals mit Äther ausgeschüttelt.Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das als fester Rückstand verbleibende 9, 10-Dihydro-7-methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4- ,5]-cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-ol wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 151-1540 (sint. 1470). f) 3.1 g of magnesium shavings are mixed with 10 ml of anhydrous Tetrahydrofuran is covered, etched with iodine and 1-2 drops of ethylene bromide and, after starting the reaction, a solution of 17.4 g of 4-chloro-1-methylpiperidine in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise so that the reaction always continues. After the dropwise addition, the reaction mixture is stirred for 2 hours at boiling temperature, cooled to 200 and at this temperature with a solution of 15.6 g of 9.1 0-dihydro-7-methyl-4H-benzo [4.5] cyclohepta [ 1,2-b] thiophen-4-one in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at room temperature, poured into 300 ml of 20% ammonium chloride solution and the whole thing shaken out several times with ether. The ethereal solutions are washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The 9,10-dihydro-7-methyl-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4-, 5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol which remains as a solid residue is recrystallized from ether / petroleum ether. M.p .: 151-1540 (sint. 1470).

g) Eine Lösung von 21,5 g 9,10-Dihydro-7-methyl-4-(1 methyi-4-piperidyl) -4H-benzo[4,5 ]cyclohepta[l ,2-b]thiophen- 4-ol in 210 ml Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand auf 11 Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Natronlauge auf pH 14 gestellt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und über 200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II-III filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das als Rückstand verbleibende 4-(9,10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]-cyclo- hepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-yliden)-1 -methylpiperidin in sein Fumarat in Methanol übergeführt und 1mal umkristallisiert. g) A solution of 21.5 g of 9,10-dihydro-7-methyl-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene- 4- ol in 210 ml of acetic anhydride is heated to boiling for 18 hours, evaporated under reduced pressure and the residue is poured onto 1 liter of ice water. The resulting solution is adjusted to pH 14 with sodium hydroxide solution, stirred for 30 minutes at room temperature and extracted with methylene chloride. The extracts are washed neutral with water, dried over potassium carbonate, evaporated, the residue obtained is dissolved in 500 ml of methylene chloride and filtered through 200 g of aluminum oxide of activity level II-III. After the solvent has been evaporated off, the 4- (9,10-dihydro-7-methyl-4H-benzo [4,5] -cyclo-hepta [1,2-b] thiophen-4-ylidene) -1 - methylpiperidine converted into its fumarate in methanol and recrystallized once.

Smp.: 200-2010. M.p .: 200-2010.