Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der Gruppe Vincanol-Epivincanol (Jrmel I),
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worin X für -OR1 oder -SR1 steht, wobei R1 niedriges Alkyl, niedriges Hydroxy- oder Aminoalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet bzw. ihre Salze sowie Verfahren zur Herstellung.
Steht der Rest R1 für niedriges Alkyl, so enthält dieser Rest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Steht der Rest R1 für niederes Hydroxy- oder Aminoalkyl, so enthält dieser Rest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Steht der Rest R1 für Aryl oder Aralkyl, so kann dieser Rest insbesondere Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiertes Phenyl bedeuten.
Verbindungen der Formel I, in denen das Wasserstoffatom in Stellung 14 in cis-Stellung zum Wasserstoffatom in Stellung C3 steht, entsprechen Verbindungen vom Typus des Epivincanols; Verbindungen der Formel I, in denen das Wasserstoffatom in Stellung 14 in trans-Stellung zum Wasserstoffatom in Stellung C3 steht, entsprechen Verbindungen vom Typus des Vincanols.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (-) Eburnamenin (Formel II)
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bei Temperaturen unter 0 mit Halogenwasserstoff behandelt, anschliessend das entstandene, bei Zimmertemperatur nicht stabile Halogenwasserstoffadditionsprodukt mit einer Verbindung der Formel III,
H-X III worin X für -OR1 oder -5R1 steht, wobei R1 niederes Alkyl, niederes Hydroxy- oder Aminoalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeu tet, umsetzt und anschliessend die erhaltenen Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Die Reaktion kann beispielsweise so erfolgen, dass man (-) Eburnamenin bei Temperaturen unter 0 , vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und -1.50" mit absolut trockenem halogenfreiem Halogenwasserstoff reagieren lässt. Als Halogenwasserstoff kommt vorzugsweise Bromwasserstoff in Frage, jedoch können auch Chlor- oder Jodwasserstoff verwendet werden. Die Lösung wird hierauf bei Temperaturen unterhalb 200 zur Trockne eingedampft, der Rückstand anschliessend während mehreren Stunden bei vermindertem Druck und bei Temperaturen unter -20" getrocknet. Nach Entlasten des Vakuums mit Stickstoff wird der Rückstand bei Temperaturen unter 200 pulverisiert.
Zum pulverisierten Rückstand gibt man bei Temperaturen unter -20" gegebenenfalls in einem geeigneten, bei den angegebenen Temperaturen nicht gefrierenden Lösungsmittel eine Verbindung der Formel III, worin X und R, obige Bedeutung haben, lässt unter Rühren während zwei Stunden bei Temperaturen von -20 bis +20 , dampft allfällige Komponenten, die unterhalb 20 sieden, bei -20 bis +20 bei vermindertem Druck ab, verteilt das Reaktionsgemisch zwischen 2N-Ammoniak und Methylenchlorid und isoliert anschliessend die erhaltenen Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können als Heilmittel Verwendung finden.
Am Beobachtungstest an der Maus konnte eine Erregbarkeitssteigerung bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. beobachtet werden. Die Schlafphasen im Elektroenzephalogramm der Ratte zeigten eine Abnahme des Schlafes und eine Zunahme des Wachzustandes bei Dosen von 10 mg/kg i.p. Derartige Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung und Psychostimulation. Die Verbindungen sind deshalb indiziert bei zerebralen Gefässschädigungen, bei der Zerebralsklerose, bei Zerebralinsuffizienz oder bei Bewusstseinsverlusten aufgrund von Schädeltraumata.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch im Tierexperiment befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 500 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen von 0,5-30 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retard Form verabreicht werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
O-Butyl-epivincanol a) Darstellung des Halogenwasserstoffadditions produktes von (-) Eburnamenin
Zu 27,84 g trockenem, öligem (-) Eburnamenin wird unter Rühren bei -78" absolutes Bromwasserstoffgas geleitet und kondensiert, bis sich bei einem Volumen von 100 ml eine klare gelbe Lösung bildet.
Stets noch im Trockeneisbad wird dann bei einem Vakuum von 200 Torr unter Rühren bis zum erstarrenden Brei eingeengt und der Rückstand anschliessend ohne Rühren 16 Stunden bei 20 Torr und getrocknet. Nach Entlasten des Vakuums mit Stickstoff wird der spröde Rückstand bei -78" pulverisiert.
b) O-Butyl-epivincanol
Zum pulverisierten Rückstand gibt man bei -780 unter Rühren 200 ml Hexan und fügt zur erhaltenen Suspension 67,27 g Natriumbutanolat in 350 g Butanol. Man lässt dann während einer Stunde auf 0 aufwärmen, rührt eine Stunde bei dieser Temperatur weiter, dampft das Lösungsmittel ab und verteilt das Reaktionsgemisch zwischen 500 ml 2N-Ammoniak und 200 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft, der Rückstand auf Kieselgel mit Methylenchlo rid/Methanol (98:2) chromatographiert und die Titelverbindung schliesslich aus 2-Propanol kristallisiert.
Smp. 84 ; (v)D20=-82,30 (ca. 1% in Chloroform) NMR Spektrum ((CH3)4Si) u.a. Signale bei 5,47 (HC(14)), 3,81 (HC(3)) 0,90 (H3C(21)), 3,62 (C-CH2O)
Beispiel 2 14-Deoxy-14-methylthio-vincanol a) Darstellung des Halogenwasserstoffadditions produktes von (-) Eburnamenin: (siehe Beispiel la) b) 14-Deoxy-14-methylthio-vincanol
Zum pulverisierten Rückstand gibt man bei -78" unter Rühren 100 ml Methanthiol hinzu, lässt unter Rühren während einer Stunde auf 0 aufwärmen und eine Stunde bei 0 weiterrühren.
Hierauf verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen 500 ml 2N-Ammoniak und 200 ml Methylenchlorid, dampft die Methylenchloridlösung ein und kristallisiert die Titelverbindung aus Methanol. Smp. 199 , (7)D20 = +331 (ca. 1% in Chloroform).
Verfährt man analog zu Beispiel 1, erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I: Beispiel Verbindungen der Formel I unter Verwendung
X Smp. von Verbindungen der Formel III 3 --S(CH2)2OH 175 HS(CH2)2OH 4 ---SCH(CH3)2 95" HSCH(CH3)2 5 ---S(CH2)3CH3 des p-Toluol- HS(CH2)3CH3 sulfonats: 167
The invention relates to new heterocyclic compounds from the group vincanol-epivincanol (Jrmel I),
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where X is -OR1 or -SR1, where R1 is lower alkyl, lower hydroxy- or aminoalkyl, aryl or aralkyl or their salts and processes for their preparation.
If the R1 radical is lower alkyl, this radical preferably contains 1 to 6 carbon atoms. If the R1 radical is lower hydroxy- or aminoalkyl, this radical preferably contains 1 to 6 carbon atoms. If the R1 radical is aryl or aralkyl, this radical can in particular be phenyl or phenyl optionally substituted by halogen, lower alkyl or lower alkoxy.
Compounds of the formula I in which the hydrogen atom in position 14 is cis to the hydrogen atom in position C3 correspond to compounds of the epivincanol type; Compounds of the formula I in which the hydrogen atom in position 14 is in the trans-position to the hydrogen atom in position C3 correspond to compounds of the vincanol type.
The process according to the invention is characterized in that (-) eburnamenin (formula II)
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treated with hydrogen halide at temperatures below 0, then the hydrogen halide addition product formed, which is not stable at room temperature, with a compound of the formula III,
HX III in which X is -OR1 or -5R1, where R1 is lower alkyl, lower hydroxy- or aminoalkyl, aryl or aralkyl, and is then reacted and the compounds of the formula I obtained are isolated in a manner known per se and, if appropriate, converted into their salts .
The reaction can be carried out, for example, by reacting (-) eburnamenin at temperatures below 0, preferably at temperatures between -20 and -1.50 ", with absolutely dry halogen-free hydrogen halide. Hydrogen bromide is preferred as the hydrogen halide, but chlorine or The solution is then evaporated to dryness at temperatures below 200, the residue is then dried for several hours at reduced pressure and at temperatures below -20 ". After releasing the vacuum with nitrogen, the residue is pulverized at temperatures below 200.
A compound of the formula III, in which X and R are as above, is added to the pulverized residue at temperatures below -20 ″, if appropriate in a suitable solvent which does not freeze at the temperatures indicated, and the mixture is stirred for two hours at temperatures from -20 to +20, evaporates any components that boil below 20 at -20 to +20 under reduced pressure, distributes the reaction mixture between 2N-ammonia and methylene chloride and then isolates the compounds of the formula I obtained from the reaction mixture in a manner known per se.
The compounds of the formula I are distinguished by interesting pharmacological properties and can be used as medicines.
The observation test on the mouse showed an increase in excitability at doses of 10 to 100 mg / kg p.o. to be watched. The sleep phases in the electroencephalogram of the rat showed a decrease in sleep and an increase in wakefulness at doses of 10 mg / kg i.p. Such changes are an expression of an increase in vigilance and psychostimulation. The compounds are therefore indicated for cerebral vascular damage, cerebral sclerosis, cerebral insufficiency or loss of consciousness due to head trauma.
The doses to be used naturally vary depending on the substance used, the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are achieved in animal experiments with a dose of 10 to 100 mg / kg body weight. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 500 mg. If necessary, these doses can be administered in 2 to 3 portions of 0.5-30 mg of a compound of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents or in the form of a sustained release.
The compounds of the formula I or
their physiologically acceptable salts are administered alone or in suitable pharmaceutical forms with pharmacologically indifferent auxiliaries.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
example 1
O-Butyl-epivincanol a) Preparation of the hydrogen halide addition product of (-) eburnamenin
Absolute hydrogen bromide gas is passed to 27.84 g of dry, oily (-) eburnamenin with stirring at -78 "and condensed until a clear yellow solution forms at a volume of 100 ml.
Always in a dry ice bath, the mixture is then concentrated under a vacuum of 200 torr with stirring until the slurry is solidified, and the residue is then stirred for 16 hours at 20 torr and dried. After releasing the vacuum with nitrogen, the brittle residue is pulverized at -78 ".
b) O-butyl-epivincanol
200 ml of hexane are added to the pulverized residue at -780 with stirring, and 67.27 g of sodium butoxide in 350 g of butanol are added to the suspension obtained. The mixture is then allowed to warm to 0 for one hour, stirring is continued for an hour at this temperature, the solvent is evaporated off and the reaction mixture is partitioned between 500 ml of 2N ammonia and 200 ml of methylene chloride. The methylene chloride solution is evaporated, the residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol (98: 2) and the title compound is finally crystallized from 2-propanol.
Mp 84; (v) D20 = -82.30 (approx. 1% in chloroform) NMR spectrum ((CH3) 4Si) etc. Signals at 5.47 (HC (14)), 3.81 (HC (3)) 0.90 (H3C (21)), 3.62 (C-CH2O)
Example 2 14-deoxy-14-methylthio-vincanol a) Preparation of the hydrogen halide addition product of (-) eburnamenin: (see example la) b) 14-deoxy-14-methylthio-vincanol
100 ml of methanethiol are added to the pulverized residue at -78 "while stirring, the mixture is allowed to warm to 0 for one hour while stirring and stirring is continued at 0 for one hour.
The reaction mixture is then partitioned between 500 ml of 2N ammonia and 200 ml of methylene chloride, the methylene chloride solution is evaporated and the title compound is crystallized from methanol. Mp 199, (7) D20 = +331 (about 1% in chloroform).
If the procedure is analogous to that of Example 1, the following compounds of the formula I are obtained using the corresponding starting compounds of the formula III: Example of compounds of the formula I using
X mp of compounds of the formula III 3 --S (CH2) 2OH 175 HS (CH2) 2OH 4 --- SCH (CH3) 2 95 "HSCH (CH3) 2 5 --- S (CH2) 3CH3 des p- Toluene-HS (CH2) 3CH3 sulfonate: 167