Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese wenig toxischer Bezoguanamin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere einer Wirkung gegen Geschwüre des Verdauungstraktes. Die Verbindungen besitzen folgende allgemeine Formel
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worin X und Y Halogenatome in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4oder 3,5-Stellung des Benzolkerns bedeuten.
Von Derivaten des Benzoguanamins, d. h. des 2,4-Diamino6-phenyl-s-triazins, waren die Verwendung als Additive zu makromolekularen Stoffen und landwirtschaftlichen Chemikalien und die diuretische, entzündungshemmende oder antibiotische Wirkung einiger Derivate bekannt; unbekannt war jedoch, dass diese Derivate gegen Geschwüre wirksam sind oder ähnliche pharmakologische Wirkung besitzen.
Als Ergebnis umgreifender und schematischer Forschung betreffend die Synthese von Benzoguanamin-Derivaten und ihre pharmakologischen Eigenschaften wurde festgestellt, dass einige Benzoguanamm-Derivate hohe Anti-Ulcus-Wirkung besitzen. Dementsprechend wurde eine Anzahl analoger Verbindungen synthetisiert und eingehende Vergleichsversuche wurden angestellt. Als deren Ergebnis wurde gefunden, dass Dihalogenbenzoguanamine, d. h. 2,4-Diamino-6-dihalogenphenyl-s-triazine allgemein hochwirksame Verbindungen sind.
Diese Dihalogen-benzoguanamine sind neue Verbindungen, mit Ausnahme des 3,4-Dichlorbenzoguanamins. Sämtliche dieser Benzoguanamme konnten nach den nachstehend beschriebenen Verfahren in hohen Ausbeuten synthetisiert werden.
Die Anti-Ulcus-Wirkung (Shay-Ratten) und die akute Toxizität (bei der Maus) für typische erfindungsgemässe Verbindungen sind aus Tabelle I ersichtlich.
Tabelle 1 Verbindung %Inhibierungdes Dosis LDso (mg/kg i. p.) (Beisp.Nr) Ulcus-lndex (mg/kgi p.)
1 (100% 20) ca. 1600 ( 49% 10)
2 89% 20
3 ( 80% 20) ( 33% 10) ca. 1000
4 78% 20 ca. 500
6 ( 86% 20) ca. 1000 ( 35% 10)
7 (100% 20) ca. 300 ( 77% 10)
8 ( 96% 20) ( 76% 10)
Tabelle 1 (Fortsetzung) 10 ( 91% 20) ca.
200 ( 75% 10) 11 76% 20 12 54% 20 13 80% 20
Die erfindungsgemäss vorgesehenen Verbindungen der Formel II können in hohen Ausbeuten synthetisiert werden, indem man ein Dihalogenbenzonitril der allgemeinen Formel I
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worin X und Y zwei Halogenatome in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung des Benzolkerns darstellen, mit Dicyandiamid umsetzt, vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Butanol oder einem organischen polaren inerten Lösungsmittel wie Äthylenglycol, Methylcellosolve, Monoglyme oder Diglyme, und vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Katalysators wie Alkalihydroxyd oder Natriumalkoholat. Wie bereits erwähnt, sind die meisten Verbindungen der Formel II neu, und auch die wenigen bekannten Verbindungen (3,4-Halogen-substituierte Derivate) wurden bisher nach dem erfindungsgemässen Verfahren dargestellt.
Die Benzoguanamine II bilden leicht Salze mit organischen oder anorganischen Säuren. Unter den Salzen mit nicht-toxischen Säuren finden sich Verbindungen mit ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften.
Beispiel 1 (X, Y = 2,5-Dichlor) (1) 44 g 2,5-Dichlorbenzonitril, 25,8 g Dicyandiamid und 2,5 g Kaliumhydroxyd werden in 100 ml Methylcellosolve gelöst und das Gemisch wird 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 500 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 58,5 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 268 bis 269"C erhalten werden. Diese Verbindung wird nachfolgend als Verbindung A bezeichnet.
Analyse für CsH7NsCl2:
C H N
Berechnet 42,21% 2,76% 27,35%
Gefunden 42,06 % 2,57 % 27,31 %
Die so erhaltene Verbindung A wird in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge konzentrierter Salzsäure ver setzt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristalli siert, wobei man ein Hydrochlorid der Verbindung A vom F.
267 bis 269OC (Zersetzung bei 1800C) erhält.
Analyse für CsH7NsCl2 HCI:
C H N Berechnet 36,94% 2,75% 23,94% Gefunden 36,99% 2,70% 24,15%
Die Verbindung A wurde ferner in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zum Feststoff getrocknet und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man ein Hydrobromid vom F. 260 bis 265OC erhielt.
Analyse für C9H7N5Cl2 HBr:
C H N Berechnet 32,07% 2,39% 20,78% Gefunden 32,02% 2,28% 21,01%
Ferner wurde die Verbindung A in Dioxan gelöst und mit Methansulfonsäure in einer Menge von 2 Mol pro Mol Verbindung A versetzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zum Feststoff getrocknet und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man ein Methansulfonat der Verbindung A vom F. 160 bis 1620C erhielt.
Analyse für COH7NsCl2 2CHSO3H:
C H N Berechnet 29,48% 3,38% 15,63% Gefunden 29,20% 3,50% 15,58%
Auf analoge Weise wurden folgende Säureadditionssalze der Verbindung A hergestellt: Perchlorat, F. 265 bis 275 C (Zers., aus Isopropanol), Hemisulfat, F. 255 bis 257OC (aus Methanol), Monomethansulfonat, F. 216 bis 220 C (aus Methanol) und Maleat, F. 205OC (Zers., aus Dioxan).
Die Verbindung A kann ferner nach den folgenden Ausführungsformen (2) bis (5) synthetisiert werden: (2) 100 mg 2,5-Dichlorbenzonitril, 100 mg Dicyandiamid und 100 mg Kaliumhydroxyd werden in 5 ml Äthylenglycol gelöst und die Lösung wird 6 Std. auf 110 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 80 mg einer Verbindung vom F. 267 bis 270 C erhält, die durch den Mischschmelzpunkt und IR-Analyse als Verbindung A identifiziert wird.
(3) 100 mg 2,5-Dichlorbenzonitril, 100 mg Dicyandiamid und
100 mg Natriumhydroxyd werden in 6 ml Äthylenglycol 6 Std.
auf 110 C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man
50 mg einer Verbindung vom F. 270 bis 272 C erhält. Diese erweist sich im Mischschmelzpunkt und der IR-Analyse identisch mit der Verbindung A.
(4) 8,6 g 2,5-Dichlorbenzonitril und 4,8 g Dicyandiamid werden unter Rühren in 150 ml Äthanol, welches 1,3 g metallisches Natrium gelöst enthält, 4 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird abgekühlt und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 12,0 g einer Verbindung vom F. 269 bis 270 C erhalten werden. Diese wurde durch Mischschmelz punkt und IR-Analyse als Verbindung A identifiziert.
(5) 0,86 g 2,5-Dichlorbenzonitril und 0,48 g Dicyandiamid werden zu 50 ml Methanol, welches 0,25 g metallisches Natrium gelöst enthält, zugegeben, worauf das Gemisch unter Rühren 12 Std. am Rückfluss erhitzt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, ungelöste Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 0,87 g einer Verbindung vom F. 267 bis 2690C, die durch Mischschmelzpunkt und IR-Analyse als Verbindung A identifziert wird.
Beispiel 2 (X, Y = 2-Fluor-5-chlor)
0,6 g 2-Fluor-5-chlorbenzonitril, 0,5 g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxyd werden unter Rühren in 20 ml sek. Octylalkohol 51/2 Std. auf 150 C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 0,36 g der angestrebten Verbindung in Form hellgelber Kristalle vom F. 248 bis 252 C erhält.
Analyse für CsH7NsClF:
C H N F Berechnet 45,10% 2,94% 29,23% 7,93% Gefunden 44,96% 3,27% 29,72% 7,42%
Beispiel 3 (X, Y = 2-Brom-5-chlor)
6,0 g 2-Brom-5-chlorbenzonitril, 2,79 g Dicyandiamid und 1,5 g Kaliumhydroxyd werden in 15 ml Diglyme 3 Std. am Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Methylcellosolve umkristallisiert, wobei man 2,4 g der angestrebten Verbindung in Form hellgelber Kristalle vom F. 262 bis 262,5 C erhält.
Analyse für CsH7NsBrCl:
C H N Br Cl Berechnet 35,97% 2,35% 23,30% 26,59% 11,80% Gefunden 35,97% 2,27% 23,71% 26,08% 12,04%
Beispiel 4 (X, Y = 2-Brom-5-Fluor)
2,34 g 2-Brom-5-fluorbenzonitril, 2,94 g Dicyandiamid und 0,3 g Kaliumhydroxyd werden in 30 ml sek.-Butanol gelöst und die Lösung wird unter Rühren 5 Std. auf 1200C erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 1,5 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 219 bis 225 C erhält.
Analyse für CsH7NsBrF:
C H N Berechnet 38,05% 2,48% 24,65% Gefunden 38,22% 2,36% 24,47%
Beispiel 5 (X, Y = 2,5-Dibrom)
3,5 g 2,5-Dibrombenzonitril, 1,35 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxyd werden in 20 ml Diglyme 4 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei man 1,2 g Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 272,5 bis 274OC erhält.
Analyse für CsH7NsBr2:
C H N Br Berechnet 31,33% 2,05 % 20,30% 46,32 % Gefunden 31,53 % 1,92% 20,45 % 46,37%
Beispiel 6 (X, Y = 2-Chlor-5-brom)
6,0 g 2-Chlor-5-brombenzonitril, 2,79 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxyd werden in 15 ml Diglyme 3 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch aus Dioxan und Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,3 g der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle vom F. 280 bis 281,5 C erhält.
Analyse für CsH7NsBrCl:
C H N Br Cl Berechnet 35,97% 2,35% 23,30% 26,59% 11,80% Gefunden 36,01% 2,34% 23,19% 26,86% 11,37%
Beispiel 7 (X, Y = 2,4-Dichlor)
9,0 g 2,4-Dichlorbenzonitril, 5,5 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxyd werden in 20 ml Methylcellosolve 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 5,9 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 204 bis 2060C erhält.
Analyse für CsH7NsCl2:
C H N Berechnet 42,20% 2,76 % 27,35 % Gefunden 42,41% 2,70% 27,02%
Die so erhaltene Verbindung wird in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man ein Hydrochlorid obiger Verbindung vom F. 200 bis 205"C (Zersetzung bei 1800C) erhält.
Analyse für C9H7NsCh HCl:
C H N Berechnet 36,94% 2,75% 23,94% Gefunden 36,68% 2,77% 24,27%
Ferner wurde obige Verbindung in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockne gebracht und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man ein p-Toluolsulfonat obiger Verbindung vom F. 224 bis 227 C erhielt.
Analyse für CsH7NsCl2 CH3C6H4SO3H:
C H N Berechnet 44,87% 3,53% 16,35% Gefunden 44,62% 3,62% 16,34%
Beispiel 8 (X, Y = 2-Brom-4-chlor)
1,0 g 2-Brom-4-chlorbenzonitril, 0,52 g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxyd werden in 5 ml Diglyme 5 Std. auf 110 bis 120OC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,27 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 215 bis 2160C erhält.
Analyse für CsH7NsBrCl:
C H N Berechnet 35,96% 2,35% 23,30% Gefunden 35,69% 2,16% 23,07%
Beispiel 9 (X, Y = 2-Fluor-4-chlor)
0,4 g 2-Fluor-4-chlorbenzonitril, 0,33 g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxyd werden in 2 ml Diglyme 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 3 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 165 mg der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 3070C (Zersetzung) erhält.
Analyse für CsH7NsClF:
C H N Berechnet 45,10% 2,94% 29,23% Gefunden 45,40% 2,73% 28,90%
Beispiel 10 (X, Y = 3,4-Dichlor)
9,8 g 3,4-Dichlorbenzonitril, 5,9 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxyd werden in 50 ml Methylcellosolve 9 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,07 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 230 bis 2330C erhält.
Analyse für CsH7NsCl2:
C H N Berechnet 42,20% 2,76% 27,35% Gefunden 42,06% 2,89% 27,41%
Beispiel 11 (X, Y = 2,3-Dichlor)
0,8 g 2,3-Dichlorbenzonitril, 1,25 g Dicyandiamid und 0,4 g Kaliumhydroxyd werden in 20 ml Methylcellosolve 2 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,5 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 240 bis 2420C erhält.
Analyse für CsH7NsCl2:
C H N Berechnet 42,20% 2,76% 27,35% Gefunden 42,38% 2,53% 26,93%
Beispiel 12 (X, Y = 2,6-Dichlor)
8,6 g 2,6-Dichlorbenzonitril, 5,3 g Dicyandiamid und 3,6 g Kaliumhydroxyd werden in 100 ml Äthylcellosolve 4 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 300 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei man 1,18 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 261 bis 265OC erhält.
Analyse für CsH7NsCl2:
C H N Berechnet 42,20% 2,76% 27,35% Gefunden 42,48 % 2,55 7o 27,65 %
Beispiel 13 (X, Y = 3,5-Dichlor)
1,93 g 3,5-Dichlorbenzonitril, 1,18 g Dicyandiamid und 0,98 g Kaliumhydroxyd werden in 35 ml Methylcellosolve 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei man 1,1 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle erhält, die oberhalb 300OC schmelzen.
Analyse für CsH7NsClz:
C H N Berechnet 42,20% 2,76% 27,35% Gefunden 42,56% 2,49% 27,50%
Beispiel 14 (X, Y = 2-Chlor- 5-fluor)
1,0 g 2-Chlor-5-Fluorbenzonitril und 1,1 g Dicyandiamid werden in 10 ml sek.-Octylalkohol, der 0,1 g Kaliumhydroxyd enthält, gelöst, dann wird die Lösung 4 Std. auf 150OC erhitzt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g der angestrebten Verbindung vom F. 215 bis 2160C erhält.
Analyse für CsH7NsClF:
C H N Berechnet 45,10% 2,94% 29,23% Gefunden 45,01% 2,66% 29,50%
Beispiel 15 (X, Y = 3-Chlor-4-brom)
1,3 g 3-Chlor-4-brombenzonitril (F. 79 bis 80 C) und 0,8 g Dicyandiamid werden in 10 ml Methylcellosolve, welches 0,2 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst, dann wird die Lösung 4 Std.
auf 110oC erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,8 g der angestrebten Verbindung vom F. 269 bis 272OC erhält.
Analyse für CsH7NsBrCl:
C H N Br Berechnet 35,96% 2,35% 23,30% 26,59% Gefunden 36,37% 2,37% 22,57% 26,02%
The present invention relates to a process for the synthesis of low-toxicity bezoguanamine derivatives with valuable pharmacological properties, in particular an action against ulcers of the digestive tract. The compounds have the following general formula
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wherein X and Y are halogen atoms in the 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 or 3,5-position of the benzene nucleus.
Of derivatives of benzoguanamine, i. H. of 2,4-diamino6-phenyl-s-triazine, the use as additives to macromolecular substances and agricultural chemicals and the diuretic, anti-inflammatory or antibiotic effects of some derivatives were known; however, it was unknown that these derivatives were effective against ulcers or have similar pharmacological effects.
As a result of extensive and schematic research on the synthesis of benzoguanamine derivatives and their pharmacological properties, it has been found that some benzoguanamine derivatives have high anti-ulcer effects. Accordingly, a number of analogous compounds have been synthesized and extensive comparative tests have been made. As a result of this, it was found that dihalobenzoguanamine, i.e. H. 2,4-diamino-6-dihalophenyl-s-triazines are generally highly effective compounds.
These dihalobenzoguanamines are new compounds, with the exception of 3,4-dichlorobenzoguanamine. All of these benzoguanams could be synthesized in high yields by the methods described below.
The anti-ulcer effect (Shay rats) and the acute toxicity (in the mouse) for typical compounds according to the invention can be seen from Table I.
Table 1 Compound% inhibition of the dose LD 50 (mg / kg i.p.) (Example No.) Ulcer index (mg / kgi p.)
1 (100% 20) approx. 1600 (49% 10)
2 89% 20
3 (80% 20) (33% 10) approx. 1000
4 78% 20 approx. 500
6 (86% 20) approx. 1000 (35% 10)
7 (100% 20) approx. 300 (77% 10)
8 (96% 20) (76% 10)
Table 1 (continued) 10 (91% 20) approx.
200 (75% 10) 11 76% 20 12 54% 20 13 80% 20
The compounds of the formula II provided according to the invention can be synthesized in high yields by adding a dihalobenzonitrile of the general formula I.
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wherein X and Y represent two halogen atoms in the 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-position of the benzene nucleus, reacted with dicyandiamide, preferably in a lower alcohol such as methanol, ethanol or butanol or an organic polar inert solvent such as ethylene glycol, methyl cellosolve, monoglyme or diglyme, and preferably in the presence of an alkaline catalyst such as alkali hydroxide or sodium alcoholate. As already mentioned, most of the compounds of the formula II are new, and the few known compounds (3,4-halogen-substituted derivatives) have so far been prepared using the process according to the invention.
The Benzoguanamines II easily form salts with organic or inorganic acids. Among the salts with non-toxic acids are compounds with excellent pharmacological properties.
Example 1 (X, Y = 2,5-dichloro) (1) 44 g of 2,5-dichlorobenzonitrile, 25.8 g of dicyandiamide and 2.5 g of potassium hydroxide are dissolved in 100 ml of methyl cellosolve and the mixture is refluxed for 5 hours heated. The reaction mixture is then cooled and 500 ml of water are added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from dioxane, whereby 58.5 g of the intended compound are obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 268 to 269 ° C. This compound is referred to as Compound A below.
Analysis for CsH7NsCl2:
C H N
Calculated 42.21% 2.76% 27.35%
Found 42.06% 2.57% 27.31%
The compound A thus obtained is dissolved in dioxane and an equimolar amount of concentrated hydrochloric acid is added. The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is recrystallized from isopropanol, a hydrochloride of compound A from F.
267 to 269OC (decomposes at 1800C).
Analysis for CsH7NsCl2 HCI:
C H N Calculated 36.94% 2.75% 23.94% Found 36.99% 2.70% 24.15%
Compound A was further dissolved in dioxane and an equimolar amount of hydrobromic acid was added. The mixture was dried to a solid under reduced pressure and the residue was recrystallized from isopropanol to give a hydrobromide with a melting point of 260 to 265OC.
Analysis for C9H7N5Cl2 HBr:
C H N Calculated 32.07% 2.39% 20.78% Found 32.02% 2.28% 21.01%
Further, the compound A was dissolved in dioxane, and methanesulfonic acid was added in an amount of 2 moles per mole of the compound A. The mixture was dried to a solid under reduced pressure and the residue was recrystallized from acetone to give a methanesulfonate of Compound A with a melting point of 160 to 1620C.
Analysis for COH7NsCl2 2CHSO3H:
C H N Calculated 29.48% 3.38% 15.63% Found 29.20% 3.50% 15.58%
The following acid addition salts of compound A were prepared in an analogous manner: perchlorate, melting point 265 to 275 ° C. (decomp., From isopropanol), hemisulfate, melting point 255 to 257 ° C. (from methanol), monomethanesulfonate, melting point 216 to 220 ° C. (from methanol ) and maleate, F. 205OC (decomp., from dioxane).
The compound A can also be synthesized according to the following embodiments (2) to (5): (2) 100 mg of 2,5-dichlorobenzonitrile, 100 mg of dicyandiamide and 100 mg of potassium hydroxide are dissolved in 5 ml of ethylene glycol and the solution is allowed to react for 6 hours. heated to 110 C. The reaction mixture is cooled and 10 ml of water are added. The precipitated crystals are filtered off and washed with ethanol, 80 mg of a compound having a melting point of 267 to 270 ° C., which is identified as compound A by the mixed melting point and IR analysis.
(3) 100 mg of 2,5-dichlorobenzonitrile, 100 mg of dicyandiamide and
100 mg of sodium hydroxide are dissolved in 6 ml of ethylene glycol for 6 hours.
heated to 110 C. The reaction mixture is then cooled and diluted with 10 ml of water. The precipitated crystals are filtered off and washed with ethanol, whereby one
50 mg of a compound with a temperature of 270 to 272 ° C. In terms of the mixed melting point and the IR analysis, this turns out to be identical to compound A.
(4) 8.6 g of 2,5-dichlorobenzonitrile and 4.8 g of dicyandiamide are refluxed for 4 hours while stirring in 150 ml of ethanol which contains 1.3 g of metallic sodium dissolved. The reaction mixture is cooled and concentrated to half its volume. The concentrate is cooled and the precipitated crystals are filtered off and recrystallized from ethanol, 12.0 g of a compound having a melting point of 269 to 270 ° C. being obtained. This was identified as Compound A by mixed melting point and IR analysis.
(5) 0.86 g of 2,5-dichlorobenzonitrile and 0.48 g of dicyandiamide are added to 50 ml of methanol containing 0.25 g of metallic sodium in solution, and the mixture is refluxed with stirring for 12 hours. The reaction mixture is then cooled, undissolved crystals are filtered off and recrystallized from ethanol. This gives 0.87 g of a compound with a melting point of 267 to 2690C, which is identified as compound A by the mixed melting point and IR analysis.
Example 2 (X, Y = 2-fluoro-5-chloro)
0.6 g of 2-fluoro-5-chlorobenzonitrile, 0.5 g of dicyandiamide and 0.1 g of potassium hydroxide are added in 20 ml sec. Octyl alcohol heated to 150 ° C. for 51/2 hours. The reaction mixture is then cooled and water is added. The precipitated crystals are filtered off and washed with ethanol, 0.36 g of the desired compound being obtained in the form of light yellow crystals with a melting point of 248 to 252 ° C.
Analysis for CsH7NsClF:
C H N F Calculated 45.10% 2.94% 29.23% 7.93% Found 44.96% 3.27% 29.72% 7.42%
Example 3 (X, Y = 2-bromo-5-chloro)
6.0 g of 2-bromo-5-chlorobenzonitrile, 2.79 g of dicyandiamide and 1.5 g of potassium hydroxide are refluxed in 15 ml of diglyme for 3 hours. The reaction mixture is then cooled and 50 ml of water are added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from methyl cellosolve, 2.4 g of the desired compound being obtained in the form of light yellow crystals with a melting point of 262 to 262.5 ° C.
Analysis for CsH7NsBrCl:
C H N Br Cl Calculated 35.97% 2.35% 23.30% 26.59% 11.80% Found 35.97% 2.27% 23.71% 26.08% 12.04%
Example 4 (X, Y = 2-bromo-5-fluoro)
2.34 g of 2-bromo-5-fluorobenzonitrile, 2.94 g of dicyandiamide and 0.3 g of potassium hydroxide are dissolved in 30 ml of sec-butanol and the solution is heated to 120 ° C. for 5 hours while stirring.
The reaction mixture is then cooled and water is added. The precipitated crystals are filtered off and washed with ethanol, 1.5 g of the desired compound being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 219 to 225 ° C.
Analysis for CsH7NsBrF:
C H N Calculated 38.05% 2.48% 24.65% Found 38.22% 2.36% 24.47%
Example 5 (X, Y = 2,5-dibromo)
3.5 g of 2,5-dibromobenzonitrile, 1.35 g of dicyandiamide and 1.0 g of potassium hydroxide are refluxed in 20 ml of diglyme for 4 hours. The reaction mixture is then cooled and treated with 30 ml of water. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from dioxane, 1.2 g of the title compound being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 272.5 to 274OC.
Analysis for CsH7NsBr2:
C H N Br Calculated 31.33% 2.05% 20.30% 46.32% Found 31.53% 1.92% 20.45% 46.37%
Example 6 (X, Y = 2-chloro-5-bromine)
6.0 g of 2-chloro-5-bromobenzonitrile, 2.79 g of dicyandiamide and 1.0 g of potassium hydroxide are refluxed in 15 ml of diglyme for 3 hours. The reaction mixture is cooled and mixed with 50 ml of water. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from a mixture of dioxane and ethanol, 2.3 g of the title compound being obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 280 to 281.5 ° C.
Analysis for CsH7NsBrCl:
C H N Br Cl Calculated 35.97% 2.35% 23.30% 26.59% 11.80% Found 36.01% 2.34% 23.19% 26.86% 11.37%
Example 7 (X, Y = 2,4-dichloro)
9.0 g of 2,4-dichlorobenzonitrile, 5.5 g of dicyandiamide and 1.0 g of potassium hydroxide are refluxed in 20 ml of methyl cellosolve for 5 hours. The reaction mixture is cooled and mixed with 50 ml of water. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from acetone, 5.9 g of the title compound being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 204-20 ° C.
Analysis for CsH7NsCl2:
C H N Calculated 42.20% 2.76% 27.35% Found 42.41% 2.70% 27.02%
The compound obtained in this way is dissolved in dioxane and an equimolar amount of hydrochloric acid is added. The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is recrystallized from isopropanol, a hydrochloride of the above compound having a melting point of 200 to 205 ° C. (decomposition at 1800 ° C.).
Analysis for C9H7NsCh HCl:
C H N Calculated 36.94% 2.75% 23.94% Found 36.68% 2.77% 24.27%
Furthermore, the above compound was dissolved in dioxane, and an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid was added. The mixture was brought to dryness under reduced pressure and the residue was recrystallized from acetone to obtain a p-toluenesulfonate of the above compound with a melting point of 224 to 227 ° C.
Analysis for CsH7NsCl2 CH3C6H4SO3H:
C H N Calculated 44.87% 3.53% 16.35% Found 44.62% 3.62% 16.34%
Example 8 (X, Y = 2-bromo-4-chloro)
1.0 g of 2-bromo-4-chlorobenzonitrile, 0.52 g of dicyandiamide and 0.1 g of potassium hydroxide are heated in 5 ml of diglyme for 5 hours to 110 to 120 ° C. The reaction mixture is cooled and 10 ml of water are added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from ethanol, 1.27 g of the title compound being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 215 to 2160.degree.
Analysis for CsH7NsBrCl:
C H N Calculated 35.96% 2.35% 23.30% Found 35.69% 2.16% 23.07%
Example 9 (X, Y = 2-fluoro-4-chloro)
0.4 g of 2-fluoro-4-chlorobenzonitrile, 0.33 g of dicyandiamide and 0.1 g of potassium hydroxide are refluxed in 2 ml of diglyme for 5 hours. The reaction mixture is then cooled and 3 ml of water are added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from acetone, 165 mg of the title compound being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 3070C (decomposition).
Analysis for CsH7NsClF:
C H N Calculated 45.10% 2.94% 29.23% Found 45.40% 2.73% 28.90%
Example 10 (X, Y = 3,4-dichloro)
9.8 g of 3,4-dichlorobenzonitrile, 5.9 g of dicyandiamide and 1.0 g of potassium hydroxide are refluxed in 50 ml of methyl cellosolve for 9 hours. The reaction mixture is then cooled and 200 ml of water are added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from methanol, 5.07 g of the desired compound being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 230 ° to 2330 ° C.
Analysis for CsH7NsCl2:
C H N Calculated 42.20% 2.76% 27.35% Found 42.06% 2.89% 27.41%
Example 11 (X, Y = 2,3-dichloro)
0.8 g of 2,3-dichlorobenzonitrile, 1.25 g of dicyandiamide and 0.4 g of potassium hydroxide are refluxed in 20 ml of methyl cellosolve for 2 hours. The reaction mixture is then cooled and water is added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from isopropanol, 0.5 g of the desired compound being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 240 to 2420C.
Analysis for CsH7NsCl2:
C H N Calculated 42.20% 2.76% 27.35% Found 42.38% 2.53% 26.93%
Example 12 (X, Y = 2,6-dichloro)
8.6 g of 2,6-dichlorobenzonitrile, 5.3 g of dicyandiamide and 3.6 g of potassium hydroxide are refluxed in 100 ml of ethyl cellosolve for 4 hours. The reaction mixture is then cooled and 300 ml of water are added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from dioxane, 1.18 g of the desired compound being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 261 to 265 ° C.
Analysis for CsH7NsCl2:
C H N Calculated 42.20% 2.76% 27.35% Found 42.48% 2.55 7o 27.65%
Example 13 (X, Y = 3,5-dichloro)
1.93 g of 3,5-dichlorobenzonitrile, 1.18 g of dicyandiamide and 0.98 g of potassium hydroxide are refluxed in 35 ml of methyl cellosolve for 5 hours. The reaction mixture is then cooled and diluted with 100 ml of water. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from dioxane, 1.1 g of the desired compound being obtained in the form of colorless crystals which melt above 300 ° C.
Analysis for CsH7NsClz:
C H N Calculated 42.20% 2.76% 27.35% Found 42.56% 2.49% 27.50%
Example 14 (X, Y = 2-chloro-5-fluoro)
1.0 g of 2-chloro-5-fluorobenzonitrile and 1.1 g of dicyandiamide are dissolved in 10 ml of sec-octyl alcohol containing 0.1 g of potassium hydroxide, then the solution is heated to 150 ° C. for 4 hours.
The reaction mixture is then cooled and diluted with 10 ml of water. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from ethanol, 0.4 g of the desired compound having a melting point of 215 to 2160 ° C. being obtained.
Analysis for CsH7NsClF:
C H N Calculated 45.10% 2.94% 29.23% Found 45.01% 2.66% 29.50%
Example 15 (X, Y = 3-chloro-4-bromo)
1.3 g of 3-chloro-4-bromobenzonitrile (melting point 79 to 80 ° C.) and 0.8 g of dicyandiamide are dissolved in 10 ml of methyl cellosolve which contains 0.2 g of sodium hydroxide, then the solution is dissolved for 4 hours.
heated to 110oC. The reaction mixture is then cooled and 10 ml of water are added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from ethanol, 0.8 g of the desired compound having a melting point of 269 to 272OC.
Analysis for CsH7NsBrCl:
C H N Br Calculated 35.96% 2.35% 23.30% 26.59% Found 36.37% 2.37% 22.57% 26.02%