Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen mit wertvollen pharmakologischen Fivensnhaften
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Azine entsprechen der allgemeinen Formel I,
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in welcher eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere die Methyl-, Allyl- oder 2 Methylallylgruppe oder Wasserstoff, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methylgruppen und X Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet.
In den neuen Azinen der allgemeinen Formel list definitionsgemäss mindestens einer der Reste R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe, der andere Rest kann dieselbe oder eine andere definitionsgemässe Gruppe, im letzteren Fall vorzugsweise den andern der vorgenannten Reste oder insbesondere die Methylgruppe bedeuten.
DieneuenAzine derallgemeinenFormelIwerden erfindungsgemässhergestellt,indem man auf einAzin der allgemeinenFormeill,
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in welcher n Null oder 1 bedeutet und R1, R2, R3 und R4 die unter der Formell angegebene Bedeutung haben, ein saures Medium einwirken lässt und aus dem Reaktionsprodukt das Azin der allgemeinen Formel I abtrennt.
Die Umlagerung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Azine der allgemeinen Formel I erfolgt beispielsweise in einem sauren Medium, das aus einer wässrigen Mineralsäure, z.B. l-n. bis 7-n., vorzugsweise 5-n. Salzsäure, und einem mit Wasser mischbaren oder in Wasser gut löslichen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, besteht. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen ca. 10 und 600 C, vorzugsweise erfolgt die Umlagerung bei Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer beträgt in Abhängigkeit von der Temperatur ca. 2 bis 72, vorzugsweise ca. 5-48 Stunden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie können aus entsprechenden Azinen, in denen keines der Schwefelatome oxidiert ist, durch Mono- oder Dioxidation erhalten werden. Solche Oxidationen werden vorzugsweise mittels der äquimolaren bzw. der ungefähr doppeltmolaren Menge einer Peroxysäure, wie z.B. Peroxybenzoesäure und vor allem m-Chlor-peroxybenzoesäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, insbesondere in Methylenchlorid oder in Chloroform, bei Temperaturen zwischen ca. - 20 und 500 C bzw. der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, falls diese tiefer liegt, unter Einhaltung von Reaktionszeiten von ca. einer bis 24 Stunden durchgeführt.
Falls Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, die in mindestens einem der beiden Symbolpaare R1/R2 und R3/R4 zwei unter sich verschiedene Reste, z.B. eine 2-Methylallylgruppe als R1 und eine Methylgruppe als R2, und nur ein einziges oxidiertes Schwefelatom enthalten, durch partielle Oxidation hergestellt werden, so erhält man naturgemäss Gemische der beiden möglichen Monooxidationsprodukte, die sich beispielsweise durch Chromatographie an Kieselgel trennen lassen.
Von den für die Oxidation zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II benötigten Azinen, die an keinem Schwefelatom oxidiert sind, sind einige in den schweizerischen Patentschriften Nr. 458 358, Nr. 458 359, Nr. 458 360, Nr.459 216 und Nr.511 878, in der französischen Patentschrift Nr. 1 498 008, in der englischen Patentschrift Nr. 1 122 604 beschrieben. Weitere solche Azine sind in analoger Weise herstellbar, wobei sich die in der schweizerischen Patentschrift Nr. 511 878 beschriebene Reaktionsfolge (vgl. auch belgische Patentschrift Nr. 753 531 und südafrikanische Patentschrift Nr. 70/4897) besonders zur Herstellung von Verbindungen eignet, die in den beiden Substituentenpaaren Rl/R2 und R3/R4 je zwei unter sich verschiedene Reste aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des oben genannten Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in situ bildet.
Die Azine der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von Tumoren, wie im Tierversuch bei subcutaner und oraler Applikation, z.B. am Walker-Carcinom der Ratte und am durch Dimethylbenzanthracen induzierten Mammacarcinom der Ratte, festgestellt werden kann. Zugleich ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu ihrer tumorhemmenden Wirksamkeit gering, so dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von neoplastischen Krankheiten der Säuretiere Verwendung finden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen eines der Symbole Rl und R2 die Allylund vor allem die 2-Methylallylgruppe und das andere die Methylgruppe und eines der Symbole R3 und R4 die Methylgruppe oder Wasserstoff und das andere Wasserstoff bedeutet, wobei sich die Methylgruppe R3 oder R4 vorzugsweise am gleichen Ring wie die Allylgruppe oder insbesondere die 2Methyl- allylgruppe befindet. X hat auch in den bevorzugten Verbindungen die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung, von besonderer Bedeutung sind jedoch Verbindungen, in denen X ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von Azinen der allgemeinen Formel I liegen für Säugetiere zwischen 1 mg und 150 mg pro kg Körpergewicht und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die Azine der allgemeinen Formel I werden oral oder rektal vorzugsweise in Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees oder Kapseln bzw. Suppositorien, und parenteral als Injektionslösungen angewendet. Für die Thiosemicarbazone der allgemeinen Formel II kommen dieselben Dosierungen und Applikationsformen in Betracht.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 20 % und 90% eines Azins der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung vermischt man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung von Azinen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen. Es soll den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
3,0 g (8,7 mMol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-1-oxid und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolid dion-1-oxid werden in 50 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml 5-n.
Salzsäure 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab. Das Nutschgut wird mit Wasser neutralgewaschen und im Wasserstrahlvakuum über Diphosphorpentoxid getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt in 25 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und das unlösliche 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid und des 3 (2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion- 1-oxid abfiltriert.
Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und hierauf durch Zugabe von Hexan das 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und des 3 - (2-Methylallyl)-5 -hydroxy-5 -methyl- 2,4-thiazolidindion auskristallisiert. Smp. 1200.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
23,4 g (0,075 Mol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion werden in 375 ml Aceton und 600 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 0-5 tropfenweise mit einer Lösung von 33,5 g (0,082 Mol) 87%-iger m-Chlor-peroxybenzoesäure in 75 ml Aceton versetzt. Das Zutropfen dauert 90 Minuten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-1-oxid und des 3-(2-Methyl allyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion- 1-oxid abgenutscht, zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid und dreimal mit je 50 ml Äther nachgewaschen; Smp. 210-211" (unter Zersetzung).
Beispiel 2
0,49 g (1,5 mMol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3 -(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-1- oxid werden in 10 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml 5-n. Salzsäure 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches analog Beispiel 7 erhält man das 2,2' Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methyl allyl)-5-hydroxy-5-methyl-2,4-thiazolidindion.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 3,1 g (10 mMol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 0-5 tropfenweise mit einer Lösung von 2,18 g (11 mMol) 87%-iger m-Chlor-peroxybenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend rührt man 5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird dann zweimal mit je 20 ml 1-n. Natriumcarbonatlösung und einmal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der Methylenchloridlösung verbleiben 3,3 g kristallines Rohprodukt. Dieses wird einmal aus 50 ml Methanol umkristallisiert. Das dabei erhaltene Produkt wird zur weiteren Reinigung an 50 g Kieselgel (0,0630,20 mesh) chromatographiert.
Die ersten Methylenchlorid-Fraktionen eluieren 0,6 g unverändertes 2,2' -Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5 methyl-2,4-thiazolidindion. Die späten Methylenchlorid- und Methylenchlorid/1 % Methanol-Fraktionen eluieren das 2,2' Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methyl allyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion- 1-oxid, das nach einmaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 20P 2060 schmilzt.
The present invention relates to a process for the preparation of new azines with valuable pharmacological fungal compounds
The novel azines which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I,
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in which one of the symbols R1 and R2 is the allyl or 2-methylallyl group and the other is the methyl, allyl or 2-methylallyl group or hydrogen, R3 and R4 are independently hydrogen or methyl groups and X is hydrogen or the hydroxyl group.
In the new azines of the general formula 1, at least one of the radicals R1 and R2 is defined as the allyl or 2-methylallyl group, the other radical can be the same or a different group as defined, in the latter case preferably the other of the aforementioned radicals or in particular the methyl group.
The new azines of the general formula I are prepared according to the invention by referring to an azines of the general formula,
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in which n is zero or 1 and R1, R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula, allows an acidic medium to act and separates the azine of the general formula I from the reaction product.
The rearrangement of compounds of the general formula II into azines of the general formula I takes place, for example, in an acidic medium consisting of an aqueous mineral acid, e.g. l-n. to 7-n., preferably 5-n. Hydrochloric acid, and an organic solvent which is miscible with or readily soluble in water, e.g. Dimethyl sulfoxide. The reaction temperature is between about 10 and 600 ° C., and the rearrangement is preferably carried out at room temperature. The reaction time is about 2 to 72, preferably about 5-48 hours, depending on the temperature.
The starting materials of the general formula II are themselves new compounds. They can be obtained from corresponding azines in which none of the sulfur atoms is oxidized by mono- or oxidation. Such oxidations are preferably carried out by means of the equimolar or approximately double molar amount of a peroxy acid, e.g. Peroxybenzoic acid, and especially m-chloroperoxybenzoic acid, in an inert organic solvent, e.g. in a halogenated hydrocarbon, in particular in methylene chloride or in chloroform, at temperatures between about -20 and 500 ° C. or the boiling point of the solvent used, if this is lower, with reaction times of about one to 24 hours being observed.
If starting materials of the general formula II contain two different radicals in at least one of the two pairs of symbols R1 / R2 and R3 / R4, e.g. If a 2-methylallyl group as R1 and a methyl group as R2, and contain only a single oxidized sulfur atom, are produced by partial oxidation, mixtures of the two possible monooxidation products are naturally obtained, which can be separated, for example, by chromatography on silica gel.
Some of the azines required for the oxidation to starting materials of the general formula II, which are not oxidized at any sulfur atom, are in Swiss patents No. 458 358, No. 458 359, No. 458 360, No. 459 216 and No. 511 878, in French patent specification No. 1,498,008, in English patent specification No. 1,122,604. Other such azines can be prepared in an analogous manner, the reaction sequence described in Swiss Patent No. 511 878 (cf. also Belgian Patent No. 753 531 and South African Patent No. 70/4897) being particularly suitable for the preparation of compounds described in the two pairs of substituents Rl / R2 and R3 / R4 each have two different radicals.
The present invention also relates to those modifications of the above-mentioned process in which a starting material is formed in situ.
The azines of the general formula I have valuable pharmacological properties. In particular, they inhibit the growth of tumors, as in animal experiments with subcutaneous and oral administration, e.g. in Walker's carcinoma in rats and in mammary carcinoma in rats induced by dimethylbenzanthracene. At the same time, the toxicity of the compounds of general formula I is low compared to their anti-tumor activity, so that the compounds of general formula I can be used for the treatment of neoplastic diseases in acid animals.
Of particular importance are compounds of the general formula I in which one of the symbols R1 and R2 is the allyl group and especially the 2-methylallyl group and the other is the methyl group and one of the symbols R3 and R4 is the methyl group or hydrogen and the other is hydrogen, where the methyl group R3 or R4 is preferably on the same ring as the allyl group or in particular the 2-methylallyl group. In the preferred compounds, X has the meaning given under the general formula I, but compounds in which X is a hydrogen atom are of particular importance.
The daily doses of azines of the general formula I suitable for the treatment of neoplasms are between 1 mg and 150 mg per kg of body weight for mammals and, within this range, are generally lower for parenteral, especially intramuscular or subcutaneous administration than for oral administration. The azines of general formula I are used orally or rectally, preferably in unit dosage forms, such as tablets, coated tablets or capsules or suppositories, and parenterally as injection solutions. The same dosages and administration forms can be used for the thiosemicarbazones of the general formula II.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient between 20% and 90% of an azine of the general formula I. For their preparation, the active ingredient is mixed, e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants, magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, and the mixture is pressed into tablets or coated tablets.
The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients.
The following example explains the preparation of azines of the general formula I and of previously unknown starting materials. However, it is not intended to limit the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
3.0 g (8.7 mmol) of 2,2'-azine of 3-methyl-2,4-thiazolidinedione-1-oxide and of 3- (2-methylallyl) -5-methyl-2,4-thiazolide dione -1-oxide in 50 ml of dimethyl sulfoxide and 10 ml of 5-n.
Hydrochloric acid stirred for 36 hours at room temperature. Then 100 ml of water are added to the reaction mixture and the precipitated crude product is filtered off with suction. The filter material is washed neutral with water and dried over diphosphorus pentoxide in a water jet vacuum. The crude product is then slurried in 25 ml of methylene chloride and the insoluble 2,2'-azine of 3-methyl-2,4-thiazolidinedione-1-oxide and 3 (2-methylallyl) -5-methyl-2,4-thiazolidinedione - 1-oxide filtered off.
The filtrate is concentrated in vacuo and then the 2,2'-azine of 3-methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidinedione and 3 - (2-methylallyl) -5-hydroxy-5-methyl are added by adding hexane - 2,4-thiazolidinedione crystallized out. M.p. 1200.
The raw material is produced as follows:
23.4 g (0.075 mol) of 2,2'-azine of 3-methyl-2,4-thiazolidinedione and of 3- (2-methylallyl) -5-methyl-2,4-thiazolidinedione are dissolved in 375 ml of acetone and 600 ml of methylene chloride dissolved and, while stirring at 0-5, a solution of 33.5 g (0.082 mol) of 87% m-chloroperoxybenzoic acid in 75 ml of acetone was added dropwise. The dropping takes 90 minutes. The reaction mixture is then stirred for 15 hours at room temperature. Then the precipitated 2,2'-azine of 3-methyl-2,4-thiazolidinedione-1-oxide and 3- (2-methyl allyl) -5-methyl-2,4-thiazolidinedione-1-oxide is suction filtered, washed twice with 20 ml of methylene chloride each time and three times with 50 ml of ether each time; M.p. 210-211 "(with decomposition).
Example 2
0.49 g (1.5 mmol) of 2,2'-azine of 3-methyl-2,4-thiazolidinedione and of 3 - (2-methylallyl) -5-methyl-2,4-thiazolidinedione-1-oxide in 10 ml of dimethyl sulfoxide and 2 ml of 5-n. Hydrochloric acid stirred for 36 hours at room temperature. After working up the reaction mixture as in Example 7, the 2,2'azine of 3-methyl-2,4-thiazolidinedione and 3- (2-methyl allyl) -5-hydroxy-5-methyl-2,4-thiazolidinedione are obtained.
The starting material is prepared as follows: a) 3.1 g (10 mmol) of 2,2'-azine of 3-methyl-2,4-thiazolidinedione and of 3- (2-methylallyl) -5-methyl-2,4 -thiazolidinedione are dissolved in 20 ml of methylene chloride and, while stirring at 0-5, a solution of 2.18 g (11 mmol) of 87% m-chloroperoxybenzoic acid in 20 ml of methylene chloride is added dropwise. The mixture is then stirred for 5 hours at room temperature. The reaction solution is then twice with 20 ml of 1-n. Sodium carbonate solution and extracted once with 20 ml of water. After evaporation of the methylene chloride solution, 3.3 g of crystalline crude product remain. This is recrystallized once from 50 ml of methanol. For further purification, the product obtained is chromatographed on 50 g of silica gel (0.0630.20 mesh).
The first methylene chloride fractions elute 0.6 g of unchanged 2,2'-azine of 3-methyl-2,4-thiazolidinedione and of 3- (2-methylallyl) -5 methyl-2,4-thiazolidinedione. The late methylene chloride and methylene chloride / 1% methanol fractions elute the 2,2 'azine of 3-methyl-2,4-thiazolidinedione and 3- (2-methyl allyl) -5-methyl-2,4-thiazolidinedione- 1-oxide, which melts after a single recrystallization from methylene chloride-hexane at 20P 2060.