Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkanolaminderivate, diess-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom bei Menschen eignen.
Gemäss der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
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sowie deren Säureadditionssalze hergestellt, worin R1 einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen darstellt, R2 einen Alkanoylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe darstellt, A einen Alkenylenrest mit 2 bis 5 C-Atomen darstellt, n = 1 oder 2 ist und die Symbole R3, die bei n = 2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-. Hydroxyl- oder Cyanogruppen.
Alkyl-, Alkenyl- oder Acylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit bis zu 8 C-Atomen, Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste mit jeweils bis zu 5 C-Atomen, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxyreste mit jeweils bis zu 10 C Atomen oder Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, darstellen.
Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll alle möglichen Stereoisomeren und Mischungen davon umfassen.
R1 kann z. B. zweckmässig einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 3, 4 oder 5 C-Atomen darstellen, der vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z. B. den Isopropyl- sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyloder 2-Hydroxy-1 -methyläthylrest.
Stellt R2 einen Alkanoylrest dar, so kann dieser z. B. der Acetyl- oder Propionylrest sein.
Stellt R2 ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe dar, so kann dieses z. B. die Cyanogruppe; ein Alkoxycarbonylrest, z. B. ein solcher mit bis zu 6 C-Atomen, z. B.
der Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest; oder die Carbamoylgruppe; oder eine Alkylcarbamoyl- oder Alkenylcarbamoylgruppe, z. B. eine solche Gruppe, deren Alkylbzw. Alkenylrest jeweils bis zu 6 C-Atomen enthält, z. B. die Methylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, n-Butylcarbamoyloder Allylcarbamoylgruppe; oder der Carbazoylrest sein.
Der Rest A kann beispielsweise der Vinylenrest sein.
Stellt R3 ein Halogenatom dar, so kann dieses zweckmässig das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Stellt R3 einen Alkylrest dar, so kann dieser z. B. der Methyl-, n-Propyl- oder sek.-Butylrest sein.
Stellt R3 einen Cycloalkylrest dar, so kann dieser z. B. der Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest sein.
Stellt R3 einen Alkenylrest dar, so kann dieser beispielsweise der Allylrest sein.
Stellt R3 einen Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Methylthio-, Methoxy-, Isopropoxy- oder Allyloxyrest sein.
Stellt R3 einen Aryl- oder Aryloxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Phenyl- bzw. Phenoxyrest sein.
Stellt R3 einen Aralkyl- oder Alralkoxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Benzyl-, a-Phenyläthyl- oder Benzyloxyrest sein.
Stellt R3 einen Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen dar, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, so kann dieser beispielsweise der Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- oder Trifluormethylrest sein.
Stellt R3 einen Acylrest dar, so kann dieser z. B. ein Alkanoyl- oder ein Alkoxycarbonylrest mit je bis zu 6 C Atomen, beispielsweise der Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest, sein.
Beispiele von geeigneten Säureadditionssalzen der vorliegenden Alkanolaminderivate sind Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organi- schen Säuren abgeleitet sind, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1 -Methylen-bis-(2-hydroxy-3 -naphthoate), oder Salze, die von sauren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen, wie Zeo-Karb 225 (Markenprodukt), abgeleitet sind.
Eine bevorzugte Gruppe der vorliegenden Alkanolaminderivate besteht aus den Verbindungen der Formel:
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sowie deren Säureadditionssalzen, wobei R1, R2, A und R3 die angegebenen Bedeutungen haben. Eine besonders bevorzugte Gruppe besteht aus Verbindungen der zuletzt angegebenen Formel, in der R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest darstellt, R2 die Acetyl-. Carbamoyl- oder Cyanogruppe darstellt, A den Vinylenrest darstellt und R3 einen Alkoxyrest mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, sowie deren Säureadditionssalzen.
Spezifische Beispiele der vorliegenden Alkanolaminderivate sind z. B. die weiter unten in den Beispielen beschriebenen. Von diesen sind die folgenden Verbindungen besonders wirksam: 1-(2-Methoxy-4-ss-methoxy-carbonylvinylphen- oxy) -3 -isopropylamino-2-propanol: -1-(4-ss -Cyanovinyl-2- methoxyphenoxy)-3 -isopropylamino-2-propanol; 1 -(48- Carbamoylvinyl-2 -methoxyphenoxy) -3 -Isopropylamino-2propanol und 1 -[2-Methoxy-4-(3 -oxobut-1 -enyl) -phenoxy] - 3 -tert. -butylamino-2-propanol und deren Säureadditionssalze.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der vorliegenden Alkanolaminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
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worin R2, A, R3 und n die angegebenen Bedeutungen haben und X eine Gruppe der Formel: oder
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oder -CHOH-CH2Y darstellt, wobei Y ein Halogenatom ist, oder Mischungen solcher Verbindungen, worin X die beiden angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der Formel NH2R1, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Das Halogenatom Y kann zweckmässig das Chlor- oder Bromatom sein. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt oder durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmen auf 90 bis 110 C, beschleunigt bzw. zum Anschluss gebracht werden. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck, z. B. durch Erwärmen in einem geschlossenen Gefäss, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B.
Methanol oder Äthanol, oder einem Überschuss des Amins der Formel NH2R1, worin R1 die obige Bedeutung hat, als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel durchgeführt werden.
Das für dieses Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann durch Reaktion des entsprechenden Phenols mit einem Epihalogenhydrin, z. B. Epichlorhydrin, erzeugt werden. Dieses Ausgangsmaterial kann isoliert werden, oder es kann in situ erzeugt und ohne Isolierung verwendet werden.
Die als freie Base erhaltenen vorliegenden Alkanolaminderivate können in üblicher Weise durch Reaktion mit einer Säure in die Säureadditionssalze übergeführt werden.
Wie bereits erwähnt, sind die vorliegenden Alkanolaminderivate sowie deren Säureadditionssalze für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige der vorliegenden Alkanolaminderivate selektive ss-adrenergische Blockierungswirkung. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung derss-Rezeptoren des Herzens als bei der Blockierung derss-Rezeptoren der peripheren Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betreffende isotrope und chronotrope Wirkung eines Katecholamins [wie z. B.
Isoprenalin, d. h. 1-(3 ,4-Dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoäthanol] durch die Verbindung blockiert wird, aber die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung der glatten Trachealmus keln oder die periphere Vasodilatatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft zusammen mit einem sympathikomimetischen Bronchodilatator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die selektiv wirkende Verbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilatators auf das Herz im wesentlichen hemmt, aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilatators nicht hemmt.
Es sind viele Verbindungen mit ss -adrenergischer Blockierungswirkung bekannt; viele davon sind 1-Aryloxy-3-amino2-propanolderivate. Es ist ausserdem bekannt, dass einige dieser Verbindungen, insbesondere diejenigen, deren 1-Aryloxyrest einen Acylamino-Substituenten trägt, eine selektive ss-adrenergische Blockierungswirkung haben. Ein envünschtes, jedoch nicht unbedingt erforderliches Merkmal eines klinisch zu verwendenden ss-adrenergischen Blockierungsmittels ist, dass das Mittel keine wesentliche sympathikomimetische Aktivität besitzt. Der Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind, nämlich Propanolol [ 1 -Isopropylamino-3 -(naphth-1 -yloxy) -2-propa- nol, das in der britischen Patentschrift Nr. 994 918 beschrieben und beansprucht wird], fehlt jegliche sympathikomimetische Aktivität.
Jedoch ist keine Verbindung bekannt, die selektivess-adrenergische Blockierungsaktivität der oben definierten Art besitzt und der gleichzeitig die sympathikomimetische Aktivität fehlt. Insbesondere besitzt das selektiv wirkende ss-adrenergische Blockierungsmittel, mit dem die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt wurden, nämlich Practolol [1-(4-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2propanol, das in der britischen Patentschrift Nr. 1 078 852 beschrieben und beansprucht wird], eine beträchtliche sympathikomimetische Aktivität.
Es wurde nun gefunden, dass einige der vorliegenden Verbindungen eine selektivess-adrenergische Aktivität besitzen, wie dies die Unterdrückung von durch Isoprenalin hervorgerufener Tachykardie bei Katzen sowie das Fehlen von Antagonismus gegen die durch Isoprenalin hervorgerufene Vasodilatation bei Katzen oder die durch Isoprenalin hervorgerufene Linderung der durch Histamin induzierten Bronchospasmen bei Meerschweinchen zeigt. Diesen Verbindungen fehlt jedoch eine sympathikomimetische Aktivität, was dadurch nachgewiesen wird, dass sie die Herztätigkeitit von Ratten, bei denen die natürlichen Catecholamine durch eine Vorbehandlung mit Syrosingopin verbraucht wurden, nicht erhöhen.
Voraussichtlich werden die bevorzugten Verbindungen in einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in 6- bis 8stündigen Abständen oder in einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100, vorzugsweise 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolaminderivate oder deren nichttoxischen Säureadditionssalze, wobei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0,1 Gew./ Vol. % Wirkstoff enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Eine Suspension von 5,2 g 1-[2-Methoxy-4-(3-oxobut 1 -enyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan in 100 ml tert.-Butylamin wird mit so viel Methanol versetzt, dass sich eine klare Lösung bildet, die dann 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschliessend zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60-80 C) umkristallisiert. So erhält man 1 -[2-Methoxy-4-(3 -oxobut-1 -enyl) -phenoxyj -3 -tert. -butylamino-2-propanol vom Smp. 62-64" C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2-Methoxy4- (3 -oxobut-1 -enyl) -phenoxy] -2,3 -epoxypropan kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 12,5 g Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd), 50 ml Aceton und 40 ml 9%igem wässrigem Natriumhydroxyd wird 30 Tage lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann werden 100 ml Wasser hinzugegeben, und das überschüssige Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 20Ssiger wässriger Essigsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. So erhält man 4-(4-Hydroxy-3 -methoxyphenylbut) -3 -en-2-on vom Smp. 119 bis 122" C.
Ein Gemisch aus 11,3 g des obigen Produktes, 110 ml Epichlorhydrin und 6 Tropfen Piperidin wird 6 Stunden lang auf 90 bis 95" C erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit 200 ml wässriger 1n Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird filtriert und das feste Produkt aus Benzol umkristallisiert. So erhält man 1-[2-Methoxy-4-(3-oxóbut-1-enyl)-phenoxy]- 2,3-epoxypropan vom Smp. 109-112"C.
Beispiel 2
Das im ersten Absatz von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei aber das entsprechende 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan und Isopropylamin oder tert. Butylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen erhalten:
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R2 R3 Smp. ( C) H2NCO- H 135-137 H2NCO- OCH3 138-140 (CH3)2CHNHCO- OCH3 123-125 CH3OCO- H 90-92 CH3OCO- OCH3 79-80 C2HsOCO- OCH3 (Öl) CN- OCH3 102-104
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R2 Rl Smp. (o C) CN- tert. -Butyl 76-78 H2NCO- Isopropyl 144-146
The invention relates to a process for the preparation of new alkanolamine derivatives which have adrenergic blocking action and are therefore suitable for the treatment or prophylaxis of heart diseases, e.g. B. angina pectoris and cardiac arrhythmias, and for the treatment of high blood pressure and pheochromocytoma in humans.
According to the invention, new alkanolamine derivatives of the formula:
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and their acid addition salts, in which R1 is an alkyl or hydroxyalkyl radical each having up to 6 carbon atoms, R2 is an alkanoyl radical having up to 6 carbon atoms or a functional derivative of the carboxyl group, A is an alkenylene radical having 2 to 5 carbon atoms represents, n = 1 or 2 and the symbols R3, which have the same or different meanings when n = 2, hydrogen or halogen atoms, nitro. Hydroxyl or cyano groups.
Alkyl, alkenyl or acyl radicals each with up to 6 carbon atoms, cycloalkyl radicals with up to 8 carbon atoms, alkylthio, alkoxy or alkenyloxy radicals each with up to 5 carbon atoms, aryl, aryloxy, aralkyl or Aralkoxy radicals each with up to 10 carbon atoms or alkyl radicals with up to 5 carbon atoms which are substituted by one or more hydroxyl groups or alkoxy groups with up to 4 carbon atoms or one or more halogen atoms.
The above definition of the alkanolamine derivatives is intended to encompass all possible stereoisomers and mixtures thereof.
R1 can e.g. B. expediently represent an alkyl or hydroxyalkyl radical having 3, 4 or 5 carbon atoms, which is preferably branched on the a carbon atom, z. B. the isopropyl sec-butyl, tert-butyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl or 2-hydroxy-1-methylethyl radical.
If R2 is an alkanoyl radical, this can be, for. B. the acetyl or propionyl radical.
If R2 is a functional derivative of the carboxyl group, this can be e.g. B. the cyano group; an alkoxycarbonyl radical, e.g. B. one with up to 6 carbon atoms, e.g. B.
the methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl radical; or the carbamoyl group; or an alkylcarbamoyl or alkenylcarbamoyl group, e.g. B. such a group whose alkyl or. Alkenyl radical contains up to 6 carbon atoms each, e.g. B. the methylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl or allylcarbamoyl group; or the carbazoyl radical.
The radical A can be, for example, the vinylene radical.
If R3 represents a halogen atom, this can conveniently be the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
If R3 is an alkyl radical, this can, for. B. the methyl, n-propyl or sec-butyl radical.
If R3 is a cycloalkyl radical, this can, for. B. the cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl radical.
If R3 represents an alkenyl radical, this can be, for example, the allyl radical.
If R3 represents an alkylthio, alkoxy or alkenyloxy radical, this can be, for example, methylthio, methoxy, isopropoxy or allyloxy radical.
If R3 represents an aryl or aryloxy radical, this can be, for example, the phenyl or phenoxy radical.
If R3 represents an aralkyl or alralkoxy radical, this can be, for example, benzyl, α-phenylethyl or benzyloxy.
If R3 represents an alkyl radical with up to 5 carbon atoms which is substituted by one or more hydroxyl groups or alkoxy groups with up to 4 carbon atoms or one or more halogen atoms, this can be, for example, the hydroxymethyl, methoxymethyl or trifluoromethyl radical.
If R3 is an acyl radical, this can, for. B. an alkanoyl or an alkoxycarbonyl radical with up to 6 carbon atoms each, for example the acetyl, propionyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl radical.
Examples of suitable acid addition salts of the present alkanolamine derivatives are salts derived from inorganic acids, e.g. B. hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates, or salts derived from organic acids, e. B. oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates, citrates, benzoates, ss-naphthoates, adipates or 1,1-methylene-bis (2-hydroxy-3-naphthoates), or salts derived from acidic synthetic resins, e.g. . B. sulfonated polystyrene resins such as Zeo-Karb 225 (branded product) are derived.
A preferred group of the present alkanolamine derivatives consists of the compounds of the formula:
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and their acid addition salts, where R1, R2, A and R3 have the meanings given. A particularly preferred group consists of compounds of the formula given last, in which R1 represents the isopropyl or tert-butyl radical, R2 the acetyl radical. Represents carbamoyl or cyano group, A represents the vinylene radical and R3 represents an alkoxy radical with up to 4 carbon atoms, as well as their acid addition salts.
Specific examples of the present alkanolamine derivatives are e.g. B. those described below in the examples. Of these, the following compounds are particularly effective: 1- (2-methoxy-4-ss-methoxy-carbonylvinylphenoxy) -3 -isopropylamino-2-propanol: -1- (4-ss -cyanovinyl-2- methoxyphenoxy) - 3-isopropylamino-2-propanol; 1 - (48-carbamoylvinyl-2-methoxyphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol and 1 - [2-methoxy-4- (3-oxobut-1-enyl) -phenoxy] -3-tert. -butylamino-2-propanol and their acid addition salts.
The process according to the invention for the preparation of the present alkanolamine derivatives is characterized in that a compound of the formula:
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wherein R2, A, R3 and n have the meanings given and X is a group of the formula: or
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or -CHOH-CH2Y, where Y is a halogen atom, or mixtures of such compounds, in which X has the two meanings given, with an amine of the formula NH2R1, in which R1 has the meaning given above.
The halogen atom Y can conveniently be the chlorine or bromine atom. The reaction can be carried out at ambient temperature or by supplying heat, e.g. B. by heating to 90 to 110 C, accelerated or brought to the connection. The reaction can be carried out under atmospheric pressure or under elevated pressure, e.g. B. by heating in a closed vessel. The reaction can be carried out in an inert diluent or solvent, e.g. B.
Methanol or ethanol, or an excess of the amine of the formula NH2R1, in which R1 has the above meaning, can be carried out as a diluent or solvent.
The starting material used for this process can be prepared by reacting the corresponding phenol with an epihalohydrin, e.g. B. epichlorohydrin generated. This starting material can be isolated or it can be generated in situ and used without isolation.
The alkanolamine derivatives present obtained as the free base can be converted into the acid addition salts in a customary manner by reaction with an acid.
As already mentioned, the present alkanolamine derivatives and their acid addition salts are suitable for the treatment or prophylaxis of heart diseases. In addition, some of the present alkanolamine derivatives have selective β-adrenergic blocking effects. The compounds with this selective action show a greater specificity in blocking the SS receptors of the heart than in blocking the SS receptors of the peripheral blood vessels and the bronchial muscles. Thus, in the administration of such a compound, a dose can be selected at which the isotropic and chronotropic effects of a catecholamine [e.g. B.
Isoprenaline; d. H. 1- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol] is blocked by the compound, but the relaxation of the smooth tracheal muscles caused by isoprenaline or the peripheral vasodilator effect of the isoprenaline is not blocked. Because of this selective action, one of these compounds can advantageously be used in conjunction with a sympathomimetic bronchodilator, e.g. B. isoprenaline, orciprenaline, adrenaline or ephedrine, can be used in the treatment of asthma and other airway obstructing diseases because the selectively acting compound substantially inhibits the undesirable irritant effect of the bronchodilator on the heart, but does not inhibit the beneficial therapeutic effect of the bronchodilator .
Many compounds are known to have adrenergic blocking effects; many of them are 1-aryloxy-3-amino2-propanol derivatives. It is also known that some of these compounds, especially those whose 1-aryloxy radical bears an acylamino substituent, have a selective β-adrenergic blocking effect. A desirable, but not essential, feature of a clinically useful β-adrenergic blocking agent is that the agent does not have substantial sympathomimetic activity. The compound with the most clinical experience, namely propanolol [1-isopropylamino-3 - (naphth-1 -yloxy) -2-propanol, which is described and claimed in British Patent No. 994,918] , lacks any sympathomimetic activity.
However, no compound is known which has selective adrenergic blocking activity of the kind defined above and which simultaneously lacks sympathomimetic activity. In particular, possesses the selectively acting β-adrenergic blocking agent with which the most clinical experience has been obtained, namely Practolol [1- (4-acetamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, which is described and claimed in British Patent No. 1,078,852 ], considerable sympathomimetic activity.
It has now been found that some of the present compounds have selective adrenergic activity, such as the suppression of isoprenaline-induced tachycardia in cats and the lack of antagonism to isoprenaline-induced vasodilation in cats or the isoprenaline-induced relief of histamine shows induced bronchospasm in guinea pigs. However, these compounds lack sympathomimetic activity, which is demonstrated by the fact that they do not increase the cardiac activity of rats in which the natural catecholamines have been depleted by pretreatment with syrosingopine.
It is anticipated that the preferred compounds will be administered in an oral dose of 20 to 600 mg per day at 6- to 8-hour intervals or in an intravenous dose of 1 to 20 mg per day. The preferred forms for oral doses are tablets or capsules containing 10 to 100, preferably 10 or 40 mg of active ingredient. The preferred forms for intravenous doses are sterile aqueous solutions of the alkanolamine derivatives or their non-toxic acid addition salts, the solutions containing 0.05 to 1, in particular 0.1% by weight / volume of active ingredient.
The following examples illustrate the invention:
example 1
A suspension of 5.2 g of 1- [2-methoxy-4- (3-oxobut 1 -enyl) -phenoxy] -2,3-epoxypropane in 100 ml of tert-butylamine is mixed with enough methanol that a forms a clear solution, which is then stored for 3 days at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.). This gives 1 - [2-methoxy-4- (3-oxobut-1-enyl) -phenoxy-3-tert. -butylamino-2-propanol of m.p. 62-64 "C.
The 1- [2-methoxy4- (3-oxobut-1-enyl) -phenoxy] -2,3 -epoxypropane used as starting material can be prepared as follows:
A mixture of 12.5 g vanillin (4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde), 50 ml acetone and 40 ml 9% aqueous sodium hydroxide is stored at room temperature for 30 days. Then 100 ml of water are added and the excess acetone is evaporated off under reduced pressure and the residue is acidified with 20% aqueous acetic acid solution. The mixture is filtered and the solid residue is recrystallized from aqueous ethanol. This gives 4- (4-hydroxy-3-methoxyphenylbut) -3-en-2-one with a melting point of 119 to 122 "C.
A mixture of 11.3 g of the above product, 110 ml of epichlorohydrin and 6 drops of piperidine is heated to 90 to 95 ° C. for 6 hours. The excess epichlorohydrin is evaporated under reduced pressure and the residue is mixed with 200 ml of aqueous 1N sodium hydroxide solution at room temperature 3 The mixture is filtered and the solid product is recrystallized from benzene to give 1- [2-methoxy-4- (3-oxobut-1-enyl) phenoxy] - 2,3-epoxypropane with a melting point of 109 -112 "C.
Example 2
The procedure described in the first paragraph of Example 1 is repeated, but the corresponding 1-phenoxy-2,3-epoxypropane and isopropylamine or tert. Butylamine can be used as starting materials. In this way the compounds described in the following tables are obtained:
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R2 R3 m.p. (C) H2NCO- H 135-137 H2NCO- OCH3 138-140 (CH3) 2CHNHCO- OCH3 123-125 CH3OCO- H 90-92 CH3OCO- OCH3 79-80 C2HsOCO- OCH3 (oil) CN- OCH3 102 -104
EMI3.2
R2 Rl m.p. (o C) CN- tert. -Butyl 76-78 H2NCO- isopropyl 144-146