Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe neuer schwefelhaltiger Pyridinderivate der Formel I
EMI1.1
worin Rl -SH,-S-R2oder
EMI1.2
R2 einen linearen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlen wasserstoffrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, OH, SH, Carboxyl und/oder
EMI1.3
substituierten Alkylrest bedeuten, wobei Reste R2 = Äthyl stets durch SH, Carboxyl und/oder
EMI1.4
substituiert sind und worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und H oder niedriges Alkyl bedeuten oder auch zu einer gegebenenfalls durch 0, N oder S unterbrochenen 5- oder 6-gliedrigen Alkylenkette zusammengeschlossen sein können.
Die Verbindungen I und deren Salze sind pharmakologisch wirksam. Sie steigern, wie im Tierversuch nachgewiesen wurde, insbesondere die Resistenz gegenüber Sauerstoffmangel.
Entsprechende Versuche wurden an Ratten durchgeführt.
Die Versuchstiere wurden für diesen Test einem Unterdruck, der dem verminderten Luftdruck in einer Höhe von z.B.
12 000 m entspricht, ausgesetzt. Anschliessend wurde das Elektronencephalogramm der Versuchstiere über 3 an der Schädeldecke angebrachte Ableitungen aufgezeichnet. Nach intraperitonealer Applikation von 100 mg einer Wirksubstanz der obigen Formel I, beispielsweise von 2-Methyl-3-hydroxy 4-hydromethyl-5 -methylthio-methyl-piperidin im akuten Versuch bzw. von jeweils 100 mg der Wirksubstanz an 7 aufeinanderfolgenden Tagen im chronischen Versuch wurde die Unterdruckbelastung und anschliessende Aufzeichnung des Elektroencephalogramms wiederholt.
Die mit beispielsweise 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthiomethyl-pyridin auf diese Weise behandelten Tiere zeigten eine deutliche Verbesserung der Resistenz gegenüber Sauerstoffmangel. Besonders bemerkenswert ist, dass der Effekt bei den Versuchen sofort eintritt, während in einem Vergleichsversuch mit gleichen Dosen des bekannten, chemisch nahe verwandten und für dieselbe Indikation verwendbaren Bis- [2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyri- dyl- (5) -methyl] -disulfid keine derartige Sofortwirkung erzielt wird.
Einige Verbindungen der obigen Formel I zeigen ausserdem eine physiologische Schutzwirkung gegen schädliche Einflüsse energiereicher Strahlen.
Ferner zeichnen sich die Verbindungen, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, im Vergleich zu dem obengenannten vorbekannten Bis-[2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl-(5)-methyl]-disulfid dadurch aus, dass ihre Wasserbzw. Lipoidlöslichkeit durch Variation des Restes R2 in bezug auf die Kettenlänge und Natur der Substituenten verändert werden kann.
So ist z.B. das erfindungsgemäss erhältliche 2-Methyl-3hydroxy-4-hydroxymethyl-5 -methylthiomethyl-pyridin 10 mal, das 2-Methyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylsulfinyl- methyl-pyridin 100 mal besser wasserlöslich als das vorbekannte, in den oben beschriebenen Versuchen zum Vergleich herangezogene Disulfid.
Verbindungen der obigen Formel I, die im Rest R2 durch Amino- und/oder Carboxygruppen substituiert sind, haben ausserdem den Vorteil, dass sie im physiologischen pH Bereich wasserlöslich sind und sich deshalb auch besonders für die Herstellung von Injektionslösungen eignen. Im Gegensatz hierzu ist das obengenannte vorbekannte Disulfid in Wasser im physiologischen pH-Bereich nicht löslich.
Verbindungen der obigen Formel I, welche im Rest R2 längere Alkylreste enthalten, zeichnen sich im Vergleich zu dem vorbekannten Bis-[2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxyme thyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid durch erhöhte Lipoidlöslichkeit aus. Diese Verbindungen durchdringen die Zellmembranen relativ rasch und werden besser vom lipoidreichen Nervengewebe aufgenommen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen der Formel I und deren Salze, das dadurch charakterisiert ist, dass man Ausgangsprodukte der Formel II
EMI1.5
worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell abgewandelte, durch Hydrolyse freisetzbare, OH Gruppe bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste eine funktionell veränderte, durch Hydrolyse freisetzbare, OH Gruppe ist und R7 -S-R2, -SO-R3, - S - Niederacyl oder
EMI1.6
bedeutet, wobei gegebenenfalls zusätzlich im Rest R2 unerwünschte funktionell abgewandelte, durch Hydrolyse freisetzbare OH- oder auch Aminogruppen enthalten sind,
oder deren Salze zu den Verbindungen der Formel I hydrolysiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der obigen Formel I, worin Rl = -5- ist, zu den entsprechenden Verbindungen mit dem Substituenten
EMI1.7
oxydiert und/oder gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen der obigen Formel I in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt bzw. aus ihren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen freisetzt.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen I bedeutet der Rest R' -5- oder
EMI1.8
wobei die Verbindungen mit dem Rest Rl = - 5 - bevorzugt sind.
Der Rest R2 in den Verbindungen I kann die folgende Bedeutung haben:
Niederes Acyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, wobei der Acetylrest bevorzugt ist.
- CONR3R4, wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, H oder niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, bedeuten können. Vorzugsweise sind die Reste R3 und R4 gleich und bedeuten H oder CH3 oder C2H5. Die Reste R3 und R4 können auch, gegebenenfalls über ein N-, 0- oder S-Atom, zu einer Alkylenkette zusammengeschlossen sein.
Der Rest R2 kann ausserdem niederes ungesättigtes Alkyl bedeuten: Bevorzugt sind Alkenylreste, wie Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl oder Alkinylreste, wie Äthinyl oder Propargyl.
Besonders wichtig sind Verbindungen der obigen Formel I, in denen R2 einen gegebenenfalls wie in Formel I angegeben substituierten Alkylrest bedeutet. Der Alkylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt im allgemeinen nicht mehr als 20 C-Atome. Geeignete Alkylreste sind neben längerkettigen Alkylen, wie Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die einen Rest R2 = CH3 enthalten.
Ein Alkylrest R2 kann ein- oder mehrfach substituiert sein.
Bei Halogensubstitution sind Cl oder auch Br als Substituenten bevorzugt.
Weitere Substituenten für den Alkylrest R2 sind neben OH auch niederes Alkoxy, wie Methoxy und/oder Äthoxy, oder Acyloxy.
Ferner können Mercaptogruppen bzw. auch niedere Alkylthiogruppen, insbesondere Methylthio, als Substituenten in einem Alkylrest R2 enthalten sein.
Als Substituenten können ausserdem Aminogruppen -NR3R4 vorliegen, wobei R3 bzw. R4 H oder niederes Alkyl bedeutet und Alkylreste R3 und R4 auch miteinander, gegebenenfalls über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, zu einem Alkylenrest verbunden sein können. Zusammen mit dem N-Atom der Aminogruppe können so die Alkylreste z.B. einen Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder Thiomorpholinorest bilden. Bevorzugt sind die Substituenten R3 und R4 gleich und bedeuten H oder CH3 oder C2H5. Als Beispiele für Amino-substituierte Alkylreste R2 seien die folgenden genannt: 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 3-Amino2-methylpropyl, 4-Aminobutyl, sowie die entsprechenden N Methyl-, N-Athyl-, N-Propyl-, N-Butyl-, N,N-Dimethyl-, N,N Diäthyl, N-Methyl-N-Äthyl- und Piperidinoderivate.
Besonders bevorzugt sind hierbei der 2-Amino-äthylrest und die entsprechenden N-Mono- und N,N-Dimethyl- bzw. -äthyl Derivate dieser Verbindung.
Der Alkylrest R2 kann ausserdem durch eine freie Carboxygruppe oder eine funktionell veränderte Carboxygruppe, insbesondere auch durch eine veresterte oder auch amidierte Carboxygruppe mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen substituiert sein. Als veresterter Carboxyrest kommt z.B. in Frage: niederes Carbalkoxy, wie Carbomethoxy, Carbäthoxy, oder auch
Carbobenzoxy. Als amidierter Carboxyrest kommt vor allem - CONH2 in Frage. Jedoch können die Wasserstoffatome der Aminogruppe auch durch niedere Alkylreste ersetzt sein, die miteinander, gegebenenfalls über ein weiteres Heteroatom, verbunden sein können. Geeignet sind neben dem Rest - CONH2 die N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl-,
N,N-Dimethyl-, Diäthyl-, N,N-Dipropyl-, N-Methyl-N äthylamide sowie die Piperidide, Piperazide und Morpholide oder Thiomorpholide.
Bevorzugt als Substituenten sind
COOH, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2 und CON(C2Hs)2.
Gegebenenfalls können in einem Alkylrest R2 auch ver schiedene Substituenten, beispielsweise NH2 und COOH Gruppen, gleichzeitig enthalten sein. So kann R2 beispielsweise ein a)-Amino-o)-carboxy-alkylrest, z.B.
EMI2.1
bedeuten, wobei die Carboxygruppe gegebenenfalls auch verestert oder amidiert oder sonstwie funktionell verändert sein kann.
Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind diejenigen, in denen R2 die folgende Bedeutung hat: COCH3, CONH2, CON(CH3)2, CON(C2H5)2, Vinyl, Propargyl oder einen durch Cl, Br, -NR3R4, OH, SH, SCH3 und/oder COOH (gegebenenfalls verestert oder amidiert) substituierter niederer Alkylrest.
Unter den bevorzugten Produkten I, in denen R2 = -S- bedeutet, seien als Beispiele die folgenden genannt: 2-Methyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-5 (methylthiomethyl) -pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 (dimethylcarbamoyl-thiomethyl)-pyridin, 2-Methyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-5 (vinyl-thiomethyl)-pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 (propargyl-thlomethyl) -pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 (isopropyl-thiomethyl) -pyridin,
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 (n-butyl-thiomethyl)-pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- (hydroxymethyl-thiomethyl)-pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- (P-mercapto äthyl-thiomethyl)-pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- (methylthioäthyl-thiomethyl)-pyridin, 2-Methyl-3 -hydroxy-4 -hydroxymethyl- 5 - carbäthoxy-methyl-thiomethyl) -pyridin, 2-Methyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-5 (B-amino-äthyl-thiomethyl) -pylidin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 (ss-dimethylaminoäthyl-thiomethyl)-pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 - (ss-amino-ss-carboxy-äthyl-thiomethyl)-pyridin.
Ausserdem sind die folgenden Verbindungen zu nennen, in denen der Rest
EMI2.2
bedeutet: 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 (methylsulfinyl-methyl) -pyridin, 2-Methyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-5 - (äthylsulfinyl-methyl)-pyridin, 2-Methyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-5 - (vinylsulfinyl-methyl)-pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- (propargylsulfinylmethyl) -pyridin.
Neben den freien Basen der obigen Formel I werden nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung auch deren Salze hergestellt, d.h. die Säureadditionssalze, insbesondere mit starken Mineralsäuren wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder auch Schwefelsäure und die quartären Ammoniumsalze.
Besonders wichtig ist das pharmakologisch sehr gut wirksame 2-Methyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthiome- thyl-pyridin und dessen Säureadditionssalze, z.B. dessen Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid oder auch das Sulfat. Unter den quartären Ammoniumsalzen dieser Verbindung ist besonders das Methojodid hervorzugeben.
Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I näher beschrieben:
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren gelangt man zu den Verbindungen I, indem man in einem Ausgangsprodukt der oben angegebenen Formel II, welche in 3- und/oder 4' Stellung veresterte oder verätherte Hydroxygruppen enthält, diese Hydroxygruppen freisetzt.
Als Ausgangsprodukt dieser Ausführungsform wählt man bevorzugt Verbindungen der oben angegebenen Formel II, in welcher R5 bzw. R6 Acyloxy, insbesondere niederes Acyloxy, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, wobei Acetoxy bevorzugt ist, oder zusammen
EMI3.1
bedeuten (R7 und R8 haben hierbei die Bedeutung von H oder niederem Alkyl oder bedeuten zusammen mit den sie verbindenden C-Atomen, Alkyliden bzw. Cycloalkyliden oder Aralkyliden mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen, wie Methylen, thyliden, Isopropyliden, Cyclohexyliden, Benzyliden). Ferner können gegebenenfalls die Reste R5 und R6 auch Alkoxy, insbesondere niederes Alkoxy wie CHsO -, C2HsO - oder C3H70- bedeuten.
Bevorzugt setzt man die OH-Gruppen aus den Resten R5 und/oder R6 durch saure Mittel frei. So werden z.B. saure Mittel angewandt, wenn ein Alkylidenrest aus den Substituenten R5 und R6 abgespalten werden soll. Bei saurer Hydrolyse kann aus einem Rest R5 oder R6 beispielsweise mit Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, OH freigesetzt werden. Ferner sind für die saure Abspaltung z.B. Bromwasserstoffsäure/Eisessig, Pyridinhydrochlorid bei gegebenenfalls erhöhter Temperatur oder Lewissäuren, insbesondere BF3 oder All3, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Äther oder Tetrahydrofuran, geeignet.
Die Abspaltung der Acylgruppen gelingt z.B. gut durch etwa 'lrstündige Einwirkung von Salzsäure bei Siedetemperatur.
Ausgangsprodukte II, in welchen die Substituenten R5 und R6 zusammen
EMI3.2
bedeuten, können schon mit stark verdünnter Säure. z.B. 0,01 N H2SO4, freigesetzt werden.
Sofern Ausgangsprodukte der Formel II gewählt werden in denen Rs und/oder R6 acylierte Hydroxygruppen bedeuten, (beispielsweise
EMI3.3
oder Benzoyloxy) können die Schutzgruppen auch alkalisch, beispielsweise durch Alkalihydroxid oder -carbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, abgespalten werden.
Gegebenenfalls werden bei dieser Ausführungsform auch veresterte oder verätherte Hydroxy- und/oder acylierte Amino- und/oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen in der Seitenkette R2 freigesetzt.
Bevorzugte Ausgangsprodukte für diese Ausführungsform sind z.B. Verbindungen der obigen Formel II, in denen
EMI3.4
Diese Ausgangsverbindungen sind zugänglich z.B. durch Alkylierung bzw. Acylierung einer Verbindung entsprechend Formel II, worin jedoch H bzw. Na d3 anstelle von - R2 steht mit einem Halogen-R2 bzw. einem Acylhalogenid und gegebenenfalls nachfolgende Oxydation des Restes
EMI3.5
nach literaturbekannten Verfahren.
Nach der Erfindung können ferner Verbindungen der Formel I, in denen Rl S bedeutet, falls erwünscht, in die entsprechenden Endprodukte, die den Rest
EMI3.6
enthalten, durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, die üblicherweise für die Überführung von Thioäthern in Sulfoxide verwendet werden, umgewandelt werden. Als Oxydationsmittel werden vor allem Wasserstoffperoxid, Natriummetaperjodat, Persäuren, wie Phthalmonopersäure oder Chromtrioxyd in Säuren, z.B. in 75 %iger Essigsäure, oder t-Butylhypochlorit verwendet. Die Oxydation wird zweckmässigerweise unter den folgenden Bedingungen durchgeführt.
Die Verbindungen I, in denen Rl = S bedeutet, werden in Eisessig gelöst und mit der berechneten Menge 30Zigem H202 einige Stunden bei 0 oder auch bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Oxydation der Verbindungen I, in denen Rl 5 S ist, mit Natriumperjodat erfolgt vorteilhaft in einem Wasser/Methanol-Gemisch bei Raumtemperatur. Für die Oxydation mit Persäuren werden Temperaturen zwischen etwa - 200 und +20 und als Lösungsmittel Aceton oder Chloroform bevorzugt angewandt. Die Bedingungen, unter denen bei der Oxydation mit t-Butylhypochlorit gearbeitet werden kann, sind in J. Org. Chem., Band 32 (10), 3111 (1967), näher beschrieben.
Ein nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenes Endprodukt I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.B.
aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, p Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden. Bevorzugt sind hierbei Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
Nach der Erfindung können Verbindungen der Formel I, die nach einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen hergestellt wurden, falls erwünscht, in ihre quartären Ammoniumsalze übergeführt werden. Diese Umsetzung wird mit den üblichen Alkylierungsmitteln durchgeführt (im folgenden als N,S-Dialkylierung bzw. N- oder S-Monoalkylierung bezeichnet). Man kann die Alkylierung beispielsweise mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise mit niederen Alkylhalogeniden, insbesondere den Jodiden, wie Methyljodid, Äthyljodid, Propyljodid, Allyljodid oder auch mit Benzyljodid durchführen und gegebenenfalls im Anschluss daran ein unerwünschtes Halogenidion, z.B. J o durch ein erwünschtes Halogenidion, z.B. Cl 0- oder Br 9 über ein Ionenaustauscher ersetzen.
Auch Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester sind für die Umsetzung geeignet.
Die Bildung von quartären Ammoniumsalzen kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder gegebenenfalls auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Besonders gut geeignete Lösungsmittel sind solche mit hoher Dielektrizitätskonstante, wie Chloroform, oder Nitroverbindungen, wie Nitrobenzol oder Nitromethan, oder Cyanverbindungen, wie Acetonitril, oder gegebenenfalls Benzylalkohol.
Üblicherweise führt man die Reaktionen bei Raumtemperatur durch. Gegebenenfalls kann auch bei höheren Temperaturen gearbeitet werden.
Die rasch reagierenden Quaternierungsmittel, beispielsweise die Alkyljodide, werden zweckmässigerweise im äquimolaren Verhältnis zugesetzt; die reaktionsträgeren Alkylierungsmittel, beispielsweise ein Alkylchlorid, werden vorteilhaft im lDber- schuss angewandt.
Gegebenenfalls kann auch selektiv alkyliert werden. Bei spielsweise ist es möglich, mit reaktionsträgeren Alkylierungs mitteln die N-Alkylierung der Verbindungen I auszuführen
Allgemein werden für die Herstellung von quartären
Ammoniumsalzen der Verbindungen I Alkylierungsmittel, die einen niederen Alkylrest, insbesondere einen Methylrest ent halten, bevorzugt.
Durch Umsetzung einer Verbindung I, in der R1 = S und
R2 = CH3 ist, mit Methyljodid, erhält man beispielsweise 2 Methyl- 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 -methylthiomethyl-pyri- diniumjodid.
Ausserdem kann eine Verbindung I auch aus einem entspre chenden Ammoniumsalz freigesetzt werden.
Diese Umsetzung wird bewirkt durch Zusatz von nucleophi len Reagenzien, insbesondere Basen, in einem inerten Lösungsmittel bzw. durch Zusatz eines basisch reagierenden Lösungsmittels.
Als nucleophile Reaktionspartner, insbesondere Basen, kommen in Frage: Alkalimercaptide, wie Natrium- oder Kaliummercaptide, die gegebenenfalls auch durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein können, beispielsweise Methyl-, ithyl- oder Benzyl-, Natrium- oder Kaliummercaptid, Alkalithiosulfonate, wie Natrium- oder Kaliumthiosulfate, Ammoniak oder Amine, insbesondere bei Raumtemperatur flüssige aliphatische Amine, wie Äthyl-, Propyl- oder Benzylamin oder insbesondere auch Äthanolamin. Gegebenenfalls kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels gearbeitet werden.
Als inerte Lösungsmittel kommen vor allem Alkohole, insbesondere niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Aceton oder Methyläthylketon in Frage.
Die Freisetzung der Basen I aus den quartären Ammoniumsalzen kann beispielsweise nach den in Houben-Weyl, ed. cit., Band 11/1 (1957), Seiten 966-991, und in Chemische Berichte, Band 90, 395 und 403 (1957) beschriebenen Bedingungen ausgeführt werden.
Gegebenenfalls kann auch eine Verbindung I durch Behandlung mit einer alkalischen Verbindung, insbesondere einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder mit einem alkalisch reagierenden Salz, wie einem Alkalicarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, aus einem unerwünschten Säureadditionssalz freigesetzt und eventuell anschliessend wieder in ein anderes erwünschtes Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die Verbindungen I können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls zusammen mit anderen Wirksubstanzen, eingesetzt werden.
Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 20 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
9,24 g Isopropyliden-5/-Thiopyridoxin werden in einem Rundkolben in 200 ml Äther gelöst und solange mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis die gelbe Farbe beste hen bleibt. Nach einer Stunde entfernt man den Diazomethan überschuss durch tropfenweisen Zusatz verdünnter Essigsäure und dampft hierauf das Lösungsmittel ab. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml 0,01N Salz- oder Schwefelsäure oder einer andern Mineralsäure und erhitzt 30 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Erkalten extrahiert man mehrmals mit Essigester, trocknet, dampft das Lösungsmittel ab und versetzt mit HCI gesättigtem trockenem Alkohol. Beim Stehen über Nacht kristallisiert das 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl5-methylthiomethylpyridinhydrochlorid aus.
Ausbeute: 87% der Theorie, Fp. 1550C (Zers.).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,0 g Isopropyliden-5'-thio-pyridoxin HCI in 20 ml Chloroform und 10 ml Pyndin wird eine Lösung von 1,7 g Laurinsäurechlorid in 5 ml Chloroform zugetropft.
Nach dem Stehenlassen über Nacht wäscht man in einem Scheidetrichter zunächst mit Wasser, dann mit 0,5N HC1. Die abgetrennte Chloroformphase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (2 g) wird mit 20 ml Wasser, 40 ml Alkohol und 8 ml N HCI 10 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand kristallisiert beim Ankratzen mit Isopropyläther.
Nach Umkristallisieren aus Essigester/Alkohol schmilzt das 2 Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl- 5 4aurylthiomethylpyridin bei 11 890C. Durch Verrühren mit alkoholischer HCI erhält man das Hydrochlorid vom Fp. 1250.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 29 g KOH in 300 ml Methanol werden 39,6 g Thioessigsäure zugefügt. Unter Eiskühlung trägt man sodann 68 g Isopropyliden-5'-chlorpyridoxin HCl in die Lösung ein und lässt anschliessend über Nacht stehen. Das ausgeschiedene Kaliumchlorid wird auf einer Glasfritte abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Aus dem mit alkoholischer HCI und Äther versetzten Rückstand kristallisieren 70 g oder 96 % der Theorie des 3,4'-Isopropyliden-5acetylthiomethylpyridoxins als Hydrochlorid vom F. 180CC.
Zur Abspaltung der Isopropylidengruppierung versetzt man den Rückstand der Vakuumeindampfung mit 300 ml 0,01N Schwefelsäure und erhitzt 30 Minuten auf dem Dampfbad. Die erkaltete Lösung wird mit Äther extrahiert, die Extraktionslösung getrocknet, abgedampft, der Abdampfrückstand mit alkoholischer HC1 versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen.
Ausbeute: 76% 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5acetylthiomethylpyridinhydrochlorid vom F. 1600C.
Beispiel 4 a) 10 g 5-Mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-d1oxmo- [4,5-c]pyridinhydrochlorid löst man in 100 ml Pyridin und setzt 100 ml Essigsäureanhydrid zu. Nach 12 Stun den filtriert man zunächst ausgeschiedenes Pyridinhydro chlorid ab, dann dampft man die flüchtigen Anteile ab und kristallisiert durch Anreiben mit Äther: 5-Acetyl mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-c]py- ridin; Base F. 1500 Hydrochlorid F. 189-190o (aus alko holischem HCI mit Äther). Ausbeute quantitativ.
b) Erwärmen mit 0,01N H2SO4 (bzw. HCI) während 10
Minuten auf 100o ergibt nach Neutralisierung 85 % rohes
5 -Hydroxy-4 -hydroxymethyl-3-acetylthiomethyl-6-meth ylpyridin; F. 1440C (aus Methanol).
Beispiel 5 a) Zu einer Lösung von 7 g KOH in 200 ml Methanol setzt man nacheinander 16 g 5-Mercaptomethyl-2,2,8-trime- thyl-4H-m-dioxino[4,5-c]pyridinhydrochlorid und 8,7 g
Methyljodid zu und lässt 12 Stunden bei 200 stehen. Man versetzt mit 11 Wasser, extrahiert in der Kälte mit Essig ester und trocknet über Na2SO4. Der nach Abdampfen verbleibende Rückstand wird durch Behandeln mit alko holischer Salzsäure zu 13,6 g (85 %) 5-Methylthiomethyl 2, 2,8-trimethyl-4H-m-dioxino [4,5 c]pyridinhydrochlorid umgesetzt; F. 186ob.
b) Durch Erhitzen der unter a) erhaltenen Verbindung mit 1N HCI (1/2 Stunde, 1000) und Abdampfen der flüchti gen Anteile erhält man quantitativ 5-Hydroxy-4-hydro xymethyl-3 methylthiomethyl-6-methylpyridinhydrochlo- rid; F. 154-1550C (Zers.) (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 6 a) 4 g 5-[(2-Chloräthyl)thiomethyl]-2,2,8-trimethyl-4H-m- dioxino[4,5-c]pyridinhydrochlorid werden mit 50 ml
Benzol und 50 ml kondensiertem, wasserfreiem Dime thylamin in ein Glasrohr gefüllt und nach Zuschmelzen
10 Stunden auf 60700 erwärmt. Nach Abkühlen und Öffnen des Glasrohres filtriert man Dimethylaminhydro chlorid ab und dampft ein 5-[(2-Dimethylaminoäthyl)t hiomethyl] -2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-c]pyridin.
b) Der unter a) erhaltene Rückstand wird mit 100 ml N HCI
25 Minuten auf 1000 erwärmt und die Lösung einge dampft. 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3 [(2-dimethylami- no)äthyl]thiomethyl-6-methylpyridinhydrochlorid. F.
195-1960C (aus äthanolischer Salzsäure).
Beispiel 7
5,76 g 5 -Acetoxy-4-acetoxymethyl-3-methylthiomethyl-6- methyl-pyridin werden mit 70 ml 1N HCI übergossen und 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Von der noch heissen Lösung werden alle flüchtigen Bestandteile abdestilliert. Man erhält als Rückstand 5 -Hydroxy-4-hydroxymethyl-3 -methyl- thiomethyl-6-methyl-pyridinhydrochlorid. Ausbeute quantitativ, F. 1550C (Zers.).
Beispiel 8
3,14 g 5-[(2-Nitroäthyl)thiomethyl]-2,2,8-trimethyl-4H-m- dioxino[4,5-c]pyridin-N-oxid löst man in 150 ml absolutem Methanol und hydriert bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck an 0,3 g Platindioxid bis zur Beendigung der Wasser stoffaufnahme. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingedampft und der Rückstand aus alkoholischer Salzsäure umkristallisiert. Man erhält mit 95 O/c Ausbeute das 5 Hydroxy-4-hydroxymethyl-3 - [(2-aminoäthyl)thiomethyl]-6-m- ethyl-pyridin.hydrochlorid vom F. 21 2
Beispiel 9
18,2 g 5-Tosyloxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-di- oxino[4,5-c]pyridin löst man in 300 ml absolutem Dimethylformamid und setzt dann 3,5 g Natriummethylmercaptid zu.
Das Reaktionsgemisch erwärmt man 12 Stunden auf dem Dampfbad; dann wird das Dimethylformamid abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt und abgesaugt. Der Rückstand wird anschliessend mit 1N HCI 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, zur Trockene eingedampft und hierauf aus alkoholischer Salzsäure umkristallisiert. Ausbeute an 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylthio- methyl-6-methylpyridin-hydrochlorid: 62cit, F. 155ob (Zersetzung).
Beispiel 10
3,85 g 5-Methylthiomethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-di- oxino[4,5-c]pyridinium-N-methoxy-jodid werden mit 2N NaOH auf dem Dampfbad erwärmt. Danach säuert man an.
kocht 10 Minuten unter Rückfluss. kühlt ab, stellt auf pH 7 ein und extrahiert den Niederschlag mit Essigester. Nach dem Verdampfen verbleiben 0,8 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3methylthiomethyl-6-methylpyridin, die aus wenig Methanol umkristallisiert werden, F. 1350C.
Beispiel 11
4,54 g 5-Methylthiomethyl-4-hydroxy-8 -methyl-4H-m- dioxino[4,5-c]pyridin löst man in Eisessig und setzt dann solange unter Umschwenken und Erwärmen frischen Zinkstaub zu, bis die Lösung farblos ist. Man lässt einige Stunden im Kühlschrank stehen, saugt die festen Anteile ab und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand löst man in Wasser, fällt gelöstes Zink durch Einleiten von H2S, filtriert ab und kristallisiert den nach dem Eindampfen verbleibenden Rückstand aus alkoholischer Salzsäure um. Ausbeute: 4,1 g 5-Hydroxy-4hydroxymethyl-6 -methyl-3 -methylthiomethyl-pyridin-hydrochlorid. F. 154-1550C (Zersetzung).
Beispiel 12
2,6 g 5 -Hydroxymethylthiomethyl-2,2, 8 -trimethyl-4H-m- dioxino[4,5-c]pyridin versetzt man in ätherischer Suspension mit stöchiometrischen Mengen Tosylchlorid und Triäthylamin und rührt mehrere Stunden. Von dem Niederschlag wird sorg fältig abgesaugt. Das Filtrat wird zu einer ätherischen Lösung von überschüssigem LiAIH4 so zugetropft, dass das Lösungs mittel in leichtem Sieden bleibt. Ausbeute: 1,2 g 5-Hydroxy-4 hydroxymethyl-3 -methytthiomethyl-6-methylpyridin, F. 135 C.
Beispiel 13
3,95 g 5-Acetoxy-4-acetoxymethyl-3-[(2-chlorsulfonyl- äthyl)thiomethyl]-6-methyl-pyridin werden in Tetrahydrofuran mit überschüssigem LiAIH4 unter Schutzgasatmosphäre von
N2 reduziert. Anschliessend wird der Reagenzüberschuss mit
Essigester und Wasser zerstört. Man löst die festen Bestand teile in konzentrierter HC1, dampft zur Trockene ein und extrahiert den Rückstand mit absolutem Alkohol. Durch Ein leiten von weiterem HCl-Gas und Zusatz von Äther bringt man das 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-[(2-thioäthyl)-thiome thyl]-6-methylpyridinhydrochlorid zur Abscheidung. Ausbeute: 72%, F. der daraus hergestellten Base: 184cd.
Beispiel 14
2 g 5-[(2-Chloräthylthiomethyl)]-2,2,8-trimethyl-4H-m- dioxino[4,5-c]pyridin-hydrochlorid werden in einem Bomben rohr mit 200 ml konzentriertem NH3 und 4 g Ammoniumchlorid versetzt und dann über Nacht im Bombenofen auf 100o erhitzt. Nach dem Abfiltrieren von ungelösten Anteilen dampft man ein, versetzt mit konzentrierter Salzsäure und dampft wieder ein. Der Rückstand wird mit absolutem Alko hol mehrmals ausgekocht und erneut eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol/Äther, F. 212C. Aus beute: 1,1 g 3-Aminoäthylthiomethyl-4-hydroxymethyl-5 hydroxy-6-methyl-pyridin-dihydrochlorid .
Beispiel 15
6,48 g 5-(2-Chloräthyl) -thiomethyl]-2,2,8-trimethyl-4H-m- dioxino[4,5-c]pyridinhydrochlorid werden zusammen mit
150 ml wasserfreiem Benzol und 100 g Di-n-butylamin in einem Glasautoklaven 16 Stunden auf 1000 erhitzt. Man fil triert vom Ungelösten ab, engt das Filtrat stark ein, versetzt mit konz. HCI und erhitzt 30 Minuten auf dem Dampfbad.
Nach dem Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand mit absolutem Äthanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte dampft man ein. Ausbeute: 6,7 g 2-Methyl-3-hydroxy-4 hydroxymethyl- 5 [(2-dibutylamino) - äthylthiomethyl] -pyridin- hydrochlorid. F. 1760C (aus Methanol/Äther).
Beispiel 16
2 g 5-[(3-Oxopropyl)thiomethyl]-8-methyl-4H-m-dioxino- [4,5-c]pyridin werden in Wasser suspendiert. Gleichzeitig werden 4 g 30 %iges H202 und 1N Natronlauge zugetropft.
Der Zufluss der Natronlauge wird so geregelt, dass der pH
Wert immer im schwach alkalischen Bereich bleibt. Während der ganzen Zeit wird intensiv gerührt. Nach Ende der Reak tion säuert man kräftig an und kocht zur Abspaltung der
Schutzgruppe kurz auf. Dann wird zur Trockene eingedampft und die Säure durch Kristallisation des Rückstandes aus Eises sig gewonnen. F. 1550C. Ausbeute: 58% ss-[(5-Hydroxy-4- hydroxymethyl-6-methyl-pyridyl(3)-methyl)thio]-propion- saure.
Beispiel 17
0,02 Mol des Ausgangsmaterials 5-[(2-Hydroxyäthyl)-thio methyl]-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino{4,5-c]-pyridin werden unter intensivem Rühren in einem Becherglas durch Zutropfen von sodaalkalischer Permanganatlösung solange oxydiert, bis ein erster rosa Farbton anzeigt, dass kein Reagenz mehr verbraucht wird. Man zerstört Braunstein und den Überschuss an Permanganat durch kurzes Einleiten von SO2-Gas, säuert mit HCl an, kocht auf und dampft zur Trockene ein. Aus dem Rückstand gewinnt man die Säure durch Kristallisation aus Eisessig. Ausbeute: 42% 5 -Hydroxy-4-hydroxymethyl-4- (carbosymethyl-thiomethyl)-6-methylpyridin, F. 187-18 80C.
Beispiel 18
3,7 g 5-Acetoxy-4-acetoxymethyl-3-[(3-acetoxypropyl)thiomethyl]-6-methylpyridin kocht man in 2N HCI 30 Minuten unter Rückfluss. Man erhält 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3 [(3-hydroxypropyl)thiomethyl]-6-methylpyridin nach dem Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile als öliges Hydrochlorid. Das IR-Spektrum zeigt keine Carbonylbanden. Im Kernresonanzspektrum fehlen die CH3-Signale der Acetylreste bei Ï = 1,1 (ds-Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel).
Beispiel 19
4,5 g 5-Mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5- c]pyridin in 60 ml Dioxan behandelt man unter intensivem Rühren mit 1 g CaH bis die Wasserstoffentwicklung abgeklungen ist. Dann setzt man 1,5 g Methyljodid zu und rührt unter gutem Verschluss 12 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Danach wird eingedampft und der Rückstand aus alkoholischer Salzsäure umkristallisiert. F. 1550C (Zersetzung).
Ausbeute: 3,95 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylthio- - methyl-6-methyl-pyridinhydrochlorid.
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 0,022 Mol Natriummethylat in Methanol tropft man unter gutem Rühren und Kühlung die stöchiometrische Menge von 5-[(3-Chlor-3-oxopropyl)thiomethyl]- 2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-c]pyridin zu und rührt anschliessend über Nacht. Vom abgeschiedenen Natriumchlorid wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Methanol, das einen Tropfen wässriger Salzsäure enthält, umkristallisiert. Ausbeute: 85% 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl 3-[(2-methoxycarbonyl)-äthyl]thiomethyl-6-methylpyridin, F.
122-1230C.
Beispiel 21
2 g 2-Methyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthiome- thylpyridin werden in 30 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 1,5 g Methyljodid 3 Tage stehengelassen und danach von eventuellen Abscheidungen abfiltriert. Das Filtrat engt man ein. Die beim Stehen über Nacht im Kühlschrank sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kaltem Methanol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das erhaltene 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthiomethyl-N-methyl-pyridiniumjodid bei 165ob, Ausbeute: 0,8 g.
Beispiel 22
1,4 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylthiomethyl-6methyl-pyridin-hydrochlorid werden in 30 ml Eisessig mit 0,8 ml 30%igem H202 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das ausgefallene 5 -Hydroxy-4-hydroxymethyl-3 -methyl sulfinylmethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid aus Alkohol/ Äther umkristallisiert. F. 1790C.
Beispiel 23
Zu einer auf 0 abgekühlten Lösung von 23,5 g Natrium metaperjodat in 200 ml Wasser werden 21 g 3-Athylthiome- thyl-5-hydroxy-4-hydroxy-methyl-6-methyl-pyridin in 50 ml Methanol zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit alkoholischer HCI behandelt, das ausgefallene 3 -Äthylsulfinylmethyl-5 -hydroxy- 4-hydroxymethyl-6-methyl-pyndin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert. F. 1430C.
Beispiel 24
6,6 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3 -methylthiomethyl-6- methyl-pyridin werden in einem Gemisch von 50 ml Tetrahy drofuran und 80 ml Aceton bei -10 bis - 15o mit einer auf - 150 abgekühlten Lösung von 6,1 g Phthalmonopersäure in 180 ml Äther versetzt. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und von ungelöster Phthalsäure abfiltriert. Der nach Eindampfen des Chloroforms erhaltene Rückstand wird mit alkoholischer HCI behandelt, das ausgefallene 5-Hydroxy-4hydroxymethyl-3-methyl-sulfinylmethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert. F. 178-1790C.
Beispiel 25 5 g 5 -Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylthiomethyl-6- methyl-pyridin werden in 30 ml 75 %iger Essigsäure auf 800 erwärmt; anschliessend wird eine Lösung von 2 g CrOs in 6 ml Wasser zugetropft. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird eine Stunde auf 70-800 gehalten. Dann wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester kontinuierlich extrahiert. Der Essigesterextrakt wird über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit alkoholischer HCl behandelt. Das ausgefallene 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylsulfinylmethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Ather umkristallisiert. F.
179ob.
Beispiel 26
3 -Allylsulfinylmethyl-5 -hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methy pyridinhydrochlorid wird analog Beispiel 22 durch Umsetzung von 3 -Allylthiomethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6- methyl-pyridin-hydrochlorid mit 30 %dem H202 hergestellt. F
1400C (Zers.) (Alkohol/Äther).
Beispiel 27 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-3 -propargylsulfinylme- thyl-pyridin-hydrochlorid wird analog Beispiel 22 durch Umsetzung von 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-3propargylthiomethyl-pyridin-hydrochlorid mit 30%igem H2O2 hergestellt. F. 158ob (Zers.) (Methanol/Äther).
Beispiel 28
100 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3 -methylthiomethyl-6- methyl-pyridin löst man in 500 ml Athylalkohol in der Wärme setzt 100 ml alkoholische Salzsäure zu und lässt abkühlen, nachdem man noch heiss filtriert hat. Die abgeschiedenen
Kristalle werden abgesaugt und mit wenig eiskaltem Alkohol gewaschen. Ausbeute: 114 g Hydrochlorid des Ausgangsproduktes, F. 154-155 C (Zersetzung).
Beispiel 29
23,6 g 5 -Hydroxy-4-hydroxymethyl-3 -methylthiomethyl-6methyl-pyridinhydrochlorid löst man in 200 ml Wasser und stellt dann unter Rühren und Verwendung einer Glaselektrode mit Hilfe von 4N Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 ein.
Man rührt weitere 10 Minuten, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert nach dem Trocknen aus Methanol um. Ausbeute: 18 g (91% d. Th.) der freien Base, F. 1350C.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer schwefelhaltiger Pyridinderivate der Formel I
EMI7.1
worin Rl -SH, -S-R2 oder
EMI7.2
R2 einen linearen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, OH, SH, Carboxyl und/oder
EMI7.3
substituierten Alkylrest bedeuten, wobei Reste R2 = Äthyl stets durch SH, Carboxyl und/oder
EMI7.4
substituiert sind und worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und H oder niedriges Alkyl bedeuten oder auch zu einer gegebenenfalls durch 0, N oder S unterbrochenen 5- oder 6-gliedrigen Alkylenkette zusammengeschlossen sein können, und von deren Salzen.
dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsprodukte der Formel II
EMI7.5
worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell abgewandelte, durch Hydrolyse freisetzbare OH Gruppe bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste eine funktionell veränderte, durch Hydrolyse freisetzbare OH Gruppe ist und R7 S-R2, SO - R2, S-Niederacyl oder
EMI7.6
bedeuten, wobei gegebenenfalls zusätzlich im Rest R2 funktionell abgewandelte, durch Hydrolyse freisetzbare OH- oder auch Aminogruppen enthalten sind. oder deren Salze zu den Verbindungen der Formel I hydrolysiert.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der durch das Verfahren nach Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Behandeln mit einem Alkylie rungsmittel in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.