Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl- & -(ureidomethyl)ergolen-Derivate der Formel I, worin R1 und R2 für Methyl steht oder R, Wasserstoff bedeutet und R2 für einen n-Butylrest steht, und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren und umfasst auch die nach dem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man 6-Me thyl-8-aminomethyl-ergolen (Formel II) in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einer Verbindung der Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Verbindung der Formel II in Pyridin gelöst und bei -20 bis -10" mit einer Lösung einer Verbindung der Formel III in Pyridin versetzt. Es wird kurze Zeit bei -10" und anschliessend noch 10 Min. bis 1 Stunde bei 20"-30" gerührt.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird mit Methylenchlorid/ Methanol und Soda geschüttelt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid/Äthanol und Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie und Kristallisation werden die Verbindungen der Formel I erhalten, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-89-amino- methylergolen kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Lysergol (Formel IV) wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Pyridin in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, suspendiert und mit einer Lösung von Methansulfonsäurechlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, versetzt. Die Temperatur soll dabei 30 nicht übersteigen. Man lässt 2 Stunden bei 25 ausreagieren, kühlt zur Aufarbeitung auf -20" ab, versetzt mit Methanol, giesst anschliessend auf Wasser und stellt die resultierende Lösung mit 2N Ammoniaklösung alkalisch ein.
Durch Weiterbehandlung der organischen Phasen nach üblicher Weise erhält man die Verbindung der Formel V als kristallines Produkt.
Die Verbindung der Formel V wird anschliessend durch Umsetzung mit Alkaliazid in das Alkylazid der Formel VI übergeführt. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 70 bis 100 , vorzugsweise bei 80" vorgenommen. Als Lösungsmittel sind Gemische von Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid mit Wasser geeignet.
Das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II wird erhalten, indem man die Azidoverbindung der Formel VI in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumstannit bei -10" bis +40 erfolgen; als Lösungsmittel verwendet man je nach Methode Äther, Tetrahydrofuran, Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid oder deren Gemische.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeigen antihyper t--nsive Wirkung, wie an der wachen hypertonen Grollmannratte sowie am wachen hypertonen Goldblatthund mit Dosen von 0,05 bis 0,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres festgestellt werden konnte. Ihre Anwendung bei Hypertonien jeglicher Genese ist aufgrund dieser Wirkung angezeigt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 2,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres erreicht; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Die Tagesdosis für grössere Säugetiere liegt bei etwa 1 bis 200 mg. Für orale Anwendungen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 100 mg elner.Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigerl;TraFersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die neueny'er6indungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
EMI1.1
EMI2.1
Beispiel 1 6-Methyl-8p-(3-d imethylureid omethyl)ergolen
30,8 g (121,8 mMol) 6-Methyl-8-aminomethyl-ergolen werden in 500 ml Pyridin gelöst und bei -10" mit einer Lösung von 13,4 ml (146,1 mMol) Dimethylcarbamoylchlorid in 90 ml Pyridin versetzt. Es wird 5 Min. bei -10" und 10 Min.
bei 20 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 750 ml Methylenchlorid/Methanol 4: 1 und 250 ml 2 N Soda versetzt und kräftig geschüttelt. Die übliche Extraktion mit Methylenchlorid/Äthanol 4:1 ergibt ein Rohprodukt, welches zur Reinigung an der 50fachen Menge Kieselgel chromatographiert wird. Das resultierende Produkt wird aus Aceton kristallisiert, Smp. 190-1910 (Zers.), G]D2OO = +67,3 (c = 0,508 in Methanol).
Beispiel 2 6-Methyl-8 p-(n-butyl-ureidomethyl)ergolen
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 6-Methyl -89-aminomethyl-ergolen mit n-Butyl-carbamoylchlorid die Titelverbindung erhalten, Smp. 1730 (aus Aceton).
Smp. des Hydrochlorids 274 (Zers., aus Äthanol), [{OS]D20O = +104 (c = 1,0 in Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-8!13-amino- methyl-ergolen kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: a) 6-Methyl-8t8-mesyloxymethyl-ergolen
25 g (98,5 mMol) Lysergol werden in 150 ml Pyridin und 250 ml Acetonitril suspendiert und mit einer Lösung von 22,6 ml (290 mMol) Methansulfonsäurechlorid in 50 ml Acetonitril versetzt. Die Temperatur soll bei der Zugabe 30 nicht übersteigen. Nach 2 Stunden Rühren bei 250 wird auf -200 gekühlt, mit 200 ml Methanol versetzt und anschliessend auf Wasser gegossen. Es wird mit 2 N Ammoniaklösung alkalisch gestellt und viermal mit 1 Liter Methylenchlorid/Methanol 3:1 extrahiert.
Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Entfärbung mit Aktivkohle und Kristallisation aus Methylenchlorid/Ätha- nol 2:1 ergibt ein kristallines Produkt mit uncharakteristischer Zersetzung bei 160 bis 175 , [a1i > 20 = + 83,60 (c = 0,5 in Methanol/Methylenchlorid 1:1), [5C]D2OQ = +60,10 (c = 1 in Dimethylformamid).
b) 6-Methyl-8p-azidomethyl-ergolen
30 g (90 mMol) 6-Methyl-8,,8-mesyloxymethyl-ergolen werden bei 80 in 300 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid gelöst und mit einer Lösung von 29,4 g (450 mMol) Natriumazid in 100 ml Wasser versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei 800 wird auf 25 gekühlt und unter starkem Rühren auf 4 1 Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, der Filterkuchen in 1,5 1 Methylenchlorid gelöst. Im Scheidetrichter wird vom vorhandenen Wasser abgetrennt und die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet.
Mit Aktivkohle wird die Lösung entfärbt und anschliessend fil triert Nach dem Eindampfen auf ein kleines Volumen bei 30 am Vakuum kristallisiert watteartiges Azid aus, Smp. 191 1930 (Zers.), [a]20 = = 86,5" (c = 0,5 in Dimethylform- amid).
c) 6-Methyl-8P-aminomethyl-ergolen
19,8 g (71 mMol) 6-Methyl-8-azidomethyl-ergolen werden in 340 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0 bis 5 portionenweise mit einer Suspension von 160 g (710 mMol) Zinnchlorid in 1065 ml 2 N Natronlauge versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 25 wird filtriert. Das Filtrat und der Filterkuchen werden mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 erschöpfend extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Eindampfen zur Trockene ergibt einen leicht violetten Schaum, aus dem durch Kristallisation aus Essigester/Methanol/Methylenchlorid reines Produkt vom Smp.
232 - 234 (Zers., subl. HV), [sc]D20 = +90,5 (c = 0,503 in Methanol) erhalten wird.