Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter S-Nitofurylderivate von Pyrazolpyrimidinonen der allgemeinen Formel I
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worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ei ne Alkoxycarbonylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substi tuierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in welcher ein Wasserstoffatom, mehrere Wasserstoffatome oder alle Wasserstoffatome durch Chlor- bzw. Bromatome ersetzt sein können, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis
7 Kohlenstoffatomen im carbocyclischen Ring, eine
Aralkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet.
Beispielsweise können die Alkylgruppen, welche R1 und R2 bzw. die Alkylgruppen, welche das Kohlenstoffgerüst der Gruppen R1 und R2 verkörpern, die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder n-Pen tylgruppen bedeuten. Wenn Ri eine Alkylgruppe bedeutet, so enthält sie vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Wenn R2 eine Cycloalkylgruppe bedeutet, so kann die Cycloalkylgruppe beispielsweise eine Cyclohexylgruppe bedeuten. Falls R2 einen Aralkylrest bedeutet, so kann dieser eine Benzylgruppe sein.
5-Nitrofurylderivate von Pyrazolpyrimidinonen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man 5-Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel II
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in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Reaktanten R2-C(OR4)s, worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart bzw. Abwesenheit eines Reaktionsbeschleunigers wie z. B. eines Carbonsäureanhydrids umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III,
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worin Rl, R2 und R4 die oben erwähnten Bedeutungen haben, ohne vorherige Isolierung cyclisiert.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung II und dem ausgewählten Reaktanten kann unmittelbar ohne oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid erfolgen. Bei Verwendung einer festen Substanz als Verbindung der allgemeinen Formel II ist die Gegenwart eines inerten Lösungsmittels auf jeden Fall wünschenswert. In allen Fällen wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur, welche im Bereich von 200 C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegt, ausgeführt
Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem die entsprechenden Nitrofuryl-pyrazol Verbindungen der allgemeinen Formel IV
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worin Rr die vorher definierte Bedeutung hat, hydrolysiert werden.
Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofurylnitrilimin, dessen eine mesomere Form durch die folgende allgemeine Formel V dargestellt werden kann,
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mit Malonsäure-dinitril umsetzt, wobei Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem Salz umsetzt.
Das Nitrofuryl-nitrilimin der allgemeinen Formel V kann zweckdienlich so, wie es für die Reaktion mit Malonsäuredinitril erforderlich ist, hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofuryl-a-halogenhydrazon der allgemeinen Formel VI,
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worin X ein Halogenatom bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Base behandelt. Die Behandlung wird gewünschtenfalls noch in Gegenwart eines anderen üblichen Halogenwasserstoffakzeptors ausgeführt. Das in dem Halogenhydrazon der allgemeinen Formel VI enthaltene Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antimikrobielle Eigenschaften; insbesondere antibakterielle, antimycoplasmische, anthelminthische, antiprotozoelle, coccidiostatische, trypanocide und antimalaria Eigenschaften von Bedeutung in der Human- und Veterinärmedizin. Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- oder des Harntrakts. Sie können ausserdem zum Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt.
Die Verbindungen finden auch als wachstumsfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie um Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.
Eine zweckmässige therapeutische Stoffzusammenstellung besteht aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel I und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel.
Die erwähnten pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, zum Beispiel zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen, in Betracht. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusserlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 /0.
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5 ovo Wirkstoffgehalt denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d. h. feste Doseneinheitsformen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zukker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von zum Beispiel 0,2-20 Gew.-O/o sowie den üblichen Zusätzen wie Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen wie Tabletten, Dragees und Kapseln in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 /0 und 90 o/o eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern ermöglichen.
In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel I als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbe- reiches.
Sie können zum Beispiel mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4',5-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolenen, mit Polychlor-hydroxydephenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenyl-sulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxydiphenyl-äther oder 2', 4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit bakteriziden Quaternärverbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethyl-thiuramidsulfid, verbunden werden.
Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, zum Beispiel Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als eine Komponente der Salbenbasen, verwendet werden.
Das folgende Beispiel erläutert die vorliegende Erfindung weiterhin. Prozente sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel
Eine Mischung aus 0,2 g 5-Amino-4-carbamoyl-1-methyl3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol und 5,0 ml o-Ameisensäuretriäthyl- ester wird unter Rückfluss während drei Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das l-Me thyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von > 300 C.
The present invention relates to a process for the preparation of substituted S-nitofuryl derivatives of pyrazole pyrimidinones of the general formula I.
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wherein R1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group having 1-5 carbon atoms
Alkyl radical and R2 is a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, in which one hydrogen atom, several hydrogen atoms or all hydrogen atoms can be replaced by chlorine or bromine atoms, or a cycloalkyl group with 5 to
7 carbon atoms in the carbocyclic ring, one
Aralkyl group having at most 12 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms be means.
For example, the alkyl groups which R1 and R2 or the alkyl groups which embody the carbon structure of the groups R1 and R2, the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. Mean butyl or n-Pen tyl groups. When Ri is an alkyl group, it preferably contains 1 to 3 carbon atoms. If R2 is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group can, for example, denote a cyclohexyl group. If R2 is an aralkyl radical, this can be a benzyl group.
5-Nitrofuryl derivatives of pyrazole pyrimidinones of the general formula I are prepared by adding 5-nitrofuryl pyrazoles of the general formula II
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in which R1 has the meaning given under formula I, with a reactant R2-C (OR4) s, where R4 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, in the presence or absence of a reaction accelerator such as. B. converts a carboxylic anhydride and the intermediate product obtained of the general formula III,
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in which Rl, R2 and R4 have the meanings mentioned above, cyclized without prior isolation.
The reaction between the compound II and the selected reactant can be carried out directly without or in the presence of an inert solvent, such as. B. dimethyl sulfoxide or dimethylformamide. When using a solid substance as a compound of the general formula II, the presence of an inert solvent is definitely desirable. In all cases, the reaction is preferably carried out at a temperature which is in the range from 200 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture
Compounds of the general formula II can be prepared by using the corresponding nitrofurylpyrazole compounds of the general formula IV
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wherein Rr has the meaning defined above, are hydrolyzed.
Nitrofurylpyrazoles of the general formula IV can be prepared by adding the corresponding nitrofurylnitrilimine, one of the mesomeric forms of which can be represented by the following general formula V:
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with malonic acid dinitrile, where Rt has the meaning given under formula I and, if desired, converts a compound of the general formula IV obtained with an organic or inorganic acid to form a salt.
The nitrofuryl-nitrilimine of the general formula V can expediently as it is necessary for the reaction with malononitrile, prepared by adding the corresponding nitrofuryl-a-halohydrazone of the general formula VI,
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where X is a halogen atom and R1 has the meaning given above, treated with a base. If desired, the treatment is also carried out in the presence of another customary hydrogen halide acceptor. The halogen contained in the halohydrazone of the general formula VI is preferably chlorine or bromine.
The compounds of the present invention of general formula I have valuable antimicrobial properties; in particular antibacterial, antimycoplasmic, anthelmintic, antiprotozoal, coccidiostatic, trypanocidal and antimalarial properties of importance in human and veterinary medicine. The compounds prove to be particularly valuable in the treatment of infections of the intestinal or urinary tract. They can also serve to protect hydrophobic or other organic substances of high molecular weight which are subject to decomposition by bacteria or other microbes, these substances being combined with the compounds, impregnated or otherwise treated.
The compounds are also used as growth-promoting additives to animal feed, to which they are added in a ratio of 5 to 500 ppm.
An expedient therapeutic substance composition consists of an antimicrobially active component of the compounds of general formula I and a pharmacologically acceptable solid carrier or liquid diluent.
The pharmaceutical compositions mentioned contain at least one compound of the general formula I as active ingredient together with a customary pharmaceutical carrier. The type of carrier depends largely on the area of application. For external use, for example for disinfecting healthy skin as well as for wound disinfection and for the treatment of dermatoses and mucosal affections caused by bacteria, in particular ointments, powders, tinctures come into consideration. The active ingredient content of the pharmaceutical compositions for external use is preferably between 0.1 and 5/0.
For mouth and throat disinfection, gargle water or concentrates for their preparation are suitable, in particular alcoholic solutions with 1-5 ovo active ingredient content to which glycerol and / or flavorings can be added, and lozenges, i.e. H. Solid unit dosage forms, preferably with a relatively high content of sugar or similar substances and a relatively low active ingredient content of, for example, 0.2-20% by weight, as well as the usual additives such as binders and flavorings.
For intestinal disinfection and for the oral treatment of infections of the urinary tract, solid dosage unit forms such as tablets, dragees and capsules are particularly suitable, which preferably contain between 10/0 and 90 o / o of an active ingredient of the general formula I in order to facilitate the administration of daily doses between 0 , 1 and 2.5 g in adult humans or from appropriately reduced doses in children.
In all use forms, compounds of the general formula I can be present as the sole active ingredients or else be combined with other known pharmacologically active, in particular antibacterial and / or antimycotic or other antimicrobial active ingredients, for example to broaden the field of application.
You can, for example, with 5,7-dichloro-2-methyl-8-quinolinol or other derivatives of 8-quinolinol, with sulfamerazine or sulfafurazole or other derivatives of sulfanilamide, with chloramphenicol or tetracycline or other antibiotics, with 3,4 ', 5- Tribromosalicylanilide or other halogenated salicylanilides, with halogenated carbanilides, with halogenated benzoxazoles or benzoxazolenes, with polychlorohydroxydephenylmethanes, with halodihydroxydiphenylsulfides, with 4,4'-dichloro-2-hydroxydiphenyl ether or 2 ', 4,4 '-Trichlor-2-hydroxydiphenyl ether or other polyhalohydroxydiphenyl ethers or with bactericidal quaternary compounds or with certain dithiocarbamic acid derivatives, such as tetramethyl thiuramide sulfide.
It is also possible to use excipients which themselves have favorable pharmacological properties, for example sulfur as a powder base or zinc stearate as a component of the ointment bases.
The following example further illustrates the present invention. Percentages are based on weight unless otherwise stated.
example
A mixture of 0.2 g of 5-amino-4-carbamoyl-1-methyl3- (5-nitro-2-furyl) pyrazole and 5.0 ml of triethyl o-formate is heated under reflux for three hours and then cooled . The crystalline solid is separated off, washed with ethanol and dried. The l-methyl-3- (5-nitro-2-furyl) -lH-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one with a melting point of> 300 ° C. is obtained.