Die simultane Injektion eines Arzneimittels mit mehreren Wirkstoffkomponenten, die nicht in ein Kombinationsprä- parat vereinigt werden können, wirft beträchtliche Probleme auf. Abgesehen von der für den Patienten unangenehmen Situation, statt einer einzigen zwei oder mehrere Injektionen appliziert zu bekommen und dem damit verbundenen technischen Mehraufwand, besteht der schwerwiegende Nachteil, dass das optimale Dosisverhältnis der einzelnen Komponenten häufig nicht genau genug eingehalten werden kann. Diese Überlegungen gelten nicht nur für Injektionen an sich, sondern auch für Infusionen, z. B. intravenöse Dauertropfinfusionen.
Bei der Applikation von potenzierten Sulfonamiden ist aus wirkungsmässig bedingten und auch aus toxikologischen Gründen die Einhaltung eines definierten Verhältnisses von Sulfonamid zu Potentiator besonders wichtig, so dass die Möglichkeit der Applikation einer Suifonamid-Sulfonamidpotentiator-Kombination in einer einzigen Injektion eine dringende Forderung der Praxis ist. Während die Applikation von Chemotherapeutika in der Humanmedizin sehr häufig oral durchgeführt wird und nur dort, wo es auf besonders schnelle Wirkung ankommt, eine Injektionsbehandlung erforderlich ist, zieht der Tierarzt für therapeutische Zwecke - wenigstens für die Initialbehandlung- die Injektion der oralen Applikation eines Arzneimittels vor.
Das gesehilderte Problem ist daher in der Veterinärmedizin besonders akut.
Die Herstellung von Injektionslösungen, welche in einem Präparat sowohl Sulfonamide als auch basisch reagierende Sulfonamidpotentiatoren enthalten, ist bisher an den besonderen Löslichkeitseigenschaften der beiden Komponenten gescheitert. Während Sulfonamide nur mit Basen geeignete lösliche Salze bilden, geben basisch reagierende Sulfonamidpotentiatoren nur mit Säuren geeignete lösliche Salze. Ein Vermischen von Lösungen beider Komponenten hat Aus fällungen zur Folge, die die Herstellung von Injektionslösun- gen verunmöglichen.
Es wurde nun gefunden, dass man geeignete injizierbare Kombinationspräparate herstellen kann, wenn man ein was serlösliches Salz eines Sulfonamids in Wasser lost, einen basisch reagierenden Sulfonamidpotentiator in einem medizinisch verwendbaren, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und die beiden erhaltenen Lösungen zu einer klaren niedersehlagfreien Lösung vereinigt. Es wurde dabei die überraschende Feststellung gemacht, dass sich wäss- rige Sulfonamidlösungen mit relativ grossen Mengen derartiger organischer Lösungsmittel verdünnen lassen, ohne dass eine Ausfällung des Sulfonamids eintritt.
Auch dann, wenn dieses Lösungsmittel selbst noch in Wasser schwer oder unlösliche Wirkstoffe, wie Sulfonamidpotentiatoren, enthält, bleibt dieser Effekt weitgehend erhalten. Die Grenzkonzentrationen sind durch einfache Versuche leicht feststellbar.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidderivaten, die dazu bestimmt sind, zusammen mit basischen Sulfonamidpotentiatoren, Wasser und organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln stabile, ausfällungsfreie und verdünnbare Injektionslösungen zu bilden, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide, die bei pH 8 bis 11 lösliche Salze bilden, in wässriger Phase mit einer Base versetzt.
Die Erfindung ist nicht auf die Verwendung bestimmter Sulfonamide besehränkt; es ist jedoch wesentlich, dass sie mit Basen bei einem noch physiologisch zulässigen pH-Wert in genügender Konzentration lösliche Salze bilden. Üblicher- weise liegt der pH-Wert im Bereich zwischen 8 und 11. Als Salzbildner eignen sich z. B. alle Alkalien, vorzugsweise Natriumhydroxyd. Ammoniumhydroxyd und organische Amine, zweckmässigerweise Alkanolamine, wie Äthanolamin, Tri (hydroxymethyl)-methylamin und insbesondere Diäthanol- amin.
Als Sulfonamide selbst eignen sich vor allem 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, 3,4-Dimethyl-5-sulfanilamidoisoxazol, 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol, 2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-pyrimidin und/oder 4,6-Dimethyl2-sulfanilamido-pyrimidin.
Das Gebiet der Sulfonamidpotentiatoren hat in den letzten Jahren sehr an Bedeutung gewonnen, und die Entwicklung scheint noch nicht abgeschlossen. Im Vordergrund des Interesses stehen derzeit basische Sulfonamidpotentiatoren, welche der Gruppe von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
zuzurechnen sind, worin R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine Arylgruppe, insbesondere einen durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy und Isobutoxy, Amino, Nitro, Halogen, insbesondere Chlor, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituierten Phenylrest bedeuten.
Bevorzugte Potentiatoren sind 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-pyrimidin-2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5(3,4,6-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-pyrimidin und/oder 2,4-Diamino-5-(4-chlor-benzyl)-6-äthyl-pyrimidin.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens löst man das Salz des Sulfonamids zweckmässigerweise in möglichst wenig Wasser. Selbstverständlich ist es möglich, den Salzbildungsvorgang mit dem Lösungsvorgang zu kombinieren. Die Sulfonamidkonzentration liegt bezogen auf das Kombinationspräparat üblicherweise zwischen etwa 1 und 40% (alle Prozentangaben in dieser Beschreibung bedeuten Gew./Vol.%), vorteilhaft zwischen etwa 10 und 30%.
DEr Sulfonamidpotentiator wirdzweckmässigerweise unter Erwärmen in einem medizinisch verwendbaren, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Polyäthylenglykoläther des Tetrahydrofurfurylalkohols mit etwa drei Mol Äthylenoxyd pro Mol Alkohol, Dimethylfomamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, 1,2-Propylenglykol, Di (1,2-propylenglykol), 1,3-Butylenglykol. Als besonders gut geeignete Lösungsmittel erwiesen sich Glycerinformal (25% 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan und 75% 5-Hydroxy-1,3-dioxan) und Polyäthylenglykole enthaltend 2-15 Äthylenoxydgruppen, insbesondere Diäthylenglykol.
Die Potentiatorkonzentration liegt bezogen auf das Kom binationspräparat üblicherweise zwischen etwa 1 und 10%, vorteilhaft zwischen etwa 1 und 5%.
Im Kombinationspräparat beträgt der Gehalt an Wasser üblicherweise etwa 5-50% und der Gehalt an organischem Lösungsrnittel etwa 3040%.
Um gewisse besondere Eigenschaften zu erzielen (z. B.
Erhöhung der konservierenden Wirkung, Erniedrigung der Viskosität, Verbesserung der Stabilität, Verbesserung der Verträglichkeit durch Zusatz lokalanästhetischer Komponenten), ist es manchmal angezeigt, ergänzende Hilfsstoffe zuzusetzen, z. B. ethanol, Benzylalkohol, butyliertes Hydroxyanisol, Sulfite usw.
Selbstverständlich kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Kombinationspriparate auch oral verwenden, z. B.
als Zusatz zu Trinkwasser.
Beispiel 1
Man stellt folgende Lösungen her: a) 10 g 2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-pyrimidin, 0,3 g Di iithanolamin und 1,3 g Natriumhydroxyd werden unter Er wlrmen auf 75 C in 20 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 2 g 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-6-methyl-benzyl)- pyrimidin werden unter Erwärmen auf 75 C in einer Mi schung von 10 g absolutem Alkohol, 10 g Dimethylacet amid und 45 g Polyglycol (400) gelöst.
Die beiden Ldsungen a und b werden vermischt und hierauf wird mit Polyglycol (400) [Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400] auf 100 ml aufgefnllt und steril filtriert.
Beispiel 2
Man stellt folgende Lösungen her: a) 10 g 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol und 4,2 g Di äthanolamin werden unter Erwärmen auf 60 C in 20 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 2 g 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-py- rimidin werden unter Erwärmen auf 750 C in einer Mi schung von 10 g absolutem Alkohol, 10 g Dimethylacet amid und 45 g Polyglycol (400) gelöst.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und hierauf wird mit Polyglycol (400) auf 100 ml aufgefiillt und filtriert.
Beispiel 3
Man stellt folgende Lösungen her: a) 20,4 g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, 2,7 g
Natriumhydroxyd und 0,3 g Diäthanolamin werden unter
Erwärmen auf 60 C in 12 g destilliertem Wasser fgelöst.
b) 2 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 80 C in etwa 50 G 1,2-Pro pylenglycol gelds.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit
1,2-Propylenglycol auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 4
Man stellt folgende Lösungen her: a) 30,6 g 5,6 -Dimethoxy-4-sulfanilamindo-pyrimidin, 4,0 g
Natriumhydroxyd und 0,3 g Diithanolamin werden unter Erwirmen auf 60 C in 20 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 3 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwirmen auf 85 C in 45 g Polyglycol (400) gelöst.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit Polyglycol (400) auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 5
Man stellt folgende Lösungen her: a) 20,4 g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, 2,7 g
Natriumhydroxy und 0,3 g Diithanolamin werden unter Erwarmen auf 70 C in 10 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 4,08 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyr- imidin werden unter Erwirmen auf 75 C in einer Mi schung von 10 g absolutem Alkohol, 10 g Dimethylacet amid und 45 g Polyglycol (400) gelds.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit
Polyglycol (400) auf 100 ml aufgefullt und steril filtriert.
Beispiel 6
Man stellt folgende Lösungen her: a) 10 g 5,6-Dimethoxy4-sulfanilamido-pyrimidin, 0,3 g
Diäthanolamin und 1,3 g Natriumhydroxyd werden unter
Erwärmen auf 50 C in 40 ml destilliertem Wasser gelöst
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefullt und steril filtriert.
Beispiel 7
Man stellt folgende Lösungen her: a) 20,4 g 2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-pyrimidin, 0,3 g
Diäthanolamin und 2,7 g Natriumhydroxyd werden unter
Erwärmen auf 65 C in 10 g destilliertem Wasser gelds.
b) 4,08 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyr- imidin werden unter Erwärmen auf 70 C in einer Mi schung von 10 g absolutem Alkohol, 10 g Dimethylacet amid und 45 g Diäthylenglycol gelöst.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit Diathylenglycol auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 8
Man stellt folgende Lösungen her: a) 20,4 g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin und
2.8 g Natriumhydroxyd werden unter Erwirmen auf 70 C in 10 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 4,08 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyr- imidin werden unter Erwirmen auf 70 C in einer Mi schung von 10 g absolutem Alkohol und 50 g Polyäthylen glykoläther des Tetrahydrofurfurylalkohols (etwa 3 Mol Äthylenoxyd pro Mol Alkohol) gelöst.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit dem genannten ither auf 100 ml aufgefullt und steril filtriert.
Beispiel 9
Man stellt folgende Lösungen her a) 10 g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin und 1,4 g
Natriumhydroxyd werden unter Erwärmen auf 55 C in
10 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 1 g 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwirmen auf 85 C in 65 g Dimethylform amid gelöst.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit Dimethylformamid auf 100 ml aufgefiillt und steril filtriert.
Beispiel 10
Man stellt folgende Lösungen her: a) 20,4 g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin und
2,8 g Natriumhydroxyd werden unter Erwärmen auf 70 C in 10 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 2,0 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyr- imidin werden unter Erwärmen auf 70 C in 60 g Di (1,2-propylenglycol) gelöst.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit Di-(1,2-propylenglycol) auf 100 ml aufgefiillt und steril filtriert.
Beispiel 11
Man stellt folgende Lösungen her: a) 10 g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, 0,2 g Di äthanolamin und 1,35 g Natriumhydroxyd werden unter
Erwärmen auf 75 C in 5 g destilliertem Wasser gelöst.
b) 1 g 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwirmen auf 75 C in 70 g Glycerinformal gelöst.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefiillt und steril filtriert.
Beispiel 12
Man stellt folgende Lösungen her: a) 40 g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin und 5,6 g
Natriumhydroxyd werden unter Erwirmen auf 80 C in
20 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 2 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 70 C in einer Mischung von
2 g Benzylalkohol und 40 g Glycerinformal gelöst.
Die beiden Lösungen a und b werden vermischt und mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefüllt und filtriert.
Beispiel 13
Man stellt folgende Lösungen her: a) 25,5 g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, 3,35 g
Natriumhydroxyd und 0,3 g Dkäthanolamin werden unter
Erwärm auf 75 C in 13 g destilliertem Wasser gelöst.
b) 5,1 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyr imidin werden unter Erwärmen 60 C in einer Mischung von 8 g absolutem Alkohol, 2 g Benzylalkohol und 50 g
Glycerinformal gel6st.
Die beiden Ldsungen a und b werden vermischt und mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefiillt und steril filtriert.
Beispiel 14
Man stellt folgende Ldsungen her: a) 10 g 3,4-Dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazol und 4 g Di äthanolamin werden unter Erwärmen auf 60 C in 40 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 2 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 600 C in 50 g Glycerinformal gelöst.
Die beiden Lösungen a und b werden dann vermischt und mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefullt und steril filtriert.