Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy. und Arylthio-alkansäuren und deren Salzen.
Verbinduneen der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffato men oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 7 Kohlen.
stoffatomen, R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff od. Schwefel bedeuten, sowie ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie z.B. die 2-(6,7,8,9.Tetrahydro-dibenzofuran-2.yloxy).octan.
säure die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octan.
säure, die 2-(6,7,8,4-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -yloxy)-dodecan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octan.
säure. die 2-(6,7,8,9-Tetrahyd ro-dibenzofuran-3- ylthio)-dod ecan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octan säure. die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-octan säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophen-3 -ylthio)-octan säure und die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octan- säure, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen bei peroraler Verabreichung insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger Verabreichung in Dosen von 2mal 10 mg/kg pro die an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Gesamtcholesterin wird nach R.
Richterich und K. Lauber Ivgl. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Solch et al. '[vgl. J. Biol. Chem. 226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyser nach G. Kessler und H. Lederer '[vgl. Automation in der Analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/Main. Seite 863-872, bzw. W. D. Block et al., ibid. Seite 970-971] bestimmt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zur hypolipämischen Wirksamkeit nur geringe heDatomegale Wirkung aus.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R, als Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3 -Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen z.B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen werden erfindungsgemäss in der Weise hergestellt, dass man ein funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I hydrolysiert und gewünschtenfalls eine freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.
Als funktionelle Derivate von Aryloxy- bzw. Aryl thioalkansäuren der allgemeinen Formel I kommen deren Ester, z.B. niedere Alkylester oder der Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylester, sowie Nitrile, Amide und niedere Imidoalkylester in Betracht. Diese funktionellen Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I können durch Erhitzen in einer wässrigen Mineralsäure, beispielsweise durch Kochen in 60-70S0iger Schwefelsäure oder in einem Gemisch von z.B. 6n Salzsäure und Eisessig, hydrolysiert werden. Die bei dieser Arbeitsweise erhaltenen freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ein Alkali- bzw. Erdalkalisalz übergeführt werden. Bei der Durchführung des Verfahrens mit verdünnten Mineralsäuren muss wegen der Schwerlöslichkeit der Ausgangsmaterialien in Wasser ein Lösungsvermittler zugesetzt werden.
Als solche kommen mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel in Frage, wie z.B. niedere Alkanole, Tetrahydrofuran oder, wie bereits erwähnt, Eisessig. Die Hydrolyse kann jedoch auch in alkalischem Medium, beispielsweise durch Erwärmen in alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösungen auf Temperaturen zwischen etwa 500 und der Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums durchgeführt werden. Aus den bei dieser Arbeitsweise direkt erhaltenen Alkalimetallsalzen können gewünschtenfalls die freien Säuren der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem man beispielsweise die Alkalisalze in Wasser löst und Mineralsäure zusetzt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten funktionellen Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen IFormel I können erhalten werden, indem man ein Alkalisalz eines Phenols'bzw. Thiophenols der allgemeinen Formel II
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mit entsprechenden 2-Bromalkansäureestern, -amiden und -nitrilen umsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsoder Verdünnungsmittel vorgenommen. Solche Lösungsoder Verdünnungsmittel sind zum Beispiel niedere Alkanole, wie Äthanol oder hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethyl-acetamid oder N,N,N',N',N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmässig zwischen 50 und 1500, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Die unter Normalbedingungen erreichbare Siedetemperatur des Lösungsmittels kann gewünschtenfalls durch Arbeiten im geschlossenen Ge fäss erhöht werden. Die Bildung der als Ausgangsma terial verwendeten Alkalisalze von Phenolen bzw. Thio phenolen der allgemeinen Formel II erfolgt vorzugs weise in situ, beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats, -hydroxids oder -hydrids, je nachdem ob ein wasserfreies Alkanol oder ein hydroxylgruppen freies Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet wird.
Anstelle eines Alkalimetallhydrids kann auch ein entsprechendes Amid, beispielsweise Natriumamid, eingesetzt werden,
Ausgehend von den auf diese Weise erhaltenen Ni trilen können ferner die ebenfalls als Ausgangsmateria lien verwendbaren Imidoalkylester durch Umsetzung mit einem Alkanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff hergestellt werden. Eine weitere Darstellungsmethode von funktionellen Derivaten der Carbonsäuren der allge meinen Formel I besteht ferner darin, dass man Mono ester oder Monoamide von entsprechenden substituier- ten Aryloxy- bzw. Arylthiomalonsäuren oder entspre chende substituierte Aryloxy- bzw. Arylthiocyanessig säuren decaboxyliert
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Phenole bzw.
Thiophenole der allgemeinen Formel II, nämlich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-2-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu ran-3-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzethiophen-3-ol, das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Te trahydro-dibenzothiophen-3-thiol können nach verschiedenen Methoden erhalten werden.
Beispielsweise lässt sich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in einfa cher Weise darstellen, indem man l-Morpholino-cyclohexen-(l) und p-Benzochinon bei Raumtemperatur in Methylenchlorid umsetzt und das zunächst erhaltene 5a,6,7,8,9, 9a-Hexahydro-Sa-morpholino-dibenzofuran- durch Kochen in wässriger Salzsäure zum 6,7,8,9-Tetrahydro - dibenzofuran - 2 - ol und Morpholin-hydrochlorid spaltet. [Vgl. G. Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 6,7,8,9- -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols, die gleichzeitig die Herstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ols einschliesst, besteht darin, dass man 2-Chlor-cyclohexanon bzw. 2-Bromeyclohexanon mit einem Alkalimetallsalz des Hydrochinon-monomethyläthers bzw. Resorcinmonomethyläthers umsetzt und das zunächst erhaltene 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon bzw. das 2-(3 -Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon anschliessend in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Phosphorsäure oder Schwefelsäure, in das 2-Methoxy-6,7,8.9-tetrahydro- bzw. das 3-Methoxy-6.7,8,9-tetrahydro-diben- zofuran überführt und anschliessend die Methylgruppe abspaltet. Die Abspaltung der Methylgruppe kann z.B.
durch I(ochen der Substanzen in einer Mischung von konz. Bromwasserstoffsäure und Eisessig oder durch Erhitzen mit Pyridin-hydrochlorid vorgenommen werden.
Das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sowie das 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol können in einfacher Weise ausgehend von den entsprechenden 2bzw. 3-Hydroxyverbìndungen erhalten werden, indem man diese mit einem N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäure- chlorid umsetzt, und die in 2- bzw. 3-Stellung vorliegende N,N-Dialkvl-thiocarbamoyloxygruppe zur N,N -Dialkyl-carbamoylthiogruppe umlagert und anschliessend hydrolysiert. Die Umlagerung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erhitzen der Substanzen auf Temperaturen von 250-300 vorgenommen. '[Vgl. auch M. S.
Newman und H. A. Karnes J. Org. Chem. 31, 39803984 (1966)].
Zur Darstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ols und des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -3-ols setzt man beispielsweise 2-Chlor- bzw. 2-Brom -cyclohexanon mit einem Alkalisalz des 4-Methoxy- bzw.
,3-Methoxy-thiophenols zum 2-(4-Methoxy-phenylthio) -cyclohexanon bzw. 2-(3 -Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon um und führt diese Verbindungen durch anschliessenden Ringschluss mit Phosphorsäure und Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid in das 6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzothiophen-2- bzw. -3-ol über. Aus diesen Verbindungen können schliesslich das 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-thiophen-3-thiol wieder durch Umsetzung mit N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäurechlorid, Umlagerung der in 2- bzw. 3-Stellung vorliegenden N,N-Dialkyl-thiocarbamoyloxygruppe in die N,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe und anschliessende Hydrolyse erhalten werden.
[Vgl. M. S. Newman und H. S. Karnes, J. Org. Chem. 31, 3980-3984 (1966)].
Die von der allgemeinen formel II mitumfassten, als Ausgangsstoffe benötigten Phenole und Thiophenole der allgemeinen Formel IIa und IIb
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in welchen X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sind bisher nicht bekannt geworden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-'Bromalkan- säureester, -amide und -nitrile können in analoger Weise wie der 2-Brompropionsäureäthylester [vgl. Ann. 197, 13 (1879)] dargestellt werden. Eine andere Methode besteht in der allgemein bekannten isc-Bromierung von Alkansäuren und anschliessende Überführung dieser Säuren in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Ester Amide und Nitrile.
Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Aceton Wasser. Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalinnetallsalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5 - 10 mg/ kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z.B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit tFüllstof- fen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetadisulfit (NaXO) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeignete Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der Ausdruck mMol bedeutet Millimol = 0,001 Mol. Bei der Benennung der hergestellten Verbindungen werden Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Bezeichnungen wie sek.-, tertiär- oder iso-Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Bezeichnungen, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel I
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 6,2 g (18 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy)-heptansäure-äthylester in einer Lösung von 2,02 g (36 mMol) Kaliumhydroxid von 60 ml Methanol und 6 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Äther und äthert aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Man erhält die rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure als farbloses Öl. Aus wässerigem Methanol kristallisiert reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure vom Smp.
123 - 1240.
Analog und in gleicher Beschaffenheit erhält man die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure aus dem 2-(6,7.8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäuremethyl-bzw.-propylester.
Analog erhält man aus 4,6 g (16 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-propionsäure-äthylester die 2 (6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzofuran-2-yloxy)-propionsäure, Smp. 128-129 (aus Methanol-Wasser); aus 1,25 g (4 mMol) 246,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester die 2-f6,7,8,9- -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-methyl-propionsäu- re, Smp. 136,5-138 (aus Methanol-Wasser):
aus 4,0 g (13 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-pentansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-pentansäure, Smp. 98-100 (aus Pentan); aus 3,0 g (9 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-isoheptansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-isoheptansäure, Smp. 66 bis 69 (aus Hexan); aus 11,6 g (35 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-2-yloxy)-octansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure, Smp. 99-100 (aus Hexan);
aus 2,3 g (6 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran- -2-yloxy)-decansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-yloxy)-decansäure, Smp. 70-71 (aus Hexan); aus 4,0 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecansäure, Smp. 65 bis 660 (aus Pentan); aus 2,5 g (6 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-tetradecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-tetradecansäure, Smp. 52.5 bis 550 (aus Hexan);
aus 2,8 g (6 mMol) 2 < 6,7,8,9-TetrahydroSdibenzofuran- -2-yloxy)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-debenzofuran-2-yloxy)-hexadecansäure, Smp. 55 bis 560 (aus Hexan); aus 1,0 g (3 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-cyclopentanessigsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-cyclopentanessigsäure, Smp. 103-1040 (aus Hexan); aus 1,7 g (5 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-cyclohexanessigsäure-äthylester die 2-f6,7,8,9- -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-cyclohexanessigsäure, Smp. 133-1340 (aus Methanol-Wasser);
aus 1,51 g (5 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-buttersäure-athylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzpfiran-2-yloxy)-buttersäure, Smp. 95,5-97 .
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ester wurden auf folgende Weise hergestellt: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 4,0 g (21,0 mMol) 6.7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 0.48 g (21,0 mMol) Natrium in 50 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6.7,8,9- -tetrahydro-dibenzofuran-2-olats tropft man unter Rühren 4,98 g (21,0 mMol) 2-Brom-heptansäure-äthylester und kocht 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man ein hellgelbes Öl erhält.
Den rohen 2- (6.7,8.9-Tetrahydrc-dibenzofuran.2-yloxy)-hep- tansäure-äthylester, der noch mit 6,7,8.9-Tetrahydro-di- benzofuran-2-ol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Neutrales Kieselgel 0,05 - 0.2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-heptansäure-äthylester, ein leicht gelbstichiges Öl,nD23 : 1,5248.
Analog erhält man: aus 4,0 g (21,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 3,8 g (21,0 mMol) 2-Brom-propionsäureäthyl- ester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5408; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 1,95 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester, nD23 : 1,5361; aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 4,18 g (20,0 mMol) 2-Brom-pentansäure-äthyl- ester den - 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)- -pentansäure-äthylester, nD20 :
1,5324; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,23 g (10,0 mMol) 2-Brom-heptansäure-methylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure-methylester, nD20: 1,5320; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,6 g (10,0 mMol) 2-Brom-heptansäure-propylester de 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptansäure-propylester, nD20 : 1,5220; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,37 g (10,0 mMol) 2-Brom-isoheptansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-isoheptansäure-äthylester, nD20 :
1,5241: aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 5,02 g (20,0 mMol) 2-Brom-octansäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-oG tansäure-äthylester, nD20 : 1,5219; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,79 g (10,0 mMol) 2-Brom-decansäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)- -decansäure-äthylester, nD20 : 1,5262; aus 3,0 g (16,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 4,91 g (16,0 mMol) 2-Brom-dodecansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecansäure-äthylester, nD22 :
1,5133; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 3,35 g (10,0 mMol) 2-Brom-tetradecansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl- oxy)-tetradecansäure-äthylester, n' > 20': 1,5098; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 3,63 g (10,0 mMol) 2-Brom-hexadecansäure- -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-hexadecansäure-äthylester, nD20 : 1,5062; aus 1,88 g (10.0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,35 g (10,0 mMol) α-Brom-cycolpentanessig- säure-äthylester den α-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-cyclopentanessigsäure-äthylester, nD20 :
1,5423; aus 1,88 g (10.0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 2,49 g (10,0 mMol) α-Brom-cyclohexanessig- säure-äthylester den α(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-cyclohexanessigsäure-äthylester, nD20 : 1,5422; aus 1,88 g (10.0 mMol) 6,7.8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 1,95 g (10,0 mMol) 2-Brom-buttersäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -buttersäure-äthylester, nD30 : 1,5372.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol kann folgendermassen hergestellt werden: b) in einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 36,7 g (0.25 Mol) des Natriumsalzes des Hydrochinon-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 46,6 g (0,264 Mol) 2 -Brom-cyclohexanon in 130 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 500 steigt.
Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Hy- drochinon-monomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 700 ml Äther auf und wäscht die ätherische Lösung viermal mit insgesamt 200 ml 15%iger Kalilauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält so das 2-(4 -Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Nadeln vom Smp. 77-790.
c) In einem Rundkolben mit Rührer werden 4,0 g (18,0 mMol) 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 40 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2¸ Stunden auf 105 erhitzt wird. Dabei wechselt die Farbe der Lösung von grün nach rotbraun, und es scheidet sich gleichzeitig ein fast farbloses öl ab. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit insgesamt 200 ml Äther.
Man wäscht die ätherische Lösung mit ln Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält das 2-Methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran als braunes öl, das zweimal im Kugelrohr bei 0,005 Torr zwischen 80- 1000 destilliert wird. Das so erhaltene, reine 2-Methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran ist ein tarbloses Öl, nD20 : 1,5783.
d) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 3,0 g (14,85 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 2 3/4 Stunden unter Rühren mit 20,0 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktioiisgemisch auf eine Mischung von 200 g Eis und 100 ml In Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt.
Das in weissen Kristallen ausfallende 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzofuran-2-ol wird abgenutscht und solange mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol als weisses Pulver, Smp. 106-107 .
Beispiel 2
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 5,7 g (16 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -yloxy)-octansäure-äthylester in einer Lösung von 2,0 g (35 mMol) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Äther und äthert aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet u. erneut eingedampft, wobei die rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yl- oxy)-octansäure als gelbes öl zurückbleibt. Nach zweimaliger Kristallisation aus Hexan erhält man reine 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 75-790.
Analog erhält man: aus 3,1 g (10,7 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-propionsäure, Smp. 144 (aus Benzol-Hexan); aus 2,1 g (7 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-buttersäure-äthylester die 2 - (6,7,8,9' - Tetrahy- dro-dibenzofuran-3-yloxy)-buttersäure, Smp. 106 - 1070 (aus Hexan); aus 2,4 g (8 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahdro-dibenzofuran-3-yloxy)-2-methyl-propionsäure, Smp. 78-80 (aus Hexan); aus 3,9 g (11,3 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-isoheptansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetranhdro-dibenzofuran-3-yloxy)-isoheptansäure, Smp. 104 bis 1050 (aus Hexan);
aus 6,0 g (14,5 mMol) 2)(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-dodecansäure, Smp. 87 bis 87,50 (aus Hexan); aus 5,6 g (12,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Te- trahydro - dibenzofuran - 3 - yloxy)-hexadecansäure, Smp.
77,5 - 78,50 (aus Methanol-Wasser); aus 2,8 g (7,8 mMol) a-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-cyclohexanessigsäure-äthylester die a-(6,7,- 8,9-Tetrahydro -dibenzofuran - 3 - yloxy)-cyclohexanessigsäure, Smp. 118-120 (aus Hexan).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können auf folgende Weise hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol zu einer Lösung v. 0,46 g (20,0 mMol) Natrium in 80 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7.8,9 -tetrahydro-dibenzofuran-3-olats tropft man unter Rühren 5,02 g (20,0 mMol) 2-Brom-octansäure-äthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss, Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Man trennt die Ätherphase ab und dampft sie nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat im Vakuum ein, wobei man ein hellgelbes öl erhält.
Den rohen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure-äthylester, der noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Neutra les'Kieselgel 0,05-0,2 mm Merdk, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten tester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man den reinen 2 -(6,7,8,9 - Tetrahydro - dibenzofuran-3-yloxy) - octansäure -äthylester, ein leicht gelbstichiges öl, nD20 : 1,5233.
Analog erhält man: aus 2,82 g (15,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 2,8 g (15,0 mMol) 2-Brom-propiopionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5426; aus 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 1,95 g (10,0 mMol) 2-Brom-buttersäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -buttersäure-äthylester, nD20 :
1,5376; aus 2,82 g (15,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 2,92 g (15,0 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester, nD20o 1,5366; aus 2,82 g (15,0 mMol) 6,7,3,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 3.56 g 2-Brom-isoheptansäure-äthylester den 2 - (6,7,8 - Tetrahydro-dibenzofuran-3 -yloxy) - isoheptansäure-äthyiester, nD20 : 1,5260; aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 6,14 g (20,0 mMol) 2-Brom-dodecansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-dodecansäure-äthylester, nD20 :
1,5155; aus 2,82 g (15,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 5,45 g (15,0 mMol) 2-Brom-hexadecansäure -äthylester den 2-(6,7.8,9-Tetrahydro-di'benzofuran-3-yl oxy)-hexadecansäure-äthylester, nD20 : 1,5075; aus 3,76 g (20,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 4,99 g (20,0 mMol) cc-Brom-cyclohexanessig- säure-äthylester den α-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-yloxy)-cyclohexanessigsäure-äthylester, nD20 : 1,5445.
Das als Ausgangsstoff verwendete 6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzofuran-3-ol kann folgendermassen hergestellt werden: b) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 300,0 g (2,05 Mol) des Natriumsalzes des Resorcin-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 382,0 g (2,16 Mol) 2 -Brom-cyclohexanon in 825 ml absolutem Toluol einpe tragen, wobei die Temperatur von 250 auf 600 steigt.
Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2'Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Resorcinmonomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die Ätherphase ab und wäscht diese viermal mit insgesamt 2,0 Liter 15%iger Kalilauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält so das rohe 2 3-Methoxy-phen- oxy)-cyclohexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus ÄtherSHexan erhält man das reine 2 -(3 -Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 72,5-730. Die nicht kristallisierenden Mutterlaugen können ebenfalls nach c) weiterverarbeitet werden.
c) In einem Rundkolben mit Rührer werden 134,0 g (0,61 Mol) 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 1340 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit In Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält ein Gemisch von 3- und 1-Methoxy-6,7,3,9-tetra- hydro-dibenzofuran in Form eines braunen Öls, das bei 0,005 Torr zwischen 99 - 1080 destilliert wird.
Auf diese Weise erhält man ein farbloses öl, das ausser 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran laut NMR-Spektrum ca. 8% 1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran enthält und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
d) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 129.1 g (0,64 Mol) eines nach b) erhaltenen Gemisches aus 3- und 1-Meth oxy-6,7,8,9-tetrahydroaibenzofuran 2 y4 Stunden unter Rühren mit 401,1 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 800 g Eis und 400 ml ln Salzsäure gegossen und noch y2 Stunde gerührt. Das ausgefallene Öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingeengt, wobei unter Kühlung das rohe 6.7,8,9 -Tetrahyd rodibenzofuran-3-ol kristallisiert. Man saugt es ab und kristallisiert es noch zweimal aus Äther-Benzin.
Man erhält so reines 6,7,3,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol in Form hellgelber Kristalle vom Smp. 105 bis 1060, während das 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-l-ol in den Mutterlaugen verblei'bt.
Beispiel 3
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 1,4 g (3,73 mMol) 2-(6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-ylthio)-octansäure-äthylester in einer Lösung von 0,414 g (7,4 mMol) Kaliumhydroxid in 20 ml Methanol und 1 ml Wasser 5 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther, säuert die wässerige Phase mit 2n 'Salzsäure an und äthert sie aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft.
Man erhält rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure als farbloses Ö1. Aus Hexan kristallisiert die reine 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-otansäure in IForm weisser Kristalle vom Smp. 92-930.
Analog erhält man: aus 1,6 g (5,2 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-propionsäure, Smp. 950 (aus Hexan); aus 2,7 g (8,47 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-2-methyl-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 2- ylthio) -2 - methyl-propionsäure, Smp. 146-1470 (aus Äther-Hexan); aus 2,1 g (5,8 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-2-ylthio)-isoheptansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro - dibenzofuran - 2 - ylthio) - isoheptansäure, Smp.
71,5 - 730 (aus Hexan); aus 0,8 g (1,645 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-ylthio)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-hexadecansäure, Smp.
72 - 740 (aus Pentan).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können auf folgende Weise hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 1,0 g (4,9 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol zu einer Lösung von 0,112 g (4,9 mMol) Natrium in 10 ml abs. Äthanol unter tStick- stoff.
Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzofuran-2-thiolats tropft man unter Rühren 1,23 g (4,9 mMol) 2-Brom-octansäureäthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss, wobei ständig Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man ein gelbes öl erhält. Den rohen 2 - (6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octansäure- -äthylester, der noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Neutrales Kieselgel 0,05 - 0.2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol).
Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-ylthio)-octansäure-äthylester, ein farbloses öl, nu20": 1,5465.
Analog erhält man: aus 1,43 g (7,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,27 g (7,0 mMol) 2-Brom-propionsäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofaran-2-y1- thio)-propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5699; aus 2,0 g (9,78 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,92 g (9,78 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo furan-2-ylthio) -2- methyl-propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5663; aus 1,43 g (7,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,66 g (7,0 mMol) 2-Brom-isoheptansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl thio)-isoheptansäure-äthylester, nD20 :
1,5503; aus 0,7 g (3,42 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 1,24 g (3,42 mMol) 2-Brom-hexadecansäu- re-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ylthio)-hexadecansäure-äthylester, nD30,:l,S24S.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: b) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid- Trockenrohr, Thermometer und Gaseinleitungsrohr fügt man in kleinen Portionen 0,48 g (10,0 mMol) 50'50ige Natriumhydriddispersion zu einer Lösung von 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzofuran-2-ol in 10 ml'Dimethylformamid unter Stickstoff. Nach 1/2 Stunde ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird nun auf 100 abgekühlt und dann 1,65 g (13,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid auf einmal zugegeben.
Dabei steigt die Temperatur sofort auf 180 an. Anschliessend wird noch eine Stunde auf 800 unter Rühren erhitzt, wobei in der nun hellbraun gefärbten Lösung Natriumchlorid ausfällt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende braune öl zwischen Äther und Wasser verteilt. Man wäscht die Ätherphase mehrmals mit kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei der rohe Dimethylthiocarb aminsäure-O-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) - ester als gelbbraunes öl zurückbleibt, das durch Säulenchro- matographie '[Kieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)1 gereinigt wird.
Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus wässrigem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält so den reinen Dimethylthiocarbaminsäure - O - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 129 - 1310.
c) In einem mit Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 9,6 g (35 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9 - tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)-ester 3 t/2 Stunden bei 280- 2950 unter Stickstoff und Rühren erhitzt. Das so entstandene dunkelbraune Öl kann direkt nach c) weiterverarbeitet werden. Gewünschtenfalls reinigt man es durch Säulenchromatographie 'CKieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)1. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man den reinen Dimethylthiocarbaminsäure-s-(6.7.8,9-tetra- hydro-dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 73 - 74 .
d) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungs rohr wird eine Lösung von 3,0 g (11,0 mMol) Dime thylthiocarbarninsäure - S - (6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofu- ran-2-yl)-ester (Rohprodukt) in 18,8 ml 10%iger Natronlauge und 60 ml Methanol 3 · Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der ätherischen Lösung mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen über Magnesiumsulfat wird erneut eingedampft. Man erhält das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro dibenzofuran-2-thiol als gelbes öl, das durch Säulenchromatographie Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lö sungsmittel Benzol-Essigester (9: 111 gereinigt wird.
Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 44,5 - 460.
Beispiel 4
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 6,35 g (17 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio)-octansäure-äthylester in einer Lösung von 2,6 g (46 mMol) Kaliumhydroxid in 60 ml Methanol und 6 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, suspendiert den öligen Rückstand in Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und äthert mehrmals aus. Die Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Durch Kristallisation des öligen Rückstandes aus Hexan erhält man 2{6,7,8,9-Tetrahydro-di- benzofuran-3-ylthio)-octansäure in Form weisser Kristalle vom Smp. 62 - 630.
Analog erhält man: aus 2,1 g (6,9 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Te trahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-propionsäure, Smp. 133 bis 1340 (aus Methanol-Wasser); aus 5,45 g (12,7 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di'benzo- furan-3-ylthio)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-dodecansäure, Smp. 73,5 74,50 (aus Hexan); aus 3,6 g (7,4 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Te trahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-hexadecansÅaure, Smp. 69 bis 700 (aus Methanol).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können auf folgende Weise hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 4,08 g (20 mMol) 6,7,8.9-Te- trahydro-dibenzofuran-3-thiol zu einer Lösung von 0,46 g (20 mMol) Natrium in 100 ml abs. Äthanol unter Stickstoff.
Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8,9-te trahydro-dibenzofuran-3-thiolats tropft man unter Rühren 5,02 g (20 mMol) 2-Brom-octansäure-äthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss, wobei ständig Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein. Den erhaltenen, rohen (6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure-äthylester, der noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Neutrales Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol.
Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man den reinen 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 3- ylthio) - octansäure-äthylester, ein gelbstichiges Öl, nD20 : 1,5517.
Analog erhält man aus 2,04 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 1,81 g (10,0 mMol) 2-Brom-propionsäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yl- thio)-propionsäure-äthylester, nD20 : 1,5768; aus 3,06 g (15 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-thiol und 4,6 g (15 mMol) 2-Brom-dodecansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-dodecansäure-äthylester, nD20 : 1,5392; aus 1,7 g (8,35 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 3,03 g (8,35 mMol) 2-Brom-hexadecansäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio)-hexadecansäure-äthylester, nD20 :
1,5296;
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzofuran-3-thiol kann wie folgt hergestellt werden: b) Analog Beispiel 3 b) erhält man aus 22,6 g (0,12 Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 19,8 g (O,16 Mol) Dimethylthiocarbaminsäure- chlorid den Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,8,9-tetra hfflro-diberlzofuran-3-yl)-ester, Smp. 158 - 1590 (aus Essigester).
c) Analog Beispiel 3 c) erhält man aus 19,0 g (69,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 102-1030 (aus Äthanol-Wasser).
d) Analog Beispiel 3 d) erhält man aus 11,75 g (42,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester das 6,7.8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, Smp. 73-74 (aus Methanol-Wasser).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,1 g (5,607 mMol) 2-(6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) - octansäure-äthylX ester in 25 ml Methanol gibt man eine Lösung von 0,65 g (9.96 mMol) Kaliumhydroxid (86So) in 5 ml Wasser. Man kocht das Gemisch 1 · Stunden unter Rückfluss und dampft es im Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen verdünnter Salzsäure und Äther verteilt. Die mit Wasser neutral gewaschene Ätherphase trocknet man über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methylenchlorid-Hexan erhält man die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure, Smp.
90.910.
Analog erhält man: aus 1.92 g (4,46 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-dodecansäure, Smp. 74 .760 (aus Methylenchlorid-Hexan); aus 2,56 g (8,42 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-propionsäure.
Smp. 156 - 1570 (aus Methylenchlorid-Hexan); aus 1.76 g (5,53 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo thiophen-2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro -dibenzothiophen-2-yloxy) -2-methyl -propionsäure, Smp. 121 - 122 (aus Methylenchlorid Hexan), aus 1,80 g (5,42 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-yloxy)-3-methyl-buttersäure-äthylester die 2 -(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-3-methyl -buttersäure, Smp. 91 - 93 (aus Methylenchlorid-He- xan); aus 1,94 g (3,99 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,
8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-hexadecansäure, Smp. 89 - 91 (aus (Methanol).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können auf folgende Weise hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 0,23 g (10,0 mMol) Natrium in 23 ml abs. Äthanol fügt man 2.043 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol. Unter Einleiten von Stickstoff versetzt man die Lösung tropfenweise mit 2,51 g (10,0 mMol) 2-Brom-octansäure-äthylester und erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Den mit Wasser neutral gewaschenen Atherextrakt trocknet man über Natriumsulfat und dampft ihn am Vakuum ein. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merzk. Elution mit Benzol.
Man ethält den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-debenzothiophen-2-yloxy)-octansäure-äthylester in Form eines farblosen Öls, nD20o 1,5498. 'EMit Benzol-Essigester (9: 1) wird noch wenig Ausgangsphenol eluiert].
Analog erhält man: aus 1,40 g (6,85 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ol und 2,12 g (6,85 mMol) 2-Brom-dodecansäure- äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2 -yloxy)-dodecansäure-äthylester, nD20 : 1,5323, aus 2,50 g (12.24 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio phen-2-ol und 4,45 g (l2,2 mMol) 2-Brom-hexadecansäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-hexadecansäure-äthylester, nD20 :
1,5271; aus 2,50 g (12,24 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ol und 2,21 g (12,2 mMol) 2-Brom-propionsäure- -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2 -yloxy)-propionsäure-äthylester, Smp. 71 - 72 (aus He- Dann:
: aus 2,50 gl(l2,24 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ol und 2,38 g (12,2 mMol) 2-Brom-2-methyl- -propionsäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester, Smp. 62 - 63,5 (aus Hexan); aus 2.50 g (12.24 mMol) 6 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ol und 2,56 g (12,2 mMol) 2-Brom-3-methyl -buttersäure-äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-3-methyl-buttersäure-äthylester, Smp. 59 - 60 (aus Hexan).
lDas als Ausgangsmaterial venvendete 6,7,8,9-Tetra- hydro-dibenzothiophen-2-ol kann wie folgt hergestellt werden: b) 12 g (50,78 mMol) 2-(p-Methoxy-phenylthio)-cy- clohexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 120 ml konz. Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 85 und rührt es bei dieser Temperatur während 14 Stunden.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Bis gegossen und mit Äther extrahiert. I)ie vereinigten Atherphasen werden mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft. iDie Reinigung des kristallin anfallenden Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05 -0,2 mm, Merok, Elutionsmittel Benzol Hexan (3: 2).
Man erhält so reines 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen, Smp. 85 (aus Hexan).
c) 3,5 g (16,03 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen werden mit 28 g (0,24 Mol) geschmolzenem Pyridinhydrochlorid versetzt. Das sich unter Stickstoff hefindende Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei 160- 165 und verteilt es nach dem Abkühlen zwischen 2n Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das kristallin anfallende Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,02^û,5 mlm, Merck. [Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (9:1)3.
lDie das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. I)as erhaltene 6,7,8,9-Tetrahydro-diben.
zothiophen-2-ol schmilzt bei 113 - 114 .
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 erhält man: aus 3,10 g (8,28 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-yloxy)-octansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure, Smp. 106 107 (Hexan); aus 3,04 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-propionsäure-äthylester, die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy) -propionsäure, Smp. 146 - 147 (Hexan); aus 2,43 g (5,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-hexadecansäure, Smp. 71 - 72 (Hexan);
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können wie folgt hergestellt werden: a) Analog Beispiel 5a) erhält man:
aus 4,08 g (200 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 5,02 g (20,0 mMol) 2-Brom-octansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-octansäure-äthylester, nD20 : 1,5482; aus 2,04 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-3-ol und 1.81 g (10,0 mMol) 2-Brom-propionsäure- -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-propionsäure-äthylester, Smp. 41-43 (aus Hexan);
aus 1.02 g (5*0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio phen-3-ol und 1,82 g (5,0 mMoV 2-Brom-hexadecan- säure-äthylester den 2-(6,7,8s9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-3-yloxy)-hexadecansäure-äthylester, Smp. 34- 37 (aus Hexan).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzothiophen-3-ol wird wie folgt hergestellt: b) Zu einer Lösung von 23,0 g (1,0 Mol) Natrium in 700 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren und Ein leiten von Stickstoff 140,2 g (1,0 Mol) m-Methoxy-thio phenol. Im Verlaufe von 15 Minuten werden danx 177,0 g (1,0 Mol) 2-Brom-cyclohexanon zugetropft, wo bei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Man kocht es anschliessend noch 1 1ei Stunden unter Rückfluss. Das Äthanol wird anschliessend im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt.
Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt im Hochvakuum fraktioniert (20 cm Vigreux-Kolonne). Man erhält das 2-(m -Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon vom Kp. 146- 1470/ 0.15 Torr. in Form eines gelb gefärbten Öls nD: 1,5786; c) 118,5 g (0,5 Mol) 2-(m-Methoxy-phenylthio)-cyclohexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 1200 ml konzentrierter Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 1050 und rührt es 5 Stunden bei dieser Temperatur.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel fMerck, 0,05 bis 0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (1:3)]. Man erhält das 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen vom Smp. 46 - 46,50 (aus Methanol).
Als Nebenprodukt wird noch l-Methoxy-6,7,8,9-te- trahydro-dibenzothiophen, Smp. 57 - 580 (aus Methanol) isoliert.
d) 54,57 g (0,25 Mol) 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer Schmelze von 150 g (0,77 Mol) frisch destilliertem Pyridin-hydrochlorid gegeben. Man erhitzt das Gemisch 1,25 Stunden auf 2200 und trägt dann die Schmelze in ein Gemisch von 400 ml 2n'Salz- säure und 200 g Eis ein. Das nach Extraktion mit Äther Methylenchlorid (3 :1) und Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum resultierende kristalline Rohprodukt wird über Kieselgel IMerck, 0,05 - 0,2 mm, Elution mit Benzol-Äthylacetat (9:1)] filtriert und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol vom Smp. 117 bis 1180 (aus Methanol).
Beispiel 7
1,0 g (3,12 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di'benzothio- phen-2-ylthio)-propionsäure-äthylester werden in 20 ml Methanol gelöst, mit 0,75 g Kaliumhydroxid und 2 ml Wasser versetzt und unter Einleiten von Stickstoff 1 · Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Äther. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die dabei anfallende rohe Säure wird aus Methvlenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält die 2- (6,7 8s9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-propion- säure. Smp. 106 - 1070.
Analog erhält man: aus 2,15 g (5.51 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octansäure, Smp.
91 - 920 (Hexan); sus 1.65 g (3,70 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-ylthio)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-dodecansäure, Smp. 57 - 580 (Hexan); aus 1,92 g (3,83 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-hexadecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro -dibenzothiophen-2-ylthio)-hexadecansäu- re vom Smp. 68 - 700 (Hexan); aus 1,20 g (3,07 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäure-äthylester die 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäure als öl, nD20 : 1,5848;
aus 3,20 g (7,17 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo thiophen-3-ylthio)-dodecansäure-äthylester die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydroaibenzothiophen -3 -ylthio) - dodecansäure als ö1, 20 1,5718.
Die Reinigung der beiden letztgenannten, nicht kristallisierenden Säuren kann durch Chromatographie an Kieselgel Merck 0,05 - 0,2 mm unter Elution mit Benzol und Benzol-Eisessig (49:1) erfolgen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 0,11 g (4,78 mMol) Natrium in 20 ml abs. Äthanol fügt man 1,0 g (4,54 mMol) 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden zu dieser Lösung rasch 0,86 g (4,78 mMol) 2-Brom-propionsäure-äthylester zugetropft. Man kocht das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt.
Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man im Vakuum ein und reinigt das zurückgebliebene, gelb gefärbte öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merck, Elution mit Benzol-Hexan (2:1). Man erhält den 2-(6.7,8,9-Tetrahydro-dibvnzo thiophen-2-ylthio)- propionsäure-äthylester in Form eines farblosen Öls, und20": 1,6023.
Analog erhält man: aus 1,40 g (6,36 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,64 g (6,53 mMol) 2-Brom-octansäure -äthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- -ylthio)-octansäure-äthylester, nD20": 1,5728; aus 1,0 g (4,54 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,47 g (4,80 mMol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester den 2-(6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ylthio)-dodecansäure-äthylester, nD20 : 1,5561; aus 1,0 g (4,54 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,73 g (4,78 mMol) 2-Brom-hexadecansäure-äthylester den 2-(6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ylthio)-hexadecansäure-äthylester, nD201:
1,5439, aus 1,30 g (5,90 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 1,48 g (5,90 mMol) 2-Brom-octansäure -äthylester 2-(6,7,8,9- Tetrahydro- dibenzothiophen-3-yl- thio)-octansäure-äthylester, nD20 : 1,5754; aus 2,20 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 3,07 g (10,0 mMol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester 3.70 g 2-(6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-3-ylthio)-dodecansäure-äthylester, nD20 : 1,5594.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6.7.8,9-Tetra- hydrodibenzothiophen-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: b) Zu der auf ca. 5 gekühlten Lösung von 10,0 g (49,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml abs. Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff portionsweise 2,35 g (49,0 mMol) 50S0ige Natriumhydriddispersion. Nach · Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 800 ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Nun werden bei 5 - 100 8,07 g (65,4 mMol) Dimethylthiocarbamidsäurechlorid in 10 ml abs. Dimethylformamid innerhalb ca. 2 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 800 gerührt.
Nach dem Abkühlen dampft man es im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn gründlich mit Äther und Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merck, Elution mit Benzol-Essigester (9 1) gereinigt.
Man erhält den Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,- 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp. 154 bis 1550 (Methanol oderEssigester).
c) In einer Stickstoffatmosphäre werden 9,0 g (30,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen-2-yl)-ester bei 2500 zum Schmelzen gebracht und anschliessend 3 Minuten bei 3500 erhitzt.
Nach dem Abkühlen (mittels Luftstrom) reinigt man den gelb gefärbten Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merck [Elution mit Benzol-Essigester (19: I)J. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den Dimethyl thiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen- -2-yl)-ester vom Smp. 98 - 990 (aus Methanol).
d) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 5,1 g (17,5 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester in 100 ml Methanol und 80 ml 1001,iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit ln Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an'Kieselgel, Merck, Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (19: 1). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol v.
Smp. 64 - 650.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol kann analog zu der im Beispiel 7b), c) und d) beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden: e) Analog Beispiel 7b) erhält man aus 16,0 g (78,3 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 12,95 g (104,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,8,9-tetrahydro-di- benzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 139,5 - 1400 (aus Methanol).
f) Analog Beispiel 7c), jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 2600 und einer Reaktionsdauer von 5 Stunden, erhält man aus 12,10 g (41,5 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure - O - (6,7,8,9- tetrahydro - dibenzothiophen-3-yl)-ester den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,- 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 98 bis 990 (aus Methanol).
g) Analog Beispiel 7d) erhält man aus 8,74 g (30,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-f6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen-3 -yl)-ester das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol vom Smp. 36- 36,50 (aus Hexan).
Beispiel 8
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 3,15 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy)-heptansäureamid in einer Lösung von 3 g (50 mMol) Kaliumhydroxid in 70 ml Äthanol und 7 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert, das Äthanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende, wässerige Phase ausgeäthert und die Ätherlösung zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man die Ätherphase ein. Die zurückbleibende, rohe 2-(6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure wird zweimal aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Smp. der reinen Säure 123 - 1240.
Analog erhält man: aus 3,28 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäureamid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure vom 'Smp. 99 - 1000 (aus Hexan); aus 3,44 g 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio)- -octansäureamid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-ylthio)-octansäure vom Smp. 62- 630 (aus Hexan).
Die als Ausgangsstoffe benötigten Amide können wie folgt hergestellt werden:
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 4,0 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 0,48 g (21 mMol) Natrium in 50 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzofuran-2-olats tropft man unter Rühren eine Lösung von 3,43 g (21 mMol) 2-C:hlor-heptan- säureamid in 50 ml abs. Äthanol und kocht 6 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol.
Man erhält so reines 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl- oxy)-heptansäureamid vom Smp. 145-1460.
Analog erhält man: aus 4,0 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol und 3,72g (21 mMol) 2-Chlor-octansäureamid das 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure amid vom Smp. 130 - 1310 (aus Äthanol-Wasser); aus 4,34 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 3,72 g (21 mMol) 2-Chlor-octansäureamid das 2 - (6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octan- säureamid vom Smp. 107,5 - 1090 (aus Äthanol-Wasser).
Beispiel 9
1,60 g (4,60 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-heptansäureamid werden in 40 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 2,3 g (41 mMol) Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 45 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach Abdampfen des Äthanols im Vakuum verteilt man den Rückstand zwischen In Salzsäure und Äther. Die abgetrennte, mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase wird eingedampft und das Rohprodukt aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro.dibenzothiophen-2-ylthio)-hep- tansäure vom Smp. 1010.
Analog erhält man: aus 1,38 g (4,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-yloxy)-octansäureamid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure vom Smp. 90-910 (aus Hexan); aus 1,38 g (4,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäureamid die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure vom Smp.
106 - 1070 (aus Hexan).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amide werden analog Beispiel 8a) hergestellt. So erhält man: aus 4,68 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothib phen-2-thiol und 3,43 g (21 mMol) 2-Chlor-heptansäureamid das 2-(6.7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl- thio)-heptansäureamid vom Smp. 150- 150,5 (aus Methanol); aus 4,34 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol und 3,72 g (21 mMol) 2-Chlor-octansäure- amid das 2-(6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- yloxy)- -octansäureamid vom Smp. 142 - 1430 (aus Aceton Hexan); aus 4.34 g (21 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol und 3,72 g (21 mMol) 2-Chlor-octansäureamid das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl- oxy)-octansäureamid v.
Smp. 116-1170 (aus Methanol).
Beispiel 10
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer werden 2,4 g (7 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodiben- zofuraa-2-yloxy)-octansäureamid in einer Mischung aus 30 ml 6n Salzsäure und 50 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der verbleibende Rückstand in Äther aufgenommen. Man wäscht die ätherische Lösung zuerst mit Wasser, extrahiert dann mit 2n Natronlauge, trennt den alkalischen Extrakt ab und wäscht ihn mit Äther.
Anschliessend wird die alkalische Lösung mit konz.
Salzsäure angesäuert (pH = 1) und das dabei ausfallende Öl in Äther aufgenommen. Die so erhaltene ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di benzofuran-2-yloxy)-octansäure als gelbes öl erhält.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan erhält man die reine Säure in Form weisser Kristalle vom Smp. 99 - 1000.
Beispiel 11
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 0,3 g (1 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl- oxy)-heptansäurenitril in einer Lösung von 0,3 g (5 mMol) Kaliumhvdroxid in 20 ml Äthanol u. 2 ml Wasser 20 Stdn. unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 2n'Salzsäure angesäuert, das Äthanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende, wässerige Phase ausgeäthert und die Ätherlösung zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man die Ätherphase ein. Die zurückbleibende, rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)-heptansäure wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert. wobei man die reine Säure vom Smp. 123 bis 1240 erhält.
Analog erhält man: aus 3,12 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure vom Smp. 99 - 1000 (aus Hexan); aus 3,12 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure vom Smp. 78 bis 790 (aus Hexan); aus 3,28 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäurenitril die 246,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure vom Smp. 86,5 - 880 (aus Hexan); aus 3,28 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure vom Smp. 62 - 63 (aus Hexan).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-yloxy)- heptansäurenitril kann wie folgt hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kallumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 3,76 g (20 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 0,46 g (20 mMol) Natrium in 30 ml abs. Äthanol unter Stickstoff.
Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8.9-tetra hydro-dibenzofuran-2-olats tropft man unter Rühren 3,8 g (20 mMol) 2-Brom-heptansäurenitril und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 6,0 g eines braunen Öls erhält. Das rohe 2-(6,7,8.9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäurenitril, das hauptsächlich noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (neutrales Kieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol). Die das gewünschte Nitril enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man das reine 2 (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)- -heptansäurenitril, ein gelbes öl, nD20 : 1,5395.
Analog erhält man: aus 15,1 g (80 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol und 16,32 g (80 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran - 2 - yloxy)-octan- säurenitril, n023': 1.5355; aus 7.52 g (40 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-ol und 8,16 g (40 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure- nitril, nD20 : 1,5366; aus 6,92 g (33,8 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-thiol und 6.9 g (33.8 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2- (6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-ylthio)-octan- säurenitril, nD20 :
1,5645; aus 4.08 g (20 mMol) 6,7.8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -3-thiol und 4.1 g (20 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2 - (6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octan- säurenitril, n20,:1,5704.
Beispiel 12
Zu 3,28 g (10 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril in 70 ml Äthanol fügt man eine Lösung von 5,0 g (89 mMol) Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser und kocht das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss. Das Äthanol wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Extrakt dampft man im Vakuum ein. Das zurückbleibende, rohe Hydrolyseprodukt wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl- oxy)-octansäure vom Smp. 90 - 910.
Analog erhält man: aus 3,28 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure vom Smp.
105 - 1070 (aus Hexan); aus 3,30 g (10,0 mMol) 2-(6,7,3,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-ylthio)-heptansäurenitril die 2- (6,7,8,9 -Tetra- hydro-dibenzothiophen-2-ylthio-heptansäure vom Smp.
1010 (aus Hexan); aus 3,44 g (0,010 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäurenitril die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäure als öl, nD20 : 1,5848 nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Elution mit Benzol und Benzol-Eisessig (49:1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril lässt sich wie folgt herstellen: a) Zu einer Lösung von 1,47 g (63,7 mMol) Natrium in 120 ml abs. Äthanol gibt man 13,0 g (63,7 mMol) 6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden rasch 13,0 g (63,7 mMol) 2-Brom-octansäurenitril in 50 ml ab. Äthanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft.
Den in Wasser aufgenommenen Rückstand extrahiert man mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung chromatographiert man das Rohprodukt an'Kieselgel, Merck 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (2: 1). Man erhält das 2 -(6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril als leicht gelb gefärbtes Öl, nD20: 1,5657.
Analog erhält man: aus 6,13 g (30,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio phen-3-ol und 6,13 g (30,0 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl- oxy)-octansäurenitril, nD20": 1,5657; aus 2,20 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,90 g (10,0 mMol) 2-Brom-heptansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2 -ylthio-heptansäurenitril, nD20 : 1,6017; aus 2,20 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 2,04 g (10,0 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl- thio)-octansäurenitril, nD20 : 1,5972.
Beispiel 13
Eine Lösung von 3,11 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäurenitril in 50 ml abs. Chloroform und 5 ml abs. Äthanol wird bei 0 bis 50 mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt, dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend bei 300 im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro.di'benzofuran-2-yloxy)- -octansäure4midoäthylester-hydrochlorid wird mit einer Lösung von 2,0 g (ca. 30 mMol) Kaliumhydroxid in 40 ml Äthanol und 5 ml Wasser 24 Stunden unter Rück fluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch zunächst eingeengt, mit Wasser versetzt und das restliche Äthanol im Vakuum abgedampft.
Die erhaltene, alkalischwässrige Lösung wird mit Äther geschüttelt und anschliessend mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene, rohe Säure wird in Äther aufgenommen. die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Hexan erhält man die 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure vom Smp.
99- 1000.
Beispiel 14
1,1 g (3,5 mMol) 2a(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-yloxy)-heptansäure werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man eine Lösung von 69 mg (3,0 mMol} Natrium in 5 ml abs. Äthanol, dampft zur Trockne und verreibt den weissen, festen Rückstand mit ca. 20 ml Äther. Dann wird abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Man erhält das reine Natriumsalz als weisses Pulver, das zwischen 290-308 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 15
Analog Beispiel 14 erhält man aus 3,465 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-yloxy)-octansäure das Natriumsalz der 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure v.
Smp. 320- 3220.
Beispiel 16
110 mg (2,75 mMol) Calcium werden in 10 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Cal ciumhydroxid-Suspension werden 2,05 g < 6,22 mMol) 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure in 50 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die so erhaltene, weisse Suspension auf ca. 20 ml eingeengt, das ausfallende, rohe Calciumsalz abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Anschliessend extrahiert man es dreimal mit je 120 ml kochendem Methanol. Die Methanolextrakte werden vereinigt, filtriert und auf ca. 20 ml eingeengt, wobei das Calciumsalz auskristallisiert. Man verdünnt die Methanolphase noch mit ca. 30 ml Äther, saugt dann das Kristallisat ab und wäscht es mit Äther.
Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man das reine Calciumsalz der 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure, das zwischen 305 - 3150 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel I7
Zu einer durch Zersetzen von 137 mg (3,42 mMol) Calcium in 15 ml Wasser hergestellten Suspension von Calciumhydroxid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 2,50 g (7.2 mMol) 2-(6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäure in 80 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingeengt.
Das ausgefallene, rohe Calciumsalz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus abs. Methanol umkristallisiert. Man erhält so das reine Calciumsalz der 2-(6,7,8,9-etrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäu- re, das sich zwischen 290 und 3050 unter Braunfärbung zersetzt.