La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'une cétone bicyclique de formule:
EMI1.1
La cétone ci-dessus, plus connue sous le nom de nootkatone, est un composé fort apprécié dans l'industrie des arômes. La nootkatone possède en effet un goût et un arôme très particuliers, relativement piquants, et confère aux aliments et boissons auxquels elle est incorporée la note gustative typique de certains agrumes. On considère à juste titre que la nootkatone est indispensable à la reconstitution d'un arôme de pamplemousse de qualité supérieure.
La nootkatone est un produit naturel et a notamment été extraite de l'essence d'un conifère nordique, Chamae paris nootkatensis, et de certains agrumes [voir par exemple: Acta Chem. Scand. 16, 1311 (1962); J. Food Sci.
29. 565 (1964); Tetrahedron Letters 1965, 4779]. De telles extractions ne peuvent être cependant appliquées à l'échelon industriel, étant donné le prix de revient extrêmement élevé de la nootkatone ainsi obtenue.
La nootkatone peut être cependant préparée par voie synthétique, par oxydation du valencène au moyen de chromate de tert-butyle par exemple [voir à ce sujet J. Food Sci.
30, 876 (1965)]. Un tel procédé n'est cependant pas rentable pour l'industrie: le chromate de tert-butyle est relativement coûteux et les résidus contenant des sels de chromes sont extrêmement difficiles à éliminer, en tant que sous produits de l'industrie chimique.
L'objet de la présente invention consiste en un procédé pour la préparation de la nootkatone par oxydation du valencène au moyen d'oxygène à l'état de singulet ou de triplet, caractérisé en ce qu'on déshydrate le produit d'oxydation du valencène ainsi obtenu.
Celui-ci a notamment l'avantage de ne pas présenter les inconvénients décrits plus haut.
La réaction de déshydratation peut s'opérer de façon spontanée. On l'effectue cependant de préférence en présence d'un agent de déshydratation. A de telles fins, on peut utiliser des sels de métaux lourds, en présence d'acides organiques tels que l'acide formique, acétique, propionique ou hutynque par exemple, ou en présence de bases organiques telles que la pyridine, la diéthylaniline, I'aniline ou la morpholine par exemple. Le tétracétate de plomb en présence d'acide acétique. ou le chlorure cuivreux en présence de pyridine. constituent des agents de déshydratation particulièrement efficaces [voir à ce sujet S. Schroeter, Dissertation, Max-Planck-lnstîtut für Kohlenforschung, Mülheim/Ruhr,
1962]. Comme agents déshydratants, on peut en outre utiliser des bases minérales telles que l'hydroxyde de sodium ou potassium.
Le milieu au sein duquel se déroule ladite déshydratation varie en fonction de l'agent déshydratant choisi. Ainsi, lors de l'emploi d'un hydroxyde de métal alcalin. on utilise de préférence un alcool tel que le méthanol, I'éthanol. I'isopropanol ou le n-butanol par exemple. On peut en outre effectuer ladite déshydratation en présence d'un second solvant organique. On peut ainsi utiliser un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther éthylique par exemple, ou un ester tel l'acétate d'éthyle ou de butyle. ou encore un hydrocarbure tel que le pentane, I'hexane. le cyclohexane. le benzène ou le toluène par exemple OU tout
mélange d'au moins deux des solvants précités.
Lorsque l'oxydation du valencène a été conduite dans l'un des solvants ou mélanges de solvants susmentionnés, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit d'oxydation obtenu, avant de le soumettre à la déshydratation.
Cependant, lorsque l'on utilise, comme agent déshydratant, un sel de métal lourd en présence d'un acide ou d'une base organique, on opère de préférence en l'absence de tout solvant hydroxylé. Il est dès lors avantageux d'éliminer un tel solvant du mélange réactionnel et de procéder à ladite déshydratation en présence d'un solvant organique inerte tel que ceux précédemment décrits. On peut en outre substituer ledit solvant par l'acide ou la base organique utilisé conjointement au sel de métal lourd choisi. Ainsi. lors de l'emploi de tétracétate de plomb, ladite déshydratation ezt conduite dans l'acide acétique glacial. Lors de l'emplo; dc chlorure cuivreux, cette réaction s'effectue de préférence en présence de pyridine anhydre.
L'oxydation du valencène au moyen d'oxygène à l'at de singulet s'effectue de préférence par photooxygénation sensibilisée, selon la méthode décrite dans le brevet suisse
No 523214. L'oxydation du valencène au moyen d'oxygène à l'état de triplet s'effectue de préférence par autoxydation, en présence de générateurs de radicaux libres, selon la méthode décrite dans la demande de brevet N" 3295/72.
La présente invention est illustrée de façon plus détaillée à l'aide des exemples ci-après. Dans lesdits exemples, les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple I
Dans une cuve à irradiation en verre Pyrex, on a introduit 20,2 g (0,1 mole) de valencène, 0,3 g de Rose-Bengale, 0,5 g de carbonate de potassium, 80 ml de méthanol et 60 ml de benzène. On a ensuite irradié le mélange à 15te, au moyen d'une lampe UV de 125 watts, y faisant passer un courant d'oxygène, lequel était absorbé à raison de 4 à 5 ml/mn.
Après absorption d'environ 1620 ml de gaz. on a maintenu le mélange réactionnel durant 2 jours à température ambiante. Après refroidissement à 00, on y a ajouté goutte à goutte, et sous agitation, une solution de 15 g de KOH dans
60 ml de méthanol. On a ensuite poursuivi l'agitation à température ambiante. jusqu'à ce que le mélange réactionnel se révèle exempt de tout produit oxydant (test au papier amidon + KI).
On a ensuite versé ledit mélange dans un égal volume d'eau et neutralisé le tout par addition de glace carbonique.
Le mélange a ensuite été extrait à l'éther de pétrole (Eb. 60
80ç > ) et les extraits organiques lavés, séchés et concentrés
selon les techniques usuelles. On a ainsi obtenu 16g d'un résidu qui. après distillation sous pression réduite (Eb. 110
1 20"/0, 1 Torr), a finalement donné 6 g de nootkatone (pu
reté 80 O/o selon l'analyse par chromatographie en phase
gazeuse). Un échantillon pour analyse a été purifié par cris
tallisation dans l'hexane.
F. 35O. [ ]:1 = + 1600 (lOg/lOOml CHCI.)
IR (CCI): 1672, 1620, 1415, 895cm-1 RMN (CCI): 0.9 (3H,d.J = 6 cps) 1,1 (311.s) 1.7
(3H.t,J = I cops): 2.1 (4H,m) ; 4,7 (2H,d,J = 1 cops):5.6
(1H, large s) il ppm.
Exemple 2
On a procédé à la photooxygénation sensibilisée de 0,1
mole de valencène selon le procédé de l'exemple 1.
Le mélange d'oxydation a été filtré et concentré sous
pression réduite (la température du bain ne doit pas dépas
ser 25s). On a ensuite repris le résidu dans 200 ml d'éther de pétrole (Eb. 60-800) et concentré sous un vide compris entre 0,1 et 0,5 Torr, éliminant ainsi la totalité du mé méthanol.
A ce nouveau résidu, dissous dans 80 ml d'acide acétique glacial et maintenu à environ 10o, on a ajouté, par petites portions, 44,4 g (0,1 mole) de tétracétate de plomb. Après avoir poursuivi l'agitation durant 2h à température ambiante, on a versé le mélange réactionnel dans un égal volume d'eau et extrait le tout à l'éther de pétrole. Les extraits organiques ont ensuite été neutralisés par une solution aqueuse à 10 /o de Na2lCOs, lavés à l'eau, finalement séchés et concentrés selon les techniques usuelles. La distillation du résidu ainsi obtenu (Eb. 110-1200/0,1 Torr) a donné 6 g de nootkatone (pureté 90 O/o).
Exemple 3
On a procédé à la photooxygénation sensibilisée de 0,1 mole de valencène et évaporé le mélange d'oxydation ainsi obtenu selon le procédé de l'exemple 2.
A ce résidu, repris dans 120 ml de pyridine anhydre et maintenu à 00, on a ajouté 100 mg de chlorure cuivreux.
Le mélange réactionnel, après avoir été traité comme décrit à l'exemple 2, a finalement donné 6 g de nootkatone (pureté 90 /o).
The present invention relates to a process for the preparation of a bicyclic ketone of formula:
EMI1.1
The above ketone, more commonly known as nootkatone, is a highly valued compound in the flavor industry. Nootkatone indeed has a very particular taste and aroma, relatively spicy, and gives the foods and drinks in which it is incorporated the taste note typical of certain citrus fruits. Nootkatone is rightly considered to be essential in replenishing a premium grapefruit flavor.
Nootkatone is a natural product and has in particular been extracted from the essence of a Nordic conifer, Chamae paris nootkatensis, and certain citrus fruits [see for example: Acta Chem. Scand. 16, 1311 (1962); J. Food Sci.
29.565 (1964); Tetrahedron Letters 1965, 4779]. However, such extractions cannot be applied on an industrial scale, given the extremely high cost price of the nootkatone thus obtained.
Nootkatone can however be prepared synthetically, by oxidation of valencene by means of tert-butyl chromate, for example [see on this subject J. Food Sci.
30, 876 (1965)]. However, such a process is not profitable for industry: tert-butyl chromate is relatively expensive and residues containing chrome salts are extremely difficult to remove, as by-products of the chemical industry.
The object of the present invention consists of a process for the preparation of nootkatone by oxidation of valencene by means of oxygen in the singlet or triplet state, characterized in that the product of oxidation of valencene is dehydrated. thus obtained.
This has the particular advantage of not having the drawbacks described above.
The dehydration reaction can take place spontaneously. However, it is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent. For such purposes, heavy metal salts can be used in the presence of organic acids such as formic, acetic, propionic or hutynic acid, for example, or in the presence of organic bases such as pyridine, diethylaniline, I aniline or morpholine for example. Lead tetracetate in the presence of acetic acid. or cuprous chloride in the presence of pyridine. are particularly effective dehydrating agents [see on this subject S. Schroeter, Dissertation, Max-Planck-lnstîtut für Kohlenforschung, Mülheim / Ruhr,
1962]. As dehydrating agents, it is also possible to use inorganic bases such as sodium or potassium hydroxide.
The medium in which said dehydration takes place varies depending on the dehydrating agent chosen. Thus, when using an alkali metal hydroxide. an alcohol such as methanol or ethanol is preferably used. Isopropanol or n-butanol for example. Said dehydration can also be carried out in the presence of a second organic solvent. It is thus possible to use an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or ethyl ether, for example, or an ester such as ethyl or butyl acetate. or else a hydrocarbon such as pentane or hexane. cyclohexane. benzene or toluene for example OR any
mixture of at least two of the aforementioned solvents.
When the oxidation of valencene has been carried out in one of the aforementioned solvents or mixtures of solvents, it is not necessary to isolate the oxidation product obtained, before subjecting it to dehydration.
However, when a heavy metal salt is used as a dehydrating agent in the presence of an organic acid or base, the operation is preferably carried out in the absence of any hydroxylated solvent. It is therefore advantageous to remove such a solvent from the reaction mixture and to carry out said dehydration in the presence of an inert organic solvent such as those described above. Said solvent can also be substituted by the organic acid or base used together with the heavy metal salt chosen. So. when using lead tetracetate, said dehydration is carried out in glacial acetic acid. When employing; dc cuprous chloride, this reaction is preferably carried out in the presence of anhydrous pyridine.
The oxidation of valencene by means of singlet atom oxygen is preferably carried out by sensitized photooxygenation, according to the method described in the Swiss patent.
No. 523214. The oxidation of valencene by means of oxygen in the triplet state is preferably carried out by autoxidation, in the presence of free radical generators, according to the method described in patent application No. 3295/72.
The present invention is illustrated in more detail with the aid of the examples below. In said examples, temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example I
In a Pyrex glass irradiation tank, 20.2 g (0.1 mol) of valencene, 0.3 g of Rose-Bengal, 0.5 g of potassium carbonate, 80 ml of methanol and 60 ml were introduced. of benzene. The mixture was then irradiated at 15 t by means of a 125 watt UV lamp, passing through a current of oxygen, which was absorbed at a rate of 4 to 5 ml / min.
After absorption of approximately 1620 ml of gas. the reaction mixture was kept for 2 days at room temperature. After cooling to 00, there was added dropwise, and with stirring, a solution of 15 g of KOH in
60 ml of methanol. Stirring was then continued at room temperature. until the reaction mixture is found to be free of any oxidizing product (starch + KI paper test).
Said mixture was then poured into an equal volume of water and the whole neutralized by adding dry ice.
The mixture was then extracted with petroleum ether (Eb. 60
80ç>) and the washed, dried and concentrated organic extracts
according to the usual techniques. There was thus obtained 16 g of a residue which. after distillation under reduced pressure (Eb. 110
1 20 "/ 0, 1 Torr), finally gave 6 g of nootkatone (pu
80 O / o retention according to phase chromatography analysis
sparkling). A sample for analysis was purified by Cree
tallization in hexane.
F. 35O. []: 1 = + 1600 (10g / 100ml CHCl.)
IR (CCI): 1672, 1620, 1415, 895cm-1 NMR (CCI): 0.9 (3H, d.J = 6 cps) 1.1 (311.s) 1.7
(3H.t, J = I cops): 2.1 (4H, m); 4.7 (2H, d, J = 1 cops): 5.6
(1H, broad s) 11 ppm.
Example 2
Sensitized photooxygenation of 0.1
mole of valencene according to the process of Example 1.
The oxidation mixture was filtered and concentrated under
reduced pressure (the bath temperature must not exceed
ser 25s). The residue was then taken up in 200 ml of petroleum ether (bp 60-800) and concentrated under a vacuum of between 0.1 and 0.5 Torr, thus removing all of the methanol.
To this new residue, dissolved in 80 ml of glacial acetic acid and maintained at about 10 °, was added, in small portions, 44.4 g (0.1 mole) of lead tetracetate. After continuing to stir for 2 h at room temperature, the reaction mixture was poured into an equal volume of water and the whole extracted with petroleum ether. The organic extracts were then neutralized with a 10% aqueous solution of Na2lCOs, washed with water, finally dried and concentrated according to the usual techniques. Distillation of the residue thus obtained (bp 110-1200 / 0.1 Torr) gave 6 g of nootkatone (purity 90 O / o).
Example 3
The sensitized photooxygenation of 0.1 mole of valencene was carried out and the oxidation mixture thus obtained was evaporated according to the process of Example 2.
To this residue, taken up in 120 ml of anhydrous pyridine and maintained at 00, was added 100 mg of cuprous chloride.
The reaction mixture, after having been worked up as described in Example 2, finally gave 6 g of nootkatone (90% purity).