Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbamaten, welche sich von o-Aminophenylarylketonen und deren Ketalen ableiten.
Die Carbamate gemäss vorliegender Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder Di-niederalkylamino-nieder-alkyl, R3 niederes Alkyl, R4 und R5 je niederes Alkoxy oder zusammen eine niedere Alkylendioxyoder eine Oxogruppe und A Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl bedeuten.
Der Ausdruck niederes Alkyl bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl und dergleichen. Der Ausdruck niederes Hydroxyalkyl bezieht sich auf Alkylgruppen mit 2-3 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, wie 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl usw. Unter Di-nieder alkylamino-nieder-alkylgrupp en sind 2-3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen zu verstehen, welche ein durch zwei Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom tragen, wie z. B. Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl und dergleichen. Der Ausdruck niederes Alkoxy bezeichnet eine Alkyloxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy, Äthoxy usw.
Der Ausdruck niederes Alkylendioxy bezieht sich auf einen Rest der Formel -O-Alkylen-O-, in welchem die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt ist und 2-6 Kohlenstoffatome umfasst. Der Ausdruck niederes Hydroxyalkoxy bezeichnet eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkoxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter Halogen die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Nitrogruppe bedeutet. R2 ist bevorzugt Wasserstoff oder eine Methyl-, Hydroxyäthyl-, Dimethylaminoäthyl- oder Diäthylaminoäthylgruppe. A bedeutet vorzugsweise Phenyl, o-Halophenyl (insbesondere o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl) oder 2-Pyridyl, und R3 und R4 sind vorzugsweise je Methoxy oder Äthoxy oder zusammen eine Äthylendioxyoder Oxogruppe.
Die Carbamate der Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R1, R2, R4, Rs und A die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R3 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom steht, umsetzt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe bedeuten, kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R4 und R5 je niederes Alkoxy oder zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten, die Ketalgruppe unter sauren Bedingungen gespalten werden. Erwünschtenfalls wird eine basische Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz übergeführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der Formel I somit dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel II mit einer Verbindung der obigen Formel III umsetzt. Als Verbindung der Formel II verwendet man beispielsweise 5-Chlor2-methylaminobenzophenon-diäthylacetal, 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon, 2-Amino-2' -fluor-5-nitrobenzophenon, 2-Amino-2'-chlor-5-nitrobenzophenon, 2-Amino-4-chlorbenzophenon usw. Das Symbol X in Formel III steht für ein bei der Behandlung mit der Verbindung der Formel II als Abgangsgruppe austretendes Halogenatom, vorzugsweise für Chlor, Brom oder Jod.
Beispielsweise kann man so vorgehen, dass man die Verbindung der Formel II in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und einer Base unter Kühlen und unter Rühren langsam mit der erwähnten Verbindung der Formel III (wie N-Carbomethoxyglycinchlorid) versetzt und das Gemisch nach beendeter Zugabe noch einige Zeit (z. B.
während 1-15 Stunden) bei Raumtemperatur rührt. Hierbei verwendet man als Lösungsmittel beispielsweise einen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid. und als Base z. B. Natriumbicarbonat, welches in Form einer wässrigen Lösung und/oder in fester Form eingesetzt werden kann.
Die Isolierung der entstandenen Verbindung der Formel I erfolgt durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf übliche Weise. Nach einer anderen Ausführungsart kann man die Verbindung der Formel II z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, lösen bzw. aufschlämmen, die erwähnte Verbindung der Formel III zugeben und das Gemisch nach Zusatz geringer Mengen (im allgemeinen einiger Tropfen) eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, langsam eindampfen, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I als Rückstand verbleibt.
Verbindungen der Formel II, worin R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe bedeuten, gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die entsprechenden Verbindungen der
Formel II, worin R4 und R5 je niederes Alkoxy oder zu sammen eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten, erhält man aus den soeben erwähnten Oxoverbindungen, indem man diese in bekannter Weise mit einem Orthoameisen säureester (z. B. Orthoameisensäuretriäthylester) in einem niederen Alkanol (z. B. Methanol oder Äthanol) oder in einem niederen Alkylenglykol umsetzt, wobei es zweckmäs sig ist, dass katalytische Mengen von Säure, z. B. konzen trierte Schwefelsäure, anwesend sind. In dem erhaltenen 2-Formylaminoarylketal wird die Formylgruppe durch alkali sche Hydrolyse, z. B. mit Natron- oder Kalilauge in Dime thylsulfoxyd, entfernt.
Erwünschtenfalls kann man Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 je niederes Alkoxy oder zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten, in entsprechende Ver bindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen eine
Oxogruppe bedeuten, überführen. Hierzu wird in den Alk oxy- bzw. Alkylendioxyverbindungen die Ketalgruppe unter sauren Bedingungen gespalten, was nach den für solche Ketal spaltungen üblichen Methoden erfolgen kann, beispielsweise durch Behandlung mit einer wässerigen Mineralsäure, wie verdünnte Salz- oder Schwefelsäure.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche basische Substanzen sind, können nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säu ren in entsprechende Salze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Bei spiele von anorganischen und organischen Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäurc Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze, zeichnen sich durch sedative, antikonvulsive, muskelrelaxierende und/oder anxiolytische Eigenschaften aus.
Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das Methyl {[(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-methylcarbamoyl]methyl}- carbamat, das bei der Maus eine LDso zwischen 1250 ml 2500 mg/kg p.o. (24-Stunden-Wert) aufweist, bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med. 70, 254-257, 1949) eine APR 2,0 von 5 mg/kg p.o. (30-Minuten-Wert) bzw. 12 mg/kg p.o. (240-Minuten Wert) [unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt]. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden. Zum Beispiel zeigt das oben genannte Methyl {[(2-benzoyl-4-chlorphenyl) -methylcarbamoyl]methyl}carbamat bei Verabreichung an Mäuse eine HDso von 5 mg/kg p.o. (30-Minuten-Wert) bzw.
30 mg/kg p.o. (240-Minuten-Wert).
Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthal ten. Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthal ten etwa 1-200 mg einer Verbindung der Formel I.
Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch ist bei Verabreichung an Säugetiere eine Dosierung von etwa
0,1-5 mg/kg p.o. bzw. 0,01-0,5 mg/kg i.v. pro Tag bevorzugt.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben (unkorrigiert).
Beispiel 1
Zu 12 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, 8,3 g Orthoameisensäuretriäthylester und 15 g absolutem Äthanol gibt man einen Tropfen konzentrierte Schwefelsäure und lässt das Gemisch während 3 Wochen in einem geschlossenen Gefäss bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung dampft man die Lösung zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und extrahiert die entstandene Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 4' -Chlor-a,a-diäthoxy-N-methyl-a-phenyl-o-formotoluidid wird aus Petroläther und aus Äther/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann unter Zersetzung bei 104-106'.
6 g des obigen 4'-Chlor-a,a-diäthoxy-N-methyl-a-phenyl- o-formotoluidids werden mit 50 ml Dimethylsulfoxyd und 13 ml 28 %iger (g/g) wässriger Natronlauge während zwei Stunden unter Rühren auf 1200 erhitzt. Zur Aufarbeitung giesst man das Gemisch in 300 ml Eiswasser und extrahiert mit Äther; der Ätherauszug wird über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon- diäthylacetal als Rückstand verbleibt. Das Produkt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 77 bis 80".
4,8 g N-Carbomethoxyglycin, 50 ml Methylenchlorid und 7,5 g Phosphorpentachlorid werden bei -20" (Trockeneiskühlung) gerührt, bis eine klare Lösung entsteht (etwa 15 Minuten). Diese Lösung gibt man nun tropfenweise zu einem auf 0" gekühlten Gemisch von 9,6 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon-diäthylacetal, 50 ml Methylenchlorid und 250 ml 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung während 15 Minuten bei 0" und anschliessend während einer Stunde bei Raumtemperatur heftig gerührt.
Anschliessend werden die Phasen getrennt; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei Methyl[{(4-chlor-2-(a,a-diäthoxybenzyl)-phenyl > methyl- carbamoyl}methyl]carbamat als Rückstand verbleibt. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 161-162".
Beispiel 2
Man stellt eine Lösung von N-Carbomethoxyglycinchlorid her, indem man 24 g N-Carbomethoxyglycin in 250 ml absolutem Methylenchlorid aufschlämmt, dann auf -20" abkühlt, hierauf 37,5 g Phosphorpentachlorid zugibt und anschliessend das Gemisch bei -20" rührt, bis nach etwa 1-2 Stunden eine klare Lösung entsteht.
Eine Lösung von 36,8 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon in 250 ml Methylenchlorid wird mit 1 Liter einer 10%gen Na gmbicarbonatlösung gerührt und auf 0" abgekühlt. Hierauf lasSt man unter heftigem Rühren und unter Kühlen auf 0 langsam die obige N-Carbomethoxyglycinchlorid-Lösung zutropfen, lässt nach beendeter Zugabe die Temperatur des Gemisches bis auf Raumtemperatur ansteigen und rührt während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur.
Anschliessend trennt man die Methylenchloridphase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid; die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei Methyl{[(2-benzoyl-4-chlorphenyl)methylcarbamoyl]methyl }carbamat als Rückstand verbleibt. Die Verbindung wird aus Äther kristallisiert und zeigt nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 110-111'.
Beispiel 3
Nach den Angaben in Beispiel 2 stellt man aus 670 mg N-Carbomethoxyglycin und 1,1 g Phosphorpentachlorid in 5 ml Methylenchlorid eine N-Carbomethoxyglycinchlorid Lösung her.
Hierauf löst man 520 mg 2-Amino-2'-fiuor-5-nitrobenzo- phenon in 20 ml Methylenchlorid, gibt einen Tropfen Dimethylformamid und dann die obige N-Carbomethoxyglycinchlorid-Lösung zu und dampft hierauf das Gemisch bei einer Temperatur von 60 langsam ein. Als Rückstand verbleibt Methyl {[(2-(2-fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl carbamoyl]- methyl}carbamat, welches aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird und dann bei 142" schmilzt.
Beispiel 4
Nach den Angaben in Beispiel 2 stellt man aus 5 g N-Carbomethoxyglycin und 7,5 g Phosphorpentachlorid in 50 ml Methylenchlorid eine N-Carbomethoxyglycinchlorid Lösung her.
Hierauf schlämmt man 8 g 2-Amino-2'-chlor-5-nitrobenzophenon in 50 ml Methylenchlorid auf, versetzt mit 3 Tropfen Dimethylformamid und gibt die Aufschlämmung zu der obigen N-Carbomethoxyglycinchlorid-Lösung. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer bei einer Temperatur von 40 langsam eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit Methylenchlorid und 10%der Natriumbicarbonat Lösung aufgenommen; die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei Methyl {[(2-(2-chlorbenzoyl)-4-nitrophenyl carbamoyl]- methyl}carbamat als Rückstand verbleibt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 177-178".
Beispiel 5
Entsprechend den Angaben in Beispiel 2 erhält man aus
2-Amino-4-chlorbenzophenon und N-Carbomethoxyglycinchlorid Methyl {[(2-benzoyl-4 -chlorphenyl)carbamoyl] methyljcarbamat, welches aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird; Doppelschmelzpunkt 117/130 .
Beispiel 6
4 g N-Carbomethoxyglycin in 10 ml Methylenchlorid werden mit 6,2 g Phosphorpentachlorid bei -20" heftig gerührt bis eine klare Lösung entsteht. Hierauf löst man 5,6 g 5-Chlor-2-methylamino-2'-chlorbenzophenon in 20 ml Methylenchlorid, gibt 10,6 g Natriumcarbonat in 20 ml Was ser zu, kühlt auf 0" ab und lässt unter heftigem Rühren die obige Säurechlorid-Lösung zutropfen. Nach einer halben Stunde wird die wässerige Lösung abgetrennt; die Methylen chlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äther und Umkristallisieren aus Methanol erhält man Methyl {j[4-chlor-2-(o-chlorbenzoyl)-phenyl]methyl- carbamoyl]methyl)carbamat vom Schmelzpunkt 113-114".
Beispiel 7
Zunächst stellt man aus 1,5 g N-Carbomethoxyglycin nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren eine N-Carbomethoxyglycinchlorid-Lösung her.
2,6 g 2-Methylamino-5-nitrobenzophenon werden in
20 ml Methylenchlorid gelöst. Hierauf werden 5 Tropfen Dimethylformamid und die obige Säurechlorid-Lösung zugegeben. Man dampft bei 40 im Vakuum ein und löst den Rückstand in Methylenchlorid. Die Lösung wird mit wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (9:1) und Kristallisation aus Äther erhält man Methyl{[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methylcarbamoyl]methyl}carbamat vom Schmelzpunkt 112-112".
Beispiel 8
Aus 2' -Chlor-2-methylamino-4-nitrobenzophenon erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl {[[2-(o-chlorbenzoyl)-4-nitrophenyl]methylcarbamoyl]- methyl)carbamat, welches nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel und Kristallisation aus Methylenchlorid/ Äther bei 90-92" schmilzt.
Beispiel 9
Aus 4-Chlor-2'-fluor-2-methylaminobenzophenon erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl {j[4-chlor-2-(ofluorbenzoyl)-phenyl]methyl- carbamoyl]methyl)carbamat, welches aus Äther/Petroläther umkristallisiert wird und dann bei 100" schmilzt.
Beispiel 10
Aus 4-Chlor-2-(2-diäthylaminoäthyl)-2'-fluorbenzophe non erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl {[[4-chlor-2-(o-fluorbenzoyl)-phenyl] (2-di äthylaminoäthyl)carbamoyl]methyl}carbamat. Die Verbindung zeigt im IR-SpektX m charakteristische Banden bei
1727 und 1676 cml. Magnetisches Kernresonanzspektrum: Triplett von 6 Protonen bei 1 ppm; Multiplett von 6 Protonen bei 2,6 ppm; Multiplett von 2 Protonen bei 3,2 ppm; usw.
Beispiel 11
Aus 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl {[(4-brom-2-picolinoylphenyl)carbamoyl]methyl}carbamat, welches nach Kristallisation aus Äthanol bei 163 schmilzt.
Beispiel 12
Aus 2-(5-Brom-2-methylaminobenzoyl)-pyridin erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl {[(4-brom-2-picolinoylphenyl)methylcarbamoyl]methyl}- carbamat, welches nach Kristallisation aus Äther/Petroläther bei 111-112" schmilzt.
Beispiel 13
4,3 g [2-(2-Methylamino-5-brombenzoyl)-pyridin
7,5 ml abs. Äthanol, 2,6 g Orthoameisensäureäthylester und
3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 5 Stunden am
Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in wässerige, eisgekühlte Natriumcarbonat lösung gegeben. Man extrahiert mit Äther, worauf die Äther schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Methylenchlorid und dann mit 40% Essigester enthaltendem Methylenchlorid eluiert. Man erhält 4'-Brom-2'-(diäthoxy-2-pyridyl- methyl)-N-methylformanilid, welches aus Petroläther kristal lisiert wird und dann bei 113-115" schmilzt.
Nach dem in Beispiel 1, zweiter Absatz, beschriebenen
Verfahren erhält man hieraus (5-Brom-2-methylamino phenyl)-2-pyridylketon-diäthylacetal, welches aus Petrol äther kristallisiert wird und dann bei 106-108" schmilzt.
Nach dem in Beispiel 1, dritter Absatz, beschriebenen
Verfahren erhält man hieraus Methyl(E[4-brom-2-(diäthoxy- 2-pyridyl-methyl)-phenyl]methylcarbamoyl]methyl}carbamat, welches aus Äther/Petroläther kristallisiert wird und dann bei 132-134 schmilzt.
Beispiel 14
Aus 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-benzophenon erhält man nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren Methyl{[(4-chlor-2-benzoyl)-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]- methyl)carbamat, welches auf einer Kieselgelsäule mit
Methylenchlorid/Essigester (3 : 1) und dann mit Essigester chromatographiert wird. Die erhaltene Verbindung zeigt im
IR-Spektrum charakteristische Banden bei 1726 und
1672 cm-t.
Beispiel 15
10 mg Methyl ([[4-chlor-2-(a,a-diäthoxyb enzyl)-phenyl]- methylcarbamoyl]methyl}carbamat werden in 1 ml Äthanol gelöst und mit 2 Tropfen äthanolischer Salzsäure versetzt.
Man erwärmt schwach, schüttelt, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, worauf der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wird.
Man erhält Methyl{[(2-benzoyl-4-chlorphenyl)methyl carbamoyl]methyl}carbamat, welches aus Äthanol kristallisiert wird und dann bei 110 schmilzt.
Beispiel A
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:
Pro Tablette
Methyl {[(2-benzoyl-4-chlorphenyl) methylcarbamoyl]methyl}carbamat 10 mg
Maisstärke 53 mg
Milchzucker 150 mg
Gelatine (10% Lösung) 6 mg
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker werden mit einer 10%igen Gelatine-Lösung angedickt. Die Paste wird zerkleinert, die Granulate in eine geeignete Pfanne gebracht und bei 43" getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit den folgenden Ingredienzien vermischt:
Talk 6 mg
Magnesiumstearat 6 mg
Maisstärke 9 mg und sodann zu Tabletten von 240 mg verpresst.
Beispiel B
Man stellt Suppositorien mit den folgenden Bestandteilen her: Pro 1,3 g
Suppositorium Methyl([(2-b enzoyl-4-chlorphenyl)- methylcarbamoyl]methyl)carbamat 10,0 mg
Hydriertes Kokosnussöl 1245,0 mg
Carnauba Wachs 45,0 mg
Das hydrierte Kokosnussöl und das Carnaubawachs werden in einem geeigneten, mit Glaseinsatz versehenen Gefäss geschmolzen und auf 45 abgekühlt. Der Wirkstoff wird unter Rühren zugefügt und bis zur vollständigen Dispersion gerührt. Die Mischung wird darauf in Suppositorien-Formen gegossen, die ein Suppositorien-Gewicht von 1,3 g gewährleisten.
Beispiel C
Eine parenterale Gebrauchsform wird mit den folgenden Bestandteilen hergestellt: Methyl([(2-b enzoyl4 -chlorphenyl)- pro ml methylcarbamoyl]methyl}carbamat 5 mg
Dimethylacetamid 10%
Benzylalkohol 1,5% Äthanol 10%
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Der Wirkstoff wird in Dimethylacetamid gelöst und mit Benzylalkohol, Propylenglykol, Äthanol und Wasser versetzt.
Man filtriert durch ein Kerzenfilter, füllt in geeignete Ampullen, verschliesst und sterilisiert.
The present invention relates to a process for the preparation of carbamates which are derived from o-aminophenylaryl ketones and their ketals.
The carbamates according to the present invention correspond to the general formula
EMI1.1
where R1 is halogen, nitro or trifluoromethyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl or di-lower alkylamino-lower alkyl, R3 is lower alkyl, R4 and R5 are each lower alkoxy or together a lower alkylenedioxy or an oxo group and A is phenyl, halophenyl or pyridyl .
The term lower alkyl denotes a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl and the like. The term lower hydroxyalkyl refers to alkyl groups with 2-3 carbon atoms which are substituted by a hydroxy group, such as 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl etc. Under di-lower alkylamino-lower-alkyl groups are to be understood as meaning alkyl groups containing 2-3 carbon atoms which carry a nitrogen atom substituted by two alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as. B. diethylaminoethyl, dimethylaminopropyl and the like. The term lower alkoxy denotes an alkyloxy group having 1-4 carbon atoms, such as e.g. B. methoxy, ethoxy etc.
The term lower alkylenedioxy refers to a radical of the formula -O-alkylene-O- in which the alkylene group is straight-chain or branched and comprises 2-6 carbon atoms. The term lower hydroxyalkoxy denotes an alkoxy group having 2-6 carbon atoms substituted by a hydroxy group. Unless otherwise stated, halogen is understood to mean the four halogens fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Preferred compounds of the formula I are those in which R1 is halogen, in particular chlorine or bromine, or a nitro group. R2 is preferably hydrogen or a methyl, hydroxyethyl, dimethylaminoethyl or diethylaminoethyl group. A preferably denotes phenyl, o-halophenyl (in particular o-chlorophenyl or o-fluorophenyl) or 2-pyridyl, and R3 and R4 are preferably each methoxy or ethoxy or together an ethylenedioxy or oxo group.
The carbamates of the formula I can be prepared according to the invention by adding a compound of the general formula
EMI1.2
in which R1, R2, R4, Rs and A have the meaning given in formula I, with a compound of the general formula
EMI1.3
in which R3 has the meaning given in formula I and X stands for a halogen atom.
To prepare a compound of the formula I in which R4 and R5 together represent an oxo group, the ketal group can be cleaved under acidic conditions in a compound of the formula I in which R4 and R5 each represent lower alkoxy or together represent a lower alkylenedioxy group. If desired, a basic compound of the formula I is converted into a salt by reaction with an inorganic or organic acid.
According to the process according to the invention, the compounds of the formula I can thus be prepared by reacting a compound of the above formula II with a compound of the above formula III. The compound of formula II used is, for example, 5-chloro-2-methylaminobenzophenone diethylacetal, 5-chloro-2-methylaminobenzophenone, 2-amino-2'-fluor-5-nitrobenzophenone, 2-amino-2'-chloro-5-nitrobenzophenone, 2-Amino-4-chlorobenzophenone, etc. The symbol X in formula III stands for a halogen atom leaving as a leaving group on treatment with the compound of formula II, preferably for chlorine, bromine or iodine.
For example, one can proceed in such a way that the compound of the formula II is slowly added to the compound of the formula III (such as N-carbomethoxyglycine chloride) in the presence of a suitable organic solvent and a base while cooling and with stirring, and the mixture is added a few more after the addition Time (e.g.
for 1-15 hours) at room temperature. The solvent used here is, for example, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride. and as a base z. B. sodium bicarbonate, which can be used in the form of an aqueous solution and / or in solid form.
The compound of the formula I formed is isolated by working up the reaction mixture in a customary manner. According to another embodiment, the compound of formula II can, for. B. in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, dissolve or slurry, add the compound of formula III mentioned and slowly evaporate the mixture after adding small amounts (generally a few drops) of a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, whereby the desired compound of formula I remains as a residue.
Compounds of the formula II in which R4 and R5 together represent an oxo group belong to a known class of compounds. The corresponding connections of the
Formula II, in which R4 and R5 each mean lower alkoxy or together a lower alkylenedioxy group, is obtained from the just mentioned oxo compounds by treating them in a known manner with an orthoformic acid ester (e.g. triethyl orthoformate) in a lower alkanol (e.g. B. methanol or ethanol) or in a lower alkylene glycol, where it is expediently sig that catalytic amounts of acid, z. B. concentrated sulfuric acid, are present. In the 2-formylaminoaryl ketal obtained, the formyl group is hydrolysed by alkali, e.g. B. with sodium or potassium hydroxide in dimethyl sulfoxide, removed.
If desired, compounds of the formula I in which R4 and R5 are each lower alkoxy or together represent a lower alkylenedioxy group, in corresponding compounds of the formula I in which R4 and R5 together are one
Oxo group mean convert. For this purpose, the ketal group in the alkoxy or alkylenedioxy compounds is cleaved under acidic conditions, which can be done by the methods customary for such ketal cleavage, for example by treatment with an aqueous mineral acid such as dilute hydrochloric or sulfuric acid.
Those compounds of the formula I which are basic substances can be converted into corresponding salts, in particular into pharmaceutically usable acid addition salts, by reaction with inorganic or organic acids by generally known methods. Examples of inorganic and organic acids which form pharmaceutically acceptable salts are hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
The compounds of general formula I and their pharmaceutically usable salts are distinguished by sedative, anticonvulsant, muscle-relaxing and / or anxiolytic properties.
The anticonvulsant activity is demonstrated when mice, which compounds of the formula I or their salts have been administered, are subjected to the pentamethylene tetrazole test. For example, methyl {[(2-benzoyl-4-chlorophenyl) -methylcarbamoyl] methyl} - carbamate, which in the mouse has an LD50 of between 1250 ml and 2500 mg / kg p.o. (24-hour value) when testing for anticonvulsant effectiveness in the pentetrazole test based on the Orloff method (Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med. 70, 254-257, 1949) an APR 2.0 of 5 mg / kg p.o. (30-minute value) or 12 mg / kg p.o. (240-minute value) [APR 2.0 is understood to mean that dose in mg / kg of an anticonvulsant which causes double the pentetrazole consumption compared to the untreated control group]. The muscle-relaxing effectiveness can be demonstrated in the test on the rotating rod. For example, the above-mentioned methyl {[(2-benzoyl-4-chlorophenyl) methylcarbamoyl] methyl} carbamate shows an HD50 of 5 mg / kg p.o. when administered to mice. (30-minute value) or
30 mg / kg p.o. (240-minute value).
Compounds of formula I and their pharmaceutically applicable salts can therefore be used as medicaments, for. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as. B.
Contain water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. Appropriate pharmaceutical dosage forms contain about 1-200 mg of a compound of the formula I.
The dosage is based on individual requirements, but when administered to mammals a dosage of about
0.1-5 mg / kg p.o. or 0.01-0.5 mg / kg i.v. per day preferred.
The following examples illustrate the invention. All temperatures are given in degrees Celsius (uncorrected).
example 1
A drop of concentrated sulfuric acid is added to 12 g of 2-methylamino-5-chlorobenzophenone, 8.3 g of triethyl orthoformate and 15 g of absolute ethanol and the mixture is left to stand for 3 weeks in a closed vessel at room temperature. For working up, the solution is evaporated to dryness, the residue is taken up in ether and the resulting solution is extracted with aqueous sodium bicarbonate solution. The ethereal solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The 4'-chloro-a, a-diethoxy-N-methyl-a-phenyl-o-formotoluidide remaining as residue is recrystallized from petroleum ether and from ether / petroleum ether and then melts at 104-106 'with decomposition.
6 g of the above 4'-chloro-a, a-diethoxy-N-methyl-a-phenyl-o-formotoluidide are mixed with 50 ml of dimethyl sulfoxide and 13 ml of 28% (g / g) aqueous sodium hydroxide solution for two hours while stirring 1200 heated. For work-up, the mixture is poured into 300 ml of ice water and extracted with ether; the ether extract is dried over MgSO4 and evaporated, 5-chloro-2-methylaminobenzophenone diethylacetal remaining as a residue. The product is recrystallized from ethanol / water and then melts at 77 to 80 ".
4.8 g of N-carbomethoxyglycine, 50 ml of methylene chloride and 7.5 g of phosphorus pentachloride are stirred at -20 "(dry ice cooling) until a clear solution is formed (about 15 minutes). This solution is then added dropwise to a cooled to 0" Mixture of 9.6 g of 5-chloro-2-methylaminobenzophenone diethylacetal, 50 ml of methylene chloride and 250 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution. After the addition has ended, the solution is stirred vigorously for 15 minutes at 0 "and then for one hour at room temperature.
The phases are then separated; the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated, methyl [{(4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) phenyl> methylcarbamoyl} methyl] carbamate remaining as residue. The compound is eliminated Ethanol recrystallizes and then melts at 161-162 ".
Example 2
A solution of N-carbomethoxyglycine chloride is prepared by slurrying 24 g of N-carbomethoxyglycine in 250 ml of absolute methylene chloride, then cooling to -20 ", then adding 37.5 g of phosphorus pentachloride and then stirring the mixture at -20" until after a clear solution is formed in about 1-2 hours.
A solution of 36.8 g of 5-chloro-2-methylaminobenzophenone in 250 ml of methylene chloride is stirred with 1 liter of a 10% Na g bicarbonate solution and cooled to 0 ". The above N is then slowly left with vigorous stirring and while cooling to 0 - Add dropwise carbomethoxyglycine chloride solution, after the addition has ended, the temperature of the mixture can rise to room temperature and stir for a further hour at room temperature.
The methylene chloride phase is then separated off and the aqueous phase is extracted with methylene chloride; the combined methylene chloride phases are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated, methyl {[(2-benzoyl-4-chlorophenyl) methylcarbamoyl] methyl} carbamate remaining as a residue. The compound is crystallized from ether and, after recrystallization from ethanol, has a melting point of 110-111 '.
Example 3
According to the information in Example 2, an N-carbomethoxyglycine chloride solution is prepared from 670 mg of N-carbomethoxyglycine and 1.1 g of phosphorus pentachloride in 5 ml of methylene chloride.
520 mg of 2-amino-2'-fluor-5-nitrobenzo-phenone are then dissolved in 20 ml of methylene chloride, a drop of dimethylformamide and then the above N-carbomethoxyglycine chloride solution are added and the mixture is then slowly evaporated at a temperature of 60 ° . The residue is methyl {[(2- (2-fluorobenzoyl) -4-nitrophenyl carbamoyl] methyl} carbamate, which is recrystallized from ethanol / ether and then melts at 142 ".
Example 4
According to the information in Example 2, an N-carbomethoxyglycine chloride solution is prepared from 5 g of N-carbomethoxyglycine and 7.5 g of phosphorus pentachloride in 50 ml of methylene chloride.
8 g of 2-amino-2'-chloro-5-nitrobenzophenone are then suspended in 50 ml of methylene chloride, 3 drops of dimethylformamide are added and the suspension is added to the above N-carbomethoxyglycine chloride solution. The mixture is slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 40. The remaining residue is taken up with methylene chloride and 10% of the sodium bicarbonate solution; the methylene chloride phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated, methyl {[(2- (2-chlorobenzoyl) -4-nitrophenyl carbamoyl] methyl} carbamate remaining as a residue. After recrystallizing twice from ethanol, the compound melts at 177-178 " .
Example 5
According to the information in Example 2 is obtained from
2-amino-4-chlorobenzophenone and N-carbomethoxyglycine chloride methyl {[(2-benzoyl-4-chlorophenyl) carbamoyl] methyl carbamate, which is recrystallized from ethanol / ether; Double melting point 117/130.
Example 6
4 g of N-carbomethoxyglycine in 10 ml of methylene chloride are stirred vigorously with 6.2 g of phosphorus pentachloride at -20 "until a clear solution is obtained. 5.6 g of 5-chloro-2-methylamino-2'-chlorobenzophenone are then dissolved in 20 ml Methylene chloride, 10.6 g of sodium carbonate in 20 ml of water are added, cool to 0 "and the above acid chloride solution is added dropwise with vigorous stirring. After half an hour, the aqueous solution is separated off; the methylene chloride solution is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. By crystallization from ether and recrystallization from methanol, methyl {j [4-chloro-2- (o-chlorobenzoyl) phenyl] methyl carbamoyl] methyl) carbamate with a melting point of 113-114 "is obtained.
Example 7
First, an N-carbomethoxyglycine chloride solution is prepared from 1.5 g of N-carbomethoxyglycine by the method described in Example 6.
2.6 g of 2-methylamino-5-nitrobenzophenone are in
Dissolved 20 ml of methylene chloride. Then 5 drops of dimethylformamide and the above acid chloride solution are added. It is evaporated at 40 in a vacuum and the residue is dissolved in methylene chloride. The solution is washed with aqueous sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (9: 1) and crystallization from ether gives methyl {[(2-benzoyl-4-nitrophenyl) methylcarbamoyl] methyl} carbamate with a melting point of 112-112 ".
Example 8
From 2 '-chloro-2-methylamino-4-nitrobenzophenone, by the process described in Example 7, methyl {[[2- (o-chlorobenzoyl) -4-nitrophenyl] methylcarbamoyl] methyl) carbamate is obtained, which after chromatographic purification on Silica gel and crystallization from methylene chloride / ether at 90-92 "melts.
Example 9
From 4-chloro-2'-fluoro-2-methylaminobenzophenone, by the method described in Example 7, methyl {j [4-chloro-2- (ofluorobenzoyl) phenyl] methyl carbamoyl] methyl) carbamate is obtained, which is obtained from ether / Petroleum ether is recrystallized and then melts at 100 ".
Example 10
Methyl {[[4-chloro-2- (o-fluorobenzoyl) phenyl] (2-diethylaminoethyl) is obtained from 4-chloro-2- (2-diethylaminoethyl) -2'-fluorobenzophe non by the process described in Example 7 ) carbamoyl] methyl} carbamate. The compound shows characteristic bands in the IR spectrum
1727 and 1676 cml. Nuclear magnetic resonance spectrum: triplet of 6 protons at 1 ppm; Multiplet of 6 protons at 2.6 ppm; Multiplet of 2 protons at 3.2 ppm; etc.
Example 11
Methyl {[(4-bromo-2-picolinoylphenyl) carbamoyl] methyl} carbamate, which melts at 163 ° after crystallization from ethanol, is obtained from 2- (2-amino-5-bromobenzoyl) pyridine by the process described in Example 7.
Example 12
From 2- (5-bromo-2-methylaminobenzoyl) pyridine, by the method described in Example 7, methyl {[(4-bromo-2-picolinoylphenyl) methylcarbamoyl] methyl} carbamate is obtained, which after crystallization from ether / petroleum ether 111-112 "melts.
Example 13
4.3 g of [2- (2-methylamino-5-bromobenzoyl) pyridine
7.5 ml abs. Ethanol, 2.6 g of ethyl orthoformate and
3 drops of concentrated sulfuric acid are on for 5 hours
Heated to reflux, left to stand overnight at room temperature and then poured into aqueous, ice-cold sodium carbonate solution. It is extracted with ether, whereupon the ether layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is placed on a silica gel column and eluted with methylene chloride and then with methylene chloride containing 40% ethyl acetate. 4'-Bromo-2 '- (diethoxy-2-pyridyl-methyl) -N-methylformanilide is obtained, which is crystallized from petroleum ether and then melts at 113-115 ".
As described in Example 1, second paragraph
Process is obtained from this (5-bromo-2-methylamino phenyl) -2-pyridyl ketone diethyl acetal, which is crystallized from petroleum ether and then melts at 106-108 ".
After that described in Example 1, third paragraph
The process gives methyl (E [4-bromo-2- (diethoxy-2-pyridyl-methyl) -phenyl] methylcarbamoyl] methyl} carbamate, which is crystallized from ether / petroleum ether and then melts at 132-134.
Example 14
From 5-chloro-2- (2-hydroxyethylamino) -benzophenone, by the method described in Example 6, methyl {[(4-chloro-2-benzoyl) - (2-hydroxyethyl) carbamoyl] methyl) carbamate is obtained, which on a silica gel column with
Methylene chloride / ethyl acetate (3: 1) and then chromatographed with ethyl acetate. The compound obtained shows im
IR spectrum characteristic bands at 1726 and
1672 cm-t.
Example 15
10 mg of methyl [[4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) phenyl] methylcarbamoyl] methyl} carbamate are dissolved in 1 ml of ethanol and treated with 2 drops of ethanolic hydrochloric acid.
The mixture is warmed gently, shaken, mixed with water and extracted with methylene chloride, whereupon the extract is dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated.
Methyl {[(2-benzoyl-4-chlorophenyl) methyl carbamoyl] methyl} carbamate is obtained, which is crystallized from ethanol and then melts at 110.
Example A
Tablets are made with the following composition:
Per tablet
Methyl {[(2-benzoyl-4-chlorophenyl) methylcarbamoyl] methyl} carbamate 10 mg
Corn starch 53 mg
Milk sugar 150 mg
Gelatin (10% solution) 6 mg
The active ingredient, corn starch and milk sugar are thickened with a 10% gelatin solution. The paste is crushed, the granules are placed in a suitable pan and dried at 43 ". The dried granules are passed through a crushing machine and mixed in a mixer with the following ingredients:
Talc 6 mg
Magnesium stearate 6 mg
Corn starch 9 mg and then compressed into tablets of 240 mg.
Example B.
Suppositories are made with the following ingredients: Per 1.3 g
Suppository methyl [[(2-b-enzoyl-4-chlorophenyl) -methylcarbamoyl] methyl) carbamate 10.0 mg
Hydrogenated Coconut Oil 1245.0 mg
Carnauba wax 45.0 mg
The hydrogenated coconut oil and carnauba wax are melted in a suitable glass-lined vessel and cooled to 45 °. The active ingredient is added with stirring and stirred until completely dispersed. The mixture is then poured into suppository molds which ensure a suppository weight of 1.3 g.
Example C
A parenteral use form is manufactured with the following ingredients: methyl ([(2-b enzoyl4-chlorophenyl) - per ml methylcarbamoyl] methyl} carbamate 5 mg
Dimethylacetamide 10%
Benzyl alcohol 1.5% ethanol 10%
Water for injections ad 1 ml
The active ingredient is dissolved in dimethylacetamide and mixed with benzyl alcohol, propylene glycol, ethanol and water.
It is filtered through a candle filter, filled into suitable ampoules, sealed and sterilized.