La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux composés de formule:
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ou de leurs esters pharmaceutiquement acceptables, formule où P, Q, T, Pl, QI et Tl, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant autre qu'un atome d'hy drogène, les symboles RI identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ou alkyle, substitué ou non, de 1 à 10 atomes de carbone ou aryle substitué ou non et X représente une liaison d'atome de carbone à atome de carbone.
Cette liaison représentée par -X- peut unir les deux noyaux de chromone par toutes les positions libres, c'est-à-dire 5, 6, 7 et 8. Il est normalement préférable que la liaison existe entre des posi tions homologues des noyaux de chromone, par exemple entre les positions 6 et 6' ou 7 et 7'.
Les substituants représentés par P, Q, T, Pl, QI et Tl ne doi vent pas être tous identiques et peuvent être choisis dans une classe étendue. Des exemples de radicaux appropriés sont des ra dicaux alkyle, notamment ceux de 1 à 8 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée (comme les radicaux méthyle, éthyle ou isopropyle) qui peuvent porter un ou plusieurs substituants comme des radicaux hydroxyle ou alkoxy ou des atomes d'halo gène, comme il en est des radicaux hydroxyméthyle, hydroxypro- pyle, éthoxy-éthyle et chlorométhyle; des radicaux alkoxy corres pondant à ces radicaux alkyle, comme il en est des radicaux iso- propoxy, hydroxy-propoxy ou éthoxyéthoxy;
des radicaux alké- nyle ou alkényloxy correspondant à ces radicaux alkyle ou al- koxy; des radicaux amino qui peuvent porter des substituants, comme il en est des radicaux monoalkylamino inférieurs et dial- kylamino inférieurs; des radicaux aminoalkoxy qui peuvent por ter des substituants comme il en est des radicaux di(alkyl infé rieurs) aminoalkoxy inférieurs; le radical nitro; le radical hy droxyle et les atomes d'halogène.
Des exemples spécifiques de substituants convenables sont les atomes de chlore, de brome et d'iode et les radicaux hydroxyle, acétoxy, nitro, méthyle, éthyle, propyle, butyle, t.butyle, allyle, 1-méthylallyle, prop-1-ényle, mé- thoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, allyloxy, but-3-énoxy, acétyle, hydroxyméthyle, éthoxyméthyle, chlorométhyle, 2-chloroéthoxy, 2-iodoéthoxy, 2-hydroxyéthoxy, 2-hydroxypropoxy, 3-hydroxy- propoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 2-hydroxybutoxy, 3-méthylbu- toxy, 2-éthoxyéthoxy, 3-méthoxy-2-hydroxypropoxy, 3-butoxy-2- hydroxypropoxy, diéthylaminoéthoxy,
aminoéthylamino et acéty- lamino. Il est cependant préférable que P, Q, T, Pl, QI et T1 repré sentent tous des atomes d'hydrogène.
RI peut avoir l'une ou l'autre des significations ci-dessus et peut en particulier représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle ou pen- tyle, un radical alkoxy inférieur correspondant à un tel radical al kyle ou un radical aryle tel qu'un radical phényle. II est préférable que les deux symboles RI représentent des atomes d'hydrogène.
Il convient de noter que certaines des significations de P, Q, T, Pl,<B>QI,</B> Tl et RI ci-dessus peuvent correspondre à des substituants qui pourraient être affectés de façon défavorable par les réactifs et/ou conditions de réaction servant à l'introduction d'autres substituants dans la molécule.
Dans ce cas, le substituant sensible peut être bloqué ou protégé, par exemple par alkylation, acétyla- tion ou benzylation pendant tout ou partie de la durée des opéra tions de la formation des composés de formule I, ou bien par blo cage du site réactif au moyen d'un radical éliminable, comme un radical cyano ou nitro, qui peut être éliminé au terme des opéra tions de préparation pour l'introduction du substituant désiré ou de l'atome d'hydrogène voulu au cours d'un stade final. Les signi fications attribuées à P, Q, T, Pl, QI, Tl et RI s'étendent donc lorsque la chose est possible à des précurseurs ou dérivés protégés ou bloqués du substituant en question.
La présence d'un radical de blocage sur le noyau benzénique peut offrir l'avantage supplé mentaire de favoriser l'union de ce cycle à un autre et peut assurer aussi que la chaîne CO-CR1=C(COOH)-O- requise se forme en tre les positions convenables du noyau benzénique et non en d'au tres.
Des composés particulièrement préférés qui font l'objet de l'invention sont ceux de formule:
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et leurs sels (notamment les sels d'ammonium et de sodium), leurs esters alkyliques, dialkylamino alkyliques et pipéridinoalkyliques dont les radicaux alkyle comptent 1 à 6 atomes de carbone, comme il en est du radical éthyle et les amides dérivant de l'am moniac, d'aminoacides tels que la glycine et de dialkylaminoalky- lamines, telles que la diéthylaminoéthylamine, formule où X re présente une liaison d'atome de carbone à atome de carbone, unissant les positions 6 et 6' ou 7 et 7' des deux noyaux de chro- mone et P, Q, T, P 1,
QI et Tl identiques ou différents sont choi sis chacun parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs, les quels peuvent porter un ou plusieurs radicaux hydroxyle, alkoxy ou dialkylamino comme substituants. Il est spécialement préféra ble que -X- représente une liaison d'atome de carbone à atome de carbone unissant les positions 6 et 6' des noyaux de chromone et que P, Q, T, Pl, QI et Tl représentent tous des atomes d'hydro gène.
Des dérivés fonctionnels des composés de l'invention sont no tamment des sels comme des sels hydrosolubles, des esters et amides d'une ou plusieurs des fonctions acide carboxylique et des dérivés d'autres fonctions éventuellement présentes.
Les sels des composés de l'invention qu'il convient de citer sont des sels formés avec des cations physiologiquement accepta bles, comme les sels d'ammonium et les sels de métaux, par exem ple les sels de métaux alcalins (comme les sels de sodium, de po tassium et de lithium) et les sels de métaux alcalino-terreux (comme les sels de magnésium et de calcium), ainsi que les sels formés avec des bases organiques, par exemple les sels d'amine, issus de mono-, de di- ou de tri (alkyl inférieur) ou (alkanol infé rieur) amines (comme la triéthylamine ou la triéthanolamine), ou tre les sels avec des amines hétérocycliques, comme la pipéridine ou la pyridine.
Des esters que l'on peut mentionner sont notamment les esters alkyliques simples dérivant d'alcools de 1 à 10 atomes de carbone (comme un ester méthylique, éthylique, propylique ou pentylique) et les esters alkylaminoalkyliques comme ceux à radical de for mule générale -COO-R''-NR'''R'''' où R" représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée (par exemple de 1 à 4 atomes de car bone, comme dans le cas d'un radical méthylène, éthylène, propy lène, isopropylène ou t-butylène) et R"' et R"" identiques ou dif férents sont choisis chacun dans la classe formée par l'atome d'hy drogène et les radicaux alkyle (par exemple les radicaux alkyle in férieurs comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle) ou bien forment avec l'atome d'azote un hétérocycle, par exemple de pipéridine ou de morpholine.
Des exemples de ces esters basi ques sont les esters diéthylaminoéthyliques et pipéridinoéthyli- ques. Les esters basiques peuvent se présenter à l'état de sel d'ad dition d'acide avec des acides physiologiquement acceptables, comme l'acide chlorhydrique.
D'autres radicaux fonctionnels de la molécule peuvent exister sous forme de dérivés. Ainsi, des radicaux de caractère acide au tres que le radical carboxyle en position 2 peuvent exister à l'état de sel, d'ester ou d'amide, comme ci-dessus, ou à l'état d'uréide ou d'hydrazide. Les radicaux hydroxyle peuvent se trouver sous la forme acylée ou benzylée et les radicaux ester ou acétal peuvent se trouver sous la forme de dérivés de métal alcalin. Les radicaux carbonyle peuvent se trouver sous la forme d'oxime.
Les radicaux amino peuvent se trouver à l'état de sel avec un acide pharmaceu- tiquement acceptable comme l'acide chlorhydrique, citrique, suc- cinique ou oxalique ou à l'état de sel quaternaire.
Ces nouveaux composés se sont révélés propres à inhiber le dégagement de produits toxiques résultant de la combinaison de certains anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple de la combinaison d'une réagine avec un antigène spécifique. Les com posés de l'invention inhibent aussi dans une mesure plus ou moins étendue l'action du spasmogène SRS-A qui est dégagé en consé quence de la combinaison de ces anticorps et antigènes dans cer taines affections d'origine allergique, par exemple dans l'asthme bronchique chez l'homme. En médecine humaine, l'administra tion des nouveaux composés permet d'inhiber de façon marquée les altérations tant subjectives qu'objectives consécutives à l'inha lation d'un antigène spécifique par un patient sensible.
Les nou veaux composés sont donc utiles pour le traitement de l'asthme allergique extrinsèque . Les nouveaux composés sont utiles aus si pour le traitement de l'asthme intrinsèque (pour lequel au cune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée) et pour le traitement d'autres états dans lesquels les réactions en tre antigène et anticorps sont la cause de l'affection, par exemple le rhume des foins, l'urticaire et les maladies par auto-immunité.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:
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dans laquelle RI, Pl, QI et Tl sont tels que définis ci-dessus, et Hal représente un halogène, ou un ester de ce composé, avec un composé de formule:
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dans laquelle RI, P, Q, T et Hal sont tels que définis ci-dessus, ou un ester de ce composé, en présence d'un agent liant les halo gènes, c'est-à-dire dans les conditons de la réaction d'Ullman.
Le procédé décrit ci-dessus peut donner les acides libres de formule 1, mais aussi les esters correspondants. On peut traiter le produit après isolement et purification, si nécessaire, en vue de la formation de l'acide libre ou de sa conversion en un dérivé. Les procédés d'isolement et de purification sont classiques. Ainsi, les sels peuvent être obtenus par le recours à un milieu alcalin pen dant l'isolement et la purification du composé. En variante, l'acide libre peut être obtenu et converti ensuite en sel par neutra lisation à l'aide d'une base convenable, comme une amine organi que ou un alcali, tel qu'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, mais de préférence une base de force modérée, comme le carbonate ou le bicarbonate de so dium.
Lorsque le composé est isolé à l'état de sel, ce dernier peut être converti en un sel plus intéressant, par exemple par double décomposition. Les esters peuvent s'obtenir en conséquence de la mise en couvre de composés de départ appropriés, mais ils peuvent s'obtenir aussi par réaction d'un alcool, d'un sulfate d'alkyle ou d'un composé halogéné approprié avec les radicaux carboxyle li bres du composé de formule I et ils peuvent s'obtenir également par réaction de l'alcool approprié avec un composé de formule 1 sous la forme de l'halogénure d'acyle. En variante, la transestérifi- cation permet la transformation d'un radical ester en un autre.
Les amides peuvent s'obtenir facilement par exemple par déshy dratation du sel d'ammonium ou par réaction d'un ester ou d'un halogénure d'acyle avec un composé aminé convenable, comme l'hydroxyde d'ammonium ou une amine primaire ou secondaire ou encore un acide aminé.
En variante, l'acide libre de formule I peut être condensé avec un haloformiate d'alkyle (comme un chloroformiate d'alkyle) en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, pour la formation d'un anhydride mixte qui est alors mis à réagir avec un aminoacide ou un ester correspon dant en présence d'un solvant approprié en vue de la formation de l'amide N-carboxyalkylé. L'anhydride mixte ne doit pas être isolé du mélange de réaction dans lequel il a été formé et peut être mis à réagir in situ.
Dans le procédé selon l'invention, il est préférable que Hal soit de l'iode et que l'on effectue la réaction en chauffant les composés de formules II et 111 en présence de cuivre ou de bronze de cuivre finement divisé et éventuellement dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple du diméthylformamide. Les composés de formules II et III sont utilisés de préférence sous forme de leurs esters.
Les composés de formules II et III sont déjà connus ou peu vent être prépares à l'aide de techniques déjà connues pour la pré paration de composés connus analogues.
Dans le procédé ci-dessus au cours duquel on forme la liai son -X-, on peut envisager que le procédé ne soit pas affecté par des radicaux existant déjà et que l'introduction d'autres radicaux dans les produits comprenant la liaison (soit sur l'un des cycles de pyrone ou sur les deux ou sur d'autres substituants du noyau ben zénique) n'affecte pas de manière défavorable la liaison -X-.
Ce pendant, lorsqu'il n'en est pas ainsi, il peut être nécessaire de pro téger ou bloquer les radicaux sensibles, par exemple par alkyla tion, acétylation ou benzylation, ou bien de bloquer le site prévu d'un tel radical au moyen d'un radical cyano ou nitro qui reste in changé pendant la réaction et qui peut être éliminé ensuite pour libérer la position à laquelle le substituant peut être introduit, si la chose apparaît désirable. La proposition de bloquer ou protéger des sites ou radicaux sensibles est spécialement intéressante lors que, par exemple, la formation de la liaison pourrait se réaliser sous deux formes faisant apparaître des sous-produits. La protec tion ou le blocage peuvent être assurés par tout procédé classique et l'intérêt de l'exécution d'une telle protection ou d'un tel blocage est donc évident.
Par conséquent, l'invention n'est pas décrite avec des références particulières à de tels radicaux de blocage ou de protection, mais il est évident qu'ils doivent intervenir lorsque la chose est désirable et que les procédés de l'invention compren dront, suivant les nécessités, les opérations nécessaires à cette fin ainsi que celles nécessaires à libérer le site ou le radical protégé. Il entre donc aussi dans le cadre de l'invention d'introduire un ou plusieurs des substituants P, Q, T, Pl, QI et T1 à un stade inter médiaire de l'introduction ou postérieur â l'introduction de la liai son -X-.
L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont données sur base pondérale, sauf indication con traire. Ces exemples décrivent en outre la préparation des ma tières de départ et la transformation facultative des produits obte nus en d'autres produits. Exemple 1 2,2'-dicarboxy-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichromonyle monohydraté a) 6-iodo-5-méthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle On ajoute une suspension de 11,25 parties de 3-iodo-6-hy- droxy-2-méthoxyacétophénone et de 13 parties d'oxalate de dié- thyle dans 120 parties d'éther diéthylique à une solution agitée d'éthylate de sodium dans l'éthanol préparée à partir de 3,54 par ties de sodium et de 60 parties d'éthanol.
On agite le mélange et on le chauffe au reflux modéré pendant 4 heures.
On ajoute de l'eau et de l'éther diéthylique, puis on sépare la couche aqueuse. On acidifie la couche aqueuse au moyen d'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir une huile brune.
On dissout l'huile dans l'éthanol bouillant, puis on y ajoute 0,5 partie d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solu tion à l'ébullition pendant 10 minutes. Par refroidissement, le mé lange dépose des cristaux d'un solide jaune qui se révèle être un mélange d'acide et d'ester à la chromatographie en couche mince.
On estérifie complètement le mélange par ébullition avec du chlorure d'hydrogène éthanolique et on obtient ainsi par refroi dissement 11 parties d'ester cristallisé. On recristallise l'ester dans un mélange d'éthanol et de dioxanne pour obtenir 9,6 parties de 6-iodo-5-méthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle en aiguilles jaunes fondant à 202-204 C.
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Analyse <SEP> pour <SEP> C13H11IO5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,7 <SEP> H <SEP> 2,94 <SEP> I <SEP> 33,95%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 41,3 <SEP> H <SEP> 2,78 <SEP> I <SEP> 34,0 b) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichromonyle On chauffe pendant 6 heures à 155-160\C un mélange de 3,4 parties du 6-iodo-5-méthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle préparé comme ci-dessus et de 8 parties de bronze de cuivre dans 30 parties de diméthylformamide. On filtre la solution à chaud et on lave le cuivre au diméthylformamide chaud.
On verse la solution organique dans de l'eau, et on soumet le mélange à une extraction continue par l'acétate d'éthyle chaud pendant 15 heures. On concentre la solution dans l'acétate d'éthyle à petit volume pour obtenir un solide cristallin jaune. On recristallise le solide dans un mélange d'éthanol et de dioxanne pour obtenir 0,34 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-5,5'-diméthoxy- 6,6'-bichromonyle en aiguilles jaune pâle fondant à 279-281'C.
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Analyse <SEP> pour <SEP> C26H22O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 63,2 <SEP> H <SEP> 4,49%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 63,7 <SEP> H <SEP> 4,52% c) 2,2'-Dicarboxy-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichromonyle monohydraté On dégage l'acide libre de l'ester ci-dessus en faisant réagir une solution chaude de 0,26 partie du 2,2'-diéthoxy-carbonyl-5,5'-di- méthoxy-6,6'-bichromonyle dans 20 parties d'éthanol et 5 parties d'eau avec un excès de bicarbonate de sodium. On ajoute de l'eau jusqu'à dissolution de tout le bicarbonate de sodium, puis on poursuit le chauffage jusqu'à ce que la chromatographie en cou che mince indique l'hydrolyse complète du diester.
On refroidit la solution et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhy drique concentré pour obtenir un précipité gélatineux jaune. On sépare le solide par filtration aussi soigneusement que possible et on le triture dans de l'éthanol. On collecte le solide par centrifuga tion et on le sèche pour isoler 0,13 partie de 2,2'-dicarboxy-5,5'- diméthoxy-6,6'-bichromonyle monohydraté sous la forme d'un solide jaune fondant à 275-276 C.
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Analyse <SEP> pour <SEP> C22H14O10.H2O
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 57,9 <SEP> H <SEP> 3,5
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 58,1 <SEP> H <SEP> 3,27 <SEP> % d) Sel disodique du 2,2'-dicarboxy-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichro- monyle On transforme l'acide libre en son sel disodique en lyophili sant une solution de 0,12 partie de 2,2'-dicarboxy-5,5'-diméthoxy- 6,6'-bichromonyle monohydraté et de 0,044 partie de bicarbonate de sodium dans 40 parties d'eau de manière à isoler 0,12 partie de sel disodique de 2,2'-dicarboxy-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichromonyle sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 2 2,2'-Dicarboxy-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bichromonyle mono- hydraté a) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-5,7-diméthoxy-chromone On ajoute une suspension de 9,8 parties de 3-iodo-2-hydroxy- 4,6-diméthoxyacétophénone dans 18,3 parties d'oxalate de dié- thyle et 100 parties de dioxanne à une solution agitée d'éthylate de sodium préparée à partie de 4,6 parties de sodium et de 100 par ties d'éthanol.
On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit et on le dilue à l'éther diéthylique, puis on l'ex trait à l'eau. On acidifie les extraits aqueux à l'acide chlorhydrique et on les extrait au chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche les extraits chloroformiques et on les évapore pour obtenir un solide rouge qu'on dissout dans 100 parties d'éthanol bouillant conte nant 3 parties d'acide chlorhydrique concentré.
Par refroidisse ment, le mélange dépose de la 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-5,7-dimé- thoxy-chromone en poudre jaune qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir des aiguilles jaunes, fondant à 208-209 C.
EMI0003.0044
Analyse <SEP> pour <SEP> C14Hl3l06
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,6 <SEP> H <SEP> 3,22 <SEP> I <SEP> 31,5%
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 41,8 <SEP> H <SEP> 3,38 <SEP> 1 <SEP> 31,6% b) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bichromo- nyle On chauffe pendant 4 heures à 220-230" C un mélange intime de 4 parties de la 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-5,7-diméthoxy-chro- mone et de 18 parties de bronze de cuivre, puis on refroidit le mé lange et on l'extrait à l'acétone.
On traite les extraits acétoniques au moyen de charbon de bois, puis on les filtre et on les évapore pour obtenir un solide qu'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle pour isoler du 2,2'-diéthoxycarbonyl-5,5', 7,7'-tétramé- thoxy-8,8'-bichromonyl sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 242 C.
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Analyse <SEP> pour <SEP> C28H26O12
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 60,65 <SEP> H <SEP> 4,73%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 60,5 <SEP> H <SEP> 4,71 La structure du composé est confirmée par spectroscopie de masse.
c) 2,2'-Dicarboxy-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bichromonyle mo- nohydraté On dégage l'acide libre de ce produit par addition de 0,1 partie de bicarbonate de sodium à une solution de 0,2 partie de 2,2'-dié- thoxycarbonyl-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bichromonyle dans de l'éthanol. On chauffe le mélange au reflux et on ajoute alors de l'eau jusqu'à dissolution complète. On poursuit le chauffage au reflux pendant 1 heure, puis on évapore l'éthanol, on refroidit le mélange et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique.
On re cueille par filtration le 2,2'-dicarboxyl-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'- bichromonyle monohydraté solide résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche, puis qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir des aiguilles jaunes fondant à 258-260 C.
EMI0004.0015
Analyse <SEP> pour <SEP> C24H18O12.H2O
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 55,8 <SEP> H <SEP> 3,90%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 55,8 <SEP> H <SEP> 4,01 d) Sel de sodium de 2,2-dicarboxy-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'bi- chromonyle A 0,17 partie du 2,2'-dicarboxy-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bi- chromonyle monohydraté obtenu, on ajoute 0,055 partie de bicar bonate de sodium dans de l'eau. On filtre la solution et on la lyo philise pour obtenir le sel disodique de 2,2'-dicarboxy-5,5',7,7'- tétraméthoxy-8,8'-bichromonyle.
Exemple 3 2,2'-Dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle a) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-7-hydroxychromone On ajoute 2,54 parties d'iode et 0,88 partie d'acide iodique en solution dans 5 parties d'eau à une suspension agitée de 5,85 par ties de 2-éthoxycarbonyl-7-hydroxy-chromone dans 100 parties d'éthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on sépare par filtration le solide précipité. On cristal lise dans de l'éthanol le solide comprenant de la 2-éthoxycarbo- nyl-8-iodo-7-hydroxy-chromone pour obtenir un solide blanc fon dant à 218-219 C. On détermine la pureté par chromatographie en couche mince et la structure par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire.
EMI0004.0026
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H9105
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 40,0 <SEP> H <SEP> 2,50 <SEP> 1 <SEP> 35,3%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 40,3 <SEP> H <SEP> 2,50 <SEP> 1 <SEP> 34,8% b) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-7-méthoxy-chromone On chauffe au reflux et on agite avec 2 parties de carbonate de potassium pendant 4 heures une solution de 4,7 parties de la 2- éthoxycarbonyl-8-iodo-7-hydroxy-chromone ainsi obtenue et de 1,7 partie de sulfate de diméthyle dans 50 parties d'acétone. On refroidit le mélange et on le verse dans 200 parties d'eau.
On sé pare par filtration la 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-7-méthoxy-chro- mone solide résultante, puis on la lave à l'eau, on la sèche et on la cristallise dans l'éthanol pour obtenir un solide blanc fondant à 154-155"C.
EMI0004.0034
Analyse <SEP> pour <SEP> C13H11IO5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,7 <SEP> H <SEP> 2,94%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 41,2 <SEP> H <SEP> 2,99% c) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-7,7'-diméthoxy-8,8'bichromonyle On chauffe pendant 6 heures à 155-165 C un mélange de 3,4 parties de la 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-7-méthoxy-chromone, de 8 parties de poudre de cuivre et de 30 parties de diméthylfor- mamide. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on lave le rési du au diméthylformamide.
On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on verse le mélange dans 200 parties d'eau. On recueille par filtration le précipité résultant de 2,2'-diéthoxycarbonyl-7,7'- diméthoxy-8,8'-bichromonyle qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir un solide jaune fondant à 220-221 C.
EMI0004.0039
Analyse <SEP> pour <SEP> C26H22O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 63,15 <SEP> H <SEP> 4,49%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 62,7 <SEP> H <SEP> 4,45% On détermine la pureté par chromatographie en couche mince et la structure par spectroscopie de résonance magnétique nu cléaire et spectroscopie de masse.
d) 2,2'-Dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle On ajoute 0,2 partie de bicarbonate de sodium à une solution de 0,4 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichro- monyle dans 25 parties d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux et on ajoute de l'eau jusqu'à dissolution, puis on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 1 heure. Par évaporation, on chasse l'éthanol de la solution qu'on refroidit alors et qu'on acidi fie à l'aide d'acide chlorhydrique. On recueille par filtration le 2,2'-dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle solide résultant qu'on lave à l'eau, qu'on sèche, puis qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir un solide jaune fondant à 296-297 C.
EMI0004.0043
Analyse <SEP> pour <SEP> C22H14O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 60,28 <SEP> H <SEP> 3,22%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 59,6 <SEP> H <SEP> 3,38% e) Sel disodique de 2,2'-dicarboxyl-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichro- monyle On convertit le produit en son sel disodique en faisant réagir 0,3 partie de 2,2'-dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle avec 0,12 partie de bicarbonate de sodium dans de l'eau. On filtre la solution résultante et on la lyophilise pour obtenir le sel disodi- que de 2,2'-dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle.
Exemple 4 2,2-Dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichromonyle a) 2-Carboxy-6-hydroxychromone On ajoute une suspension de 23 parties de 2-hydroxy-5-benzy- loxy-acétophénone et de 25 parties d'oxalate de diéthyle à une so lution agitée d'éthylate de sodium préparée à partir de 8,75 parties de sodium et de 140 parties d'éthanol. Après chauffage pendant 30 minutes, on refroidit le mélange, puis on l'acidifie à l'aide d'acide acétique glacial, on le dilue avec 750 parties d'eau et on l'extrait au chloroforme.
On sèche les extraits chloroformiques et on les évapore pour obtenir un solide qu'on chauffe pendant 12 heures au reflux avec 150 parties d'acide acétique glacial et 30 parties d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 300 parties d'eau à la solution refroidie, puis on sépare par filtration le solide résultant qu'on dissout dans une solution de bicarbonate de so dium, après quoi on acidifie le mélange pour isoler 12,1 parties de 2-carboxy-6-hydroxy-chromone fondant à 297-299 C.
EMI0005.0000
Analyse <SEP> pour <SEP> C10H6O5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 58,26 <SEP> H <SEP> 2,93%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 57,75 <SEP> H <SEP> 3,06% b) 2-Ethoxycarbonyl-6-hydroxychromone On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 8 par ties de 2-carboxy-6-hydroxychromone, de 60 parties d'éthanol et de 1 partie d'acide sulfurique concentré dans 100 parties de ben zène anhydre.
On sépare par distillation le benzène et l'excès d'éthanol et on dilue l'huile à l'eau pour obtenir de la 2-éthoxycarbonyl-6-hy- droxychromone qu'on isole par filtration, qu'on lave avec une so lution de bicarbonate de sodium, qu'on sèche et qu'on cristallise dans l'éthanol pour isoler 5,5 parties d'un solide jaune fondant à 209-211 C. On confirme la pureté du produit par chromatogra phie en couche mince.
c) 2-Ethoxycarbonyl-5-iodo-6-hydroxychromone On ajoute 1,01 partie d'iode et 0,35 partie d'acide iodique en solution dans 5 parties d'eau à une solution agitée chaude de 2,34 parties de la 2-éthoxycarbonyl-6-hydroxychromone dans de l'éthanol. Après agitation pendant 5 heures à la température am biante, on évapore le mélange, puis on recueille le solide résultant qu'on lave avec une solution de thiosulfate de sodium, qu'on sè che et qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 2 parties de 2- éthoxycarbonyl-5-iodo-6-hydroxychromone sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 170-171 C.
EMI0005.0014
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H9IO5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 40,0 <SEP> H <SEP> 2,50 <SEP> I <SEP> 35,3%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 40,8 <SEP> H <SEP> 2,62 <SEP> I <SEP> 35,4% On confirme la structure par spectroscopie de résonance ma gnétique nucléaire.
d) 2-Ethoxycarbonyl-5-iodo-6-méthoxychromone On ajoute 2,8 parties de carbonate de potassium à une solu tion agitée de 7,2 parties de 2-éthoxycarbonyl-5-iodo-6-hydroxy- chromone et de 2,6 parties de sulfate de diméthyle dans 50 parties d'acétone. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit et on le verse dans 200 parties d'eau, après quoi on le filtre et on recristallise la 2-éthoxycarbonyl-5-iodo-6-méthoxy- chromone (5,5 parties) résultante dans de l'éthanol pour obtenir des aiguilles jaunes fondant à 168-169 C.
EMI0005.0025
Analyse <SEP> pour <SEP> C13H11IO5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,7 <SEP> H <SEP> 2,94%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 41,5 <SEP> H <SEP> 3,0 On confirme la structure par spectroscopie de résonance ma gnétique nucléaire.
e) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichromonyle On ajoute 10 parties de bronze de cuivre à une solution de 4 parties de la 2-éthoxycarbonyl-5-iodo-6-méthoxychromone dans 35 parties de diméthylformamide. Après chauffage pendant 6 heures à 150-160 C, on refroidit le mélange, puis on le filtre et on le dilue à l'eau.
On sépare le solide résultant par filtration, puis on le lave, on le sèche et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,3 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-6,6'-diméthoxy- 5,5'-bichromonyle sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 243- 244'C.
EMI0005.0036
Analyse <SEP> pour <SEP> C25H22O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 63,15 <SEP> H <SEP> 4,49%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 63,6 <SEP> H <SEP> 4,35% On confirme la structure par spectroscopie de résonance ma gnétique nucléaire et par spectroscopie de masse.
f) 2,2'-Dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichromonyle On ajoute 0,15 partie de bicarbonate de sodium à une solution de 0,3 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichro- monyle dans de l'éthanol. On chauffe le mélange au reflux et on ajoute de l'eau graduellement jusqu'à dissolution complète. On poursuit le chauffage au reflux ensuite pendant 1 heure. On éva pore la solution pour chasser l'éthanol, puis on la filtre, on la re froidit et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique. On recueille par filtration 0,23 partie de 2,2'-dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'- bichromonyle qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.
Ce composé fond à 303'C.
EMI0005.0044
Analyse <SEP> pour <SEP> C22H14O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 60,2 <SEP> H <SEP> 3,19%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 60,6 <SEP> H <SEP> 3,28% g) Sel disodique de 2,2'-dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichro- monyle On fait réagir 0,2 partie du 2,2'-dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'- bichromonyle avec 0,09 partie de bicarbonate de sodium dans de l'eau.
On lyophilise la solution résultante pour obtenir 0,2 partie du sel disodique de 2,2'-dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichromo- nyle. Exemple 5 2,2'-Dicarboxy-7,7'-bichromonyle sesquihydraté a) 7-Iodochromone-2-carboxylate d'éthyle On ajoute une suspension de 4,25 parties de 2-hydroxy-4-io- doacétophénone et de 5,9 parties d'oxalate de diéthyle dans 30 parties d'éther diéthylique à une solution agitée d'éthylate de sodium dans l'éthanol préparée à partir de 1,5 partie de sodium et de 30 parties d'éthanol.
On agite le mélange et on le chauffe au reflux modéré pendant 4 heures.
On ajoute de l'eau et de l'éther diéthylique, puis on acidifie la couche aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On ex trait la solution à l'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on évapore le filtrant pour obtenir une huile rouge.
On dissout cette huile dans de l'éthanol bouillant contenant 0,5 partie d'acide chlorhydrique concentré, puis on chauffe la so lution pendant 10 minutes au reflux. Par refroidissement, on ob tient un solide cristallin. On lave les cristaux au moyen d'une so lution de bicarbonate de sodium. On recristallise le solide insolu ble dans de l'éthanol pour obtenir 0,85 partie de 7-iodochromone- 2-carboxylate d'éthyle sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 145-146 C.
EMI0005.0062
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H9IO4
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,9 <SEP> H <SEP> 2,6
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 42,6 <SEP> H <SEP> 2,33% On acidifie la solution dans le bicarbonate de sodium ci-dessus au moyen d'acide chlorhydrique dilué de manière à isoler 2,75 parties d'acide 7-iodochromone-2-carboxylique sous forme d'un solide incolore fondant à 251-252 C.
EMI0005.0064
Analyse <SEP> pour <SEP> C10H5IO4
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 37,97 <SEP> H <SEP> 1,58 <SEP> I <SEP> 40,19%
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 37,61 <SEP> H <SEP> 1,35 <SEP> 1 <SEP> 40,54% b) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-7,7'-bichromonyle On chauffe pendant 6 heures à 155-160 C un mélange de 3,44 parties du 7-iodochromone-2-carboxylate d'éthyle et de 8,0 parties de bronze de cuivre dans 30 parties de diméthylforma- mide. On filtre alors le mélange à chaud et on lave le solide avec 10 parties de diméthylformamide chaud.
On verse la solution dans 300 parties d'eau pour obtenir un précipité de couleur jaunâtre. On recristallise le précipité dans un mélange d'éthanol et de dioxanne pour obtenir un solide de cou leur jaunâtre.
Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on ob tient 0,3 partie de 2,T-diéthoxycarbonyl-7,7'-bichromonyle en mi- cro-aiguilles de couleur jaunâtre fondant à 224-226 C.
EMI0006.0000
Analyse <SEP> pour <SEP> C22H18O8
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 66,36 <SEP> H <SEP> 4,18%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 66,32 <SEP> H <SEP> 4,17% c) 2,2'-Dicarboxy-7,7'-bichromonyle sesquihydraté On ajoute un excès de bicarbonate de sodium à une solution de 0,5 partie du 2,2'-diéthoxycarbonyl-7,7'-bichromonyle dans de l'éthanol et de l'eau.
On chauffe la solution dans un récipient ou vert jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique l'hydrolyse complète de l'ester.
On refroidit alors la solution, on y ajoute du charbon de bois, on la filtre et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un précipité gélatineux. On centrifuge le mélange et on rejette le liquide surnageant. On triture le gel dans l'éthanol chaud pour obtenir 0,3 partie de 2,2'-dicarboxy-7,7'-bi- chromonyle sesquihydraté sous la forme d'un solide incolore fon dant à 291-293 C.
EMI0006.0003
Analyse <SEP> pour <SEP> C20H10O8.1¸H2O
<tb> 1/2H20
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 59,26 <SEP> H <SEP> 3,21
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 59,22 <SEP> H <SEP> 2,97% d) Sel disodique de 2,2'-dicarboxy-7,7'-bichromonyle On lyophilise une solution de 0,24 partie du 2,2'-dicarboxy-7,7'- bichromonyle sesquihydraté et de 0,1 partie de bicarbonate de sodium dans 40 parties d'eau pour obtenir 0,24 partie de sel diso- dique de 2,2'-dicarboxy-7,7'-bichromonyle sous la forme d'un solide jaune pâle.
Exemple 6 6,6'-Dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle a) 5-Bromo-2-hydroxy-3-iodoacétophénone On ajoute goutte à goutte une solution de 1,76 partie d'acide iodique dans 10 parties d'eau à une solution de 11,25 parties de 5- bromo-2-hydroxyacétophénone et de 5,08 parties d'iode dans 50 parties d'éthanol. On chauffe la solution au bain de vapeur pendant 1 heure et 30 minutes, puis on la verse dans de l'eau con tenant un peu de métabisulfite de sodium.
On précipite ainsi un solide jaune pâle qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 12,2 parties de 5-bromo-2-hydroxy-3-io- doacétophénone en aiguilles jaune pâle fondant à 116 C.
EMI0006.0015
Analyse <SEP> pour <SEP> C8H6BrI02
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 28,15 <SEP> H <SEP> 1,76 <SEP> I <SEP> 37,24%
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 28,06 <SEP> H <SEP> 1,85 <SEP> I <SEP> 36,8 b) 6-Bromo-8-iodochromone-2-carboxylate d'éthyle On ajoute une suspension de 15,2 parties de la 5-bromo-2-hy- droxy-3-iodoacétophénone et de 16,3 parties d'oxalate de diéthyle dans 50 parties d'éthanol anhydre à une solution agitée d'éthylate de sodium dans de l'éthanol anhydre préparée à partir de 4;13 parties de sodium et de 100 parties d'éthanol anhydre. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 4 heures. On verse le mélange dans une ampoule à décantation conte nant de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique dilué.
On sè che la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium, on filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir une huile brune. On dissout l'huile dans de l'éthanol bouillant contenant 0,5 partie d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la solution à l'ébulli tion pendant 5 minutes, puis on la laisse refroidir de façon qu'elle dépose un solide cristallin jaune.
On recristallise le solide dans l'éthanol pour obtenir 12,7 par ties de 6-bromo-8-iodochromone-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'aiguilles de couleur jaunâtre fondant à 156-158 C.
EMI0006.0024
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H8BrI04
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 34,04 <SEP> H <SEP> 1,89 <SEP> I <SEP> 30,02%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 33,9 <SEP> H <SEP> 2,0 <SEP> <B>1</B> <SEP> 30;2 c) 6,6'-Dibromo-2,2'-diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle On chauffe à 155-165 C pendant 6 heures un mélange de 3,44 parties du 6-bromo-8-iodochromone-2-carboxylate d'éthyle et de 8,0 parties de bronze de cuivre dans 30 parties de diméthyl- formamide. On sépare le solide par filtration et on le lave avec 15 parties de diméthylformamide chaud.
On ajoute de l'eau au filtrat et on sépare par filtration le préci pité de couleur jaunâtre. On recristallise le solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,3 partie de 6,6'-dibromo-2,2'-diéthoxycar- bonyl-8,8'-bichromonyle sous forme de micro-aiguilles jaune pâle fondant à 217-220 C.
EMI0006.0030
Analyse <SEP> pour <SEP> C24H16Br208
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 48,65 <SEP> H <SEP> 2,7%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 48,3 <SEP> H <SEP> 2,7% d) 6,6'-Dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle On chauffe un mélange de 0,48 partie du 6,6'-dibromo-2,2'- diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle et de 0,5 partie de bicarbo nate de sodium dans de l'éthanol aqueux jusqu'à ce que la chro matographie en couche mince indique l'hydrolyse complète de l'ester. On filtre la solution, on la refroidit et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un précipité gélatineux. Par chauffage du mélange, le gel donne un précipité plus solide.
On sépare ce solide par filtration et on le cristallise dans le dioxanne pour obtenir 0,25 partie de 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy- 8,8'-bichromonyle sous la forme d'un solide incolore fondant à 334-336 C.
EMI0006.0035
Analyse <SEP> pour <SEP> C20H8Br2O8
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 44,78 <SEP> H <SEP> 1,49%
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 44,8 <SEP> H <SEP> 1,72% e) Sel disodique de 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle On ajoute du charbon de bois à une solution de 0,176 partie du 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle et de 0,056 partie de bicarbonate de sodium dans 50 parties d'eau, puis on filtre le mélange et on lyophilise le filtrat pour obtenir 0,17 par tie du sel disodique de 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichro- monyle sous la forme d'un solide jaune pâle.
Exemple 7 2,2'-Dicarboxy-8,8'-bichromonyle i) Acide o-iodophénoxyfumarique On ajoute 1 partie d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium à une solution de 11 parties d'o-iodophénol et de 7,6 parties d'acétylènedicarboxylate de diméthyle dans 100 parties de dioxanne anhydre. On chauffe la solution à 100 C pendant 40 mi nutes, puis on la refroidit et on l'alcalinise au moyen de 35 parties d'une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, après quoi on chauffe le mélange pendant 2 heures à 100 C.
On refroidit ensuite le mélange, on le lave à l'éther diéthylique, on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on le sou met à trois reprises à l'extraction au moyen de 75 parties d'éther diéthylique.
On lave les extraits éthérés à l'eau, puis on les sèche sur du sul fate de sodium et on les évapore pour obtenir un solide jaune pâle.
On cristallise le solide dans l'eau pour obtenir 13,5 parties d'acide o-iodophénoxyfumarique fondant à 184-187 C.
EMI0006.0046
Analyse <SEP> pour <SEP> C1oH7I05
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 35,9 <SEP> H <SEP> 2,10 <SEP> 1 <SEP> 38,0%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 36,0 <SEP> H <SEP> 2,10 <SEP> I <SEP> 38,9% <I>b)</I> 2-Carboxy-8-iodo-chromone On laisse reposer à la température ambiante pendant 5 mi nutes une solution de 8 parties d'acide o-iodophénoxyfumarique dans 40 parties d'acide sulfurique concentré.
On verse la solution alors sur de la glace pour obtenir un solide qu'on sépare par filtra- tion, puis qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 3,3 parties de 2-carboxy-8-iodo-chromone, fondant à 227 C (décomposition).
EMI0007.0002
Analyse <SEP> pour <SEP> C10H5IO4
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 38,0 <SEP> H <SEP> 1,58%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 38,0 <SEP> H <SEP> 1,72<B>%</B> c) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-chromone On ajoute 1 partie d'acide sulfurique concentré à une solution de 3,3 parties de 2-carboxy-8-iodo-chromone dans 150 parties d'éthanol.
On chauffe la solution au reflux pendant 18 heures, puis on la refroidit et on l'évapore pour obtenir une huile brune qu'on dissout dans l'éther diéthylique. On lave la solution éthérée à l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, après quoi on la sèche et on l'évapore pour obtenir un solide jaune pâle. On cristallise le solide dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébulli tion 80-100 C) pour isoler 3,3 parties de 2-éthoxycarbonyl-8-iodo- chromone fondant à 114-115 C.
EMI0007.0008
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H9IO4
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,9 <SEP> H <SEP> 2,62<B>%</B>
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 41,9 <SEP> H <SEP> 2,47% d) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle On ajoute 8 parties de bronze de cuivre à une solution de 3,4 parties de 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-chromone dans 50 parties de diméthylfonmamide. On chauffe le mélange à 160 C pendant 6 heures, puis on le filtre à chaud en laissant s'écouler le filtrat dans de l'eau. On recueille par filtration le solide résultant qu'on lave et qu'on sèche, puis qu'on soumet à une digestion dans de l'éthanol chaud et qu'on isole par filtration.
On cristallise le solide alors à deux reprises dans l'éthanol pour obtenir 0,3 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle fondant à 227-229 C.
EMI0007.0011
Analyse <SEP> pour <SEP> C24H18O8
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 66,4 <SEP> H <SEP> 4,15%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 66,1 <SEP> H <SEP> 3,92% On confirme la structure du composé par spectroscopie de ré sonance magnétique nucléaire et spectroscopie de masse.
e) 2,2'-Dicarboxy-8,8'-bichromonyle hémihydraté On ajoute 0,42 partie de bicarbonate de sodium à une solution de 1,1 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle dans de l'éthanol bouillant. On ajoute de l'eau au mélange jusqu'à forma tion d'une solution limpide. On chauffe la solution à l'ébullition pendant 2 heures, puis on en évapore l'éthanol. On acidifie la so lution aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique pour obtenir 0,8 partie de 2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle hémihydraté fon dant à 319-320 C.
EMI0007.0013
Analyse <SEP> pour <SEP> C20H10O8.1/2H2O
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 62,0 <SEP> H <SEP> 2,84%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,6 <SEP> H <SEP> 2,67<B>%</B> f) Sel disodique de 2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle On lyophilise une solution de 0,6 partie de 2,2'-dicarboxy-8,8'- bichromonyle hémihydraté et de 0,26 partie de bicarbonate de so dium dans 50 parties d'eau pour obtenir le sel disodique de 2,2'- dicarboxy-8,8'-bichromonyle sous la forme d'un solide blanc.
The present invention relates to a process for the preparation of novel compounds of formula:
EMI0001.0001
or of their pharmaceutically acceptable esters, formula in which P, Q, T, Pl, QI and Tl, identical or different, each represent a hydrogen atom or a substituent other than a hydrogen atom, the identical RI symbols or different each represent a hydrogen atom or an alkoxy or alkyl radical, substituted or not, of 1 to 10 carbon atoms or substituted or unsubstituted aryl and X represents a bond of carbon atom to carbon atom.
This bond represented by -X- can unite the two chromone nuclei at all free positions, i.e. 5, 6, 7 and 8. It is normally preferable that the bond exists between homologous positions of the nuclei. of chromone, for example between the 6 and 6 'or 7 and 7' positions.
The substituents represented by P, Q, T, P1, QI and Tl need not all be the same and can be chosen from an extended class. Examples of suitable radicals are alkyl radicals, in particular those of 1 to 8 carbon atoms, in a straight or branched chain (such as methyl, ethyl or isopropyl radicals) which may bear one or more substituents such as hydroxyl or alkoxy radicals or halogen atoms, such as hydroxymethyl, hydroxypropyl, ethoxy-ethyl and chloromethyl radicals; alkoxy radicals corresponding to these alkyl radicals, such as isopropoxy, hydroxypropoxy or ethoxyethoxy radicals;
alkenyl or alkenyloxy radicals corresponding to these alkyl or alkoxy radicals; amino radicals which may have substituents, such as lower monoalkylamino and lower dialkylamino radicals; aminoalkoxy radicals which may have substituents as are lower di (lower alkyl) aminoalkoxy radicals; the nitro radical; the hydroxyl radical and the halogen atoms.
Specific examples of suitable substituents are chlorine, bromine and iodine atoms and hydroxyl, acetoxy, nitro, methyl, ethyl, propyl, butyl, t.butyl, allyl, 1-methylallyl, prop-1-enyl radicals. , methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, allyloxy, but-3-enoxy, acetyl, hydroxymethyl, ethoxymethyl, chloromethyl, 2-chloroethoxy, 2-iodoethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-hydroxypropoxy, 3-hydroxy-propoxy, 2 , 3-dihydroxypropoxy, 2-hydroxybutoxy, 3-methylbu-toxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxy-2-hydroxypropoxy, 3-butoxy-2-hydroxypropoxy, diethylaminoethoxy,
aminoethylamino and acetylamino. However, it is preferable that P, Q, T, P1, QI and T1 all represent hydrogen atoms.
RI may have one or other of the above meanings and may in particular represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical such as a methyl, ethyl, propyl or pentyl radical, a corresponding lower alkoxy radical. to such an alkyl radical or an aryl radical such as a phenyl radical. It is preferable that the two RI symbols represent hydrogen atoms.
It should be noted that some of the meanings of P, Q, T, Pl, <B> QI, </B> Tl and RI above may correspond to substituents which could be adversely affected by the reagents and / or reaction conditions for introducing other substituents into the molecule.
In this case, the sensitive substituent can be blocked or protected, for example by alkylation, acetylation or benzylation during all or part of the duration of the operations of the formation of the compounds of formula I, or else by blocking of the reactive site. by means of an eliminable radical, such as a cyano or nitro radical, which can be removed at the end of the preparation operations for the introduction of the desired substituent or of the desired hydrogen atom during a final stage. The meanings attributed to P, Q, T, Pl, QI, Tl and RI therefore extend where possible to precursors or protected or blocked derivatives of the substituent in question.
The presence of a blocking radical on the benzene ring may offer the additional advantage of promoting the union of this ring to another and may also ensure that the required CO-CR1 = C (COOH) -O- chain is forms between the suitable positions of the benzene ring and not in others.
Particularly preferred compounds which form the subject of the invention are those of formula:
EMI0001.0033
and their salts (in particular the ammonium and sodium salts), their alkyl, dialkylamino alkyl and piperidinoalkyl esters in which the alkyl radicals have 1 to 6 carbon atoms, as is the case with the ethyl radical and the amides derived from the am moniac, amino acids such as glycine and dialkylaminoalkylamines, such as diethylaminoethylamine, formula where X re exhibits a carbon atom to carbon atom bond, uniting the 6 and 6 'or 7 and 7' positions of the two chromium nuclei and P, Q, T, P 1,
The same or different QI and T1 are each chosen from hydrogen and halogen atoms, the hydroxyl radical and lower alkyl and lower alkoxy radicals, which may bear one or more hydroxyl, alkoxy or dialkylamino radicals as substituents. It is especially preferable that -X- represents a carbon atom to carbon atom bond uniting the 6 and 6 'positions of the chromone rings and that P, Q, T, P1, QI and Tl all represent d atoms. 'hydrogen.
Functional derivatives of the compounds of the invention are in particular salts such as water-soluble salts, esters and amides of one or more of the carboxylic acid functions and derivatives of other functions which may be present.
The salts of the compounds of the invention which should be mentioned are salts formed with physiologically acceptable cations, such as ammonium salts and metal salts, for example alkali metal salts (such as salts of sodium, potassium and lithium) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts), as well as salts formed with organic bases, for example amine salts, derived from mono- , di- or tri (lower alkyl) or (lower alkanol) amines (such as triethylamine or triethanolamine), or be the salts with heterocyclic amines, such as piperidine or pyridine.
Esters which may be mentioned are in particular simple alkyl esters derived from alcohols of 1 to 10 carbon atoms (such as a methyl, ethyl, propyl or pentyl ester) and alkylaminoalkyl esters such as those containing a radical of the general formula - COO-R '' - NR '' 'R' '' 'where R "represents a straight or branched alkylene chain (for example from 1 to 4 carbon atoms, as in the case of a methylene, ethylene, propy lene, isopropylene or t-butylene) and R "'and R" "identical or different are each chosen from the class formed by the hydrogen atom and alkyl radicals (for example lower alkyl radicals such as radicals methyl, ethyl, propyl or butyl) or else form with the nitrogen atom a heterocycle, for example of piperidine or of morpholine.
Examples of such basic esters are diethylaminoethyl and piperidinoethyl esters. The basic esters can be present as an acid addition salt with physiologically acceptable acids, such as hydrochloric acid.
Other functional radicals of the molecule can exist as derivatives. Thus, radicals of an acidic character other than the carboxyl radical in position 2 can exist in the form of a salt, ester or amide, as above, or in the form of ureide or hydrazide. . The hydroxyl radicals can be in the acylated or benzylated form and the ester or acetal radicals can be in the form of alkali metal derivatives. Carbonyl radicals can be found in the form of oxime.
The amino groups can be found in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric, citric, succinic or oxalic acid or in the form of a quaternary salt.
These new compounds have proved to be capable of inhibiting the release of toxic products resulting from the combination of certain antibodies and specific antigens, for example from the combination of a reagin with a specific antigen. The compounds of the invention also inhibit to a greater or less extent the action of the spasmogen SRS-A which is released as a result of the combination of these antibodies and antigens in certain conditions of allergic origin, for example in bronchial asthma in humans. In human medicine, the administration of the new compounds makes it possible to markedly inhibit both subjective and objective alterations resulting from the inhalation of a specific antigen by a sensitive patient.
The new compounds are therefore useful for the treatment of extrinsic allergic asthma. The new compounds are useful both if for the treatment of intrinsic asthma (for which no sensitivity to an extrinsic antigen can be demonstrated) and for the treatment of other conditions in which reactions between antigen and antibody are the cause. disease, for example hay fever, hives and autoimmunity diseases.
The process according to the invention is characterized in that a compound of formula is reacted:
EMI0002.0018
in which RI, Pl, QI and Tl are as defined above, and Hal represents a halogen, or an ester of this compound, with a compound of formula:
EMI0002.0019
in which RI, P, Q, T and Hal are as defined above, or an ester of this compound, in the presence of an agent binding the halogens, that is to say under the conditions of the reaction from Ullman.
The process described above can give the free acids of formula 1, but also the corresponding esters. The product can be processed after isolation and purification, if necessary, to form the free acid or to convert it to a derivative. The isolation and purification methods are conventional. Thus, the salts can be obtained by resorting to an alkaline medium during the isolation and purification of the compound. Alternatively, the free acid can be obtained and then converted to a salt by neutralization with a suitable base, such as an organic amine or an alkali, such as an alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or alkaline earth, but preferably a base of moderate strength, such as sodium carbonate or bicarbonate.
When the compound is isolated as a salt, the latter can be converted into a more valuable salt, for example by double decomposition. Esters can be obtained by covering with suitable starting compounds, but they can also be obtained by reacting an alcohol, an alkyl sulfate or a suitable halogen compound with the radicals. free carboxyl of the compound of formula I and they can also be obtained by reaction of the appropriate alcohol with a compound of formula 1 in the form of the acyl halide. Alternatively, transesterification allows the conversion of one ester group to another.
Amides can be obtained easily, for example, by dehydration of the ammonium salt or by reaction of an ester or an acyl halide with a suitable amino compound, such as ammonium hydroxide or a primary amine or secondary or an amino acid.
Alternatively, the free acid of formula I can be condensed with an alkyl haloformate (such as an alkyl chloroformate) in the presence of an organic base such as triethylamine, to form a mixed anhydride which is then reacted with an amino acid or a corresponding ester in the presence of a suitable solvent to form the N-carboxyalkylated amide. The mixed anhydride should not be isolated from the reaction mixture in which it was formed and can be reacted in situ.
In the process according to the invention, it is preferable that Hal is iodine and that the reaction is carried out by heating the compounds of formulas II and 111 in the presence of copper or finely divided copper bronze and optionally in a solvent inert under the reaction conditions, for example dimethylformamide. The compounds of formulas II and III are preferably used in the form of their esters.
The compounds of formulas II and III are already known or can be prepared using techniques already known for the preparation of known analogous compounds.
In the above process in which the -X- bond is formed, it can be envisioned that the process is not affected by already existing radicals and that the introduction of other radicals into the products comprising the bond (i.e. on one of the pyrone rings or on both or on other substituents of the ben zene ring) does not adversely affect the -X- bond.
However, when this is not the case, it may be necessary to protect or block sensitive radicals, for example by alkylation, acetylation or benzylation, or else to block the intended site of such a radical by means of a cyano or nitro radical which remains unchanged during the reaction and which can then be removed to free the position at which the substituent can be introduced, if this appears desirable. The proposal to block or protect sensitive sites or radicals is especially interesting when, for example, the formation of the bond could be carried out in two forms showing by-products. The protection or the blocking can be ensured by any conventional method and the interest of carrying out such protection or such blocking is therefore obvious.
Therefore, the invention is not described with particular reference to such blocking or protective radicals, but it is obvious that they should intervene when it is desirable and the methods of the invention will include, according to requirements, the operations necessary for this purpose as well as those necessary to free the site or the protected radical. It therefore also falls within the scope of the invention to introduce one or more of the substituents P, Q, T, Pl, QI and T1 at an intermediate stage of the introduction or after the introduction of the bond. X-.
The invention is illustrated by the following examples in which the parts are given on a weight basis, unless otherwise indicated. These examples further describe the preparation of the starting materials and the optional processing of the products obtained into other products. Example 1 2,2'-dicarboxy-5,5'-dimethoxy-6,6'-bichromonyl monohydrate a) 6-iodo-5-methoxychromone-2-carboxylate A suspension of 11.25 parts of 3 is added. -iodo-6-hydroxy-2-methoxyacetophenone and from 13 parts of diethyl oxalate in 120 parts of diethyl ether to a stirred solution of sodium ethoxide in ethanol prepared from 3.54 parts of sodium and 60 parts of ethanol.
The mixture is stirred and heated at moderate reflux for 4 hours.
Water and diethyl ether are added, followed by separation of the aqueous layer. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate and evaporated to give a brown oil.
The oil is dissolved in boiling ethanol, then 0.5 part of concentrated hydrochloric acid is added thereto and the solution is heated to the boil for 10 minutes. On cooling, the mixture deposits crystals of a yellow solid which appears to be a mixture of acid and ester on thin layer chromatography.
The mixture is completely esterified by boiling with ethanolic hydrogen chloride and 11 parts of crystalline ester are thus obtained by cooling. The ester is recrystallized from a mixture of ethanol and dioxane to give 9.6 parts of ethyl 6-iodo-5-methoxychromone-2-carboxylate in yellow needles, melting at 202-204 ° C.
EMI0003.0012
Analysis <SEP> for <SEP> C13H11IO5
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 41.7 <SEP> H <SEP> 2.94 <SEP> I <SEP> 33.95%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 41.3 <SEP> H <SEP> 2.78 <SEP> I <SEP> 34.0 b) 2,2'-Diethoxycarbonyl-5,5'-dimethoxy -6,6'-Bichromonyl A mixture of 3.4 parts of ethyl 6-iodo-5-methoxychromone-2-carboxylate prepared as above and 8 parts of ethyl 6-iodo-5-methoxychromonyl is heated for 6 hours at 155-160 ° C. copper bronze in 30 parts of dimethylformamide. The solution is filtered hot and the copper washed with hot dimethylformamide.
The organic solution is poured into water, and the mixture is subjected to continuous extraction with hot ethyl acetate for 15 hours. The ethyl acetate solution was concentrated to small volume to obtain a yellow crystalline solid. The solid is recrystallized from a mixture of ethanol and dioxane to give 0.34 part of 2,2'-diethoxycarbonyl-5,5'-dimethoxy-6,6'-bichromonyl in pale yellow needles melting at 279-281 '. vs.
EMI0003.0016
Analysis <SEP> for <SEP> C26H22O10
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 63.2 <SEP> H <SEP> 4.49%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 63.7 <SEP> H <SEP> 4.52% c) 2,2'-Dicarboxy-5,5'-dimethoxy-6,6'-bichromonyl monohydrate On releases the free acid from the above ester by reacting a hot solution of 0.26 part of 2,2'-diethoxy-carbonyl-5,5'-di-methoxy-6,6'-bichromonyl in 20 parts of ethanol and 5 parts of water with excess sodium bicarbonate. Water is added until all of the sodium bicarbonate has dissolved, then heating is continued until thin layer chromatography indicates complete hydrolysis of the diester.
The solution was cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid to give a yellow gelatinous precipitate. The solid is separated by filtration as carefully as possible and triturated in ethanol. The solid was collected by centrifugation and dried to isolate 0.13 part of 2,2'-dicarboxy-5,5'-dimethoxy-6,6'-bichromonyl monohydrate as a yellow solid melting at 275. -276 C.
EMI0003.0021
Analysis <SEP> for <SEP> C22H14O10.H2O
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 57.9 <SEP> H <SEP> 3.5
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 58.1 <SEP> H <SEP> 3.27 <SEP>% d) 2,2'-dicarboxy-5,5'-dimethoxy-6 disodium salt, 6'-Bichromonyl The free acid is converted to its disodium salt by lyophilizing a solution of 0.12 part of 2,2'-dicarboxy-5,5'-dimethoxy-6,6'-bichromonyl monohydrate and 0.044 part of sodium bicarbonate in 40 parts of water so as to isolate 0.12 part of disodium salt of 2,2'-dicarboxy-5,5'-dimethoxy-6,6'-bichromonyl in the form of a solid white.
Example 2 2,2'-Dicarboxy-5,5 ', 7,7'-tetramethoxy-8,8'-bichromonyl monohydro a) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-5,7-dimethoxy-chromone A suspension of 9.8 parts of 3-iodo-2-hydroxy-4,6-dimethoxyacetophenone in 18.3 parts of diethyl oxalate and 100 parts of dioxane in a stirred solution of sodium ethoxide prepared from 4.6 parts of sodium and 100 parts of ethanol.
The mixture is heated under reflux for 4 hours, then cooled and diluted with diethyl ether, then treated with water. The aqueous extracts are acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. After washing with water, the chloroform extracts are dried and evaporated to obtain a red solid which is dissolved in 100 parts of boiling ethanol containing 3 parts of concentrated hydrochloric acid.
On cooling, the mixture deposits yellow powdered 2-ethoxycarbonyl-8-iodo-5,7-dimethoxy-chromone which is recrystallized from ethanol to obtain yellow needles, melting at 208-209 C.
EMI0003.0044
Analysis <SEP> for <SEP> C14Hl3l06
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 41.6 <SEP> H <SEP> 3.22 <SEP> I <SEP> 31.5%
<tb> Found:
<SEP> C <SEP> 41.8 <SEP> H <SEP> 3.38 <SEP> 1 <SEP> 31.6% b) 2,2'-Diethoxycarbonyl-5,5 ', 7,7'- tetramethoxy-8,8'-bichromonyl An intimate mixture of 4 parts of 2-ethoxycarbonyl-8-iodo-5,7-dimethoxy-chromone and 18 parts is heated for 4 hours at 220-230 ° C. of copper bronze, then the mixture is cooled and extracted with acetone.
The acetone extracts are treated with charcoal, then filtered and evaporated to obtain a solid which is recrystallized from ethyl acetate to isolate 2,2'-diethoxycarbonyl-5,5 '. , 7,7'-Tetramethoxy-8,8'-bichromonyl in the form of yellow needles melting at 242 C.
EMI0004.0006
Analysis <SEP> for <SEP> C28H26O12
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 60.65 <SEP> H <SEP> 4.73%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 60.5 <SEP> H <SEP> 4.71 The structure of the compound is confirmed by mass spectroscopy.
c) 2,2'-Dicarboxy-5,5 ', 7,7'-tetramethoxy-8,8'-bichromonyl monohydrate The free acid is liberated from this product by addition of 0.1 part of sodium bicarbonate to a solution of 0.2 part of 2,2'-diethoxycarbonyl-5,5 ', 7,7'-tetramethoxy-8,8'-bichromonyl in ethanol. The mixture is heated to reflux and then water is added until complete dissolution. Heating is continued under reflux for 1 hour, then the ethanol is evaporated off, the mixture is cooled and acidified with hydrochloric acid.
The resulting solid 2,2'-dicarboxyl-5,5 ', 7,7'-tetramethoxy-8,8'-bichromonyl monohydrate is collected by filtration, washed with water and dried, then 'recrystallized from ethanol to obtain yellow needles melting at 258-260 ° C.
EMI0004.0015
Analysis <SEP> for <SEP> C24H18O12.H2O
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 55.8 <SEP> H <SEP> 3.90%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 55.8 <SEP> H <SEP> 4.01 d) 2,2-dicarboxy-5,5 ', 7,7'-tetramethoxy-8 sodium salt , 8′bi- chromonyl To 0.17 part of 2,2′-dicarboxy-5,5 ′, 7,7′-tetramethoxy-8,8′-bi-chromonyl monohydrate obtained, 0.055 part of bicar bonate of sodium in water. The solution is filtered and lyophilised to obtain the disodium salt of 2,2'-dicarboxy-5,5 ', 7,7'-tetramethoxy-8,8'-bichromonyl.
Example 3 2,2'-Dicarboxy-7,7'-dimethoxy-8,8'-bichromonyl a) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-7-hydroxychromone 2.54 parts of iodine and 0.88 part of d are added. iodic acid dissolved in 5 parts of water to a stirred suspension of 5.85 parts of 2-ethoxycarbonyl-7-hydroxy-chromone in 100 parts of ethanol. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours and the precipitated solid is filtered off. The solid comprising 2-ethoxycarbonyl-8-iodo-7-hydroxy-chromone is crystallized in ethanol to obtain a white solid melting at 218-219 C. The purity is determined by thin-layer chromatography. and structure by nuclear magnetic resonance spectroscopy.
EMI0004.0026
Analysis <SEP> for <SEP> C12H9105
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 40.0 <SEP> H <SEP> 2.50 <SEP> 1 <SEP> 35.3%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 40.3 <SEP> H <SEP> 2.50 <SEP> 1 <SEP> 34.8% b) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-7-methoxy- chromone A solution of 4.7 parts of the 2-ethoxycarbonyl-8-iodo-7-hydroxy-chromone thus obtained and 1.7 parts of sulfate is heated to reflux and stirred with 2 parts of potassium carbonate for 4 hours of dimethyl in 50 parts of acetone. The mixture is cooled and poured into 200 parts of water.
The resulting solid 2-ethoxycarbonyl-8-iodo-7-methoxy-chromone is filtered off, then washed with water, dried and crystallized from ethanol to give a white melting solid. at 154-155 "C.
EMI0004.0034
Analysis <SEP> for <SEP> C13H11IO5
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 41.7 <SEP> H <SEP> 2.94%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 41.2 <SEP> H <SEP> 2.99% c) 2,2'-Diethoxycarbonyl-7,7'-dimethoxy-8,8'bichromonyle 6 hours at 155-165 C a mixture of 3.4 parts of 2-ethoxycarbonyl-8-iodo-7-methoxy-chromone, 8 parts of copper powder and 30 parts of dimethylformamide. The mixture is cooled and filtered, then the residue is washed with dimethylformamide.
The filtrate and the washings are combined and the mixture is poured into 200 parts of water. The resulting precipitate of 2,2'-diethoxycarbonyl-7,7'-dimethoxy-8,8'-bichromonyl was collected by filtration, which was recrystallized from ethanol to give a yellow solid, melting at 220-221 C.
EMI0004.0039
Analysis <SEP> for <SEP> C26H22O10
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 63.15 <SEP> H <SEP> 4.49%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 62.7 <SEP> H <SEP> 4.45% Purity was determined by thin layer chromatography and structure by naked magnetic resonance spectroscopy and mass spectroscopy.
d) 2,2'-Dicarboxy-7,7'-dimethoxy-8,8'-bichromonyle 0.2 part of sodium bicarbonate is added to a solution of 0.4 part of 2,2'-diethoxycarbonyl-7, 7'-Dimethoxy-8,8'-bichromonyl in 25 parts of ethanol. The mixture was heated to reflux and water was added until dissolved, followed by heating at reflux for a further 1 hour. By evaporation, ethanol is removed from the solution which is then cooled and acidified with hydrochloric acid. The resulting solid 2,2'-dicarboxy-7,7'-dimethoxy-8,8'-bichromonyl is collected by filtration, washed with water, dried and then recrystallized from ethanol. to obtain a yellow solid melting at 296-297 C.
EMI0004.0043
Analysis <SEP> for <SEP> C22H14O10
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 60.28 <SEP> H <SEP> 3.22%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 59.6 <SEP> H <SEP> 3.38% e) 2,2'-dicarboxyl-7,7'-dimethoxy-8,8'- disodium salt bichromonyl The product is converted to its disodium salt by reacting 0.3 part of 2,2'-dicarboxy-7,7'-dimethoxy-8,8'-bichromonyl with 0.12 part of sodium bicarbonate in sodium bicarbonate. the water. The resulting solution was filtered and lyophilized to afford the disodium salt of 2,2'-dicarboxy-7,7'-dimethoxy-8,8'-bichromonyl.
Example 4 2,2-Dicarboxy-6,6'-dimethoxy-5,5'-bichromonyl a) 2-Carboxy-6-hydroxychromone A suspension of 23 parts of 2-hydroxy-5-benzyloxy-acetophenone is added and from 25 parts of diethyl oxalate to a stirred solution of sodium ethoxide prepared from 8.75 parts of sodium and 140 parts of ethanol. After heating for 30 minutes, the mixture was cooled, then acidified with glacial acetic acid, diluted with 750 parts of water and extracted with chloroform.
The chloroform extracts were dried and evaporated to give a solid which was heated for 12 hours under reflux with 150 parts of glacial acetic acid and 30 parts of concentrated hydrochloric acid. 300 parts of water are added to the cooled solution, then the resulting solid is filtered off and dissolved in sodium bicarbonate solution, after which the mixture is acidified to isolate 12.1 parts of 2-carboxy-. 6-hydroxy-chromone, melting at 297-299 C.
EMI0005.0000
Analysis <SEP> for <SEP> C10H6O5
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 58.26 <SEP> H <SEP> 2.93%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 57.75 <SEP> H <SEP> 3.06% b) 2-Ethoxycarbonyl-6-hydroxychromone A solution of 8 parts of 2 is refluxed for 24 hours -carboxy-6-hydroxychromone, 60 parts of ethanol and 1 part of concentrated sulfuric acid in 100 parts of anhydrous ben zene.
The benzene and excess ethanol are distilled off and the oil is diluted with water to give 2-ethoxycarbonyl-6-hydroxychromone which is isolated by filtration, which is washed with a soapy water. Solution of sodium bicarbonate, which is dried and crystallized from ethanol to isolate 5.5 parts of a yellow solid melting at 209-211 ° C. The purity of the product is confirmed by thin-layer chromatography.
c) 2-Ethoxycarbonyl-5-iodo-6-hydroxychromone 1.01 part of iodine and 0.35 part of iodic acid dissolved in 5 parts of water are added to a hot stirred solution of 2.34 parts of 2-ethoxycarbonyl-6-hydroxychromone in ethanol. After stirring for 5 hours at room temperature, the mixture is evaporated, then the resulting solid is collected, which is washed with a solution of sodium thiosulphate, which is dried and crystallized from ethanol to obtain 2 parts of 2-ethoxycarbonyl-5-iodo-6-hydroxychromone in the form of yellow needles melting at 170-171 C.
EMI0005.0014
Analysis <SEP> for <SEP> C12H9IO5
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 40.0 <SEP> H <SEP> 2.50 <SEP> I <SEP> 35.3%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 40.8 <SEP> H <SEP> 2.62 <SEP> I <SEP> 35.4% The structure is confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy.
d) 2-Ethoxycarbonyl-5-iodo-6-methoxychromone 2.8 parts of potassium carbonate are added to a stirred solution of 7.2 parts of 2-ethoxycarbonyl-5-iodo-6-hydroxychromone and 2 , 6 parts of dimethyl sulfate in 50 parts of acetone. The mixture was heated at reflux for 4 hours, then cooled and poured into 200 parts of water, after which it was filtered and recrystallized from 2-ethoxycarbonyl-5-iodo-6-methoxychromone (5, 5 parts) resulting in ethanol to obtain yellow needles melting at 168-169 C.
EMI0005.0025
Analysis <SEP> for <SEP> C13H11IO5
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 41.7 <SEP> H <SEP> 2.94%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 41.5 <SEP> H <SEP> 3.0 The structure was confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy.
e) 2,2'-Diethoxycarbonyl-6,6'-dimethoxy-5,5'-bichromonyl 10 parts of copper bronze are added to a solution of 4 parts of 2-ethoxycarbonyl-5-iodo-6-methoxychromone in 35 parts of dimethylformamide. After heating for 6 hours at 150-160 C, the mixture is cooled, then filtered and diluted with water.
The resulting solid is separated by filtration, then washed, dried and crystallized from ethyl acetate to obtain 0.3 part of 2,2'-diethoxycarbonyl-6,6'-dimethoxy-5, 5'-Bichromonyl as yellow needles melting at 243-244 ° C.
EMI0005.0036
Analysis <SEP> for <SEP> C25H22O10
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 63.15 <SEP> H <SEP> 4.49%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 63.6 <SEP> H <SEP> 4.35% The structure was confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy and by mass spectroscopy.
f) 2,2'-Dicarboxy-6,6'-dimethoxy-5,5'-bichromonyle 0.15 part of sodium bicarbonate is added to a solution of 0.3 part of 2,2'-diethoxycarbonyl-6, 6'-Dimethoxy-5,5'-bichromonyl in ethanol. The mixture is heated to reflux and water is added gradually until complete dissolution. Heating under reflux is then continued for 1 hour. The solution is evaporated to remove the ethanol, then it is filtered, cooled and acidified with hydrochloric acid. 0.23 part of 2,2'-dicarboxy-6,6'-dimethoxy-5,5'-bichromonyl is collected by filtration, which is washed with water and dried.
This compound melts at 303 ° C.
EMI0005.0044
Analysis <SEP> for <SEP> C22H14O10
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 60.2 <SEP> H <SEP> 3.19%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 60.6 <SEP> H <SEP> 3.28% g) 2,2'-Dicarboxy-6,6'-dimethoxy-5,5'- disodium salt bichromonyl 0.2 part of 2,2'-dicarboxy-6,6'-dimethoxy-5,5'-bichromonyl is reacted with 0.09 part of sodium bicarbonate in water.
The resulting solution was lyophilized to obtain 0.2 part of the 2,2'-dicarboxy-6,6'-dimethoxy-5,5'-dichromonyl disodium salt. Example 5 2,2'-Dicarboxy-7,7'-bichromonyl sesquihydrate a) Ethyl 7-Iodochromone-2-carboxylate A suspension of 4.25 parts of 2-hydroxy-4-io-doacetophenone and 5 , 9 parts of diethyl oxalate in 30 parts of diethyl ether to a stirred solution of sodium ethoxide in ethanol prepared from 1.5 parts of sodium and 30 parts of ethanol.
The mixture is stirred and heated at moderate reflux for 4 hours.
Water and diethyl ether are added, then the aqueous layer is acidified with concentrated hydrochloric acid. The solution is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate, then filtered and the filter evaporated to give a red oil.
This oil is dissolved in boiling ethanol containing 0.5 part of concentrated hydrochloric acid, then the solution is heated for 10 minutes under reflux. On cooling, a crystalline solid is obtained. The crystals are washed with sodium bicarbonate solution. The insoluble solid was recrystallized from ethanol to give 0.85 part of ethyl 7-iodochromone-2-carboxylate as yellow needles, mp 145-146 ° C.
EMI0005.0062
Analysis <SEP> for <SEP> C12H9IO4
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 41.9 <SEP> H <SEP> 2.6
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 42.6 <SEP> H <SEP> 2.33% The solution in sodium bicarbonate above is acidified with hydrochloric acid diluted in such a way isolating 2.75 parts of 7-iodochromone-2-carboxylic acid as a colorless solid, melting point 251-252 C.
EMI0005.0064
Analysis <SEP> for <SEP> C10H5IO4
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 37.97 <SEP> H <SEP> 1.58 <SEP> I <SEP> 40.19%
<tb> Found:
<SEP> C <SEP> 37.61 <SEP> H <SEP> 1.35 <SEP> 1 <SEP> 40.54% b) 2,2'-Diethoxycarbonyl-7,7'-bichromonyle Heat for 6 hours at 155-160 C a mixture of 3.44 parts of ethyl 7-iodochromone-2-carboxylate and 8.0 parts of copper bronze in 30 parts of dimethylformamide. The mixture is then filtered hot and the solid washed with 10 parts of hot dimethylformamide.
The solution is poured into 300 parts of water to obtain a yellowish precipitate. The precipitate is recrystallized from a mixture of ethanol and dioxane to obtain a solid with a yellowish color.
By recrystallization from ethyl acetate, 0.3 part of 2, T-diethoxycarbonyl-7,7'-bichromonyl in micro-needles of yellowish color is obtained, melting at 224-226 C.
EMI0006.0000
Analysis <SEP> for <SEP> C22H18O8
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 66.36 <SEP> H <SEP> 4.18%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 66.32 <SEP> H <SEP> 4.17% c) 2,2'-Dicarboxy-7,7'-bichromonyl sesquihydrate Excess sodium bicarbonate is added to a solution of 0.5 part of 2,2'-diethoxycarbonyl-7,7'-bichromonyl in ethanol and water.
The solution is heated in a container or green until thin layer chromatography indicates complete hydrolysis of the ester.
The solution is then cooled, charcoal is added to it, filtered and the filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid to obtain a gelatinous precipitate. The mixture is centrifuged and the supernatant liquid is discarded. The gel was triturated in hot ethanol to give 0.3 part of 2,2'-dicarboxy-7,7'-bi-chromonyl sesquihydrate as a colorless solid melting at 291-293 ° C.
EMI0006.0003
Analysis <SEP> for <SEP> C20H10O8.1¸H2O
<tb> 1 / 2H20
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 59.26 <SEP> H <SEP> 3.21
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 59.22 <SEP> H <SEP> 2.97% d) 2,2'-dicarboxy-7,7'-bichromonyl disodium salt A solution of 0 is lyophilized , 24 part of 2,2'-dicarboxy-7,7'-bichromonyl sesquihydrate and 0.1 part of sodium bicarbonate in 40 parts of water to obtain 0.24 part of disodium salt of 2,2 ' -dicarboxy-7,7'-bichromonyl in the form of a pale yellow solid.
Example 6 6,6'-Dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle a) 5-Bromo-2-hydroxy-3-iodoacetophenone A solution of 1.76 part of acid is added dropwise. iodine in 10 parts of water to a solution of 11.25 parts of 5-bromo-2-hydroxyacetophenone and 5.08 parts of iodine in 50 parts of ethanol. The solution is heated in a steam bath for 1 hour and 30 minutes, then poured into water containing a little sodium metabisulphite.
A pale yellow solid is thus precipitated which is crystallized from ethanol to obtain 12.2 parts of 5-bromo-2-hydroxy-3-io-doacetophenone in pale yellow needles, melting at 116 ° C.
EMI0006.0015
Analysis <SEP> for <SEP> C8H6BrI02
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 28.15 <SEP> H <SEP> 1.76 <SEP> I <SEP> 37.24%
<tb> Found:
<SEP> C <SEP> 28.06 <SEP> H <SEP> 1.85 <SEP> I <SEP> 36.8 b) Ethyl 6-Bromo-8-iodochromone-2-carboxylate A suspension is added from 15.2 parts of 5-bromo-2-hydroxy-3-iodoacetophenone and 16.3 parts of diethyl oxalate in 50 parts of anhydrous ethanol to a stirred solution of sodium ethoxide in 1 Anhydrous ethanol prepared from 4.13 parts of sodium and 100 parts of anhydrous ethanol. The mixture is stirred and heated under reflux for 4 hours. The mixture is poured into a separatory funnel containing ethyl acetate and dilute hydrochloric acid.
The ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate, the mixture filtered and the filtrate evaporated to give a brown oil. The oil is dissolved in boiling ethanol containing 0.5 part of concentrated hydrochloric acid. The solution is heated to boiling for 5 minutes, then allowed to cool so that it deposits a yellow crystalline solid.
The solid is recrystallized from ethanol to give 12.7 parts of ethyl 6-bromo-8-iodochromone-2-carboxylate in the form of yellowish needles melting at 156-158 ° C.
EMI0006.0024
Analysis <SEP> for <SEP> C12H8BrI04
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 34.04 <SEP> H <SEP> 1.89 <SEP> I <SEP> 30.02%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 33.9 <SEP> H <SEP> 2,0 <SEP> <B> 1 </B> <SEP> 30; 2 c) 6,6'-Dibromo -2,2′-diethoxycarbonyl-8,8′-bichromonyl A mixture of 3.44 parts of ethyl 6-bromo-8-iodochromone-2-carboxylate and 8, is heated at 155-165 C for 6 hours. 0 parts of copper bronze in 30 parts of dimethylformamide. The solid is separated by filtration and washed with 15 parts of hot dimethylformamide.
Water is added to the filtrate and the yellowish colored precipitate is filtered off. The solid is recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.3 part of 6,6'-dibromo-2,2'-diethoxycarbonyl-8,8'-bichromonyl in the form of pale yellow microneedles melting at 217-220 C.
EMI0006.0030
Analysis <SEP> for <SEP> C24H16Br208
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 48.65 <SEP> H <SEP> 2.7%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 48.3 <SEP> H <SEP> 2.7% d) 6,6'-Dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle Heat a mixture of 0.48 part of 6,6'-dibromo-2,2'-diethoxycarbonyl-8,8'-bichromonyl and 0.5 part of sodium bicarbonate in aqueous ethanol until thin-layer chromatography indicates complete hydrolysis of the ester. The solution is filtered, cooled and acidified with dilute hydrochloric acid to obtain a gelatinous precipitate. On heating the mixture, the gel gives a more solid precipitate.
This solid is filtered off and crystallized from dioxane to give 0.25 part of 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyl as a colorless solid melting at 334-336 C.
EMI0006.0035
Analysis <SEP> for <SEP> C20H8Br2O8
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 44.78 <SEP> H <SEP> 1.49%
<tb> Found:
<SEP> C <SEP> 44.8 <SEP> H <SEP> 1.72% e) 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyl disodium salt Add charcoal of wood to a solution of 0.176 part of 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyl and 0.056 part of sodium bicarbonate in 50 parts of water, then the mixture is filtered and the filtrate was lyophilized to obtain 0.17 part of the disodium salt of 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyl as a pale yellow solid.
Example 7 2,2'-Dicarboxy-8,8'-bichromonyl i) o-iodophenoxyfumaric acid 1 part of benzyltrimethylammonium hydroxide is added to a solution of 11 parts of o-iodophenol and 7.6 parts of acetylenedicarboxylate of dimethyl in 100 parts of anhydrous dioxane. The solution was heated at 100 ° C for 40 minutes, then cooled and made alkaline with 35 parts of 25% sodium hydroxide solution, after which the mixture was heated for 2 hours at 100 ° C. vs.
The mixture is then cooled, washed with diethyl ether, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 75 parts of diethyl ether.
The ethereal extracts were washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated to give a pale yellow solid.
The solid is crystallized from water to give 13.5 parts of o-iodophenoxyfumaric acid, mp 184-187 C.
EMI0006.0046
Analysis <SEP> for <SEP> C1oH7I05
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 35.9 <SEP> H <SEP> 2.10 <SEP> 1 <SEP> 38.0%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 36.0 <SEP> H <SEP> 2.10 <SEP> I <SEP> 38.9% <I> b) </I> 2-Carboxy-8 -iodo-chromone A solution of 8 parts of o-iodophenoxyfumaric acid in 40 parts of concentrated sulfuric acid is allowed to stand at room temperature for 5 minutes.
The solution is then poured onto ice to obtain a solid which is separated by filtration, then washed with water, dried and crystallized from ethanol to give 3.3 parts of 2-carboxy-8-iodochromone, melting at 227 C (decomposition).
EMI0007.0002
Analysis <SEP> for <SEP> C10H5IO4
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 38.0 <SEP> H <SEP> 1.58%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 38.0 <SEP> H <SEP> 1.72 <B>% </B> c) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-chromone Add 1 part of Sulfuric acid concentrated to a solution of 3.3 parts of 2-carboxy-8-iodochromone in 150 parts of ethanol.
The solution was heated under reflux for 18 hours, then cooled and evaporated to obtain a brown oil which was dissolved in diethyl ether. The ethereal solution is washed with water, then with sodium bicarbonate solution, after which it is dried and evaporated to obtain a pale yellow solid. The solid is crystallized from petroleum ether (boiling range 80-100 C) to isolate 3.3 parts of 2-ethoxycarbonyl-8-iodochromone, mp 114-115 C.
EMI0007.0008
Analysis <SEP> for <SEP> C12H9IO4
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 41.9 <SEP> H <SEP> 2.62 <B>% </B>
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 41.9 <SEP> H <SEP> 2.47% d) 2,2'-Diethoxycarbonyl-8,8'-bichromonyl 8 parts of copper bronze are added to a solution of 3.4 parts of 2-ethoxycarbonyl-8-iodochromone in 50 parts of dimethylfonmamide. The mixture is heated at 160 ° C. for 6 hours, then it is filtered while hot, allowing the filtrate to flow into water. The resulting solid was collected by filtration, washed and dried, then digested in hot ethanol and isolated by filtration.
The solid is then crystallized twice from ethanol to obtain 0.3 part of 2,2'-diethoxycarbonyl-8,8'-bichromonyl, melting point 227-229 C.
EMI0007.0011
Analysis <SEP> for <SEP> C24H18O8
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 66.4 <SEP> H <SEP> 4.15%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 66.1 <SEP> H <SEP> 3.92% The structure of the compound was confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectroscopy.
e) 2,2'-Dicarboxy-8,8'-bichromonyl hemihydrate 0.42 part of sodium bicarbonate is added to a solution of 1.1 part of 2,2'-diethoxycarbonyl-8,8'-bichromonyl in boiling ethanol. Water is added to the mixture until a clear solution is formed. The solution is heated to the boil for 2 hours, then the ethanol is evaporated off. The aqueous solution is acidified with hydrochloric acid to give 0.8 part of 2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyl hemihydrate, melting at 319-320 C.
EMI0007.0013
Analysis <SEP> for <SEP> C20H10O8.1 / 2H2O
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 62.0 <SEP> H <SEP> 2.84%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 61.6 <SEP> H <SEP> 2.67 <B>% </B> f) 2,2'-dicarboxy-8 disodium salt, 8'-Bichromonyl A solution of 0.6 part of 2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyl hemihydrate and 0.26 part of sodium bicarbonate in 50 parts of water is lyophilized to obtain the disodium salt. 2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyl as a white solid.