Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formeln
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s= worin R1 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Methylendi- oxy, R= eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wenn R1 Methylendioxy darstellt m die Zahl 1 bedeutet, ihrer Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hier von.
Der Ausdruck niedere Alkylgruppe bedeutet hierin eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylgruppe und dgl.; die Äthyl- gruppe ist bevorzugt. Der Ausdruck niederes Alkoxy bedeu tet niedere Alkyläthergruppen worin der Ausdruck niedere Alkyl die obige Bedeutung hat. Niederes Alkenyl bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, wie die Vinyl-, Propenyl-, Butenylgruppe und dgl.; die Vinyl- gruppe ist bevorzugt. Der Ausdruck Halogen bedeutet Halogenatome wie Brom, Chlor, Fluor und Jod.
Das Verfahren zur Herstellung der obigen Chinolinderivate der Formeln I und II, ihrer Antipoden oder Racemate und 11 Säureadditionssalze hiervon, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R:, R2 und m die obige Bedeutung haben in Form der Antipoden oder Racemate, hiervon mittels eines Cyclisie- rungsmittels cyclisiert, und, dass man, gewünschtenfalls, so erhaltene Basen in Säureadditionssalze überführt.
Die Verbindungen der obigen Formeln I und II sind neue Verbindungen, ausgenommen diejenigen, worin (R1)m Wasser stoff oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe in Stellung 6 und R= die Vinyl- oder Äthylgruppe bedeutet. Die neuen
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worin R1. R_ und m die obige Bedeutung haben, übergeführt werden.
Die Reduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obgleich höhere oder niedere Temperaturen ebenfalls angewendet werden können. Vorzugsweise werden Tempera turen zwischen etwa 30 C und etwa 50 C verwendet. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder eines Äthers, wie Diäthyl- äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. durchgeführt werden.
Die Überführung der 4-[3-(1-Halogen-3(R)-alkyl(oder alkenyl)- piperid-4(R)-yl)-1-oxopropyl]chinolinderivate der Formel III, Antipoden oder Racemate hiervon, in die entsprechenden epimeren 4-[5(R)-Alkyl(oder alkenyl)-4(S)- quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-chinolinderivate der Formel I, Antipoden oder Racemate hiervon und die 4-[5(R)-Alkyl(oder alkenyl)-4(S)- quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-chinolinderivate der Formel II, Antipoden oder Racemate hiervon, erfolgt unter sauren oder basischen Bedingungen unter Verwendung eines Cyclisierungsmittels. Beispiele solcher Cyclisierungsmit- Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formeln I und II haben eine antima- laria- und antiarrhythmische Wirkung. Sie können auch durch Behandlung mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie etwa einem Dialkylaluminiumhydrid, beispielsweise mit Diiso- butylaluminiumhydrid in die Verbindungen der allgemeinen Formeln tel sind anorganische oder organische Säuren, wie Mineralsäu ren, beispielsweise Phosphorsäure, Schwefelsäure und dgl., starke Alkancarbonsäure, wie Trichloressigsäure, Trifluores- sigsäure und dgl.
oder Gemische hiervon wie Essigsäure\ Schwefelsäure oder Basen wie etwa Alkali- oder Erdalkalime- tallalkoxyde, beispielsweise Natriumäthoxyd in Äthanol, Natri- ummethoxyd in Methanol und dgl. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur, vorzugs weise bei einer Temperatur zwischen etwa ?0 C und etwa 50^C durchgeführt werden.
Die Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwas serstoffes, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, eines haloge nierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform oder eines Äthers, beispielsweise Diäthyl- äther, Dioxan und dgl. durchgeführt werden. Wie bereits erwähnt, ergibt die Cyclisierung ein Gemisch der epimeren Verbindungen der Formeln I und 1I, welches in die entspre chenden Epimeren aufgetrennt werden kann unter Verwen dung von bekannten Verfahren, wie etwa Kristallisation und dgl.
Die folgenden Reaktionsschemata Ia und lb stellen bevor zugte Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung dar:
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Gemäss Schema Ia wird N-Chloro-dihydrochinotoxin der Formel Ma, Antipode oder Racemate hiervon, in das epimere Dihydrochinidinon der Formel Ia, Antipode oder Racemate hiervon und Dihydrochininon der Formel Ha, Antipode oder Racemate hiervon, unter Verwendung der vorhergehend ange gebenen Reaktionsbedingungen, überführt.
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Gemäss Schema Ib wird N-Chloro-chinotoxin der Formel IIIb, Antipode oder Racemate hiervon, in Chinidinon der Formel Ib, Antipode oder Racemate hiervon und Chininon der Formel IIb, Antipode oder Racemate hiervon, unter Verwen dung der vorhergehend angegebenen Reaktionsbedingungen, überführt.
Wie bereits vorhergehend erwähnt sind die Verbindungen der Formeln I und II, neue Verbindungen, ausgenommen diejenigen worin (R1)m Wasserstoff oder die Hydroxy- oder Methoxygruppe in Stellung 6 und R= die Vinyl- oder Äthyl- gruppe darstellen.
Als Beispiele der neuen Verbindungen der Formeln 1 und II können genannt werden: 7-Methoxy-4-[5 (R)-äthyl-4(S)- quinuclidin-2 (R)-ylcarbonyl]-chinolin [= 7 -Methoxy-dihydrocinchoninon], Antipode und Racemate hiervon; 7-Methoxy-4-[5 (R)-äthyl-4(S )- quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-chinolin [=7 -Methoxy-dihydrocinchonidinon], Antipode und Racemate hiervon; 6,7-Dimethoxy-4-[5(R)-äthyl-4(S)- quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]chinolin [=6 , 7-Dimethoxy-dihydrocinchoninon], Antipode und Racemate hiervon;
6,7-Dimethoxy-4[5(R)-äthyl-4(S)- quinuclidin-2(S)-yl-carbonyl]chinolin [=6 ,7 -Dimethoxy-dihydrocinchonidinon], Antipode und Racemate hiervon; 6-Methyl-4-[5 (R)-äthyl-4(S)- quinuclidin-2(R)-yl-carbonyl]-chinolin [ =6-Methyl-dihydrocinchoninon], Antipode und Racemate hiervon; 6-Methyl-4-[5 (R)-äthyl-4(S)- quinuclidin-2(S)-yl-carbonyl]-chinolin [= 6-Methyl-dihydrocinchonidinon], Antipode und Racemate hiervon; 6-Chlor-4-[5 (R)-äthyl-4(S)- quinuclidin-2(R)-yl-carbonyl]-chinolin [ = 6-Chlor-dihydrocinchoninon], Antipode und Racemate hiervon;
6-Chlor-4-[5(R)-äthyl-4(S)- quinuclidin-2(S)-yl-carbonyl]-chinolin [ = 6-Chlor-dihydrocinchonidinon], Antipode und Racemate hiervon; 7-Chlor-4-[5(R)-äthyl-4(S)- quinuclidin-2(R)-yl-carbonyl]-chinolin [7-Chlor-dihydrocinchoninon], Antipode und Racemate hiervon; 7-Chlor-4-[5(R)-äthyl-4(S)- quinuclidin-2(S)-yl-carbonyl]-chinolin [ = 7-Chlor-dihydrocinchonidinon], Antipode und Racemate hiervon; 7-Chlor-4-[5(R)-vinyl-4(S)- quinuclidin-2(R)-yl-carbonyl]-chinolin [ = 7-Chlor-cinchoninon], Antipode und Racemate hiervon;
7-Chlor-4-[5(R)-vinyl-4(S)- quinuclidin-2(S)-yl-carbonyl]-chinolin [ = 7-Chlor-cinchonidinon], Antipode und Racemate hiervon; Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel III, Racemate und Säureadditionssalze hiervon,
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sind neue Verbindungen und können gemäss dem folgenden Reaktionsschema II, hergestellt werden. worin R1, m und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 und R5 niedere Alkylgruppen bedeuten.
Gemäss Schema II werden Cinchoninsäure- nieder Alkyl ester der Formel VII in Gegenwart einer Base, beispielsweise Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd Kalium-t.-butoxyd und dgl. mit 3-[1-Benzoyl-3(R)-alkyl (oder alkenyl)-4(R)-piperidyl]propionsäureester der Formel VIII, Antipoden oder Racemate hiervon, zu dem entsprechenden α-[1-Benzoyl-3(R)-alkyl(oder alkenyl)-4(R)- piperidyl-methyl]-ss-oxo-4-chinolinpropionsäureester der Formel IX, Antipoden oder Racemate hiervon, umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, obwohl auch niederere Temperaturen angewandt werden können.
Ferner kann die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. durchgeführt werden. Die Verbindungen der obigen Formel VII sind bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindun gen, welche leicht gemäss bekannten Verfahren hergestellt werden können. Die Verbindungen der obigen Formel VIII sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder Analoge bekann ter Verbindungen, welche leicht nach bekannten Verfahren oder nach dem im folgenden Schema III beschriebenen Ver fahren hergestellt werden können.
Die Überführung der α-[1-Benzoyl-3(R)-alkyl(oder alkenyl)-4(R)-piperidyl- methyl]-ss-oxo-4-chinolinpropionsäureester der Formel IX in die entsprechenden 4-[3-(3(R)-alkyl(oder alkenyl)- 4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolinderivate der Formel X, erfolgt durch Hydrolyse mit beispielsweise einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. und bei Rückflusstemperatur oder einer Temperatur unterhalb Rückflusstemperatur.
Die N-Chlorierung der Verbindungen der Formel X, Anti poden oder Racemate hiervon, zu den entsprechenden N- Chlorverbindungen der Formel IV, Antipoden oder Racemate hiervon, wird unter Verwendung eines Chlorierungsmittels wie Natriumhypochlorit, N-Chlorsuccinimid, und dgl. in einem inerten organischen Lösungsmittel beispielsweise einem Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetra chlorkohlenstoff und dgl. oder einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol und dgl. durchgeführt.
Als Beispiele von Verbindungen der Formeln IX, X und III, welche neue Verbindungen sind, ausgenommen diejenigen der Formel IX worin (R1)m die Methoxygruppe in Stellung 6 und R= die Vinyl- oder Äthylgruppe bedeuten, können genannt werden: α-[1-Benzoyl-3(R)-äthyl-4(R)-piperidylmethyl]-ss-oxo- ss-(7-methoxy-4-chinolyl)propionsäureäthylester, Antipode und Racemate hiervon; α-[1-Benzoyl-3(R)-äthyl-4(R) piperidylmethyl]-ss-oxo-ss-(6,7-dimethoxy- 4-chinolyl)propionsäureäthylester, Antipode und Racemate hiervon;
α-[1-Benzoyl-3(R)-äthyl-4(R) piperidylmethyl]-ss-oxo-ss-(6-methyl-4- chinolyl)propionsäureäthylester, Antipode und Racemate hiervon; α-[1-Benzoyl-3(R)-äthyl-4(R) piperidylmethyl]-ss-oxo-ss-(6-chlor-4- chinolyl)propionsäureäthylester, Antipode und Racemate hiervon; c t-[ 1-Benzoyl-3 (R)-äthyl-4(R) piperidylmethyl]-ss-oxo-ss-(7-chlor-4- chinolyl)propionsäureäthylester, Antipode und Racemate hiervon; c z-[ 1-Benzoyl-3 (R)-vinyl-4(R) piperidylmethyl]-ss-oxo-ss-(7-chlor-4- chinolyl)propionsäureäthylester, Antipode und Racemate hiervon;
7-Methoxy-4-[3-(3 (R)-äthyl-4(R)- piperidyl)-1-oxopropyl]-chinolin [=7 -Methoxy-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 6,7-Dimethoxy-4-[3-(3 (R)-äthyl-4(R)- piperidyl)-1-oxo-propyl]chinolin [=6 , 7 -Dimethoxy-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 6-Methyl-4-[3-(3 (R)-äthyl-4(R)- piperidyl)-1-oxopropyl]-chinolin [= 6-Methyl-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 6-Chlor-4-[3-(3 (R)-äthyl-4(R)- piperidyl)-1-oxopropyl]-chinolin [= 6-Chlor-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon;
7-Chlor-4-[3-(3 (R)-äthyl-4(R)- piperidyl)-1-oxopropyl]-chinolin [=7-Chlor-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 7-Chlor-4-[3-(3 (R)-vinyl-4(R)- piperidyl)-1-oxopropyl]-chinolin [=7-Chlor-cinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 6-Methoxy-4-[3-(1-chlor-3(R)- äthyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin [=N-Chlor-dihydrochinotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 7-Methoxy-4-[3-(1-chlor-3(R)- äthyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin [=N-Chlor-7 -methoxy-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon;
6-Methoxy-4-[3-(1-chlor-3(R)- vinyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin [=N-Chlorchinotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 6, 7-Dimethoxy-4-[3-(1-chlor-3 (R)- äthyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin [=N-Chlor-6,7-dimethoxy-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 6-Methyl-4-[3-(1-Chlor-3 (R) äthyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin [=N-Chlor-6-methyl-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 6-Chlor-4-[3-(1-chlor-3 (R)- äthyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin [=N-Chlor-6-chlor-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon;
7-Chlor-4-[3-(1-chlor-3(R)- äthyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin [ =N-Chlor-7-chlor-dihydrocinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon; 7-Chlor-4-[3-(1-chlor-3(R)- vinyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin [=N-Chlor-7-chlor-cinchotoxin], Antipode und Racemate hiervon;
Die Herstellung von 3-[1-Benzoyl-3(R)-alkenyl-4(R)- piperidin]propionsäureester der Formel VIII, Antipoden und Racemate hiervon, kann
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worin R5 die obige Bedeutung hat und A eine anorganische Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl. oder eine organische Säure, wie eine niedere Alkancarbonsäure, bei spielsweise Essigsäure und dgl. eine halogenierte niedere Alkancarbonsäure, wie Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und dgl. bedeutet.
Gemäss Schema III, werden die 3(R)-Äthyl-4(R)-piperidin-propionsäureester der Formel XII, Antipode oder Racemate hiervon, welche bekannte Verbindungen sind, in die entsprechenden 1-Chlor-3 (R)-äthyl-4(R)-piperidin-propionsäureester der Formel XIII, Antipoden oder Racemate hiervon überführt, gemäss dem folgenden Reaktionsschema III durchgeführt werden. unter Verwendung eines Chlorierungsmittels, wie beispiels weise N-Chlor-succinimid, N-Chlor-acetamid, Alkalimetallhy- pochlorit wie Natriumhypochlorit und dgl.
Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol und dgl., einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; vorzugsweise jedoch wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -20 C und etwa -50 C, besonders bevorzugt bei einer Tempe ratur von etwa 0 C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Die Überführung der Verbindungen der Formel XIII, ihrer Antipoden oder Racemate, in die entsprechenden Salze der 3(R)-(2-Chloräthyl)- 4(R)-piperidinpropionsäureester der Formel XIV, Antipoden oder Racemate hiervon, erfolgt durch UV-Bestrahlung, beispielsweise einer 200 W-Hannovia Quecksilber-Hochdrucklampe, in einer Säure. Die Reaktions temperatur ist nicht kritisch; sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen etwa 0 C und etwa Raumtemperatur.
Die Überführung der Verbindungen der Formel XIV, Anti poden oder Racemate hiervon, in die entsprechenden 1-Benzoyl-3(R)-(2-chloräthyl)- 4(R)-piperidinpropionsäureester der Formel XV, Antipoden oder Racemate hiervon, erfolgt unter Verwendung eines Benzoylhalogenides, wie Benzoylbro- mid oder Benzoylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol und dgl., einem halogenierten Kohlenwasser stoff wie Dichlormethan, Chloroform und dgl. oder einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.
Das pH des Reaktionsgemisches wird zwischen etwa pH 6 und etwa pH 9 gehalten unter Verwendung von beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbo- nat. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; vorzugsweise jedoch liegt sie zwischen etwa 0 C und etwa Raumtemperatur.
Die Überführung der Verbindungen der Formel XV, Anti poden oder Racemate hiervon, in die entsprechenden 1-Benzoyl-3(R)-(2-iodäthyl)- 4(R)-piperidinpropionsäureester der Formel XVI, Antipoden oder Racemate hiervon, erfolgt unter Verwendung eines Alkalimetalliodides in einem inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Acetonitril, einem Alkanol wie Methanol, Äthanol und dgl. oder Ketonen, wie Aceton Methyläthylketon und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Vorzugs weise jedoch liegt sie zwischen etwa 0 C und etwa der Rück- flusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Überführung der Verbindungen der Formel XVI, Anti poden oder Racemate hiervon, in die entsprechenden 1-Benzoyl-3 (R)-vinyl- 4(R)-piperidinpropionsäureester der Formel VIIIa, Antipoden oder Racemate hiervon, erfolgt unter Verwendung einer organischen Base, beispielsweise eines tertiären organischen Amins, wie Pyridin, ss-Collidin, Dimethylformamid und dgl. Zweckmässig wird in der Reak tion ein anorganisches Salz, wie beispielsweise Lithiumbromid, Lithiumchlorid, Lithiumcarbonat, Silberfluorid, Silbercarbonat und dgl. verwendet. Die Reaktionstemperatur ist nicht kri tisch; vorzugsweise jedoch liegt sie zwischen etwa Raumtem peratur und etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemi sches.
Die Überführung der Verbindungen der Formel XV, Anti poden oder Racemate hiervon, in die entsprechenden 1-Benzoyl-3(R)-vinyl- 4(R)-piperidinpropionsäureester der Formel VIIIa, Antipoden oder Racemate hiervon, erfolgt durch Pyrrolyse bei einer Temperatur von etwa 100 C bis etwa 350 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 150 C bis etwa 250 C. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck durch geführt werden; vorzugsweise wird sie jedoch bei verminder tem Druck, beispielsweise zwischen etwa 0,1 mm/Hg bis etwa 0,01 mm/Hg durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind Basen. Sie können in Säureadditionssalze übergeführt werden mittels anorganischer und organischer Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Bernsteinsäure, Amei sensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwas- serstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dgl.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die orale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gela tine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstea- rat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglycol usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssi ger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthal ten Hilfsstoffe, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druk- kes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Infolge der Möglichkeit verschiedener räumlicher Anord nungen ihrer Atome, versteht es sich, dass die Verfahrenspro dukte in mehr als einer möglichen stereoisomeren Form erhal ten werden. Die hierin beschriebenen Verbindungen sollen alle diese isomeren Formen umfassen.
<I>Beispiel 1</I> Herstellung von Dihydrochinidinon 2,5 ml einer 17%igen wässrigen Natriumhypochloritlösung werden zu einer Lösung von 1,5g Dihydrochinotoxin in 120 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch während 16 Stunden bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe N-Chlor-dihydrochinotoxin (1,65 g) wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise zu 80 ml stark gerührter 100%iger Phosphorsäure gegeben; das viskose Gemisch wird während 4 Stunden bei 20 C gerührt.
Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und mit 6 n wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt auf ein pH von etwa 10; die alkalisch wässrige Phase wird mit Chloroform extra hiert, welches über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produkt (1,49 g), wird an einer Kolonne von 50 g neutralem Alumini umoxyd mit der Aktivität II chromatographiert; die Elution mit Methylenchlorid ergibt 1,1 g eines amorphen Gemisches von Dihydrochinidinon und Dihydrochininon, welches nach Kristallisation aus Äthanol 930 mg Dihydrochinidinon mit einem Schmelzpunkt von 102-104 C ergibt (nach Umkristalli sation aus Äther); [α]D25+71 (c=1,lÄthanol; nach Equili- brierung in äthanolischer Lösung während 18 Stunden bei 20-C).
<I>Beispiel 2</I> Herstellung von racemischem Dihydrochininon und racemi- schen Dihydrochinidinon aus racemischem Dihydrochinotoxin. 26 ml einer 17%igen wässrigen Natriumhypochloritlösung werden zu einer Lösung von 14,8 g racemischem Dihydrochi- notoxin in 100 ml Chloroform gegeben und das Gemisch während 16 Stunden bei 20 C unter Stickstoff gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint, mit Was ser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das rohe racemische N-Chlor-dihydrochinotoxin (etwa 15 g) wird in etwa 20 ml Methylenchlorid gelöst und die kon zentrierte Lösung tropfenweise zu 120 ml einer in einem Eis bad gekühlten und während 4 Stunden kräftig gerührten 100%igen Phosphorsäure gegeben; die gekühlte Lösung wird mit 6 n wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produkt (14 g) wird an 500g Aluminiumoxyd mit der Aktivität II ehromatographiert. Die Elution mit Methylen- chlorid, welches 0 bis 1 % Methanol enthält, ergibt 10,1 g reines kristallines Gemisch von racemischem Dihydrochininon und racemischem Dihydrochinidinon. Die Kristallisation aus Petroläther ergibt 8,09g Kristalle in drei Portionen. Die erste Portion mit einem Schmelzpunkt von 89-95 C, wird viermal aus Petroläther umkristallisiert und man erhält racemisches Dihydrochininon mit einem Schmelzpunkt von 100-104 C.
Die Umkristallisation aus Petroläther der dritten Portion, mit einem Schmelzpunkt von 80-82 C, ergibt ein etwa 1:1- Gemisch von racemischem Dihydrochininon und racemischem Dihydrochinidinon mit einem Schmelzpunkt von 80-83 C. <I>Beispiel 3</I> Herstellung von Chinidinon aus Chinotoxin.
6,4 ml einer etwa 17%igen wässrigen Natriumhypochloritlö- sung werden zu einer Lösung von 1,804 g Chinotoxin in 35 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch unter Stickstoff während 21/, Stunden bei 20 C gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe N-Chlor-chinotoxin (1,927 g) wird in etwa 6 ml Methy- lenchlorid/Essigsäure (4:1) gelöst und tropfenweise unter Rühren zu 10 ml 99,5 %iger Phosphorsäure gegeben.
Das erhaltene viskose Gemisch wird während 2 Stunden bei 0- 20 C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird mit 6 n Natriumhy droxydlösung alkalisch gestellt und die Temperatur auf etwa 40 C ansteigen gelassen. Nach 10 Minuten wird die wässrige alkalische Phase mit Methylenchlorid extrahiert, hierauf die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt (1,714 g) wird an 17 g neutralem Aluminium oxyd mit der Aktivität II chromatographiert; die Elution mit Methylenchlorid ergibt 1,178 g eines Gemisches von Chinidi- non und Chininon.
Die Kristallisation aus Äther ergibt 915 mg Chinidinon, welches nach Umkristallisation aus Äther einen Schmelzpunkt von 98-101 C hat; [α]D25+72,6 C (c=0,99, Äthanol; nach Equilibrierung in äthanolischer Lösung während 18 Stunden bei 20 C). <I>Beispiel 4</I> Herstellung von racemischem 7 -Methoxy-dihydrocinchotoxin aus cis-3-(1-Benzoyl-3-äthyl-4- piperidyl)propionsäureäthylester und 7-Methoxy-4-carbäthoxy-chinolin.
Eine Lösung von 25,4 g cis-3-(1-Benzoyl-3-äthyl-4- piperidyl)-propionsäure-äthylester in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise (30 Minuten) unter einer Stickstoffatmosphäre zu einem auf Rück- flusstemperatur erhitzten Gemisch von 26,9g Kalium-t-but- oxyd und 25,8 g 7-Methoxy-4-carbäthoxychinolin in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss während 2 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 0,5 n Natriumhydroxyd gelöst und mit Benzol gewa schen.
Die alkalische wässrige Phase, welche α-cis-(1-Benzoyl-3-äthyl-4-piperidyl-methyl)- ss-oxo-ss-(7-methoxy-4-chinolyl)propionsäure-äthylester enthält wird angesäuert, so dass man eine 6 n wässrige Chlor wasserstoffsäurelösung erhält und diese Lösung wird während 21 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktions- gemisch wird mit 6 n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trok- kene eingedampft.
Das rohe Produkt (21 g) wird in wenig Aceton gelöst und zu einer Lösung von 14,5g Dibenzoyl-d-weinsäure in Aceton gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, die freien Basen der Mutterlaugen durch präparative Dünnschichtchromatogra phie gereinigt und man erhält racemisches 7 -Methoxy-dihy- drocinchotoxin. Eine Probe vom neutralen Dibenzoyl-d-tartrat wird aus Methanol umkristallisiert und hat einen Schmelz punkt von 174-175,5C. Die freie Base, d1-7 -Methoxy- dihydrocinchotoxin wird als gelbes Öl erhalten. <I>Beispiel 5</I> Herstellung von 7 -Methoxy-dihydrocinchotoxin aus N-Benzoyl homocincholoipon-äthylester und 7-Methoxy-4-carbäthoxy-chinolin.
Eine Lösung von 4,14g N-Benzoylhomocincholoiponäthyl- ester in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff während 20 Minuten tropfenweise zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 4,98g Kalium-t-butoxyd und 4,74 g 7-Methoxy-4-carbäthoxy- chinolin in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss während 3 Stunden erhitzt, hier auf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der abge kühlte Rückstand in 100 ml 0,5n Natriumhydroxydlösung gelöst.
Die alkalische Phase wird mit Benzol gewaschen und die Benzolphase mit 0,5n Natriumhydroxydlösung. Die ver einten wässrigen Phasen, welche ((-[1-Benzoyl-3 (R)-äthyl-4(R)piperidylmethyl)-ss- oxo-ss-(7-methoxy-4-chinolyl)-propionsäure-äthylester enthalten werden angesäuert, so dass man eine 6 n Chlorwas serstoffsäurelösung erhält und hierauf während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 6 n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kali- umcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produkt (3,3 g) wird in etwas Aceton gelöst und mit einer konzentrierten Lösung von 1,7g Dibenzoyl-d-weinsäure in Aceton versetzt. Die Kristallisation ergibt 4,11 g 7 -Methoxy- dihydrocinchotoxin in Form des neutralen Dibenzoyl-d-tartra- tes mit einem Schmelzpunkt von 177-179 C, nach Umkristalli sation aus Chloroform/Methanol; [α]D26-39.6 [c 0,5 Äthanol/Chloroform (1:2)]. <I>Beispiel 6</I> Herstellung von 7 -Methoxy-dihydrocinchononinon und 7 -Methoxy-dihydrocinchonidinon aus 7 -Methoxy-dihydrocinchotoxin.
5 ml einer etwa 17%igen wässrigen Natriumhypochloritlö- sung werden zu einer Lösung von 2,65 g 7 -Methoxy-dihydro- cinchotoxin in 100 ml Chloroform gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei 20 C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe N-Chlor-7-methoxy-dihydrocinchotoxin wird in wenig Chlo roform gelöst und tropfenweise unter kräftigem Rühren zu 15 ml 100%iger Phosphorsäure gegeben. Das erhaltene vis kose Gemisch wird weitere 4 Stunden bei 20 C gerührt.
Hier auf wird das Gemisch mit 6 n Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die Temperatur der alkalischen Phase auf etwa 40 C ansteigen gelassen. Nach 10 Minuten wird die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über wasser freiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene einge dampft.
Das rohe Produkt (2,49 g) wird an einer Kolonne von 75 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatogra- phiert; die Elution mit Methylenchlorid ergibt 1,49 g eines Gemisches von 7 -Methoxy-dihydrocinchoninon und 7 Meth- oxy-dihydrocinchonidinon, welches nach Umkristallisation aus Petroläther einen Schmelzpunkt von 103-108 C hat und eine spezifische Drehung von: [u>='+16 (c 0,27, Äthanol;
nach Equilibrierung in äthanolischer Lösung während 18 Stundenbei 20 C). <I>Beispiel 7</I> Herstellung von racemischem 7 -Methoxy-dihydrocinchonidinon und racemischem 7 -Methoxy-dihydrocinchoninon aus racemischem 7 -Methoxy-dihydrocinchotoxin.
55 ml einer etwa 17%igen wässrigen Natriumhypochloritlö- sung werden zu einer Lösung von 20,6 g racemischem Dihy- drocinchotoxin in 150 ml Chloroform gegeben und das Gemisch während 16 Stunden bei 20 C geschüttelt. Die orga nische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe racemische N-Chlor-7 -methoxy-dihy- drocinchotoxin wird in wenig Chloroform gelöst und tropfen weise unter kräftigem Rühren bei 20 C zu 150 ml konzentrier ter Phosphorsäure gegeben. Das erhaltene viskose Gemisch wird 2 Stunden gerührt.
Hierauf wird die Lösung mit Eis ge kühlt, mit Wasser verdünnt und mit 6 n Natriumhydroxydlö sung alkalisch gestellt. Während der Neutralisation wird die Temperatur auf etwa 40 C ansteigen gelassen. Nach etwa 10 Minuten wird die alkalische wässrige Phase mit Äther extra hiert, die ätherische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe kristalline Produkt (20,4 g) wird in Petroläther gelöst, wobei 3,4 g eines unlöslichen Rückstandes zurückbleiben. Die Kristallisation aus demselben Lösungsmittel ergibt 9,49 g racemisches 7 -Meth- oxy-dihydrocinchonidinon und 7,52 g eines amorphen Gemi sches von racemischem 7 -Methoxy-dihydrocinchoninon und racemischem 7 -Methoxy-dihydrocinchonidinon.
Nach zwei maligem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man racemi- sches 7 -Methoxy-dihydrocinchonidinon mit einem Schmelz punkt von 115-118C. <I>Beispiel 8</I> Herstellung von Dihydrochinidin aus Dihydrochinidinon. 4,8 ml einer 25 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhy- drid in Toluol werden unter Rühren bei 20 C in einer Atmo sphäre von trockenem Stickstoff zu einer Lösung von 2 g Dihydrochinidinon in 150 ml trockenem Toluol gegeben. Sobald alles Keton verbraucht ist, wird die Reaktion durch Zugabe von 3 ml eines Wasser/Methanolgemisches (1:1) abgebrochen. Das ausgefallene Aluminiumhydroxyd wird abfiltriert und mit Benzol und Methanol gewaschen. Die ver einten Filtrate werden zur Trockene eingedampft.
Die Kristal lisation des Rückstandes aus Äthanol ergibt 1,9g Dihydrochi- nidin in 3 Portionen welche nach Umkristallisation aus Ätha- nol einen Schmelzpunkt von 168-169 C aufweisen; [ ]D==+227,9 (c 0,896, Äthanol). <I>Beispiel 9</I> Herstellung von 6,7 -Dimethoxy-dihydrocinchotoxin aus 6,7-Dimethoxy-4-carbäthyoxychinolin und N-Benzoylhomocincholoipon-äthylester.
Eine Lösung von 3,28g N-Benzoyl-homocincholoipon- äthylester in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfen weise und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 3,13 g 6,7- Dimethoxy-4-carbäthoxychinolin und 3,40g Kalium tertiär Butoxyd in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden am Rückfluss erhitzt worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der abgekühlte Rückstand wird in 75 ml 0,5n Natrium hydroxydlösung gelöst. Die alkalische Phase wird mit Benzol gewaschen worauf die Benzolextrakte mit 0,5 n Natriumhy droxydlösung gewaschen werden.
Die vereinten wässrigen Phasen werden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ange säuert, so dass man eine etwa 6 n Chlorwasserstoffsäurelösung erhält und weitere 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das abge kühlte Reaktionsgemisch wird mit 6 n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird in wenig Ace ton gelöst worauf 0,805g Dibenzoyl-d-weinsäure in Form einer konzentrierten Lösung in Aceton zugesetzt werden. Die Kristallisation ergibt 1,63 g 6,7 -Dimethoxy-dihydrocinchotoxin dibenzoyl-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 161,5-163,5 C nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton; [ ]D=5-37,7 [c 1,02, Chloroform-äthanol (2:1)].
Beispiel 10 Herstellung eines Gemisches von 6,7 -Dimethoxy-dihydrocinchoninon und 6,7 -Dimethoxy-dihydrocinchonidinon aus 6,7 -Dimethoxy-dihydrocinchotoxin.
3,5 ml einer etwa 17%igen wässrigen Natriumhypochloritlö- sung werden zu einer Lösung von 1,42 g 6, 7 -Dimethoxy- dihydrocinchotoxin in 50 ml Chloroform gegeben worauf das Gemisch während 90 Minuten bei 20 C gerührt wird.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Die Lösung welche 6,7-Dimethoxy-4[3-(1-chlor-3(R)-äthyl-4(R)- piperidyl)-1-oxopropyl]-chinolin enthält, wird tropfenweise zu 10 ml 100%iger Phosphorsäure gegeben und das erhaltene viskose Gemisch während 5 Stun den bei 20 C gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 6 n Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt, wobei die Temperatur der alkalischen Phase bis etwa 40 C ansteigen gelassen wird und hierauf mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produkt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatograhpieplatten [Chloro- form/Triäthylamin (9:1)] gereinigt und man erhält 0,794 g einer reinen amorphen Mischung (etwa 1:1) von 6,7 -Dimethoxy-dihydrocinchoninon und 6,7 -Dimethoxy-dihydrocinchonidinon. <I>Beispiel 11</I> Herstellung von racemischem 6,7 -Dimethoxydihydrocinchotoxin aus cis-3- (1-Benzoyl-3-äthyl-4-piperidyl)propionsäureäthylester und 6,7-Dimethoxy-4-carbäthoxychinolin.
Eine Lösung von 31,7 g cis-4-(1-Benzoyl-3-äthyl- 4-piperidyl)propionsäureäthylester in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise wäh rend 40 Minuten und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 36,5 g 6,7-Dimethoxy-4-carbäthoxychinolin und 33,6 g Kalium-t.- butoxyd in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge dampft. Der kalte Rückstand wird in 300 ml 0,5 n Natriumhy- droxydlösung gelöst und mit vier 60-m1 Portionen Benzol gewaschen.
Die vereinten wässrigen Phasen welche den (3- Ketoester enthalten, werden mit konzentrierter Chlorwasser stoff säure angesäuert, wobei man eine 6 n Chlorwasserstoff- säurelösung erhält und 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, stellt es mit 6 n Natri umhydroxydlösung alkalisch und extrahiert es mit Äther. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, zur Trockene eingedampft und man erhält 14,5 g amorphes, racemisches 6, 7 -Dimethoxy-dihydrocinchotoxin. <I>Beispiel 12</I> Herstellung von racemischem 6,7 -Dimethoxydihydrocinchonidinon und racemischem 6,7 -Dimethoxydihydrocinchoninon aus racemischem 6,7 -Dimethoxydihydrocinchotoxin.
Zu einer Lösung von 14,5 g racemischem 6,7 -Dimethoxy- dihydrocinchotoxin in 200 ml Dichlormethan werden 25 ml einer etwa 17 %igen wässrigen Natriumhypochloritlösung gegeben, und das Gemisch während 60 Minuten kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf einen Volumen von 20 ml eingeengt. Diese Lösung welche das Chloramin enthält wird trofpenweise zu 60 ml 99,5%iger Phosphorsäure gegeben. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das viskose Gemisch während 4 Stunden bei 20 C gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit 6 n Natrium hydroxydlösung alkalisch gestellt.
Die alkalische Phase wird auf 40 C erwärmt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt (12,8 g) wird an 100 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II adsor biert.
Die Elution mit Benzol und Dichlormethan ergibt 9,2 g eines amorphen Gemisches von 6,7 -Dimethoxydihydrocin- chonidinon und racemischem 6,7 -Dimethoxydihydrocinchoni- non. <I>Beispiel 13</I> Herstellung von racemischem cis-l-Chlor-3-äthyl- 4-piperidinpropionsäureäthylester. A. 30 ml einer 16,9%igen wässrigen Natriumhypochloritlö- sung werden. zu einer Lösung von 1,064 g racemischem cis-3- Äthyl-4-piperidinpropionsäureäthylester in 30 ml Äther gege ben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur geschüttelt.
In Intervallen von 1 Stunde wird die wässrige Schicht abgetrennt und neue Natriumhypochloritlösung (30 ml) zugesetzt. Nach 4,5 Stunden werden 100 ml Benzol zu dem Gemisch gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander zweimal mit Wasser, dreimal mit 3 n wässriger Chlorwasser stoffsäure und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 0,90 g flüssiges racemisches cis-l-Chlor-3-äthyl- 4-piperidinpropionsäure-äthylester. B.
Eine Lösung von 15 g racemisches cis-3-Äthyl- 4-piperidinpropionsäureäthylester in 100 ml trockenem Äther wird unter einer Stickstoffatmo sphäre zu einer gerührten Suspension von 11g N-Chlorsiccini- mid in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nach Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch nacheinander dreimal mit Wasser, zweimal mit 2,5 n wässriger Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Ein dampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 18 g flüssiges racemisches cis-l-Chlor-3-äthyl- 4-piperidinpropionsäureäthylester. <I>Beispiel 14</I> Herstellung von racemischem cis-l-Benzoyl-3-(2-chloräthyl)- 4-piperidinpropionsäureäthylester. 18 g racemisches cis-l-Chlor-3-äthyl- 4-piperidinpropionsäureäthylester werden bei 0 C in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst.
Die erhal tene klare Lösung wird in eine Quarzflasche gegeben, während 30 Minuten mit trockenem Stickstoff durchspült und hierauf bei 10 C mit einer 200W-Hanovia-Quecksilberhochdruck- lampe bestrahlt. In Intervallen werden Proben entnommen und die Reaktion so lange weitergeführt, bis der Jod-Stärketest negativ ist. Nach 5 Stunden wird das Lösungsmittel bei 35 C und unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rück stand wird Benzol zugegeben und ebenfalls unter verminder tem Druck abgedampft. Dieses Vorgehen wird mehrere Male wiederholt.
Zu einer gerührten Lösung von 40 g des rohen racemischen cis-3-(2-Chloräthyl)- 4-piperidinpropionsäureäthylester-trifluoracetat und 26 g Benzoylchlorid in 400 ml Benzol wird während 2 Stunden eine gesättigte wässrige Lösung von Kaliumcarbonat zugegeben, bis der pH den Wert 9 erreicht. Das Rühren wird während 1 Stunde fortgesetzt. Nach Zugabe von 200 ml Ben zol wird das Gemisch nacheinander mit 6 n wässriger Natrium hydroxydlösung (dreimal) Wasser, 3 n wässriger Chlorwasser stoffsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Eindampfen zur Trockene ergibt 30 g eines öligen Mate rials, welches an 650 g Silicagel chromatographiert wird mit Benzol/Äthylacetat (9:1) als flüssige Phase und man erhält 22,3 g racemischen cis-l-Benzoyl-3-(2-chloräthyl)- 4-piperidinpropionsäureäthylester. <I>Beispiel 15</I> Herstellung von racemischem cis-l-Benzoyl-3-vinyl- 4-piperidinpropionsäureäthylester. A. Eine Lösung von 3,5 g racemisches cis-l-Benzoyl-3-(2-chloräthyl)- 4-piperidinpropionsäureäthylester und 2,3g Natriumjodid in 120 ml Methyläthylketon wird während 44 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch in welchem sich ein Niederschlag gebildet hat, wird mit 50 ml Wasser und 100 ml Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit 100 ml Benzol verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 4 g flüssiges racemisches cis-l-Benzoyl-3-(2-jodäthyl)- 4-piperidinpropionsäureäthylester. Dieser wird in 120 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 2,5 g Silberfluorid wird das Gemisch bei Raum temperatur während 24 Stunden gerührt. 800 ml Äther wer den zugesetzt und der schwarze Niederschlag durch Filtration entfernt.
Das Filtrat wird dreimal mit 3 n wässriger Chlorwas serstoff säure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natri umsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird bei einem Druck von 0,015 mm Hg destilliert und man erhält zwei Fraktionen: bei 120 C erhält man 0,615 g zu 82 % reines und bei 150 C erhält man 0,990 g zu 71 % reines flüssiges racemisches cis- 1-Benzoyl-3-vinyl- 4-piperidinpropionsäureäthylester. B.
Ein Gemisch von 0,5 g racemisches cis-l-Benzoyl-3-(2-chloräthyl)- 4-piperidinpropionsäureäthylester und Glaspulver wird während 5 Stunden unter einem Druck von 0,025 mm auf eine Temperatur von 190 C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan gelöst, das Glaspulver abfiltriert und das Filtrat zur Trockene einge dampft.
Der Rückstand (350 mg) wird bei 0,015 mm Hg und 150 C destilliert und man erhält 99 mg flüssiges zu 78 % reines racemisches cis- 1-Benzoyl-3-vinyl- 4-piperidinpropionsäureäthylester. <I>Beispiel 16</I> Herstellung von 1-Benzoyl-3(S)-2-(chloräthyl)- 4(S)-piperidinpropionsäureäthylester. 8,9 g des Mono-l-tartrates des 3 (S)-Äthyl-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester wird mit einem Überschuss an 2 n wässriger Kaliumcarbonat- lösung behandelt. Die freigesetzte Base wird mit Dichlorme- than extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 5 g 3(S)-Äthyl-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester. Eine Lösung der freien Base in 35 ml wasserfreiem Äther wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 3,4g N-Chlorsuccinimid in 70 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nach weiterem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur, wird das Gemisch nacheinander dreimal mit Wasser, zweimal mit 2,5n wässriger Schwefelsäure und noch mals mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Eindampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 5,1 g flüssi gen 1-Chlor-3 (S)-äthyl- 4(S)-piperidinpropionsäureäthylester. Dieses N-Chloramid wird bei 0 C in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird in eine Quarzflasche gegeben, während 30 Minuten mit trockenem Stickstoff durch spült und hierauf bei 14 C mit einer 200W-Hanovia-Quecksil- berhochdrucklampe bestrahlt. In Intervallen werden Proben entnommen und die Reaktion so lange fortgeführt, wie der Jodstärketest positiv ist. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmit tel bei 35 C unter vermindertem Druck abgedampft.
Hierauf wird zu dem Rückstand Benzol gegeben und wiederum unter vermindertem Druck abgedampft. Dieses Vorgehen wird mehrere Male wiederholt. Zu einer gerührten Lösung von so erhaltenem 3(S)-(2-Chloräthyl)- 4(S)-piperidinpropionsäureäthylester-trifluoracetat (11,9 g) und 8 g Benzoyl-chlorid in 100m1 Benzol wird eine gesättigte wässrige Lösung von Kaliumcarbonat zugesetzt bis das pH den Wert 9 erreicht. Das Rühren wird noch während 90 Minuten fortgesetzt. Nach Zugabe von 100 ml Benzol wird das Gemisch nacheinander dreimal mit 6 n wässriger Natrium hydroxydlösung, Wasser, 3 n wässrige Chlorwasserstoffsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net.
Das Eindampfen zur Trockene ergibt 8,4 g eines öligen Materials, welches an 250 g Silicagel chromatographiert wird. Die Elution mit 95:5, 9:1 und 9:2 Gemischen von Benzol und Äthylacetat ergibt 5,95 g flüssigen zu 87 % reinen 1-Benzoyl-3(S)-(2-chloräthyl)- 4(S)-piperidinpropionsäureäthylester. Dieses Produkt wird zweimal bei 0,015 mm Hg und 160 C destilliert und man erhält 2 g zu 98,9 % reinen 1-Benzoyl-3 (S)-(2-chloräthyl)- 4(S)-piperidinpropionsäureäthylester: [α]D20 = -20,0 (c = 0,00, Methanol).
<I>Beispiel 17</I> Herstellung von 1-Benzoyl-3 (S)-vinyl- 4(S)-piperidinpropionsäureäthylester. Eine Lösung von 1,9 g 1-Benzoyl-3(S)-(2-choräthyl)- 4(S)-piperidinpropionsäureäthylester und 1,22 g Natriumjodid in 60 ml Methyläthylketon wird 50 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch in welchem sich ein Niederschlag gebildet hat wird mit 30 ml Wasser und 50 ml Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Benzol (50 ml ) verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 2,2 g rohen flüssigen 1-Benzoyl-3(S)-(2-jodäthyl)- 4(S)-piperidinpropionsäureäthylester. Dieser wird in 60 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1,3 g Silberfluorid wird das Gemisch bei Raum temperatur während 20 Stunden gerührt. Hierauf werden 400 ml Äther zugesetzt und der schwarze Niederschlag abfil triert. Das Filtrat wird dreimal mit 3 n wässriger Chlorwasser stoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der flüssige Rückstand (0,82 g) wird bei 0,015 mm Quecksilber und 118 C destilliert und man erhält 540 mg zu 75 % reinen 1-Benzoyl-3(S)-vinyl- 4(S)-piperidinpropionsäureäthylester. <I>Beispiel I S</I> Herstellung von 1-Benzoyl-3(R)-(2-chloräthyl)- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylester. 15g Mono-d-tartrat des 3(R)-Äthyl- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylesters wird mit einem Überschuss an 2 n wässriger Kaliumcarbonat- lösung behandelt.
Die freigesetzte Base wird mit Dichlorme- than extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermin dertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 8,8 g 3(R)-Äthyl-4(R)-piperidinpropionsäureäthylester. Eine Lösung der freien Base in 60 ml wasserfreiem Äther wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspen sion von 6 g N-Chlorsuccinimid in 120 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nach weiterem Rühren während 1 Stunde bei Raum temperatur wird das Gemisch nacheinander dreimal mit Was ser, zweimal mit 2,5n wässriger Schwefelsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über was serfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Eindampfen des Lösungs mittels unter vermindertem Druck ergibt 9 g flüssigen 1-Chlor-3 (R)-äthyl- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylester. Dieses N-Chloramin wird bei 0 C in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird in eine Quarzflasche gegeben, während 30 Minuten mit trockenem Stickstoff durch spült und dann bei 10 C mit einer 200W-Hanovia-Quecksil- berhochdrucklampe bestrahlt. In Intervallen werden Proben entnommen und die Reaktion so lange fortgeführt, wie der Jodstärketest positiv ist. Nach 5 Stunden wird das Lösungsmit tel bei 35 C unter vermindertem Druck abgedampft.
Hierauf wird zu dem Rückstand Benzol gegeben und wiederum unter vermindertem Druck eingedampft. Dieser Vorgang wird meh rere Male wiederholt. Zu einer gerührten Lösung von 3 (R)-(2-Chloräthyl)- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylester-trifluoracetat (22 g) und 15g Benzoylchlorid in 150 ml Benzol wird langsam eine gesättigte wässrige Lösung von Kaliumcarbonat zugege ben bis das Gemisch einen pH-Wert von 9 erreicht. Das Rüh ren wird noch 1 Stunde fortgesetzt. Nach Zugabe von 200 ml Benzol wird das Gemisch nacheinander dreimal mit 6 n wässri- ger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 3 n wässriger Chlorwas serstoffsäure und Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net. Das Eindampfen-zur Trockene ergibt 18 g eines öligen Materials, welches an 650 g Silicagel chromatographiert wird. Die Elution mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Äthylace- tat ergibt 11,1 g flüssigen zu 97,5% reinen 1-Benzoyl-3 (R)-(2-chloräthyl)- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylester. Eine Probe von zu 98,6 % reinem Produkt wird durch Destilla tion bei 0,018 mm Quecksilber und 150 C erhalten: [α]D22 = +20,2q (c = 1,09, Methanol).
<I>Beispiel<B>19</B></I> Herstellung von 1-Benzoyl-3 (R)-vinyl- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylester. Eine Lösung von 1,8 g 1-Benzoyl-3(R)-(2-chloräthyl)- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylester und 1,2g Natriumjodid in 60 ml Methyläthylketon wird wäh rend 44 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch in wel chem sich ein Niederschlag gebildet hat wird mit 30 ml Wasser und 50 ml Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit 50 ml Benzol verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 2,3 g rohen flüssigen 1-Benzoyl-3(R)-(2-jodäthyl)- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylester. Dieser wird in 60 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1,29 g Silberfluorid wird das Gemisch bei Raum temperatur während 15 Stunden gerührt. 400 ml Äther wer den zugesetzt und der schwarze Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird dreimal mit 3 n wässriger Chlorwasserstoffsäure, und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der flüssige Rück stand (1,23 g) wird bei einem Druck von 0,015 mm Quecksil ber destilliert.
Eine Fraktion (560 mg) welche bei 100 C (Ölbadtemperatur) destilliert, enthält zu 94% reinen 1-Benzoyl-3(R)-vinyl- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylester. Bei Erhöhung der Ölbadtemperatur auf 115-C, erhält man eine zweite Fraktion von 320 mg zu 87 % reinen 1-Benzoyl-3(R)-vinyl- 4(R)-piperidinpropionsäureäthylester. <I>Beispiel 20</I> Herstellung von racemischem 6 -Chlordihydrocinchotoxin aus cis-3-(1-Benzoyl-3-äthyl- 4-piperidyl)propionsäureäthylester und 6-Chlor-4-carbäthoxychinolin.
Eine Lösung von 25,4 g cis-3-(1-Benzoyl-3-äthyl- 4-piperidyl)propionsäureäthylester in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise wäh rend 30 Minuten unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 26,9 g Kalium-t.-butoxyd und 19 g 6-Chlor-4-carbäthoxychinolin gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der abgekühlte Rückstand wird in 300 ml 0,5n Natriumhydroxydlösung gelöst und viermal mit 50 ml Benzol gewaschen.
Die vereinten wässrigen Phasen welche den ss-Ketoester enthalten, werden mit konzentrierter HCl ange säuert und man erhält eine 6 n Chlorwasserstoffsäurelösung welche 20 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 6 n Natriumhydroxydlösung alka lisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt (17,3 g) wird an 500 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II adsor biert. Durch Elution mit Benzol und Dichlormethan werden wenig polare Verunreinigungen entfernt.
Die Elution mit Methanol ergibt 13,6 g amorphes, racemisches 6 -Chlordihy- drocinchotoxin. <I>Beispiel 21</I> Herstellung eines Gemisches von racemischem 6 -Chlordihydrocinchonidinon und racemischem 6 -Chlordihydrocinchoninon aus racemischem 6 -Chlordihydrocinchotoxin.
Zu einer Lösung von 13,6 g racemischem 6 -Chlordihydro- cinchotoxin in 200 ml Dichlormethan werden 18 ml einer etwa 17 %igen wässrigen Natriumhypochloritlösung gegeben und das Gemisch während 60 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und auf einen Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Diese Lösung welche das Chloramin enthält wird tropfenweise zu 60 ml 99,5 %iger Phosphorsäure gegeben. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das viskose Gemisch während 17 Stunden bei 20-C gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit 6 n Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt.
Die alkalische wässrige Phase wird 30 Minu ten bei 70-C gehalten und hierauf mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt (11,7 g) wird an 100 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II adsorbiert. Die Elution mit Benzol und Dichlor- methan ergibt 9,3 g racemisches 6 -Chlordihydrocinchonidinon und racemisches 6 -Chlordihydrocinchoninon welche nach Kristallisation aus Hexan 7,56 g eines Produktes mit dem Schmelzpunkt 97,5-100,5-C ergeben, welches einige chlorfreie Verunreinigungen enthält.
Ein kristallines Gemisch von race- mischem 6 -Chlordihydrocinchonidinon und racemischem 6 - Chlordihydrocinchoninon wird durch Reoxydation eines Gemisches von racemischem 6 -Chlordihydrocinchonin und racemischem 6 -Chlordihydrocinchonidin erhalten.
<I>Beispiel 22</I> Herstellung von racemischem 6 -Methyldihydrocinchotoxin aus cis-3-(1-Benzoyl-3-äthyl- 4-piperidyl)propionsäureäthylester und 6-Methyl-4-carbäthoxychinolin.
Eine Lösung von<B>19,6</B> g cis-3-(1-Benzoyl-3-äthyl- 4-piperidyl)propionsäureäthylester in 600 ml trockenem Benzol wird tropfenweise während 31/= Stunden unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 20,3 g 6-Methyl-4- carbäthoxychinolin und 20,8g Kalium-t.-butoxyd in 300 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wird noch 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und über Nacht bei 20 C stehen gelassen. Das rohe Gemisch wird einmal mit 200 ml und dreimal mit 20 ml kalter 0,5n wässriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert.
Hierauf werden die wässrigen Phasen viermal mit 50 ml Ben zol gewaschen. Die vereinten alkalischen wässrigen Phasen welche den rohen ss-Ketoester enthalten werden mit konzen trierter HCl angesäuert und man erhält eine 6 n Chlorwasser stoffsäurelösung welche 24 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Das abgekühlte Gemisch wird mit 6 n Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrock net und zur Trockene eingedampft. Man erhält 13,1 g racemi- sches 6 -Methyldihydrocinchotoxin.
<I>Beispiel 23</I> Herstellung eines Gemisches von racemischem 6 -Methyldihydrocinchonidinon und racemischem 6 -Methyldihydrocinchoninon aus racemischem 6 -Methyldihydrocinchotoxin.
Zu einer Lösung von 13,1 g racemischem 6 -Methyldihy- drocinchotoxin in 150 ml Dichlormethan wird ein Überschuss an 17%iger wässriger Natriumhypochloritlösung gegeben und das Gemisch während 1 Stunde bei 20 C gerührt. Die organi sche Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Diese Lösung welche das Chloramin enthält wird tropfenweise zu 50 ml 99,5%iger Phosphorsäure gegeben. Das Dichlormethan wird abgedampft und das viskose Gemisch während 17 Stunden bei 20 C gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 6 n Kalium hydroxydlösung alkalisch gestellt.
Die alkalische wässrige Phase wird 30 Minuten bei 40 C gehalten und hierauf mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und man erhält 13,2 g eines kristallinen Produk tes. Ein Teil wird zweimal aus Hexan umkristallisiert und man erhält ein etwa 1:1-Gemisch von 6 -Methyldihydrocinchonidi- non mit einem Schmelzpunkt von 105-108 C.