Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-2,6-methano-3- benzazocins und deren Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung bestimmter 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-(H oder OH)- 2,6-methano-3-benzazocine. Die so erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften und sind als Zwischenpro dukte beispielsweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten geeignet.
Das Schweizer Patent Nr. 506 528 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1)-(R2)-8-(Z)- 2, 6-methano-3-benzazocins in dem R1 und R2 jeweils einen niedrig-Alkylrest und Z Was serstoff oder eine Hydroxygruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocin durch katalytische Hydrierung N-debenzyliert wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können beispielsweise als Ausgangsmaterialien für diese N-Debenzylierung dienen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen in denen R1 und R2 jeweils eine niedrige Alkylgruppe und Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, das sich dadurch auszeichnet, dass man ein N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-4-(R1)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin oder dessen Salz, in dem Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe ist, durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure cyclisiert und wobei dann, wenn in dem einge setzten Tetrahydropyridin Y eine niedere Alkoxygruppe war, diese Gruppe während der Cyclisierung unter Bildung eines Benzazocins hydrolysiert wird, in dem Z eine Hydroxygruppe ist.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen zur Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)- 11-(R2)-8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocin durch katalytische Hydrierung N-debenzyliert.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmate rial verwendeten Pyridinderivate können wie folgt hergestellt werden: Umsetzung des N-Benzyl-3-(R2)-4-(R1)-pyridiniumhaloge- nids mit (p-Y-Benzyl)-magnesiumhalogenid in einer Grignard- Reaktion zur Herstellung des N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-4- (R1)-1,2-dihydropyridins; Reduktion dieses Dihydropyridins mit Natriumborhydrid in wässrig alkoholischer Lösung zur Erzeugung des N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-2-(R2)-4-(R1)- 1,2,5,6-tetrahydropyridins.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Cyclisie- rung dieses Tetrahydropyridins durch Erhitzen mit einer star ken Mineralsäure oder äquivalent mit Aluminiumchlorid oder einer anderen starken Lewis-Säure durchgeführt, um 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)- 11-(R2)-8-(Z)-2,6-methan-3-benzazocin zu erhalten, wobei im Falle der Verwendung von Lewis-Säuren dann, wenn im Ausgangsmaterial Y eine Alkoxygruppe war, im allgemeinen im Zuge der Cyclisierung Wasser zugesetzt wird, um die Hydrolyse der Alkoxygruppe unter Bildung einer Hydroxygruppe zu gewährleisten.
Bei der erfindungsgemässen Verwendung erfolgt eine Debenzylierung durch katalytische Hydrierung unter Bildung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1)-11-(R2)- 8-(Z)-2,6-methan-3-benzazocin. In der oben dargestellten Reaktionsfolge, nämlich 1) Herstellung des Ausgangsmaterials, 2) Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens und 3) Verwendung der so erhaltenen Produkte sind die Reste Ri und R2 jeweils niedrige Alkylreste, Y Wasserstoff oder niedrig-Alkoxy, Z bedeutet, falls Y Wasserstoff ist, ein Was serstoffatom und falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, eine Hydroxyvlaruppe.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung des Ausgangsmate rials wird das in der Natriumborhydrid-Reduktionsstufe erhal tene Zwischenprodukt N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zur Bildung von N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R i )-1.2, 5,6-tetrahydropyridin-oxalat, bei dem es sich um ein kristallines Säureadditionssalz handelt, mit Oxalsäure behandelt und anschliessend wird dieses Salz isoliert und durch Behandlung mit starkem Alkali in die freie Base umgewandelt oder vorteilhafterweise wird das Oxalat selbst an Stelle der freien Base in der Cyclisierungsstufe des Verfahrens verwendet.
Bei R1 und R-- handelt es sich um die gleichen oder verschie dene Alkyle und sie umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyle, die vorzugsweise 1--1 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl und dgl. Falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, werden sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyle umfasst, die vorzugs weise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy. Isobutoxy und dgl.
Bei dem Halogenid in den N-Benzyl-3-(R2)-4-(R1\-pyridi- niumhalogenid- und den (p-Y-Benzyl)-magnesiumhalogenid- Reaktanten handelt es sich normalerweise im Chlorid, Bromid oder Jodid, wobei im ersteren Fall das bevorzugte Halogenid Jodid und im letzteren Fall Chlorid ist.
Die erste Stufe des neuen Verfahrens, nach dem vorteilhaf terweise die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt werden, umfasst die Umsetzung zwi schen N-Benzyl-3-(R2)-4-(R1)-pyridiniumhalogenid und (p-Y- Benzyl)-magnesiumhalogenid unter typischen Grignard-Reak- tionsbedingungen und Isolierung des Produktes in an sich bekannter Weise.
Das bei der Grignard-Reaktion erhaltene N-Benzyl-2-(p-Y- benzyl)-3-(R2)-4-(R1)-1,2-dihydropyridin wird anschliessend zu dem entsprechenden 1,2,5,6-Tetrahydropyridin reduziert. Diese Reduktion wird üblicherweise unter Verwendung einer wässrigen alkoholischen Lösung von Natriumborhydrid durch geführt. Es wurde nun ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Isolierung und Reinigung des Reduktionsproduktes, d. h. des N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2 )- 4-(R i )-1.2, 5,6-tetrahydropyridins gefunden. So wird zu einer Lösung des rohen Tetrahydropyri- dins in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
Aceton, ausrei chend Oxalsäure hinzugegeben, um die Base in ihr Oxalatsalz umzuwandeln. Dieses kristalline Salz kann leicht in ausge zeichneter Ausbeute isoliert werden und zur gleichen Zeit findet eine ungewöhnlich saubere und wirkungsvolle Trennung der erwünschten N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridinarten des Zwischenprodukts von unerwünschten Nebenprodukten, die von Grignard- und Reduktionsreaktionen stammen, statt. Obwohl das so erhaltene Oxalat leicht in die gereinigte freie Base umgewandelt werden kann, ist dies nicht notwendig. Statt dessen ist es normalerweise bevorzugt, das Oxalat als solches bei der erfindungsgemässen Cyclisierungsreaktion zu verwen den.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungs- gemässen Verfahrens wird das N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin cyclisiert, indem man es mit einer starken Mineralsäure, bei spielsweise 85 %-iger Phosphorsäure oder vorzugsweise kon zentrierter Bromwasserstoffsäure oder gewünschtenfalls mit einer starken Lewis-Säure erhitzt, um 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzvl-6-(R1)- 11-(R-,)-8-(Z)-methan-3-benzazocin zu erhalten.
Falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, wird diese Gruppe gleichzeitig mit der Cyclisierungsreaktion durch Ental- kyiierung in die Hydroxygruppe umgewandelt.
Bei der erfindungsgemässen Verwendung kann das 3-(oder N-)Benzyl-Cyclisierungsprodukt durch katalytische Hydrie rung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palla dium, N-debenzyliert, werden. wobei man 1,2,3,4,5,6-Hexahv- dro-6-(R i )- 11-(R,-)-8-(Z)-2,6-methan-3-benzazocin erhält.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Ver fahren näher erläutern.
<I>Präparat I</I> A. Eine Mischung von 30 g Natriumjodid und 120 ml Ace ton wird bis zur vollständigen Lösung gerührt. Zu dieser Mischung werden 25,3 g Benzylchlorid in einer Portion hinzu gegeben und das Rühren wird 1 '. Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Natriumchlo rids filtriert. Die leicht trübe Acetonlösung wird durch Kiesel gel (Diatomeenerde) filtriert und zu dem so erhaltenen Filtrat werden 21,4 g 3,4-Dimethylpyridin hinzugegeben. Die erhal tene Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und anschliessend wird der gebildete Niederschlag auf einem Filter gesammelt und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Auf diese Art erhält man 60,5 g N-Benzyl-3,4- dimethyipyridiniumjodid, F. 145-147 C.
Eine zweite Fraktion dieses Produkts von 3,7 g F. 137-140 C, wird aus dem Filtrat erhalten.
Ein Dreihalskolben wird mit Stickstoff ausgespült und anschliessend werden 11,0 g Magnesiumspäne, 11,0 g Magne siumpulver und 60 ml wasserfreier Diäthyläther hineingefüllt. Ein Jodkristall und 0,5 g p-Methoxybenzylchlorid werden zu der Mischung hinzugegeben, die anschliessend bis zum Start der Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen zur Rückfluss- temperatur erhitzt wird. Das Erhitzen wird abgestoppt und eine Lösung von 35,8 g p-Methoxybenzylchlorid in 0,61 was serfreiem Diäthyläther werden nach und nach zu der Reak tionsmischung in solch einer Menge hinzugegeben, dass das leichte Kochen am Rückfluss der Mischung aufrechterhalten wird.
Die Reaktionsmischung wird 11,i, Stunden lang gerührt und am Rückfluss gekocht und anschliessend zur Entfernung von überschüssigem Magnesium filtriert. Zum Filtrat gibt man portionsweise 45,7 g N-Benzvl-3,4-dimethylpyridiniumjodid. Ein cremeorgangefarbiger gummiartiger halbfester Stoff schei det sich sofort aus der Lösung ab. Die Mischung wird 1 /_ Stunden gerührt und am Rückfluss gekocht, während dieser Zeit verändert sich das gummiartige Material in ein beinahe farbloses Öl. Diese Reaktionsmischung wird, nachdem sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, mit einer Lösung von 14,0g Ammoniumchlorid in 200 ml Wasser ver mischt.
Nach halbstündigem Rühren der Mischung wird aus dem anfänglich ausgeschiedenen gummiartigen Material ein schwach gelber Feststoff. Dieser Feststoff wird durch Filtration entfernt. Die ätherische Schicht des Filtrats wird von der wäss- rigen Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen und anschliessend wird der Äther unter vermindertem Druck ent fernt, um 57,5 g Ölrückstand zu ergeben. Dieses Produkt ist N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl )-3,4- dimethyl-1,2-dihydropyridin.
B. 57,5 g des so erhaltenen N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4- dimethyl-1,2-dihydropyridin werden mit 165 ml Methylalkohol vermischt und die erhaltene Lösung, in der einiges Material in Suspension verbleibt, wird während der Zugabe einer Lösung von 3,9g Natriumborhy- drid in 50 ml Wasser in feinem Strom berührt. Die Reaktions mischung wird anschliessend 19 Stunden lang bei Raumtempe ratur gerührt. Der Methylalkohol wird aus der Reaktionsmi schung unter vermindertem Druck abdestilliert und die ver bleibende wässrige Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird abgetrennt und viermal extrahiert: zweimal mit einer Lösung von 8,0 g 85 %-iger Phosphorsäure in 150 ml Wasser, und einmal mit einer Lösung von 1,5 g 85%- iger Phosphorsäure in 100 ml Wasser, und schliesslich mit 100 ml Wasser. Diese 4 Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von 35 %-iger wässriger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und anschliessend mehrmals mit Diäthyl- äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Auf diese Art erhält man 32,5g Ölrückstand, bei dem es sich um rohes N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4- dimethyl=1,2,5,6-tetrahydropyridin handelt.
C. Die rohe so erhaltene Tetrahydropyridin-Base wird zu einer Lösung von 9,1g wasserfreier Oxalsäure in 100 ml Ace ton hinzugegeben. Ein Niederschlag fällt sofort aus. Die Mischung wird gekühlt und filtriert und der gesammelte Fest stoff wird mit einem geringen Volumen an kaltem Aceton gewaschen und bei 61 C unter vermindertem Druck getrock net. Auf diese Art werden 31,2 g N-Benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-oxalat als weisser kristalliner Feststoff, der bei 153-158 C schmilzt, erhalten.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 53,8 g N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4- dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat (erhalten nach Präparat 1), 144 ml Eisessig und 285 ml 62%-ige Bromwasser stoffsäure wird 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reak tionsmischung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein rotbrauner Gummirückstand erhalten wird. 800 ml Isopropylalkohol werden hinzugegeben und die erhaltene Mischung wird erhitzt und zum Aufbrechen des gummiartigen Rückstands gerührt. Hierbei bildet sich eine unvollständige Lösung, die eine beträchtliche Menge eines schwach rosa ungelöst bleibenden Feststoffs besitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von näherungsweise 250 ml eingeengt.
Die eingeengte Mischung wird eine Stunde gekühlt und anschliessend filtriert, um einen blassrosa Niederschlag zu sammeln. Der so gesam melte Feststoff wird mit einem geringen Volumen an kaltem Isopropylalkohol gewaschen und bei 65-C unter vermindertem Druck getrocknet. Dieses Produkt, welches 35,8g wiegt und bei 130-250 C schmilzt, wird in 450 ml kochendem wasser freien Äthylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wird leicht gekühlt, mit 550 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt. und über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt. Der Feststoff, welcher ausfällt, wird auf einem Filter gesammelt und bei 65 C unter vermindertem Druck getrocknet.
Auf diese Art erhält man 23,7 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11- dimethyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin in Form eines schwach rosa Feststoffes, der bei 259-262 C schmilzt.
Verwendung: Eine Lösung von 11,8 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11- dimethyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin in 150 ml Dimethylformamid wird unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von 800 pounds pro sq. inch (56 kg/cm2) bei 50-55 C in Gegenwart von 0,3 g eines 10%- igen Palladium/Aktivkohle-Katalysators katalytisch N-debenzy- liert. Die Hydrierung ist nach 3 Stunden beendet, wobei die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wurde.
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf ein Volu men von näherungsweise 60 ml eingeengt, gekühlt, mit etwa 150 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd verdünnt wie derum gekühlt. Der Feststoff, welcher ausfällt, wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 65 C unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Art erhält man 6 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-8- hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin in Form eines schwachgrünen Feststoffes, der bei 234-235 C schmilzt.
Präparat Il Arbeitet man ähnlich wie in Präparat 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von N-Benzyl-3-methyl-4-äthylpyridin an Stelle des N-Benzyl-3,4-dimethylpyridins, so erhält man zuerst N-Benzyl-3-methyl-4-äthylpyridiniumjodid, F. 130-133 C. Wenn man 30,5 g dieses Produkts mit dem Grignard-Reagens umsetzt, wie es aus 24,8 g p-Methoxybenzylchlorid in 64 ml wasserfreiem Diäthyläther, 6,9g Magnesiumspänen und 6,9 g Magnesiumpulver in wasserfreiem Diäthyläther hergestellt wurde, so erhält man 36,5 g N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl-4- äthyl-1,2-dihydropyridin als bernsteinfarbenes Öl.
Reduktion einer Lösung dieses Pro duktes in 105 ml Methylalkohol mit einer Lösung von 2,5 g Natriumborhydrid in 12,5 ml Wasser ergibt 16,4 g N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl- 4-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in Form eines dicken Öls. Diese Base wird mit 4,4 g wasser freier Oxalsäure in 50 ml Aceton umgesetzt, um 13,3 g des Oxalatsalzes der Base in Form nahezu weisser Kristalle, Fp. 143,5-146C zu erhalten.
<I>Beispiel 2</I> Es werden 115,7 g des nach Präparat II hergestellten N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl- 4-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalats mit 136 ml 62%-iger Bromwasserstoffsäure und 68 ml Eisessig 40 Stunden lang am Rückfluss gekocht und gerührt, man erhält so °9,3 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-äthyl- 11-methyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin in einer ersten Fällung, Fp. 290-293 C und in einer zweiten Fällung dieses Produktes, Fp. 295-300-C werden durch Aufar beiten der Mutterlauge 14,0 g erhalten. Das so erhaltene Produkt kann zur Debenzylierung unter Verwendung von Was serstoff herangezogen werden.
Hierzu werden 69,3 g des Produktes bei einem Wasserstoff-Druck von 27,3 kg/cm2 bei 60 C eine Stunde lang behandelt und es ergeben sich 33,9 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-äthyl- 11-methyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin, Fp. 265-269 C. Eine weitere Fraktion dieses Produktes wird aus der Mutterlauge gewonnen.
Präparat III A. Eine Mischung von 20,6 g 3,4-Dimethylpyridin, 32,9 g Benzylbromid und 120 ml Isopropylalkohol wird 3 Stunden lang zur Erzeugung von 51,0 g N-Benzyl-3,4-dimethylpyridini- umbromid, Fp. 202-204 C, am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 12,7 g Benzylchlorid in 70 ml wasser freiem Diäthyläther wird portionsweise zu 2,7 g Magnesium spänen in 50 ml Diäthyläther mit einer solchen Geschwindig keit hinzugegeben, dass die Reaktionsmischung unter Rück- fluss gehalten wird.
Das erhaltene Grignard-Reagens wird nach und nach in eine gut gerührte, am Rückfluss kochende Suspension von 16,7g N-Benzyl- 3,4-dimethylpyridiniumbro- mid in 100 ml Diäthyläther geschüttet. Falls nötig wird Dampf angewendet, um 3 Stunden unter Rückfluss zu halten. Die Reaktionsmischung wird in eine gut gerührte Eis. Wasser- Mischung geschüttet, die 10Q Ammoniumchlorid enthält. Die organische Schicht der resultierenden Mischung wird abge trennt und die wässrige Phase wird in mehreren Extraktionen mit insgesamt -111 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherex trakte werden vereint und zu 18,1 g eines Öles eingeengt.
Bei diesem Stoff handelt es sich um rohes N,2-Dibenzyl-3,4-dime- thyl-1,2_-dihydropyridin.
B. Das so erhaltene rohe N,2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2- dihydropyridin wird in 6.1 ml wasserfreiem Äthylalkohol gelöst und zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 1.3G Natriumborhydrid in 6,-1 ml Wasser hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 6 Stunden ohne äussere Erwärmung oder Kühlung gerührt und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück stand wird mit einer Mischung von :10 ml Wasser und 50 ml Diäthyläther gerührt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 30 ml Diäthyläther extra hiert. Dieser Extrakt wird mit der ursprünglichen ätherischen Schicht vereint.
Um 16,9 g rohes N,2-Dibenzyl- 3.4-dimethyl-1,2.5,6-tetrahydropyridin in Form eines Öls zu erhalten, wird der Äther abgedampft. C. Das so erhaltene rohe N,2-Dibenzy1- 3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wird in 52 ml Aceton gelöst und zu dieser Lösung wird eine Lösung von 8,06 g Oxalsäuredihydrat in -10 ml Aceton hinzu gegeben. Die Abscheidung der Kristalle aus der Mischung erfolgt schnell. Der erhaltene Brei wird über Nacht bei 3^C in einem Eisschrank aufbewahrt. Der kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit .10 ml kaltem (0 C) Aceton gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 60,C getrocknet.
Auf diese Art werden 13? g N.2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-oxalat, Fp. 172-176 C, erhalten.
<I>Beispiel 3</I> D. Eine :Mischung von 18 g N,2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-oxalat y hergestellt nach Präparat III und 114 ml 48 %-iger Bromwas serstoffsäure wird allmählich auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung ist bei 155C vollständig. Wenn Feststoffe anfan gen aufzutreten. ist es notwendig, die Temperatur um etwa 5 C unter die Rückflusstemperatur zur Verhinderung des Schäu mens zu senken. Das Erhitzen auf 112-122 C wird insgesamt 12 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmi schung auf 10,C wird der in ihr enthaltene Feststoff auf einem PoIvpropylenfilterstoff gesammelt und mit 80 ml kaltem Was ser gewaschen.
Der feuchte Filterkuchen wird in .10 ml am Rückfluss kochendem Isopropylalkohol angeteigt. Der Brei wird auf<B>5,C</B> gekühlt, filtriert und der gesammelte Feststoff wird mit 20 ml kaltem (5- C) Isopropylalkohol gewaschen und anschliessend über Nacht in einem Vakuumofen bei 60 C Getrocknet. Auf diese Art werden 12,6 g 1, 2, 3,-l., 5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11- dimethyl-2,6-methan-3-benzazocin-hydrobromid, Fp. 285-287- C, erhalten.
Eine Lösung von 64.-' g 1.2. 3.4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11- dimethyl-2.6-methan-3-benzazocin-hydrobromid in 600 ml Dimethylformamid wird nur Debenzylierung verwen det, in dem man sie während einer Stunde unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von -10-50 pounds per square inch (2,8-3,5 kg, cm-) bei -15-70 C in Gegenwart von 0,65 Q 60%-igem Palladiumchlorid und 5,9 g Aktivkohle katalytisch N-debenzyliert. Der Katalysator wird durch Filtra tion entfernt, wobei zusätzlich 200 ml Dimethylformamid als Waschflüssigkeit verwendet werden.
Das Lösungsmittel wird von dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft und der so erhaltene zurückbleibende Sirup wird in Isopropylalko- hol gelöst, gekühlt und durch Zugabe von 12,6 ml konzentrier tem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. (Falls das Endpro dukt direkt als freie Base gewünscht wird. löst man vorzugs weise lieber als über das Hemihydrobromidsalz, wie es weiter unten beschrieben wird, zu gehen, den Siruprückstand in Was ser und macht die Lösung durch Zugabe einer Natriumhydro xydlösung an Stelle von Ammoniumhydroxyd basisch.) Der erhaltene Brei wird über Nacht bei 3 C in einem Eisschrank gekühlt und anschliessend filtriert.
Der so gesammelte kristal line Feststoff wird mit 20 ml kaltem (3"C) Isopropylalkohol, gefolgt von 20 ml Pentan. gewaschen und bei 60 C in einem Vakuumofen getrocknet. Auf diese Art erhält man 27,9 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-2,6- methan-3-benzazocin-hemihydrobromid (C@aH;##N 1 ' HBr). Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei eine dicke nicht zu rührende Masse übrigbleibt. Diese wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 10 ml 35%-iger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und in mehreren Extraktionen mit -10 ml Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden über Natriumhydroxyd-Tabletten getrocknet. das Lösungsmittel wird entfernt und der Rück stand wird unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die bei 126-130 C bei 0,3-0,5 mm Hg siedende Fraktion besitzt einen n25 C 1,5600, Z 22,7 und wiegt 12,6 g. Dieses Produkt ist l,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl 2,6-methan-3-benzazocin. Das oben erhaltene 1.2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-2,6- methan-3-benzazocin-Hemihydrobromid (27,9 g) wird durch Behandlung einer wässrigen Lösung des Salzes mit 12 ml 35 %-iger wässriger Natriumhydroxydlösung in die freie Base umgewandelt. Auf diese Art werden weitere<B>21,3</B> G der freien Base erhalten. Gesamtausbeute an freier Base 33.9 Q.
Process for the preparation of new derivatives of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzyl-2,6-methano-3-benzazocins and their use. The present invention relates to a process for the preparation of certain 1,2 , 3,4,5,6-hexahydro-8- (H or OH) -2,6-methano-3-benzazocine. The compounds obtained in this way have valuable properties and are suitable as intermediates, for example in the manufacture of pharmaceutical preparations.
Swiss Patent No. 506 528 relates to a process for the preparation of a 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6- (R1) - (R2) -8- (Z) - 2,6-methano-3 -benzazocins in which R1 and R2 each mean a lower-alkyl radical and Z what is hydrogen or a hydroxy group, which is characterized in that a 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzyl-6- (R1 ) -11- (R2) - 8- (Z) -2,6-methano-3-benzazocine is N-debenzylated by catalytic hydrogenation.
The compounds prepared by the process according to the invention can serve, for example, as starting materials for this N-debenzylation.
The present invention relates to a process for the preparation of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzyl-6- (R1) -11- (R2) -8- (Z) -2,6- methano-3-benzazocines in which R1 and R2 are each a lower alkyl group and Z is a hydrogen atom or a hydroxyl group, which is characterized by the fact that an N-benzyl-2- (pY-benzyl) -3- (R2) -4 - (R1) - 1,2,5,6-tetrahydropyridine or its salt in which Y is a hydrogen atom or a lower alkoxy group, cyclized by heating with a strong mineral acid and then, if in the tetrahydropyridine Y is a lower alkoxy group this group is hydrolyzed during cyclization to form a benzazocine in which Z is a hydroxy group.
The invention also relates to the use of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzyl-6- (R1) -11- (R2) -8- (Z) -2 prepared by the process according to the invention , 6-methano-3-benzazocines for the preparation of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6- (R1) -11- (R2) -8- (Z) -2,6-methano-3 -benzazocines. This use is characterized in that 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzyl-6- (R1) - 11- (R2) -8- (Z) -2,6-methano- 3-benzazocine N-debenzylated by catalytic hydrogenation.
The pyridine derivatives used as starting material in the process according to the invention can be prepared as follows: Reaction of N-benzyl-3- (R2) -4- (R1) -pyridinium halide with (pY-benzyl) -magnesium halide in a Grignard reaction Preparation of N-benzyl-2- (pY-benzyl) -3- (R2) -4- (R1) -1,2-dihydropyridine; Reduction of this dihydropyridine with sodium borohydride in an aqueous alcoholic solution to produce N-benzyl-2- (p-Y-benzyl) -2- (R2) -4- (R1) -1,2,5,6-tetrahydropyridine.
According to the inventive method, the cyclization of this tetrahydropyridine is carried out by heating with a strong mineral acid or equivalent with aluminum chloride or another strong Lewis acid to produce 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzyl- 6- (R1) - 11- (R2) -8- (Z) -2,6-methane-3-benzazocine, in the case of using Lewis acids when Y was an alkoxy group in the starting material, im water is generally added in the course of the cyclization in order to ensure hydrolysis of the alkoxy group with formation of a hydroxyl group.
When used according to the invention, debenzylation takes place by catalytic hydrogenation with formation of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6- (R1) -11- (R2) -8- (Z) -2,6-methane -3-benzazocine. In the reaction sequence shown above, namely 1) preparation of the starting material, 2) implementation of the process according to the invention and 3) use of the products thus obtained, the radicals Ri and R2 are each lower alkyl radicals, Y hydrogen or lower alkoxy, Z if Y is hydrogen is a hydrogen atom and if Y is a lower alkoxy group, a hydroxyl group.
In a particularly preferred embodiment of the process described above for the preparation of the starting material, the intermediate N-benzyl-2- (pY-benzyl) -3- (R2) -4- (R1) -1 obtained in the sodium borohydride reduction stage is 2,5,6-tetrahydropyridine to form N-benzyl-2- (pY-benzyl) -3- (R2) -4- (R i) -1,2,5,6-tetrahydropyridine oxalate, which is is a crystalline acid addition salt, treated with oxalic acid and then this salt is isolated and converted into the free base by treatment with strong alkali or, advantageously, the oxalate itself is used instead of the free base in the cyclization stage of the process.
R1 and R-- are the same or different alkyls and they include both straight-chain and branched alkyls, which preferably contain 1--1 carbon atoms, such as methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl and the like Y is a lower alkoxy group, both straight-chain and branched alkyls are included, which preferably contain 1-4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy. Isobutoxy and the like.
The halide in the N-benzyl-3- (R2) -4- (R1 \ -pyridinium halide and the (pY-benzyl) -magnesium halide reactants is usually chloride, bromide or iodide, with the former being Case the preferred halide is iodide and in the latter case chloride.
The first stage of the new process, according to which the starting materials of the process according to the invention are advantageously prepared, comprises the reaction between N-benzyl-3- (R2) -4- (R1) -pyridinium halide and (pY-benzyl) -magnesium halide typical Grignard reaction conditions and isolation of the product in a manner known per se.
The N-benzyl-2- (pY-benzyl) -3- (R2) -4- (R1) -1,2-dihydropyridine obtained in the Grignard reaction then becomes the corresponding 1,2,5,6-tetrahydropyridine reduced. This reduction is usually carried out using an aqueous alcoholic solution of sodium borohydride. A particularly advantageous method for isolating and purifying the reduction product, i.e. H. of N-benzyl-2- (p-Y-benzyl) -3- (R2) -4- (R i) -1.2,5,6-tetrahydropyridine found. Thus, a solution of the crude tetrahydropyridine in a suitable solvent, for. B.
Acetone, sufficient oxalic acid added to convert the base to its oxalate salt. This crystalline salt can easily be isolated in excellent yield and at the same time an unusually clean and efficient separation of the desired N-benzyl-2- (pY-benzyl) -3- (R2) - 4- (R1) -1, 2,5,6-tetrahydropyridines of the intermediate of undesirable by-products originating from Grignard and reduction reactions instead. Although the oxalate thus obtained can be easily converted into the purified free base, it is not necessary. Instead, it is normally preferred to use the oxalate as such in the cyclization reaction of the present invention.
According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the N-benzyl-2- (pY-benzyl) -3- (R2) -4- (R1) -1,2,5,6-tetrahydropyridine is cyclized by it being cyclized with a strong mineral acid, for example 85% phosphoric acid or preferably concentrated hydrobromic acid or, if desired, heated with a strong Lewis acid to produce 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzvl-6- (R1) - 11- (R -,) - 8- (Z) -methane-3-benzazocine.
If Y is a lower alkoxy group, this group is converted into the hydroxyl group by dealalkyiation at the same time as the cyclization reaction.
When used according to the invention, the 3- (or N-) benzyl cyclization product can be N-debenzylated by catalytic hydrogenation in the presence of a noble metal catalyst such as palladium. 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6- (R i) - 11- (R, -) - 8- (Z) -2,6-methane-3-benzazocine are obtained.
The following examples are intended to explain the inventive method in more detail.
<I> Preparation I </I> A. A mixture of 30 g sodium iodide and 120 ml acetone is stirred until it is completely dissolved. To this mixture, 25.3 g of benzyl chloride are added in one portion and the stirring becomes 1 '. Continued for hours. The reaction mixture is filtered to remove the sodium chloride. The slightly cloudy acetone solution is filtered through silica gel (diatomaceous earth) and 21.4 g of 3,4-dimethylpyridine are added to the filtrate thus obtained. The mixture obtained is left to stand at room temperature overnight and then the precipitate formed is collected on a filter and washed with a small amount of acetone. In this way, 60.5 g of N-benzyl-3,4-dimethyipyridinium iodide, F. 145-147 C.
A second fraction of this product, 3.7 g mp 137-140 ° C, is obtained from the filtrate.
A three-necked flask is flushed with nitrogen and then 11.0 g of magnesium shavings, 11.0 g of magnesium powder and 60 ml of anhydrous diethyl ether are poured into it. An iodine crystal and 0.5 g of p-methoxybenzyl chloride are added to the mixture, which is then heated to reflux temperature under anhydrous conditions until the start of the reaction. The heating is stopped and a solution of 35.8 g of p-methoxybenzyl chloride in 0.61 what anhydrous diethyl ether are gradually added to the reaction mixture in such an amount that the gentle refluxing of the mixture is maintained.
The reaction mixture is stirred for 11.1 hours and refluxed and then filtered to remove excess magnesium. 45.7 g of N-benzene-3,4-dimethylpyridinium iodide are added in portions to the filtrate. A cream-orange, rubber-like semi-solid material separates out of the solution immediately. The mixture is stirred for 1/2 hour and refluxed, during which time the gummy material changes to an almost colorless oil. This reaction mixture, after it has been left to stand overnight at room temperature, is mixed with a solution of 14.0 g of ammonium chloride in 200 ml of water.
After stirring the mixture for half an hour, the rubbery material initially precipitated becomes a pale yellow solid. This solid is removed by filtration. The ethereal layer of the filtrate is separated from the aqueous layer and washed with water, and then the ether is removed under reduced pressure to give 57.5 g of oil residue. This product is N-benzyl-2- (p-methoxybenzyl) -3,4-dimethyl-1,2-dihydropyridine.
B. 57.5 g of the N-benzyl-2- (p-methoxybenzyl) -3,4-dimethyl-1,2-dihydropyridine thus obtained are mixed with 165 ml of methyl alcohol and the resulting solution, in which some material remains in suspension , is touched in a fine stream while adding a solution of 3.9 g sodium borohydride in 50 ml water. The reaction mixture is then stirred for 19 hours at room temperature. The methyl alcohol is distilled off from the reaction mixture under reduced pressure and the remaining aqueous mixture is extracted with diethyl ether.
The ethereal solution is separated off and extracted four times: twice with a solution of 8.0 g of 85% phosphoric acid in 150 ml of water, and once with a solution of 1.5 g of 85% phosphoric acid in 100 ml of water, and finally with 100 ml of water. These 4 extracts are combined and made strongly alkaline by adding 35% strength aqueous sodium hydroxide solution and then extracted several times with diethyl ether. The ethereal extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and the ether is distilled off under reduced pressure.
In this way, 32.5 g of oil residue is obtained, which is crude N-benzyl-2- (p-methoxybenzyl) -3,4-dimethyl = 1,2,5,6-tetrahydropyridine.
C. The crude tetrahydropyridine base thus obtained is added to a solution of 9.1 g of anhydrous oxalic acid in 100 ml of acetone. A precipitate forms immediately. The mixture is cooled and filtered and the collected solid is washed with a small volume of cold acetone and dried at 61 ° C. under reduced pressure. In this way, 31.2 g of N-benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine oxalate are obtained as a white crystalline solid which melts at 153-158 ° C.
<I> Example 1 </I> A mixture of 53.8 g of N-benzyl-2- (p-methoxybenzyl) -3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine oxalate (obtained according to preparation 1 ), 144 ml of glacial acetic acid and 285 ml of 62% hydrobromic acid is refluxed for 22 hours. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure, a red-brown gum residue being obtained. 800 ml of isopropyl alcohol are added and the resulting mixture is heated and stirred to break up the gummy residue. This forms an incomplete solution, which has a considerable amount of a pale pink undissolved solid. The mixture is concentrated to a volume of approximately 250 ml under reduced pressure.
The concentrated mixture is cooled for one hour and then filtered to collect a pale pink precipitate. The solid thus collected is washed with a small volume of cold isopropyl alcohol and dried at 65.degree. C. under reduced pressure. This product, which weighs 35.8 g and melts at 130-250 C, is dissolved in 450 ml of boiling anhydrous ethyl alcohol. The alcoholic solution is cooled slightly and diluted with 550 ml of anhydrous diethyl ether. and chilled in a refrigerator overnight. The solid which precipitates is collected on a filter and dried at 65 ° C. under reduced pressure.
In this way, 23.7 g of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzyl-6,11-dimethyl-8-hydroxy-2,6-methane-3-benzazocine are obtained in the form of a weak pink solid that melts at 259-262 C.
Use: A solution of 11.8 g of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzyl-6,11-dimethyl-8-hydroxy-2,6-methane-3-benzazocine in 150 ml of dimethylformamide is operated using hydrogen at a pressure of 800 pounds per sq. inch (56 kg / cm2) at 50-55 C in the presence of 0.3 g of a 10% palladium / activated carbon catalyst catalytically N-debenzylated. The hydrogenation is complete after 3 hours, the theoretical amount of hydrogen being absorbed.
The catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated to approximately 60 ml in volume by evaporation under reduced pressure, cooled, diluted with about 150 ml of concentrated ammonium hydroxide, cooled again. The solid which precipitates is collected on a filter, washed with water and dried at 65 ° C. under reduced pressure. In this way, 6 g of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-8-hydroxy-2,6-methane-3-benzazocine are obtained in the form of a pale green solid, which at 234- 235 C melts.
Preparation II If you work in a similar manner to that described in preparation 1, but using N-benzyl-3-methyl-4-ethylpyridine instead of N-benzyl-3,4-dimethylpyridine, N-benzyl-3-methyl is obtained first -4-äthylpyridiniumjodid, F. 130-133 C. If one reacts 30.5 g of this product with the Grignard reagent, as is obtained from 24.8 g of p-methoxybenzyl chloride in 64 ml of anhydrous diethyl ether, 6.9 g of magnesium turnings and 6, 9 g of magnesium powder was prepared in anhydrous diethyl ether, 36.5 g of N-benzyl-2- (p-methoxybenzyl) -3-methyl-4-ethyl-1,2-dihydropyridine were obtained as an amber oil.
Reduction of a solution of this product in 105 ml of methyl alcohol with a solution of 2.5 g of sodium borohydride in 12.5 ml of water gives 16.4 g of N-benzyl-2- (p-methoxybenzyl) -3-methyl-4-ethyl 1,2,5,6-tetrahydropyridine in the form of a thick oil. This base is reacted with 4.4 g of anhydrous oxalic acid in 50 ml of acetone in order to obtain 13.3 g of the oxalate salt of the base in the form of almost white crystals, melting point 143.5-146C.
<I> Example 2 </I> 115.7 g of the N-benzyl-2- (p-methoxybenzyl) -3-methyl-4-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine prepared according to preparation II oxalate boiled with 136 ml of 62% hydrobromic acid and 68 ml of glacial acetic acid under reflux for 40 hours and stirred, thus giving 9.3 g of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzyl-6- Ethyl 11-methyl-8-hydroxy-2,6-methane-3-benzazocine in a first precipitation, melting point 290-293 C and in a second precipitation of this product, melting point 295-300-C are worked up by the Mother liquor obtained 14.0 g. The product thus obtained can be used for debenzylation using hydrogen.
To this end, 69.3 g of the product are treated for one hour at a hydrogen pressure of 27.3 kg / cm2 at 60 ° C. and 33.9 g of 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6 are obtained ethyl 11-methyl-8-hydroxy-2,6-methane-3-benzazocine, melting point 265-269 C. Another fraction of this product is obtained from the mother liquor.
Preparation III A. A mixture of 20.6 g of 3,4-dimethylpyridine, 32.9 g of benzyl bromide and 120 ml of isopropyl alcohol is added for 3 hours to produce 51.0 g of N-benzyl-3,4-dimethylpyridinium bromide, m.p. 202-204 C, refluxed. A solution of 12.7 g of benzyl chloride in 70 ml of anhydrous diethyl ether is added in portions to 2.7 g of magnesium shavings in 50 ml of diethyl ether at such a rate that the reaction mixture is kept under reflux.
The Grignard reagent obtained is gradually poured into a well-stirred, refluxing suspension of 16.7 g of N-benzyl-3,4-dimethylpyridinium bromide in 100 ml of diethyl ether. If necessary, steam is used to reflux for 3 hours. The reaction mixture is poured into well-stirred ice. Poured water mixture containing 10Q ammonium chloride. The organic layer of the resulting mixture is separated off and the aqueous phase is extracted in several extractions with a total of -111 ml of diethyl ether. The ether extracts are combined and concentrated to 18.1 g of an oil.
This substance is crude N, 2-dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2_-dihydropyridine.
B. The crude N, 2-dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2-dihydropyridine thus obtained is dissolved in 6.1 ml of anhydrous ethyl alcohol and a solution of 1.3G sodium borohydride in 6.1 ml of water is added to this solution while stirring added. The reaction mixture is stirred for a total of 6 hours without external heating or cooling and then left to stand at room temperature overnight. The alcohol is evaporated under reduced pressure and the residue is stirred with a mixture of: 10 ml of water and 50 ml of diethyl ether. The ethereal layer is separated and the aqueous layer is extracted with 30 ml of diethyl ether. This extract is combined with the original essential layer.
To obtain 16.9 g of crude N, 2-dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine in the form of an oil, the ether is evaporated. C. The crude N, 2-dibenzy1-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine obtained in this way is dissolved in 52 ml of acetone and a solution of 8.06 g of oxalic acid dihydrate in -10 ml is added to this solution Acetone added. The separation of the crystals from the mixture occurs quickly. The resulting paste is kept in a refrigerator at 3 ° C. overnight. The crystalline precipitate is collected, washed with .10 ml of cold (0 C) acetone and dried in a vacuum oven at 60 ° C overnight.
This is how 13? g of N.2-dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine oxalate, melting point 172-176 C, were obtained.
<I> Example 3 </I> D. A: Mixture of 18 g of N, 2-dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine oxalate y prepared according to preparation III and 114 ml of 48% -iger hydrobromic acid is gradually heated to reflux temperature. The solution is complete at 155C. When solids start to appear. it is necessary to lower the temperature by about 5 C below the reflux temperature to prevent foaming. Heating to 112-122 C is continued for a total of 12 hours. After the reaction mixture has cooled to 10 ° C., the solid contained in it is collected on a polypropylene filter cloth and washed with 80 ml of cold water.
The moist filter cake is made into a paste in 10 ml of refluxing isopropyl alcohol. The slurry is cooled to 5, C, filtered and the collected solid is washed with 20 ml of cold (5-C) isopropyl alcohol and then dried in a vacuum oven at 60 C overnight. In this way, 12.6 g of 1, 2, 3, -l., 5,6-hexahydro-3-benzyl-6,11-dimethyl-2,6-methane-3-benzazocine hydrobromide, mp. 285- 287-C.
A solution of 64.- 'g 1.2. 3.4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11-dimethyl-2.6-methane-3-benzazocine hydrobromide in 600 ml of dimethylformamide is only used debenzylation, in which it is used for one hour using hydrogen at a Pressure of -10-50 pounds per square inch (2.8-3.5 kg, cm-) at -15-70 C in the presence of 0.65 Q 60% palladium chloride and 5.9 g activated carbon catalytic N- debenzylated. The catalyst is removed by filtration, an additional 200 ml of dimethylformamide being used as washing liquid.
The solvent is evaporated from the filtrate under reduced pressure and the resulting syrup is dissolved in isopropyl alcohol, cooled and made basic by adding 12.6 ml of concentrated ammonium hydroxide. (If the end product is desired directly as a free base, it is preferable to dissolve the syrup residue in water rather than using the hemihydrobromide salt, as described below, and make the solution by adding a sodium hydroxide solution instead of ammonium hydroxide basic.) The resulting paste is cooled overnight at 3 C in an ice cabinet and then filtered.
The crystalline solid thus collected is washed with 20 ml of cold (3 "C) isopropyl alcohol, followed by 20 ml of pentane, and dried in a vacuum oven at 60 ° C. In this way, 27.9 g of 1, 2, 3, 4 are obtained , 5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-methane-3-benzazocine hemihydrobromide (C @ aH; ## N 1 'HBr) The filtrate is evaporated to dryness, leaving a thick, non-stirring This is dissolved in 20 ml of water and the solution is made basic by adding 10 ml of 35% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted in several extractions with -10 ml of diethyl ether.
The ether extracts are dried over sodium hydroxide tablets. the solvent is removed and the residue is fractionally distilled under reduced pressure. The fraction boiling at 126-130 C at 0.3-0.5 mm Hg has an n25 C 1.5600, Z 22.7 and weighs 12.6 g. This product is 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl 2,6-methane-3-benzazocine. The 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-methane-3-benzazocine hemihydrobromide obtained above (27.9 g) is obtained by treating an aqueous solution of the salt with 12 ml of 35 % aqueous sodium hydroxide solution converted into the free base. In this way, a further 21.3 G of the free base are obtained. Total yield of free base 33.9 percent.