Verfahren zur Herstellung neuer Benz[cdjindol-Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benz[cd]indol-Derivate der Formel I, worin entweder X für die Methylthiogruppe und Y für Wasserstoff oder X für Wasserstoff und Y für die Methylgruppe stehen, oder X und Y Chlor bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, Rl für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R2 für einen niederen Alkylrest stehen, mit Äthylendiamin umsetzt und, wenn erwünscht, die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Vorzugsweise setzt man die Verbindungen der Formel II in Gegenwart einer Säure mit Äthylendiamin um, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll. Falls Verbindungen der Formel IIa, worin X, Y und R2 obige Bedeutung besitzen und R'l für niederes Alkyl steht, eingesetzt werden, sind Verbindungen, in denen R'l und R2 die Äthyl- oder Methylgruppe bedeuten, bevorzugt. Von den Verbindungen der Formel IIb, worin X, Y und R2 obige Bedeutung besitzen, sind diejenigen bevorzugt, in denen R2 für Methyl oder Äthyl steht.
Beispielsweise geht man so vor, dass man ein Säureadditionssalz der Verbindungen der Formel II, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit einem Überschuss Äthylendiamin umsetzt. Das Molverhältnis vom Salz der Verbindungen der Formel II zu Äthylendiamin beträgt etwa 1: 2 bis 1: 6. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Athanol, Isopropanol, einem Amid einer organischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Dioxan usw. oder einem Gemisch derselben mit Wasser, durchgeführt. Jedoch kann gegebenenfalls auch das im Überschuss eingesetzte Äthylendiamin als Lösungsmittel dienen.
Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und dauert ca. 2 bis 10 Stunden.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Imidazolinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind neu,
Die neuen Verbindungen der Formel Ha können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin R'l obige Bedeutung hat, zu den Verbindungen der Formel V, worin X, Y und R^l obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw.
Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in die Verbindungen der Formel IIa überführt.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu Verbindungen der Formel VI, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindungen der Formel VI zu den Verbindungen der Formel VII, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, z.B. durch kurzes Erwärmen mit wässeriger Natriumhydroxidlösung, und die Verbindungen der Formel VII z.B. mit Alkylhalogeniden bzw.
Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu den Verbindungen der Formel IIb umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel III kann man Verbindungen der Formel VIII, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, vorzugsweise aber mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyl äther, bei etwa 5 bis 8-.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol usw. versetzt, die organische Phase abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel III als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel III können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls neu und können auf an sich bekannte Weise aus den Verbindungen der Formel IX, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B. so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel IX in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel IX sind ebenfalls neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. 6,8-Dichlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahy- drobenz[cd]indol zu 1-Acetyl-6-chlor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[cd]indol chloriert, z.B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von 1 -Acetyl- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff bei Raumtemperatur, und das erhaltene 1-Acetyl-6-chlor-1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol bei erhöhter Temperatur in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Eisen(III)chlorid durch Einleiten von Chlor zum 1-Acetyl-6,8-dichlor-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol chloriert und dieses deacetyliert, z.B.
durch Erhitzen in einem Gemisch von Essigsäure/konzentrierter Salzsäure, während ca. 1 bis 2 Stunden.
2. Das 6-Methylthio-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol wird z.B. hergestellt, indem man 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol nitriert, z.B. in Eisessig mit rauchender Salpetersäure bei etwa 100, die gebildete Nitroverbindung, die spontan auskristallisiert, zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, die erhaltene Aminoverbindung diazotiert, z.B.
mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5o, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer mit Methylmercaptan, vorzugsweise in Gegenwart von Kupferbronze bei einer Temperatur von etwa 00, zu 1-Acetyl-6 methylthlo- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cdjindol umsetzt und dieses durch alkalische Hydrolyse deacetyliert, z.B. durch Kochen mit wässerig-äthanolischer Natriumhydroxidlösung während ca. 30 Minuten.
Die Reduktion der Nitroverbindung erfolgt z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50 bis 600, und unter Rühren und dauert etwa 30 Minuten.
Nach beendeter Reaktion flitriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Aminoverbindung kann z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gereinigt werden.
3. 8-Methyl- 1,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol kann beispielsweise ausgehend von 7-Methylgramin hergestellt werden, indem man 7-Methylgramin quarternisiert, z.B. mit Methyljodid, die quarternisierte Verbindung in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 100 bis 1500, mit Malonsäurediäthylester umsetzt, das Reaktionsprodukt durch alkalische Hydrolyse, z.B. durch mehrstündiges Kochen mit verdünnter wässeriger Alkalihydroxidlösung, verseift und die erhaltene Dicarbonsäure durch thermische Decarboxylierung, z.B. bei 1800, in die 7-Methylindol-3-propionsäure überführt, diese zur 7-Methylindolin-3-propionsäure reduziert, z.B. mit amalgamiertem Zinkstaub in einem Essigsäure/Salzsäuregemisch, und anschliessend mit Benzoylchlorid, z.B.
in Essigsäure in Gegenwart von Natriumazetat, zur 1-Benzoyl-7methylindolin-3-propionsäure umsetzt, die erhaltene Säure in üblicher Weise in ihr Säurechlorid überführt und mit diesem in einer Friedel Crafts-Reaktion, z.B. in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, einen Ringschluss zu 1 Benzoyl-1,2,2a,3-tetrahydro-8-methylbenz[cd]indol-5(4H)-on durchführt und anschliessend die CO-Gruppe reduziert. Diese Reduktion kann z.B. nach Wolff-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang Minlon-Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Benzoylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden.
Zusätzlich zeigen sie im ZNS-Screening an der wachen Maus einen Reserpinantagonismus und wirken dämpfend auf das Zentralnervensystem.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1
EMI4.1
Beispiel 1 6 ,8-Dichlor-1 ,2,2a,3,4,5 -hexahydro-
1 -(2-imidazolin-2-ylamino)-benz[cd]indol
12 g 1-(6,8-Dichlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzrcd]indol-1- yl)-2-methylisothioharnstoffhydrojodid und 18 ml Athylendiamin werden in 36 ml Äthanol 10 Stunden zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Eindampfrückstand zwischen Methylenchlorid und konzentrierter Natriumhydroxidlösung ausgeschüttelt. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung verdampft man zur Trockne. Das als Eindampfrückstand erhaltene 6,8-Dichlor 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydro- 1-(2-imidazolin-2-ylamino)-benz- d]indol kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther mit einem Smp. von 200 bis 2020.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-(6,8-Dichlor 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol- 1-yl)-2-methylisothio- harnstoffhydrojodid erhält man wie folgt: 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol wird bei Raumtemperatur in Tetrachlorkohlenstoff mit der berechneten Menge Chlor chloriert. Das hierbei erhaltene 1-Acetyl-6 chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (Smp. 141 bis 1430, aus Methylenchlorid/Petroläther) überführt man in siedendem Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Eisentrichlorid durch Einleiten von Chlor in das 1-Acetyl-6,8-dichlor 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (Smp. 170 bis 1720, aus Methylenchlorid/Äther).
Hieraus erhält man durch 2-stündiges Kochen in konzentrierter Salzsäure/Eisessig 6,8-Dichlor 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (Smp. 103 bis 1050, aus Äther/Petroläther). Dieses wird in salzsaurer Lösung bei 5 mit Natriumnitrit zum 6,8-Dichlor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro- 1 - nitroso-benz[cd]indol nitrosiert (Smp. 179 bis 1810, aus Methylenchlorid/Petroläther). Durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 bis 80 gelangt man zum 1 Amino-6,8-dichlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (aus Methylenchlorid/Petroläther, Smp. 101 bis 1030).
Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung unter Rückfluss während 10 Minuten erhält man 1-(6,8-Dichlor-1,2,2a,3,4,5 hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)thioharnstoff (Smp. 230 bis 2320, aus Methanol/Methylenchlorid/Äther). Der Thioharn- stoff wird durch Kochen während einer Stunde mit Methyljodid in Methanol in das 1-(6,8-Dichlor-1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydro- benz[cd]indol- l-yl)-2-methylisothioharnstoffhydroj odid über- führt, das aus Methanol/Äther kristallisiert. Smp. 210 bis 2120.
Beispiel 2 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1- (2-imidazolin-2-ylamino)-6-methylthiobenz[cd]indol
1-(1,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-methylthiobenz[cdjindol 1-yl (-2-methylisothioharnstoffhydrojodid und Äthylendiamin werden 2 Stunden lang wie in Beispiel 1 beschrieben gekocht und aufgearbeitet. Das so erhaltene 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro 1-(2-imidazolin-2-ylamino)-6-methylthiobenz[cd]indol wird direkt in sein Hydrogenmaleinat übergeführt. Dieses kristallisiert aus Methanol/Ather und schmilzt bei 191 bis 1920.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexa- hydro-6-methylthiobenz[cd]indol- 1-yl)-2-methylisothioharn stoffhydrojodid erhält man wie folgt: 1-Acetyl- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol wird bei 100 in Eis essig mit rauchender Salpetersäure nitriert. Das hierbei erhaltene 1-Acetyl-1,2,2a,3 ,4,5-hexahydro-6-nitrobenz[cd]in- dol (Smp. 174 bis 1750, aus Methylenchlorid/Äther) reduziert man in Tetrahydrofuran/Methanol bei 50 bis 600 mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel zum 1-Acetyl-6 amino- 1,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (Smp. 147 bis 1490, aus Methylenchlorid/Petroläther).
Die Aminoverbindung wird in schwefelsaurer Lösung bei 0 bis 5 mittels Natriumni- trit diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz nach Sand meyer mit Methylmercaptan in Gegenwart von Kupferbronze bei 00 in das 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-methylthio- benzfcd]indol überführt (Smp. 127 bis 1290, aus Methylenchlo rid/Ather). Durch Kochen in Äthanol mit verdünnter Natriumhydroxidlösung während 30 Minuten gelangt man zum 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-methylthiobenz[cd]indol (Hydrogenmaleinat vom Smp. 121 bis 1230, aus Methanol/Äther).
Dieses wird in verdünnter Salzsäure/Eisessig bei 00 mit Natri umnitrit zum 1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-methylthio- 1-nitroso- benz[cd]indol nitrosiert (Smp. 94 bis 97o, aus Methylenchlorid/ Äther). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 bis 100 1-Amino-1,2,2a,3,4,5 hexahydro-6-methylthiobenzcd]indol (als Hydrogenmaleinat aus Methanol/Äther, Smp. 108 bis 1090).
Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1-(1-2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-methyl thiobenz[c,d]indol-1-yl)thioharnstoff (Smp. 205 bis 2070, aus Methylenchlorid/Methanol/Äther). Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 2 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-methylthiobenz[cd]in- dol-1-yl)-2-methylisothioharnstoffhydrojodid überführt, das aus Methanol/Essigester kristallisiert. Smp. 142 bis 1440.
Beispiel 3
1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- 1 (2-imidazolin-2-ylamino)-8-methylbenzdjindol
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 1-(1, 2,2a,3,4,5-Hexahydro-8-methylbenz[cd]indol- 1-yl)-2- methyl isothioharnstoffhydrojodid mit Äthylendiamin umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-(2- imidazolin-2-ylamino)-8-methylbenz[cd]indol wird direkt in sein Hydrochlorid überführt. Smp. 240 bis 2420, aus Methanol /Äther.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexa- hydro-8-methylbenz[cd]indol-1 -yl)-2-methylisothioharnstoffhydrojodid erhält man wie folgt:
7-Methylgramin wird mit Methyljodid in sein Jodmethylat überführt. Hieraus erhält man mit Malonsäurediäthylester in Gegenwart von Natriumhydrid in siedendem Xylol, nachfolgender Verseifung durch 7-stündiges Kochen in verdünnter Natriumhydroxidlösung und anschliessender Decarboxylierung bei 180 7-Methylindol-3-propionsäure (Smp. 117 bis 119 , aus Äther/Petroläther).
Diese Säure wird in verdünnter Salzsäure/Eisessig bei 95o mit Zinkstaub in Gegenwart von Quecksilber(II)chlorid zur 7-Methylindolin-3-propionsäure reduziert, die ohne Charakterisierung in Eisessig in Gegenwart von Natriumacetat bei Raumtemperatur mit Benzoylchlorid in die 1-Benzoyl-7-methylindolin-3-propionsäure überführt wird (Smp. 165 bis 1670, aus Methylenchlorid). Hieraus erhält man mit Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid bei 5 bis 10o das Säurechlorid und anschliessend in einer Reaktion nach Friedel-Crafts mit Aluminiumchlorid in siedendem Methylenchlorid das 1-Benzoyl- 1,2,2a,3-tetrahydro-8-methylbenzd]indol- 5-(4H)-on (Smp. 169 bis 1710, aus Methylenchlorid/Methanol/Äther).
Durch Reaktion nach Huang-Minlon wird unter gleichzeitiger Abspaltung der Benzoylgruppe 1,2,2a,3,4,5 Hexahydro-8-methylbenz[cd]indol erhalten (Smp. 81 bis 820, aus Petroläther). Dieses wird in salzsaurer Lösung bei 0 bis 5o mit Natriumnitrit zum 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-8-methyl- 1- nitrosobenzkdjindol nitrosiert (Smp. 83 bis 850, aus Äther/ Petroläther). Durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5o gelangt man zum 1-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-8-methylbenz[cd]indol (Smp. 162 bis 1640, aus Methanol/Äther als Hydrochlorid).
Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung unter Rückfluss während 10 Minuten erhält man 1-(1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydro-8-methylbenz[cd]indol- 1- yl)thioharnstoff (Smp. 214 bis 2150, aus Methylenchlorid/ Methanol/Äther). Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 2 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1 (1,2,2a,3,4,5-Hexahydro -8-methylbenz[cd]indol- 1-yl)-2- methylisothioharnstoffhydrojodid überführt, das aus Methanol/ Äther kristallisiert. Smp. 200 bis 2020.