Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten, welche gegen Coccidiose wirksam sind und der Formel
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bzw. der Formel
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entsprechen, worin R1 einen Alkylrest mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen durch einen oder mehrere Alkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, einen oder mehrere Alkylreste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen oder mehrere Nitroreste substituiert ist, und R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder von im Chino linken einen oder mehrere Alkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen,
Alkenyl- und Alkoxyreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome tragenden Derivaten davon. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel
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worin der Chinolinkem gegebenenfalls einen oder mehrere der oben angegebenen zusätzlichen Substituenten tragen kann oder ein in der Carboxygruppe abgewandeltes Derivat dieser Säure mit einem Alkohol der Formel R2 OH verestert.
Die Verfahrensprodukte können in ihren beiden tautomeren Formen vorliegen.
Die Veresterung kann zweckmässig in bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. durch Umsetzung eines Alkohols der Formel R2-OH mit der oben genannten Säure in Gegenwart eines Mineralsäurekatalysators, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder durch Umsetzung des genannten Alkohols der Formel R2-OH mit einem aktivierten Derivat der oben genannten Säure, z.B. dem Säurehalogenid, beispielsweise dem Säurechlorid.
Die oben genannte Säure der Formel
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die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch Hydrolyse des entsprechenden Esters der Formel
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worin der Chinolinkern gegebenenfalls einen oder mehrre weitere Substituenten tragen kann, erhalten werden.
Die Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, z.B.
in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder unter basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxy- des, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, ausgeführt werden. Die Hydrolyse kann zweckmässig in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, z.B. Äthanol, Wasser oder Aceton, ausgeführt werden, und sie kann durch Zuführung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind diejenigen chinolinderivate, in welchen R1 einen Benzylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, und R2 den Methyl- oder Äthylrest bedeuten und der Chinolinkern in der 6-Stellung durch einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verfahrensprodukten sind diejenigen Chinolinderivate, in welchen R1 einen Alkylrest mit mindestens 12 und höchstens 14 Kohlenstoffatomen und R5 den Methyl- oder Äthylrest bedeuten und der Chinolinkern in der 6-Stellung durch einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Als geeignete Bedeutung von R1 sei z.B. ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, z.B. der n-Dodecyl- oder n-Tetradecylrest, genannt. Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen durch einen oder mehrere Alkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, sei z.B. der 2-Tolyl- oder 4-Tolylrest genannt. Als geeignete gegebenenfalls vorhandene Substituenten, die R1 tragen kann, wenn es einen Aralkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen darstellt, seien z.B. Chloratome, Methylund Nitroreste genannt. Daher ist eine spezifische Bedeutung von R1, wenn es einen Aralkylrest darstellt, z.B.
der Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 2-Chiorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 4-Nitrobenzyl- oder 3-Phe nylpropylrest.
Als geeignete Bedeutung von R2 sei z.B. ein unverzweiter oder verzweigter Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, z.B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyloder Isopropylrest, genannt.
Als geeignete zusätzliche Substituenten, die an den Chinolinkern gebunden sein können, seien z.B. erwähnt: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, Allyl-, a-Methylallyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n Propoxy-, Isopropoxy- und Chlorsubstituenten.
Als spezifische Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, seien z.B. die folgenden genannt: 7-Benzyloxy-4-hydrochinolin-3 -carbonsäureäthylester, 7-n-Dodecyloxy-4-hydrochinolin-3-carbonsäureäthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxychinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylchinolm-3 -carbon- säureäthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carbonsäuremethylester, 6-Allyl-7-benzyloxy-4-hydroxychinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-n-Dodecyloxy-4-hydrochinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7 -Benzyloxy-4-hydroxy-6-(a-methylallyl)-chinolin-3 - -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydrochinolin-3-carbonsäure-n-propylester, 7-Benzyloxy-4-hydrochinolin-3 -carbonsäureisopropylester, 4-Hydroxy-7-(3-phenylpropoxy)-chinolin-3-carbonsäure- methylester,
4-Hydroxy-7-(4-methylbenzyloxy)-chinolin-3-carbonsäuremethylester, 7-(4-Chlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-(4-Chlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carbonsäureäthylester, 4-Hydroxy-7-(4-methylphenoxy)-chinolin-3 -carbonsäure äthylester, 7-(2-Chlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-(2,4- Dichlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin- -3 -carbonsäuremethylester, 7-Dodecyloxy-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3-carbonsäuremethylester, 4-Hydroxy-7-(2-methylphenoxy) -chinolin-3-carbonsäure- äthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-hexylchinolin-3 -carbonsäure äthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methylchinolin-3 -carbonsäure äthylester,
7-Benzyloxy-6-n-butyl-4-hydrochinolin-3-carbonsäure äthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-octylchinolin-3-carbonsäure- äthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-hexylchinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methylchinolin-3-carbonsäure methylester, 7-Benzyloxy-6-äthyl-4-hydroxychinolin-3-carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure- methylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-isobutylchinolin-3 -carbonsäure- methylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-octylchinolm-3 -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-äthoxychinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-äthoxychinolin-3-carbonsäure- äthylester,
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxychinolin-3 -carbonsäureäthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxychinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-chlorchinolin-3 -carbonsäure- äthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6,8-dichlorchinolin-3 -carbonsäureäthylester, 7 -n-Tetradecyloxy-4-hydroxychinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-n-Tetradecyloxy-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure- äthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-isopropoxychinolin-3-carbonsäuremethylester, 7-(4-Nitrobenzyloxy)-4-hydroxychinolin-3-carbonsäuremethylester und 8-Chlor-7-(2,4-dichlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carbonsäuremethylester.
Unter diesen Verbindungen werden wegen ihrer Wirkung gegen Coccidiose z.B. die folgenden Verbindungen bevorzugt: 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3-carbonsäuremethylester, 7-(4-Chlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3- -carbonsäuremethylester, 7-(2-Chlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin -3 -carb onsäuremethylester, 7-Dodecyloxy-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3-carbon- säuremethylester, 7-Benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3 -carbonsäure äthylester, 7-Benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure methylester.
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-äthoxychinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxychinolin-3 -carbonsäureäthylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxychinolin-3 -carbonsäuremethylester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-isopropoxychinolin-3-carbonsäuremethylester, 7-(4-Chlorbenzyloxy)-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carbonsäureäthylester und 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-äthoxychinolin-3 -carbonsäure äthylester.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 5 Teilen 7-Benzyloxy-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure und 35 Teilen Thionylchlorid wird während 2 Stunden mit einer kataylitschen Menge Pyridin zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird verdampft, 25 Teile Benzol werden zugesetzt und das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene feste Säurechlorid wird während einer Stunde mit 50 Teilen trockenem Methanol zum Rückfluss erhitzt und die Lösung darauf eingedampft. Der feste Rückstand wird während einiger Minuten mit 50 Teilen Wasser auf 1000C erhitzt und das resultierende Gemisch abgekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Auf diese Weise wird Methyl -7-benzyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat vom Smp.
2730C erhalten.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Benzyloxy-4 -hydroxychinolin-3 -carbonsäure kann folgendermassen erhalten werden:
Ein Gemisch aus 34 Teilen Äthyl-7-benzyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat und 200 Teilen 10%iger (Gew./Vol.) Kaliumhydroxydlösung wird während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es wird etwas Kohle zugegeben und das heisse Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und die ausgefällte feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum während 18 Stunden bei 1000C getrocknet und aus 2 Äthoxyäthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird 7 -Benzyloxy - 4 -hydrochinolin- 3-carbonsäure vom Smp.
2730C erhalten.
Beispiel2
Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt mit der Ausnahme, dass die 5 Teile 7Benzyl oxy-4-hydrochinolin-3-carbonsäure durch 5 Teile 7-Ben zyloxy-4-hydroxy-6- n-propylchinolin -3- carbonsäure ersetzt werden. Auf diese Weise wird Methyl-7-benzyloxy -4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carboxylat vom Smp.
2920C erhalten.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Benzyloxy-4 -hydroxy-6-n-propylchinolin-3 -carbonsäure kann folgendermassen erhalten werden:
Ein Gemisch aus 5,5 Teilen Äthyl-7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3-carboxylat und 45 Teilen l0%iger (Gew./Vol.) Natriumhydroxydlösung wird während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es wird etwas Kohle zugegeben und das heisse Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und die ausgefällte feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und während 18 Stunden bei 1000C im Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise wird 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylchinolin-3-carbonsäure vom Smp. 271 oC erhalten.
Beispiel 3
Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt mit der Ausnahme, dass die 50 Teile Methanol durch 50 Teile n-Propanol ersetzt werden. Auf diese -carboxylat vom Smp. 2930C erhalten.
Beispiel 4
Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt mit der Ausnahme, dass die 50 Teile Methanol durch 50 Teile Isopropanol ersetzt werden. Auf diese Weise wird Isopropanol-7-benzyloxy-4-hydroxychinolin -3-carboxylat vom Smp. 2970C erhalten.
Beispiel 5
1 Teil 7-Benzyloxy-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure wird während 24 Stunden mit 1 Teil konzentrierter Schwefelsäure und 50 Teilen absolutem Äthanol zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und das abgeschiedene feste Material mit Alkohol gewaschen und aus Dimethylformamid kristallisiert. Auf diese Weise wird Äthyl-7-benzyloxy-4-hydroxychinolin -3-carboxylat vom Smp. 2950C erhalten.
Beispiel 6
Wenn man die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wiederholt, wobei man aber die 7-Benzyloxy-4 -hydroxychinolin-3 -carbonsäure durch die entsprechende Chinolin-3-carbonsäure der folgenden Formel, worin R2 Wasserstoff ist, ersetzt und entweder Methanol oder Äthanol als veresternden Alkohol verwendet, können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
:
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Rl R2 R Smp. (OC) n-Dodecyl Äthyl - 255 Benzyl Äthyl n-Propyl 299 Benzyl Methyl Allyl 283 n-Dodecyl Methyl - 255 Benzyl Methyl Methyl 283 allyl 3-Phenylpropyl Methyl - 255 4-Methylbenzyl Methyl - 254 4-Chlorbenzyl Methyl n-Propyl 295 4-Chlorbenzyl Äthyl n-Propyl 299-301 4-Tolyl Äthyl - 260 2-Chlorbenzyl Methyl n-Propyl 283 2,4-Dichlorbenzyl Methyl n-Propyl 299 n-Dodecyl Methyl n-Propyl 256 2-Tolyl Äthyl - 259 Benzyl Äthyl n-Hexyl 283-285 Benzyl Äthyl Methyl 321-323 Benzyl Äthyl n-Butyl 297-298 Benzyl Äthyl n-Octyl 26i-262 Benzyl Methyl n-Hexyl 278-280 Benzyl Methyl Methyl 307-309 Benzyl Methyl Äthyl 269-270 Benzyl Methyl n-Butyl 287-288 Benzyl Methyl Isobutyl 288 Benzyl
Methyl n-Octyl 278-280 Benzyl Methyl Methoxy 287-288 Benzyl Methyl Äthoxy 281-282 Benzyl Äthyl Äthoxy 289-290 Benzyl Äthyl n-Propoxy 278-279 Benzyl Methyl n-Propoxy 266-267 Benzyl Äthyl Chlor 295-297 Benzyl Äthyl Chlor'"' 285-287 n-Tetradecyl Methyl - 244-246 n-Tetradecyl Äthyl - 243-245 Benzyl Methyl Isopropoxy 262-263 4-Nitrobenzyl Methyl - 300 2,4-Dichlorbenzyl Methyl n-Propyl'a) 309-311 a) Der Chinolinkern trägt auch einen Chlorsubstituenten in der 8-Stellung.
Die Säuren der obigen Formel, in welchen R2 Wasserstoff darstellt, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel
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worin R2 den Methyl- oder Äthylrest darstellt, hergestellt werden.
Process for the preparation of quinoline derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of quinoline derivatives which are effective against coccidiosis and of the formula
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or the formula
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where R1 is an alkyl radical with 5 to 15 carbon atoms, a phenyl radical substituted by one or more alkyl radicals with a maximum of 5 carbon atoms or an aralkyl radical with a maximum of 9 carbon atoms, which is optionally replaced by one or more halogen atoms, one or more alkyl radicals with a maximum of 3 carbon atoms or a or more nitro radicals is substituted, and R is an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms, or one or more alkyl radicals with a maximum of 10 carbon atoms left in the quino,
Alkenyl and alkoxy radicals having at most 6 carbon atoms or derivatives thereof bearing halogen atoms. The process according to the invention is characterized in that an acid of the formula
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in which the quinoline nucleus can optionally carry one or more of the additional substituents indicated above or a derivative of this acid modified in the carboxy group is esterified with an alcohol of the formula R2 OH.
The products of the process can exist in their two tautomeric forms.
The esterification can conveniently be carried out in a known manner, e.g. by reacting an alcohol of the formula R2-OH with the above acid in the presence of a mineral acid catalyst, e.g. Sulfuric acid or hydrochloric acid, or by reacting said alcohol of formula R2-OH with an activated derivative of the above acid, e.g. the acid halide, for example the acid chloride.
The above acid of the formula
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which is used as starting material in the above process can be obtained by hydrolysis of the corresponding ester of the formula
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in which the quinoline nucleus can optionally carry one or more further substituents can be obtained.
The hydrolysis can be carried out under acidic conditions, e.g.
in the presence of an inorganic acid, such as hydrochloric acid, or under basic conditions, e.g. in the presence of an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, e.g. Sodium hydroxide or potassium hydroxide. The hydrolysis can conveniently be carried out in the presence of a diluent or solvent, e.g. Ethanol, water or acetone, and it can be accelerated or completed by the addition of heat.
A preferred group of compounds which can be prepared according to the invention are those quinoline derivatives in which R1 is a benzyl radical, which is optionally substituted by one or more halogen atoms, and R2 is the methyl or ethyl radical and the quinoline nucleus is in the 6-position by a Is substituted by an alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms or an alkenyl or alkoxy radical with a maximum of 4 carbon atoms.
Another preferred group of process products are those quinoline derivatives in which R1 is an alkyl radical with at least 12 and at most 14 carbon atoms and R5 is the methyl or ethyl radical and the quinoline nucleus is substituted in the 6-position by an alkyl radical with at most 6 carbon atoms.
A suitable meaning of R1 is e.g. a straight or branched alkyl radical having 5 to 15 carbon atoms, e.g. the n-dodecyl or n-tetradecyl radical, called. A suitable meaning of R1 when it represents a phenyl radical substituted by one or more alkyl radicals having at most 5 carbon atoms is e.g. called the 2-tolyl or 4-tolyl radical. Suitable substituents which may be present and which R1 may carry when it represents an aralkyl radical having at most 9 carbon atoms are e.g. Called chlorine atoms, methyl and nitro radicals. Hence a specific meaning of R1 when it represents an aralkyl radical, e.g.
the benzyl, 4-methylbenzyl, 2-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-nitrobenzyl or 3-phenylpropyl radical.
A suitable meaning of R2 is e.g. a straight or branched alkyl radical with at most 4 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl radical, called.
Suitable additional substituents which may be attached to the quinoline nucleus include e.g. Mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-hexyl, n-octyl, allyl, a-methylallyl, methoxy, ethoxy, n propoxy, isopropoxy - and chlorine substituents.
Specific compounds which can be prepared according to the present invention include e.g. the following are mentioned: 7-Benzyloxy-4-hydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-n-dodecyloxy-4-hydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy 6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-allyl-7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-n- Dodecyloxy-4-hydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6- (a-methylallyl) -quinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroquinoline-3-carboxylic acid n-propyl ester, 7 -Benzyloxy-4-hydroquinoline-3-carboxylic acid isopropyl ester, 4-hydroxy-7- (3-phenylpropoxy) -quinoline-3-carboxylic acid methyl ester,
4-Hydroxy-7- (4-methylbenzyloxy) -quinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7- (4-chlorobenzyloxy) -4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7- (4-chlorobenzyloxy) -4- hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 4-hydroxy-7- (4-methylphenoxy) -quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7- (2-chlorobenzyloxy) -4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3 methyl carboxylate, 7- (2,4-dichlorobenzyloxy) -4-hydroxy-6-n-propylquinoline -3-carboxylic acid methyl ester, 7-dodecyloxy-4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 4-hydroxy 7- (2-methylphenoxy) -quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-hexylquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methylquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester,
7-Benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-octylquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n -hexylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-6-ethyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-6-n-butyl 4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-isobutylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-octylquinolm-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy 4-hydroxy-6-methoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-ethoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-ethoxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester,
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-chloroquinoline-3 - carboxylic acid ethyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6,8-dichloroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7 -n-tetradecyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-n-tetradecyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-isopropoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7- (4-nitrobenzyloxy) -4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester and 8-chloro-7- (2,4-dichlorobenzyloxy) -4- hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester.
Among these compounds, for their anti-coccidiosis activity, e.g. the following compounds are preferred: 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7- (4-chlorobenzyloxy) -4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7- (2 -Chlorobenzyloxy) -4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7- (2,4-dichlorobenzyloxy) -4-hydroxy-6-n-propylquinoline -3 -carboxylic acid methyl ester, 7-dodecyloxy-4-hydroxy -6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester .
7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-ethoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-isopropoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7- (4-chlorobenzyloxy) -4-hydroxy-6-n- Propylquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester and 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-ethoxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester.
In the following examples, the parts mean parts by weight.
example 1
A mixture of 5 parts of 7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid and 35 parts of thionyl chloride is refluxed for 2 hours with a catalytic amount of pyridine. The excess thionyl chloride is evaporated, 25 parts of benzene are added and the mixture is evaporated to dryness. The solid acid chloride obtained in this way is refluxed with 50 parts of dry methanol for one hour and the solution is then evaporated. The solid residue is heated to 100 ° C. with 50 parts of water for a few minutes and the resulting mixture is cooled and filtered. The solid product is recrystallized from dimethylformamide. In this way, methyl 7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate of m.p.
2730C received.
The 7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid used as the starting material can be obtained as follows:
A mixture of 34 parts of ethyl 7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate and 200 parts of 10% (w / v) potassium hydroxide solution is heated to reflux for 2 hours. A little charcoal is added and the hot mixture is filtered. The filtrate is acidified with hydrochloric acid and the precipitated solid substance is filtered off, washed with water, dried in vacuo for 18 hours at 1000C and recrystallized from 2 ethoxyethanol. In this way, 7 -benzyloxy-4-hydroquinoline-3-carboxylic acid of m.p.
2730C received.
Example2
The procedure described in Example 1 is repeated with the exception that the 5 parts of 7-benzyloxy-4-hydroquinoline-3-carboxylic acid are replaced by 5 parts of 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylquinoline -3-carboxylic acid. In this way, methyl 7-benzyloxy -4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylate of m.p.
2920C received.
The 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid used as starting material can be obtained as follows:
A mixture of 5.5 parts of ethyl 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylate and 45 parts of 10% strength (w / v) sodium hydroxide solution is refluxed for 2 hours. A little charcoal is added and the hot mixture is filtered. The filtrate is acidified with hydrochloric acid and the precipitated solid substance is filtered off, washed with water and dried in vacuo at 1000 ° C. for 18 hours.
In this way 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propylquinoline-3-carboxylic acid with a melting point of 271 ° C. is obtained.
Example 3
The procedure described in Example 1 is repeated with the exception that the 50 parts of methanol are replaced by 50 parts of n-propanol. Obtained on this carboxylate of melting point 2930C.
Example 4
The procedure described in Example 1 is repeated with the exception that the 50 parts of methanol are replaced by 50 parts of isopropanol. In this way isopropanol 7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline -3-carboxylate with a melting point of 2970C is obtained.
Example 5
1 part of 7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid is refluxed for 24 hours with 1 part of concentrated sulfuric acid and 50 parts of absolute ethanol. The cooled solution is diluted with water and the deposited solid material is washed with alcohol and crystallized from dimethylformamide. In this way, ethyl 7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline -3-carboxylate of melting point 2950C is obtained.
Example 6
If the procedure described in Example 1 is repeated, but replacing the 7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid with the corresponding quinoline-3-carboxylic acid of the following formula, in which R2 is hydrogen, and either methanol or ethanol is esterified Using alcohol, the following compounds can be obtained:
:
EMI4.1
Rl R2 R m.p. (OC) n-dodecyl ethyl - 255 benzyl ethyl n-propyl 299 benzyl methyl allyl 283 n-dodecyl methyl - 255 benzyl methyl methyl 283 allyl 3-phenylpropyl methyl - 255 4-methylbenzyl methyl - 254 4-chlorobenzyl Methyl n-propyl 295 4-chlorobenzyl ethyl n-propyl 299-301 4-tolyl ethyl - 260 2-chlorobenzyl methyl n-propyl 283 2,4-dichlorobenzyl methyl n-propyl 299 n-dodecyl methyl n-propyl 256 2-tolyl Ethyl - 259 Benzyl Ethyl n-Hexyl 283-285 Benzyl Ethyl Methyl 321-323 Benzyl Ethyl n-Butyl 297-298 Benzyl Ethyl n-Octyl 26i-262 Benzyl Methyl n-Hexyl 278-280 Benzyl Methyl Methyl 307-309 Benzyl Methyl Ethyl 269-270 benzyl methyl n-butyl 287-288 benzyl methyl isobutyl 288 benzyl
Methyl n-octyl 278-280 benzyl methyl methoxy 287-288 benzyl methyl ethoxy 281-282 benzyl ethyl ethoxy 289-290 benzyl ethyl n-propoxy 278-279 benzyl methyl n-propoxy 266-267 benzyl ethyl chlorine 295-297 benzyl ethyl chlorine '"' 285-287 n-tetradecyl methyl - 244-246 n-tetradecyl ethyl - 243-245 benzyl methyl isopropoxy 262-263 4-nitrobenzyl methyl - 300 2,4-dichlorobenzyl methyl n-propyl'a) 309-311 a ) The quinoline nucleus also has a chlorine substituent in the 8-position.
The acids of the above formula in which R2 represents hydrogen can be obtained by cyclizing a compound of the formula
EMI4.2
where R2 is the methyl or ethyl radical.