Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R, und R2 niederes Alkyl, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und n eine Zahl von 2-5 bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten Ra und R4 Halogen. Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 Chlor und R4 Fluor bedeutet. Weiters ist R.1 und R2 bevorzugt Äthyl und n2, d.h. die Herstellung von 7-Chlor-1-(2-diäthyl aminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on ist besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen For mel
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worin R,, R2, R3, R4 und n obige Bedeutung haben, mit einer Halogenwasserstoffsäure cyclisiert, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und n obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung, die eine austretende Gruppe, wie eine Tosyl-, Mesyl-, p-Brombenzylsulfonyl-, Acetyl-, Propio- nyl- oder Benzoylgruppe besitzt, behandelt und eine er haltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin B eine austretende Gruppe bedeutet und Rl, R2,
R3, R4 und n obige Bedeutung haben, mit einer Base be handelt.
Die Cyclisation einer Verbindung der Formel II läuft möglicherweise über ein Benzhydrylhalogenid, welches unter den angewendeten Reaktionsbedingungen einer intramolekularen Dehydrohalogenierung unter Bildung des gewünschten 4,5-gesättigten Benzodiazepinringes un terworfen wird. Für diesen Reaktionsschritt geeignete Reagentien sind gesättigte Lösungen von Halogenwasser stoffsäure, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure in Eisessig. Vorzugsweise verwen det man eine gesättigte Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig.
Geeignete Verbindungen mit einer austretenden Grup pe sind z.B. Halogenide oder Anhydride niederer Alkan säuren, aromatischer Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie z.B. Acylhalogenide z.B. Acetylchlorid, Essigsäure anhydrid, Propionylhalogenide, Benzoylhalogenide wie Benzoylchlorid, p-Toluolsulfonylhalogenide wie p-Toluol- sulfonylchlorid, Mesylchlorid, p-Brombenzylsulfonylchlo- rid.
Die austretende Gruppe B wird dann durch Behand lung mit einer Base, wie z.B. Natriummethoxyd, Na- triumhydrid, Natrium-tert.butoxyd u.dgl. entfernt, wobei gleichzeitig eine Doppelbindung in 4,5-Stellung des Ben- zodiazepinringes eingeführt wird.
Verbindungen der Formel II können aus 2-Amino- benzophenonen der allgemeinen Formel
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worin R3 und R4 obige Bedeutung haben, hergestellt wer den.
Im ersten Schritt werden dabei Verbindungen der Formel V mit einem Haloalkanoylhalogenid der Formel YCO(CH2)n-1Y, worin Y Halogen bedeutet, wie z.B. Bromacetylbromid, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y Halogen bedeutet und R3, R4 und n obige Be deutung haben, umgesetzt.
Im nächsten Schritt wird das Seitenkettenhalogenid der Verbindung der Formel VI mit einem di-niederen Alkylamin der Formel NHR1R2, worin R1 und R2 nie deres Alkyl bedeuten unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, R2, R4 und n obige Bedeutung haben, be handelt. Geeignete Di-nieder alkylamine sind z.B. Di- äthylamin, Dimethylamin u.dgl. Es ist im allgemeinen bevorzugt, Di-nieder alkylamine, welche zwei identische Alkylsubstituenten tragen, zu verwenden, obwohl auch unsymmetrische Di-nieder alkylamine eingesetzt werden können.
Verbindungen der Formel VII werden weiter zu einem Benzhydrol der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und n obige Bedeutung haben, re duziert.
Diese Reduktion der beiden Sauerstoffunktionen kann mit chemischen Reduktionsmitteln wie z.B. Lithiumalu- miniumhydrid, erfolgen.
Das erhaltene Benzhydrol wird darauf mit einem Phthalimidoacetylchlorid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R.1, R2, R3, R4 und n obige Bedeutung haben, um gesetzt.
Die Phthaloylgruppe wird durch Behandeln mit Hy drazin entfernt, wobei man eine Verbindung der For mel II erhält.
Im Reaktionsschema auf Seite 4 sind die einzel nen Verfahrensstufen zusammengefasst. Jeder Reaktions schritt wurde mit einem Buchstaben versehen. Die Sub- stituenten R1, R2, R3, R4, B, Y und n haben die vorste hend angegebene Bedeutung.
Die Reaktionsbedingungen und die Auswahl der Lö sungsmittel für jeden in dem vorstehenden Reaktions schema mit einem Buchstaben bezeichneten Reaktions schritt sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Die Reaktionsbedingungen umfassen allgemeine sowie be vorzugte Bereiche. Ähnliche Angaben gelten für die Lö sungsmittel. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius.
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TABELLE <SEP> I
<tb> <I>Reaktionsbedingungen <SEP> Lösungsmittel</I>
<tb> <I>Reaktion <SEP> allgemein <SEP> bevorzugt <SEP> allgemein <SEP> bevorzugt</I>
<tb> A <SEP> unterhalb <SEP> Raumtemperatur <SEP> 50-80 <SEP> jedesinerte <SEP> Benzol
<tb> bis <SEP> Rückflusstemperatur <SEP> organische
<tb> des <SEP> Lösungsmittels <SEP> Lösungsmittel
<tb> B <SEP> unterhalb <SEP> Raumtemperatur <SEP> 20-30 <SEP> jedes <SEP> inerte <SEP> Dichlor bei <SEP> Atmosphärendruck <SEP> bis <SEP> organische <SEP> methan
<tb> 160 <SEP> in <SEP> einem <SEP> Autoklaven <SEP> Lösungsmittel
<tb> C <SEP> Raumtemperatur <SEP> bis <SEP> Rück- <SEP> 35-80 <SEP> jeder <SEP> Äther <SEP> wie <SEP> Tetra flusstemperatur <SEP> des <SEP> Äthyläther, <SEP> Butyl- <SEP> hydrofuran
<tb> Lösungsmittels <SEP> äther,
<SEP> Tetrahydro furan
<tb> D <SEP> unterhalb <SEP> Raumtemperatur <SEP> 50-80 <SEP> jedes <SEP> inerte <SEP> Tetra bis <SEP> Rückflusstemperatur <SEP> organische <SEP> Lösungs- <SEP> hydrofuran
<tb> des <SEP> Lösungsmittels <SEP> mittel
<tb> E <SEP> 10-1000 <SEP> bei <SEP> oder <SEP> um <SEP> Raum- <SEP> jedes <SEP> inerte <SEP> Chloroform
<tb> temperatur <SEP> (23 ) <SEP> organische <SEP> Lösungs- <SEP> Äthanol
<tb> mittel
<tb> F <SEP> <B>10-1000</B> <SEP> bei <SEP> oder <SEP> um <SEP> Raum- <SEP> im <SEP> ersten <SEP> Schritt <SEP> ist <SEP> das <SEP> Reagens <SEP> auch
<tb> temperatur <SEP> (23 ) <SEP> Lösungsmittel <SEP> (HBr <SEP> in <SEP> HOAc). <SEP> Im
<tb> zweiten <SEP> Schritt <SEP> jedes <SEP> inerte <SEP> Lösungs mittel, <SEP> vorzugsweise <SEP> Äthylacetat
<tb> H <SEP> Raumtemperatur <SEP> bis <SEP> Rück- <SEP> 60-100 <SEP> jede <SEP> tert.
<SEP> organische <SEP> Pyridin
<tb> flusstemperatur <SEP> des <SEP> Base
<tb> Lösungsmittels
<tb> I <SEP> Raumtemperatur <SEP> bis <SEP> Rück- <SEP> bei <SEP> oder <SEP> um <SEP> jedes <SEP> inerte <SEP> Benzol,
<tb> flusstemperatur <SEP> des <SEP> Raumtemperatur <SEP> organische <SEP> Lösungs- <SEP> N,N-Dime Lösungsmittels <SEP> mittel <SEP> thylform amid
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Verbindungen der Formel I zeigen interessante phar makologische Aktivität. Sie eignen sich als Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Anticonvulsiva und Hypnotica.
Das folgende Beispiel illustriert das erfindungsgemäs se Verfahren.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von 3,2 g (0,168 Mol) p-Toluolsulfonyl- chlorid in 25 ml Pyridin wird tropfenweise zu einer Lö sung von 5,7 g (0,014 Mol) 7-Chlor-1-(2-diäthylamino- äthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5 - tetrahydro-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on-dihydrochlorid, hergestellt nach den unten gemachten Angaben, in 25 ml Pyridin gegeben. Die Re aktionsmischung wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Der Nieder schlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in 100 ml Dichlormethan gelöst.
Die Lösung wird mit 100 ml Wasser und 75 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird aus Methanol umkristal lisiert und liefert weisse Prismen von 7-Chlor-l-[2-(di- äthylamino)-äthyl]-5-(2-fluorphenyl)-4-(p-tolylsulfonyl)-1, 3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelz punkt l79-182 .
Eine Lösung von 1 g (0,00184 Mol) 7-Chlor-1-[2-(di- äthylamino)äthyl]-5-(2-fluorphenyl)-4 - (p-tolylsulfonyl)-1, 3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 25 ml N,N- Dimethylformamid wird mit 0,43 ml (0,00202 Mol) einer Lösung von 4,69-n Natriummethoxyd in Methanol behan delt. Die Lösung wird 17 Stunden stehen gelassen und dann in 100 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird in 75 ml Äther extrahiert und die Ätherphase dann mit 75 ml 1-n Salzsäure extrahiert. Die Säurephasen werden mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, darauf mit 75 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das zurückbleibende öl wird aus Äther kristallisiert, um vorhandenes Ausgangs material zu entfernen und die Filtrate zuerst zur Trockene eingedampft und dann in 10 ml Benzol gelöst und auf einer Silicagelkolonne (100 g) chromatographiert. Die Benzol- und Ätherfraktionen werden verworfen und die Äthylacetatfraktion aus einer Mischung von Äther und Petroläther kristallisiert, wobei man weisse Prismen des Produkts vom Schmelzpunkt 75-100 erhält. Die Kristalle werden mit Äther verrieben, filtriert und die Filtrate zur Trockene eingedampft.
Das zurückbleibende öl wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther kristallisiert und liefert weisse Stäbchen von 7-Chlor-1-(2-diäthylami- noäthyl) - 5 - (2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodi- azepin-2-on vom Schmelzpunkt 77-82 .
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 75 g (0,202 Mol) 2-Brom-4'-chlor- -2'-(2-fluorbenzoyl) acetanilid in 325 ml Dichlormethan wird mit 17,7 g (0,242 Mol) Diäthylamin behandelt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, fügt weitere 17g Diäthylamin zu und lässt die Reaktionsmischung weitere 2,5 Stunden stehen. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser, 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Kohle und wasserfreiem Natriumsulfat gerührt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl (64 g) wird in 150 ml Benzol gelöst und durch 400 g akti viertes Magnesiumsilikat filtriert. Das Produkt wird mit Benzol und darauf mit Äther eluiert.
Die Ätherfraktionen werden eingeengt und das Produkt aus Äther und einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, wo bei man 4'-Chlor-2-diäthylamino-2'-(2-fluorbenzoyl)-acet- anilid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 48-59 er hält. Die Benzolfraktionen werden eingedampft und lie fern weiteres Produkt als Öl, das ohne Reinigung direkt weiter eingesetzt werden kann.
Eine Lösung von 8,7 g (0,229 Mol) Lithiumalumi- niumhydrid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und tropfen weise mit einer Lösung von 55,6 g (0,153 Mol) 4'-Chlor- -2-diäthylamino-2'-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmi schung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Darauf werden weitere 5,8 g (0,153 Mol) Lithiumaluminiumhydrid zuge fügt und die Reaktionsmischung eine Stunde zum Rück- fluss erhitzt, bei Raumtemperatur abgekühlt u. mit 10 ml Wasser der Überschuss des Reagens zerstört.
Man ver setzt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung bis die Emulsion coaguliert. Der Niederschlag wird über Kie selgur abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die Filtrate werden vereint und zur Trockene eingedampft, wobei man 5 - Chlor - 2- (2-diäthylaminoäthyl)amino-2'- -fluorbenzhydrol als Öl erhält. Dieses Material wird ohne Reinigung weiter eingesetzt.
Eine Lösung von 10 g (0,0285 Mol) 5-Chlor-2-(2-di- äthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzhydrol in 100 ml Te- trahydrofuran wird mit 7 g (0,0313 Mol) Phthalimido- acetylchlorid behandelt und die Lösung 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermin dertem Druck abgezogen und der Rückstand zwischen 100 ml' Dichlormethan und 100 ml einer 5%igen Kalium- carbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abge trennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene ein gedampft.
Das 4'-Chlor-N-(2-diäthylaminoäthyl)-2'-(2- -fluor-α-hydroxybenzyl)-2-phthalimidoacetanilid kristalli siert aus einer Mischung von Äther und Petroläther als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 102-l25 .
Eine Lösung von 4 g (0,00743 Mol) 4'-Chlor-N-(2-di- äthylaminoäthyl) - 2'- (2-fluor-α-hydroxybenzyl)-2-phthal- imido-acetanilid in 45 ml Chloroform und 45 ml Äthanol wird mit 1,1 g (0,0233 Mol) Hydrazinhydrat behandelt und die Reaktionsmischung 17 Stunden bei Raumtempe ratur stehen gelassen. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit verdünntem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit 75 ml Wasser und darauf mit 75 ml 3-n Salzsäure gewaschen. Die Säurephase wird mit Ammoniumhy droxyd basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert.
Die organische Phase wird mit gesättigter Salz lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurück bleibende öl kristallisiert aus einer Mischung von Äther und Petroläther, wobei man 4'-Chlor-N-(2-diäthylamino- äthyl)-2'-(2-fluor-α-hydroxybenzyl)-2-aminoacetanilid als weisse Prismen erhält, welche nach weiterer Umkristalli sation bei 93-100 schmelzen.
Eine Lösung von 150 mg (0,000368 Mol) 4'-Chlor-N- -(2 - diäthylaminoäthyl) - 2' - (2 - fluor-α-hydroxybenzyl)-2- -aminoacetanilid in 5 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wird 3 Stunden bei Raum temperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Es werden 10 ml Äthyl- acetat und 3 ml Triäthylamin zugefügt und nach 2 Stun den das Triäthylamin-hydrobromid abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende öl in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml Wasser und 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das zurückbleibende öl wird in Dichlormethan gelöst und auf Platten mit Silicagelschicht aufgebracht, welche dann mit einer Lösungsmittelmi schung von 90% Äthylacetat und 10% Methanol eluiert werden. Der Spot, der der Base entspricht, wird ausge kratzt und vom Silicagel durch Rühren mit Methanol und Äthylacetat befreit. Die Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene öl wird in 15 ml Dichlormethan gelöst, mit 10 ml gesättigter Salzlösung, die einen Tropfen Ammoniumhydroxyd enthält, gewa schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das Salz kristallisiert aus äthanolischer Salzsäure und Äther und liefert 7-Chlor-1- -(2 - diäthylaminoäthyl) - 5-(2-fluorphenyl)-1;3,4,5-tetrahy- dro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid als weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 215-225 .