Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinderivate, die zur Behandlung von kardialer Arrhythmie geeignet sind.
Die antiarrhythmischen Verbindungen dieser Erfindung entsprechen der Formel
EMI1.1
worin R1 Niederalkyl, R2 Phenyl, Thenyl oder gegebenenfalls im aromatischen Ring substituiertes Aralkyl, Rss und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, R5 Wasserstoff, Alkanoyl oder Aroyl, Y Sauerstoff oder Schwefel und X- ein Anion bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel R2X, oder dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
mit einer Verbindung der Formel R1X umsetzt.
Verschiedene Arten von Medikamenten sind vor dieser Erfindung für eine antiarrhythmische Wirkung bekannt gewesen; solches ist z. B. von Dawes, Pharmacological Reviews, Band Nr. 4, Seiten 43-85 (1952) berichtet worden.
Diese frühen Versuche, eine systemische Kontrolle auf ektopische Tachykardie auszuüben, sind im allgemeinen nicht vollauf zufriedenstellend gewesen wegen der kardialen Depression, die von solchen Mitteln verursacht wurde, in Verbindung mit anderen Nebenwirkungen, wie z.B. ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, eine bedeutende Herabsetzung des Blutdruckes usw: Stillstand des Herzens während der Depression ist eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die durch aus früheren Zeiten bekannte Mittel für die Behandlung von kardialer Arrhythmie verursacht werden.
Diese Erfindung nimmt Bezug auf die Entdeckung, dass gewisse Verbindungen als antiarrhythmische Mittel nützlich sind, dass diese Mittel jedoch keine ernstlichen, das Herz betreffende Nebenwirkungen, wie die oben erwähnten, verursachen, selbst wenn sie in relativ hohen Dosierungen verabreicht werden.
1-Benzyl-3-substituierte Pyrrolidinole, insbesondere 1-Benzyl-3-pyrrolidinol-azetatmethobromid, wurden als besonders wirksam gegen Arrhythmie befunden.
In den Definitionen der Symbole in Formel I, die oben erscheint, und wo diese Symbole sonst in den Ansprüchen und Spezifikationen erscheinen, haben die darin angewandten Ausdrücke die folgende Bedeutung: Substituiertes Phenyl soll ein Phenylradikal vorstellen, das durch ein anderes Radikal oder durch andere Radikale ersetzt ist, welche nicht reaktiv sind oder auf irgendeine andere Weise an den hierin beschriebenen Reaktionen teilnehmen, wie z. B. niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und dergleichen.
Die substituierten Phenylradikale haben vorzugsweise nicht mehr als 3 Substituenten von der oben genannten Art, und weiterhin ist es möglich, dass diese Substituenten sich in verschiedenen dafür verfügbaren Positionen des Phenylnukleus befinden, und im Falle, dass mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und können sich in verschiedenen Positionskombinationen, die zueinander in Beziehung stehen, befinden.
Die niederen Alkyl- und Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise je von 14 Kohlenstoffatome, die gerade oder verzweigte Ketten darstellen. Beispiele für bevorzugte Substituenten sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Brom-, Chlor-, Jod-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy und Trifluormethyl.
Niederes Alkyl schliesst gerade und verzweigte Kettenradikale ein mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Amyl, Isoamyl und n-Hexyl.
R-2 kann ein Aralkyl oder ein substituiertes Aralkylradikal sein. Benzyl ist hier das bevorzugte Radikal in Anbetracht der Tatsache, dass die n-benzylsubstituierten Verbindungen eine ausgesprochenere Wirkung haben; andere geeignete Radikale sind jedoch z. B. Phen äthyl, o- oder p-Brombenzyl, o- oder p-Chlorbenzyl, o- oder p-Methylbenzyl, o- oder p-Sithylbenzyl und dergleichen.
Zweckentsprechende, pharmazeutisch akzeptierbare Anionen, durch das Symbol X - gekennzeichnet, schliessen solche gebräuchliche, ungiftige und pharmazeutisch akzeptierbare Anionen ein, wie z. B. Halogen, insbesondere Chlor, Brom, und Jod, Sulfat, Sulfonat, Benzoat, Azetat, Tartrat, Zitrat, Phosphat, Glykolat, Succinat, Maleat, Askorbat, Cinnamat, Mandelat, Benzylat, Diphenylazetat und dergleichen, wobei das Anion einen organischen oder inorganischen Charakter hat.
Die Verbindungen, die als wirksame antiarrhythmische Mittel Verwendung finden, sin daher Salze von o- substituierten 3-Pyrrolidinolen und S-substituierten 3 Thiopyrrolidinolen nach der Formel I, vorzugsweise in der Form von quartären Ammoniaksalzen, die anscheinend eine höhere Wirksamkeit haben. Die quar tären Ammoniaksalze sind leicht durch die Behandlung der entsprechenden freien Grundverbindung mit der geeigneten salzbildenden Substanz erhältlich; solche salzbildende Substanzen sind z. B.
Methylchlorid, Methylbromid, Metholjodid, Methylsulfat, Äthylchlorid, Äthyl- bromid, Athyljodid, n-Propylchlorid, n-Propylbromid, n-Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butylchlorid, n-Butylbromid, Isobutylbromid, sekundäres Butylbromid, n Amylchlorid, Isoamylchlorid, n-Amylbromid, Isoamylbromid, n-Amyljodid, Isoamyljodid, n-Hexylchlorid, Isohexyljodid, n-Hexylbromid, Isohexylbromid, n-Hexyljodid, Isohexyljodid oder ähnliche quartäre Salze bildende Substanzen nach allgemeinen Methoden, die in der Wissenschaft wohlbekannt sind.
Die letzten beiden asymmetrischen Zentren werden in allen quartären Verbindungen gefunden, die in dieser Erfindung in den Positionen 1 und 3 des Pyrrolidinringes eingebaut werden können. Zum mindesten ein Paar Diasteroisomer sind aus diesem Korunde in jeder Verbindung vorhanden. Die Verwendung dieser Diastereoisomer oder deren optisch aktiven Formen ist in dem Bereich dieser Erfindung miteinbegriffen. Die optisch aktiven Formen der Diastereoisomer können dadurch erhalten werden, dass man die racemische Grundform mit einer optisch aktiven organischen Säure zusammenbringt und die d- und Formen durch Fraktionskristallisierung voneinander trennt.
Die freien dund Formen werden sodann in ihre quartären Ammoniaksalze durch Behandlung mit einer geeigneten qurtäre Salze bildenden Substanz, wie weiter oben beschrieben, umgewandelt.
Verbindungen mit der allgemeinen Strukturformel von 3-Acyloxy-1-benzylpyrrolidinmethobromiden haben zwei asymmetrische Zentren und können deshalb als Diastereoisomer vorkommen.
Quarternierung eines 1-Methyl-3-pyrrolidinols mit Benzylbromid bringt ein zweites, asymmetrisches Zentrum in die Struktur, was zur Bildung von d,l-Racematen führt.
In ähnlicher Weise bringt die Quarternierung eines 1-Benzyl-3-pyrrolidinols mit Methylbromid ein zweites asymmetrisches Zentrum in die Struktur, was zur Bildung von 2 d,l-Racematen führt. Es wurde mit Hilfe von magnetischer Kernresonanz nachgewiesen, dass in jeder der beiden Quarternierungsreaktionen beide Paare von d,l-Racematen in Verhältnis 2:1 gebildet werden, wobei ein Paar als Hauptanteil in einem Prozess, und das andere Paar als Hauptanteil in dem zweiten Prozess gebildet wird. Durch Isolieren des Reaktionsproduktes wird der als Hauptbestandteil gebildete Diastereoisomer abgetrennt.
Die Acylierung der Hydroxygruppen entweder vor oder nach der Quarternierung hat keinen Einfluss auf den abgetrennten Diastereoisomer.
Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung durch einen Acylierungsprozess hergestellt, mit einem N-substituierten-3-Pyrrolidinol oder einem Nsubstituierten-3-Thiopyrrolidinol als Anfangsmaterial.
Im Falle von quartären Salzen kann die Quarternierung des Anfangsmaterials zuerst nach der oben angegebenen Methode ausgeführt werden:
Säureadditionssalze können nach wohlbekannten Methoden hergestellt werden durch Reagieren der freien Grundsubstanz mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel, wie z. B.
äthanol oder Isopropanol, wobei das Salz durch Einengen und Abkühlen erhalten wird, oder durch Reagieren der Grundsubstanz mit einem Säureüberschuss in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B.
Äthyläther oder Isopropyläther, wobei sich das gewünschte Salz sogleich abscheidet.
Beispiele solcher organischen Salze sind die, welche mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Succin-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Weinstein-, Zitronen-, Milch-, Apfel-, Zitrakon-, Itakon-, Hexamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Stearinsäure und dergleichen gebildet werden.
Beispiele für anorganische Salze dieser Art sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulf- amin-, Phosphor- und Salpetersäure gebildet werden.
Die als Anfangsmaterial benutzten N-substituierten3-Pyrrolidinole für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den USA Patenten 2 830 997 und 2838521 von Carl D. Lunsford vorbeschrieben, und die dortigen Enthüllungen sind als Referenzen ein Teil dieser Erfindung.
Die Verbindungen dieser Erfindung können nach den folgenden allgemeinen Formeldiagrammen hergestellt werden:
EMI3.1
verhilft, die Reaktion innerhalb kurzer Zeit zum Abschluss zu bringen.
EMI3.2
In jeder Phase können Zeit und Temperatur ausgedehnten Veränderungen unterworfen werden; sie sind nicht von kritischer Bedeutung für das Zustandekommen der Reaktionen, welche bei Zimmertemperatur oder höheren Temperaturen ausgeführt werden können, jedoch nicht ausgeführt werden müssen.
So kann z. B. die Acylierung eines N-substituierten3-Pyrrolidinols leicht bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und Siedepunkt des Acylierungsmittels durchgeführt werden, wobei sich die Reaktionsgeschwindigkeit mit ansteigenden Temperaturen vergrössert. Bei der Bildung von Salzen findet die Reaktion beinahe sofort und vollständig statt, wenn auch im Falle von manchen quartären Salzen der Gebrauch von Hitze dazu
Die entsprechenden Thiopyrrolidinole für dieses Verfahren können dadurch hergestellt werden, dass man einen Thiolester mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Natrium, reagieren lässt.
Diese allgemeine Methode ist in einem Artikel von Beil und Mitarbeitern, Journal of American Chemical Society, Band 77, Seite 2250 (1955) beschrieben. Die Thiolester werden nach Methoden erhalten, die in Physiologically Active Compounds, VI unter Cyclic Amino Thioesters of Substituted Chloroacetic Benzilic and Glycolic Acids von Calvin A. Buehler und Mitarbeitern im Journal Medical Chemistry, Band 8, Seiten 643-647 (1955) beschrieben sind. Allgemein geht die Herstellung wie folgt vor sich:
EMI3.3
In einigen Fällen haben die Verbindungen dieser Formel einen weiteren Substituenten R4 in Position 3 des Pyrrolidinolringes.
Verbindungen mit einem Alkylsubstituenten in Position 3, wie z.B. 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidinol, können entsprechend alkylierten Apfelsäuren, die auf eine der Wissenschaft wohlbekannte Weise erhalten werden, hergestellt werden. Die alkylierten Äpfelsäuren werden durch Reaktion mit einem primären Amin zu den Maleimiden umgewandelt, worauf diese Maleimide mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.
Die Herstellung geht wie folgt vor sich (R1 kann in dem Amin wenn gewünscht durch R2 ersetzt werden):
EMI4.1
Alle Verbindungen, die in den Geltungsbereich der Formel I fallen und der oben beschriebenen allgemeinen Herstellungsweise, können nach den Prinzipien, die in den hiernach folgenden Herstellungsbeispielen erhellt sind, erhalten werden, insbesondere unter Beachtung der Reaktionszeit, Temperaturen und anderen hierin genannten Reaktionsbedingungen.
Beispiel 1
1 -Benzyl-3-pyrrolidinoazetatmethobromid
Benzylbromid (51,5 g; 0,30 Mol) und 30 g (0,30 Mol) 1-Methyl-3-pyrrolidinol werden mit 500 ml 2 Butanon gemischt, wobei sich ein Öl abscheidet. Das Öl wird nach Abgiessen des 2-Butanons in einer bei Rückfluss kochenden Mischung von 500 ml Dioxan und 300 ml Essiganhydrid aufgelöst. Die sich beim Abkühlen abscheidende Festsubstanz wird aus 2-Butanon, das eine kleine Menge Methanol enthält, umkristallisiert.
Die Ausbeute von farblosen Kristallen wiegt 32 g (34 SO). Schmelzpunkt 185-187 C.
Analyse: Cs4H2nBrNo2
Ber.: C 53,51 H6,42 N4,46 Br- 25,43%
Gef.: C53,78 H 6,42 N4,74 Br- 25,47%
Beispiel 2 (-) 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid (-) 1-Methyl-3-pyrrolidinol (5,0 g; 0,0495 Mol), 5,4 g (0,053 Mol) Essiganhydrid, und 1 g 20 Pyridin werden mit 100 ml Chloroform gemischt, und diese Mischung wird 1 Stunde bei Rückfluss gekocht. Die Chloroformlösung wird sodann mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, kurz über Natriumsulfat getrocknet und sodann zu einem gelben Öl eingeengt, welches nach Destillieren 4,4 g (62,0 %) (-) 1-Methyl-3-pyrrolidinolazetat mit einem Siedepunkt von 95-970 C bei einem Druck von 40 mm ergibt.
Die 4,4 g (0,03 Mol) (-) 1- Methyl-3-pyrrolidinolazetat werden in 2-Butanon aufgenommen und mit 6,8 g (0,04 Mol) Benzylbromid behandelt. Das sich abscheidende Öl wird gesammelt und mehrfach aus 2-Butanon/Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,0 g (21,0%) weisse Kristalle, Schmelzpunkt 158-1600 C.
Analyse: C14HloBRN02
Ber.: Br- 25,43 %
Gef.: Br- 25,36%
Beispiel 3
1 -Benzyl-3 -pyrrolidinolisobutyratmethobromid
Einer Lösung von 20,6 g (0,12 Mol) 1-Methyl-3pyrrolidinolisobutyrat in 50 ml Äthyläther werden unter Abkühlung und Umrühren 20,6 g (0,12 Mol) Benzylbromid zugetropft. Das sich abscheidende Öl wird durch Verreiben mit frischen Portionen Methylisobutylketon kristallisiert. Das Rohsalz wird aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert. Ausbeute 16,4 g (40 So) weisse Kristalle. Schmelzpunkt 138 bis 1400C.
Analyse: Ct6H24BrNO2
Ber.: Br- 23,36%
Gef.: Br- 23,50 %
Beispiel 4
1 -Phenäthyl-3 -pyrrolidinolazetatmethobromid
18,5 g (0,10 Mol) 2-Bromoäthylbenzol werden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 14,3 g (0,10 Mol) 1- Methyl-3-pyrrolidinolazetat in 50 ml Äthyl- äther zugesetzt. Die hygroskopische Festsubstanz, die sich abscheidet, wird aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert. Das kristalline Material schmilzt bei 113-1150 C.
Analyse: ClsHzzBrN02
Ber.: Br- 24,34S
Gef.: Br- 24,97 %
Beispiel 5
1 -B enzyl-3 -pyrrolidinolbenzoatmethobromid
1-Methyl-3-pyrrolidinolbenzoat (20,5 g - 0,10 Mol) in 75 ml Äthyläther werden mit 17,1 g (0,10 Mol) Benzylbromid behandelt. Das als sehr hygroskopisch befundene Salz wird mehrfach mit wasserfreiem Athyl- äther verrieben, gesammelt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 28,0 g (80,0%), Schmelzpunkt 55-630 C.
Analyse: C19H22BrNO2
Ber.: Br- 21,24%
Gef.: Br-21,15%
Beispiel 6
1-(o-Bromobenzyl)-3 -pyrrolidinolmethobromid
1-Methyl-3-pyrrolidinol (4,57 g - 0,032 Mol) in trockenem Äthyläther wird mit 8 g (0,032 Mol) o- Bromobenzylbromid behandelt. Das ätherunlösliche Öl bildet bei Verreibung mit frischen Äthermengen Kri stalle. Das hygroskopische Salz wird im Vakuum getrocknet und unter Stickstoff in einer braunen Flasche aufbewahrt.
Analyse: C12H17BrNO2
Ber.: Br- 22,76 %
Gef.: Br- 22,90 %
Beispiel 7
1 -(Alpha-methylbenzyl)-3 -pyrrolidinolazetat methobromid
Einer Lösung von 1-Methyl-3-pyrrolidinolazetat (10 g - 0,07 Mol) in 50 ml trockenem Athyläther werden langsam 13 g (0,07 Mol) 1-Bromäthylbenzol zugesetzt.
Das sich abscheidende Ö1 wird kristallisiert und mehrfach mit frischem Äther verrieben. Das hygroskopische
Salz wird im Vakuum getrocknet.
Analyse: C15H22BrNO2
Ber.: Br- 24,35 %
Gef.: Br- 23,66%
Beispiel 8
1 -(o-Bromobenzyl)-3 -pyrrolidinolbenzoatmethobromid
Ein Zusatz von 2,5 g (0,01 Mol) o-Bromobenzylbromid zu 2,05 g (0,01 Mol) 1-Methyl-3-pyrrolidinolazetat in trockenem Äther ergibt ein sehr hygroskopisches, weisses Kristallsalz, das im Vakuum getrocknet und unter Stickstoff aufbewahrt wird.
Analyse: C19H21Br2NO2
Ber.: Br- 17,56%
Gef.: Br- 18,25%
Beispiel 9
1 -(o-Bromobenzyl)-3-pyrrolidinolmethobromid o-Bromobenzylbromid (4,95 g - 0,0198 Mol) wird langsam einer Lösung von 2,0 g (0,û198 Mol) 1-Methyl3-pyrrolidinol in trockenem Athyläther zugesetzt. Nach gründlichem Vermischen scheidet sich ein Ö1 ab. Der Äther wird durch 2-Butanon ersetzt, und bei Verreibung kristallisiert das Ö1. Nach 3-maligem Umkristallisieren aus 2-Butanon wird 1,0 g eines weissen kristallinen Materials (14,5%) mit einem Schmelzpunkt von 154,5 bis 1560 C erhalten.
Analyse: C12H1TBr2NO
Ber.: Br- 22,76 %
Gef.: Br- 22,90 %
Beispiel 10
1 -Benzyl-3-pyrrolidinolmethobromid
Zu 30 g (0,17 Mol) 1-Benzyl-3-pyrrolidinol in 200 ml 2-Butanon wird langsam eine Lösung von 20 g (0,19 Mol) Methylbromid in 300 ml 2-Butanon gegeben.
Das sich abscheidende Ö1 wird durch Erhitzen der Mischung und einen Zusatz von Äthylalkohol verflüssigt.
Aus der abgekühlten Mischung werden 19 g (41 %) eines kristallinen Materials mit einem Schmelzpunkt von 142-1440 C isoliert. Dreimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von 2-Butanon und Äthyl alkohol ergibt 15 g (32 %) einer weissen kristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 1540 C.
Analyse: Cl2H18BrNO
Ber.: Br- 29,36%
Gef.: Br- 29,14%
Beispiel 11 (+) 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid (+) 1-Methyl-3-pyrrolidinol (5,0 g - 0,05 Mol), 5,4 g (0,053 Mol) Essiganhydrid und 1,0 g 20 Pyridin werden mit 100 ml Chloroform vermischt und die Mischung eine Stunde lang bei Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, kurz über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Destillieren des Öls ergibt 4 g (57 %) (+) 1-Methyl-3-pyrrolidinolazetat.
Schmelzpunkt 950 C bei einem Druck von 40 mm. Die 4 g (0,028 Mol) (+) 1- Methyl-3-pyrrolidinolazetat werden in 2-Butanon aufgelöst, und die Lösung wird mit 5,1 g (0,03 Mol) Benzylbromid behandelt. Die kristalline Festsubstanz, die sich abscheidet, wird zweimal aus einer Mischung von 2-Butanon und Methanol umkristallisiert und ergibt 1,5 g (17,1 %) einer weissen kristallinen Substanz, die bei 157-1590 C schmilzt.
Analyse: C14H20BrNO2
Ber.: Br- 25,43 %
Gef.: Br- 25,27 %
Beispiel 12
1 -Benzyl-3 -pyrrolidinolpropionatmethobromid
1-Methyl-3-pyrrolidinolpropionat (17,3 g - 0,109 Mol) wird in 50 ml 2- Butanon aufgelöst, und 18,6 g (0,109 Mol) Benzylbromid werden unter Umschwenken zugesetzt. Nach Zusatz von Äther zu der Reaktionsmischung fällt ein Ö1 aus, welches bei Verreiben mit Azeton kristallisiert. Ausbeute 19,4 g (54 %) einer Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 141-1460C.
Zweimaliges Umkristallisieren des Rohmaterials aus 2 Butanon mit einer kleinen Menge Methanol ergibt 16,3 g (45,5 SO) des weissen kristallinen 1-Benzyl-3pyrrolidinolproprionatmethobromids mit einem Schmelzpunkt von 151,5-153,50 C.
Analyse: C15H22BrNO2
Ber.: Br- 24,36 %
Gef.: Br- 24,74 %
Beispiel 13 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid
Zu einer Lösung von 6,2 g (0,04 Mol) von 1,2 Dimethyl-3-pyrrolidylazetat in 30 ml Azeton werden langsam unter Rühren 6,84 g (0,04 Mol) Benzylbromid zugegeben. Das sich abscheidende kristalline Salz wird gesammelt, getrocknet, und aus 2-Butanon mit etwas Methanol umkristallisiert. Nach Trocknen wiegt das weisse kristalline Salz 6,4 g (48,7 %). Schmelzpunkt 192 bis 1940 C.
Analyse: C15H22BrNO2
Ber.: Br- 24,35 %
Gef.: Br- 24,60%
Beispiel 14 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinolpropionatmethobromid
1,2-Dimethyl-3-pyrrolidylpropionat (5,4 g - 0,032 Mol) in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 5,5 g (0,032 Mol) Benzylbromid behandelt. Die sich abscheidende weisse hygroskopische Festsubstanz wird in einer Trockenpistole getrocknet und aus 2-Butanon umkristallisiert. Ausbeute: 2,2 g (20,0 %) Substanz, Schmelzpunkt 195-1970 C.
Analyse: C16H24BTN02
Ber.: Br- 23,35%
Gef.: Br- 23,92 %
Beispiel 15
1 -B enzyl-2-methyl-3-pyrrolidinolisobutyratmethobromid
1,2-Dimethyl-3-pyrrolidylisobutyrat (7,1 g - 0,038 Mol) in 40 ml trockenem Äther wird mit 6,5 g (0,038 Mol) Benzylbromid behandelt. Eine weisse Festsubstanz scheidet sich ab. Der Äther wird abgegossen und die Festsubstanz nach Verreibung mit Azeton gesammelt.
Umkristallisierung der Festsubstanz aus 2-Butaton mit Methanol ergibt 1,5 g (10,8 %) des weissen kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 183,5-184 C.
Analyse: Cr7H26BrNO2
Ber.: Br- 22,43 %
Gef.: Br- 22,75 %
Beispiel 16 3 -Azetoxy- 1 -benzylpyrrolidinmethobromid
Eine Lösung von 19 g (0,07 Mol) 1-Benzyl-3hydroxypyrrolidinmethobromid und 40 g (0,4 Mol) Essiganhydrid in 150 ml Azetonitril wird 60 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird unter Äther verrieben und der Äther dann abgegossen. Der Verreibungsrückstand wird 2mal aus Methylisobutylketon-Azetonitril kristallisiert.
Ausbeute: 10 g, Schmelzpunkt 131-1360 C. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Methylisobutylketon Azetonitril und zweimaliger Umkristallisierung aus Methylisobutylketon-Äthanol wird eine Ausbeute von 3,2 g (14,5 %) mit einem Schmelzpunkt von 133-1390 C erhalten.
Analyse: C14H20BrNO2
Ber.: C 53,51 H6,42 N4,46
Gef.: C 54,13 H6,49 N4,26
Beispiel 17
3-Azetoxy-1 -(o-bromobenzyl)-pyrrolidinmethobromid
Eine Lösung von 4,57 g (0,032 Mol) N-Methyl-3pyrrolidylazetat in 50 ml wasserfreiem Ather wird unter Rühren mit 8 g (0,032 Mol) o-Bromobenzylbromid behandelt; es scheidet sich ein Öl ab. Das Öl wird viermal in wasserfreiem Äther verrieben, wobei ein sehr hygroskopischer weisser Festkörper erhalten wird. Der Äther wird abgegossen, und der Festkörper wird über Nacht im Vakuum in einer Trockenpistole getrocknet und in einer Flasche unter Stickstoff aufbewahrt. Ein Schmelzpunkt wird wegen der hygroskopischen Eigenschaften nicht festgestellt. Ausbeute 22 %.
Analyse: C14H19BrNO2
Ber.: Br 20,34
Gef.: Br 20,41
Beispiel 18
3-Azetoxy- 1 -phenylpyrrolidinmethobromid
Eine Methyläthylketonlösung von 1-Phenyl-3-pyrrolidylazetat wird mit einem fünffachen Überschuss Methylbromid behandelt, verkorkt, und eine Woche lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die auf diese Art erhaltene Festsubstanz wird aus 2-Butanon-Methanol, 2-Butanon-Athanol, und Isopropanol-Isopropyläther zu einem weissen kristallinen Festkörper umkristallisiert mit einem Schmelzpunkt von 157,5-1600 C; es wurde auf analytischem Wege festgestellt und durch Gewichts- verlust beim Trocknen im Vakuum, dass dieser Festkörper ein Hemihydrat ist. Molekulares Gewicht: 309,21.
Analyse: C13H1BrNO
Ber.: C 50,49 H 6,19 N 4,53
Gef.: C 50,56 H 6,27 N 4,42
Beispiel 19
1 -Phenyl-3 -pyrrolidinolmethobromid
Eine Lösung von 1-Phenyl-3-pyrrolidinol in trockenem Methyläthylketon wird mit einem grossen Uber- schuss Methylbromid in Methyläthylketon behandelt. Die so erhaltene Lösung wird verkorkt und sieben Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der sich abscheidende kristalline Festkörper wird von der Lösung abgetrennt und mehrfach aus Methyläthylketon-Methanol zu einer Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 146,5 bis 147,50 C umkristallisiert. Dieser Festkörper wird aus Athanol-Sithyläther umkristallisiert und bei einer Temperatur von 400 C und einem Druck von 30 mm 2 Stunden lang getrocknet. Ausbeute: Eine Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 151-1530 C.
Analyse: C11H16BrNO
Ber.: C51,17 H6,25 N 5,43
Gef.: C50,85 N6,16 N5,43
Beispiel 20
3-Thioazetoxy-1-benzylpyrrolidinmethobromid
1-Methyl-3-chloropyrrolidin (52,4 g - 0,438 Mol) und Thiolessigsäure (25 g - 0,328 Mol) werden 8 Stunden lang in 150 ml wasserfreiem Isopropanol bei Rückfluss gekocht. Eine zweite Portion (25 g) Thiolessigsäure wird zugesetzt und das Kochen bei Rückfluss für weitere 8 Stunden fortgesetzt. Diese Mischung wird sodann ungefähr 72 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Alkohol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand alkalisch gemacht, wobei die Temperatur unter 100 C gehalten wird.
Ausziehen mit Äther mit nachfolgender Destillierung des Extraktionsrückstandes ergibt 14,5 g eines Öls, das bei 107-1140 C und einem Druck von 25 mm überdestilliert. Das Destillat wird in Methyläthylketon aufgenommen und mit einem Uber- schuss Benzylbromid behandelt und 24 Stunden lang stehengelassen. Der hierdurch erhaltene kristalline Festkörper zeigt nach Umkristallisierung einen veränderlichen Schmelzpunkt von ungefähr 150-1600 C. Ein magnetisches Nuklearresonanzspektrum deutet darauf hin, dass die Festsubstanz eine Mischung von Isomeren ist.
Analyse: C14H20BrNOS
Ber.: Br 24,20 Gef.: Br 23,995
Beispiel 21
1 -B enzyl-3 -pyrrolidinolmethobromid
Zu 30 g (0,17 Mol) 1-Benzyl-3-pyrrolidinol in ungefähr 300 ml trockenem Methyläthylketon werden auf einmal 20 g (0,19 Mol) Methylbromid in ungefähr 200 ml trockenem Methyläthylketon gegeben. Die Lösung wird auf einer Heizplatte ungefähr 5 Minuten unter Rühren erwärmt. Es scheidet sich ein Ö1 ab. das durch Kochen und den Zusatz von etwas absolutem Alkohol wieder aufgelöst wird. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen, wobei 19 g (41 %) weisse Kristalle herausfallen. Schmelzpunkt 142-1440C. Zweimaliges Umkristallisieren aus einer trockenen Methyläthylketonabsolutem Äthanol (kleine Menge) Mischung.
Ausbeute 15 g (32 So). Schmelzpunkt 154 C.
Analyse: C12H18BrNO
Ber.: Br 29,36
Gef.: Br29,14
Beispiel 22
3-Azetoxy-3 -methyl- 1-benzylpyrrolidinmethobromid
Benzylbromid (12 g - 0,07 Mol) wird zu 10 g (0,064 Mol) 1 ,3-Dimethyl-3-pyrrolidinolazetat in 200 ml Methylisobutylketon gegeben. Die erhaltene Festsubstanz wird zweimal aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,5 g (21,4 %). (Der Schmelzpunkt wurde festgestellt durch Einbringen der Substanz in ein vorgewärmtes Bad. Schmelzpunkt 197O C [das Material zerfällt].
Analyse: CesH22BrNo2
Ber.: C 54,88 H 6,77 N 4,27
Gef.: C54,95 H6,94 N4,17
Beispiel 23 1 -B enzyl-3 -methyl-3 -pyrrolidinolmethojodid
Eine Lösung von 4,3 g (0,02 Mol) Benzyljodid in 300 ml Methyläthylketon wird zu 2,3 g (0,02 Mol) 1,3 Dimethyl-3-pyrrolidinol in 30 ml Methyläthylketon zugesetzt. Die Lösung wird erwärmt, wobei sich ein Öl abscheidet, das sich beim Abkühlen wieder auflöst.
Nochmaliges Erwärmen führt zur Bildung des Öls, jedoch werden diesmal einige Kristalle gebildet. Die Erwärmung wird fortgesetzt für eine Zeitspanne von 15 Minuten, wobei sich eine kleine Menge Ö1 abscheidet.
Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur stehengelassen zum Kristallisieren.
Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methyläthylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,6 g (54 %), Schmelzpunkt 1741760 C.
Analyse: C13H2oJNO
Ber.: C 46,85 H 6,05 N 4,20
Gef.: C 46,76 H 6,02 N 4,25
Beispiel 24 3-Azetoxy-l ,3 -Dimethylpyrrolidinmethoj odid
Methyljodid (10 g - 0,07 Mol) wird zu 10 g (0,064 Mol) 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidinolazetat in 150 ml Methylisobutylketon zugesetzt. Die hierbei erhaltenen Kristalle werden aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g (42%). Schmelzpunkt 159,5-161 C.
Analyse: CgHIgJNO2
Ber.: C36,13 H6,06 N4,68
Gef.: C 36,00 H 6,05 N 4,58
Beispiel 25 1,3 -Dimethyl-3 -pyrrolidinolmethoj odid
Methyljodid (10 g - 0,07 Mol) wird zu 7,5 g (0,064 Mol) 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidinol in 150 Methylisobutylketon zugesetzt. Die so erhaltene Festsubstanz wird einmal aus Isopropanol und zweimal aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 g, Schmelzpunkt 110-113 C.
Analyse: C7H16JNO
Ber.: C 32,70 H 6,27 N 5,45
Gef.: C 33,31 H 6,25 N 5,38 Über die pharmakologischen Eigenschaften der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Pyrrolidinderivate orientieren die nachstehenden Beispiele.
Die kirdialen Arrhythmien wurden mit Hilfe der Verletzungsstimulierungsmethoden von Rosenblueth und Garcia Ramos, Am. Heart Journal, 33 : 677 (1947) und nach der Akonitin Methode von Cherf, Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 64 : 233 (1947) hervorgerufen.
Beispiel 1
Ein männlicher Bastardhund (12,5 kg) wird intravenös mit 125 mg/kg Natriumphenyläthylbarbitursäure narkotisiert. Ein Grass-Polygraph mit Zubehör wird für die Registrierung des Blutdruckes in der A. carotis, des Blutdruckes in der V. jugularis, des Elektrokardiogramms, der Atmung, Darmbewegung, Tätigkeit der Harnblase und des Harnflusses benutzt. Der Brustkorb wird auf der rechten Seite zwischen der 3. und 4. Rippe geöffnet, während das Tier mit einer Palmerpumpe künstlich beatmet wird. Das Perikardium wird geöffnet und so angeordnet, dass es eine Wiege bildet, in welcher das Herz ruht. Kardiale Arrhythmie wird durch Injektion von Akonitin in die Wand des rechten Vorhofes erzeugt.
Nachdem sich Arrhythmie (mit einem 2:1 Rhythmus und einer Kammertätigkeit von wenigstens 200 Schlägen pro Minute) eingestellt hat und für wenigstens 20 Minuten anhält, wird 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmetho- bromid intravenös mit 1 mg/kg/Minute verabreicht.
Die Konzentration der Lösung von 1-Benzyl-3pyrrolidinolazetatmethobromid wird so dem Körpergewicht des Versuchstieres angepasst, das bei einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 ml pro Minute die injizierte Menge 1 mg/kg der Versuchssubstanz enthält.
Der gesuchte Abschlusspunkt war die Umkehr zu einem normalen Sinusrhythmus mit Verlangsamung der Gesamtherztätigkeit. Eine Dosis von 2 mg/kg war ausreichend, um einen normalen Herzrhythmus wiederherzustellen.
Beispiel 2
Ein männlicher Bastardhung (11,0 kg) wird wie in Beispiel 1 beschrieben, vorbereitet. Kardiale Arrhythmie wird dadurch erzeugt, dass ein Teil des sinoatrialen Knotens zerstört wird, und dass dieses Gebiet elektrisch stimuliert wird. Nachdem sich Arrhythmie (mit einem 2: 1 Rhythmus und einer Kammertätigkeit von wenigstens 200 Schlägen/Minute) eingestellt hat, mit einer Dauer von wenigstens 20 Minuten, wird 1-Benzyl-3pyrrolidinolazetatmethobromid mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 mg/kg/Minute intravenös gespritzt. Die Konzentration der 1-Benzyl-3-pyrrolidinol- azetatmethobromid-Lösung wird so dem Körpergewicht des Tieres angepasst, das bei einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 ml/Minute die injizierte Lösung 1 mg/kg der Versuchssubstanz enthält.
Eine Dosis von 4 mg/kg wurde als wirksam befunden für die Wiederherstellung eines normalen Sinusrhythmus mit einer gleichzeitigen allgemeinen Verlangsamung der Herztätigkeit.
Beispiel 3
Ein männliches Albinokaninchen (Gewicht 1,9 kg) wird schnell getötet und das Herz sofort entfernt. Das Herz wird mit 50 ml Lockelösung mit Hilfe einer Aortapumpe gewaschen, die Vorhöfe schnell herausseziert und in Lochelösungsgasen mit 100 % O2 in einem 40 ml Organbad bei einer Temperatur von 30+1 C aufgehängt. Dem Präparat wird eine Stunde Zeit zum Ausbalancieren gegeben, mit häufigem Wechsel der Badflüssigkeit.
Ein Starling-Herzschreiber, so belastet, dass er einen Zug von 1 g ausübt, wird benutzt, um auf einer Rauchtrommel die Amplituden der Kontraktionen des spontan schlagenden Organs aufzuzeichnen. Ein Thorp-Impulszähler, für einen Zwischenraum von 10 Sekunden eingestellt, wurde zur Aufzeichung der Schlagzahl benutzt.
Die Amplitude der Kontraktionen in Millimetern und Schlagzahl pro Minute werden direkt vor dem Zusatz des Medikamentes festgestellt (Kontrolle) und zur Zeit der Maximal ansprache (Experiment). Nikotinsalicylat (5 ,ug/ml) Badlösung wird benutzt, um Tachykardie hervorzurufen. Danach wird 1 -Benzyl-3-pyrrolidinolazetat- methobromid in den Dosen von 10 ag/ml; 20 ,czg/ml; 50 Ecglml und 100 ,ug/ml zugesetzt, und der Prozentwert der im Atrium chemisch erzeugten Tachykardie wird festgestellt.
Es wird gefunden, dass die Wirkung von Nikotinsalicylat vollständig blockiert wird, wenn eine Dosis von 50 ,ug von 1-Benzyl-3 -pyrrolidinolazetatmethobromid verwendet wird, und dass eine bedeutende Blockierung der Anwendung von niedrigeren Dosen folgt.
In Dosen bis zu 100 Fg,/ml 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid werden in den Vorhöfen keinerlei toxische Erscheinungen beobachtet, im auffallenden Gegensatz zu Mitteln, wie den der Art des Procains, die z. B. auf die ruhenden Vorhöfe einen bedeutenden deprimierenden Effekt ausüben.
Beispiel 4
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Beispiel 3 beschrieben, vorbereitet und in einem 40 ml Organbad bei einer Temperatur von 30*10 C aufgehängt. Atropin (3 ,ug/ml) wird dem Bad zugesetzt, gefolgt nach 3 Minuten von Nikotinsalicylat (10 ,ug/ml). Sobald Tachykardie einsetzt, werden 100 ,ezg/ml 1-Benzyl-3-pyrrolidinazetatmethobromid dem Organbad zugesetzt. Die chemisch verursachte Tachykardie wird umgekehrt, wobei keinerlei toxische Wirkungen an den Vorhöfen zu erkennen sind.
Beispiel 5
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Beispiel 3 beschrieben, vorbereitet und in 40 ml eines Organbades bei einer Temperatur von 30 Im10 C aufgehängt. Dem Bad werden sodann 10,ug/ml 1, 1-Dimethyl-4-phenyl-piperaziniumjodid zugesetzt. Die chemisch hervorgerufene Tachykardie wird vollkommen blockiert, wenn eine Dosis von 50 ,zg/ml 1-Benzyl-3pyrrolidinolazetatmethobromid dem Bad zugesetzt wird.
Beispiel 6
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Beispiel 3 beschrieben, vorbereitet und in einem Organbad von 40 ml bei einer Temperatur von 30*10 C aufgehängt. Atropin (3 ,ug/ml) wird der Badlösung zugesetzt, gefolgt nach 3 Minuten von 1,1 Dimethyl-4-phenylpiperaziniumjodid (10 ,czg/ml). Die chemisch verursachte Tachykardie wird durch einen Zusatz von 100,ug/ml 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmetho bromid umgekehrt.
Beispiel 7
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Beispiel 3 beschrieben, vorbereitet und in einem Organbad von 40 ml bei einer Temperatur von 30*10 C aufgehängt. Atropin (3 lg/ml) wird der Badlösung zugesetzt, gefolgt nach 3 Minuten von Azetylcholin (100 ,ug/ml). Die chemisch verursachte Tachykardie wird vollständig durch einen Zusatz von 50 g/ml 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid umgekehrt.
Beispiel 8
Ein männliches Albinokaninchen (Gewicht 1,7 kg) wird schnell getötet und das Herz sofort entfernt. Das Herz wird mit 50 ml Lockelösung mit Hilfe einer Aortapumpe gewaschen. Das isolierte Kaninchenherz wird an einen Anderson-Carver Apparat für Versuche mit isolierten Herzen angeschlossen, und Herzstillstand wird durch eine Infusion von 20 ,mg Carbachol in 0,1 ml destilliertem Wasser hervorgerufen. Eine Infusion einer Lösung von 2 mg 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmetho- bromid in 0,1 ml destilliertem Wasser regt das unverletzte Herz zu normalem Schlagen an und überwindet so die deprimierende Eigenschaft der cholinomimetischen Substanz.
Beispiel 9
Das Herz eines männlichen Albinokaninchens wird wie in Beispiel 8 beschrieben, vorbereitet, und Elektroschock wird angewendet, bis Herzstillstand eingetreten ist. Eine Lösung von 2 mg 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatrnethobromid wird intrakardial injiziert, worauf der Herzschlag wieder einsetzt.
Wie aus diesen Beispielen ersichtlich, ist es möglich, das Herz wieder zum Schlagen zu veranlassen, und diese Wirkung soll als in den Begriff antiarrhythmische Wirkung miteingeschlossen gelten, wie dieser Begriff hierin angewendet ist, im weiteren Sinne dahingehend, dass sowohl ein normaler Herzrhythmus als auch ein normaler Rhythmus der Klappen und Kammern wiederhergestellt wird.
Eine solche Anregung ist als fähig befunden worden, durch Schock (Elektroschock z. B.) herbeigeführten Herzstillstand zu überwinden oder Herzstillstand, verursacht durch chemische Vergiftung z. B. mit einer Cholinesterase blockierenden Substanz.
Die Wirkung der pharmakologisch wirksamen Substanzen dieser Erfindung, wie in den Versuchen mit Säugetieren gezeigt worden ist, deutet auf die Brauchbarkeit solcher Substanzen in der Tiermedizin hin, zusammen mit einer ähnlichen Brauchbarkeit im Menschen.
Die Verbindungen können in solche Arzneiformen übergeführt werden, dass sie sich für perorale, rektale, parenterale oder intrakardiale Verabreichung eignen, oder sie können als Aerosol durch Inhalieren verabfolgt werden.
Für Injektionszwecke kann die Trägersubstanz oder der Exzipient eine sterile, für parenteralen Gebrauch akzeptierbare Flüssigkeit, wie z. B. ein für parenteralen Gebrauch akzeptierbares Öl, wie z. B. Erdnuss-(Arachis) öl sein, das sich in den Ampullen befindet.
Die Doseneinheit für perorale Verabfolgung kann 25 bis 900 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, Wirksubstanz enthalten.
Jede Doseneinheit für intrakardiale, intravenöse Verabfolgung oder für Inhalieren als Aerosol kann 10-280 mg, vorzugsweise jedoch 50-200 mg der Wirksubstanz enthalten, wohingegen jede Doseneinheit für intramuskuläre Injektionen 20400 mg, vorzugsweise jedoch 100-300 mg der Wirkungssubstanz enthält.
Process for the preparation of new pyrrolidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new pyrrolidine derivatives which are suitable for the treatment of cardiac arrhythmia.
The antiarrhythmic compounds of this invention conform to the formula
EMI1.1
wherein R1 is lower alkyl, R2 is phenyl, thenyl or aralkyl optionally substituted in the aromatic ring, Rss and R4 are independently hydrogen or lower alkyl, R5 is hydrogen, alkanoyl or aroyl, Y is oxygen or sulfur and X- is an anion.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
with a compound of the formula R2X, or that one is a compound of the formula
EMI1.3
with a compound of the formula R1X.
Various types of drugs have been known to have an anti-arrhythmic effect prior to this invention; such is z. As reported by Dawes, Pharmacological Reviews, Volume No. 4, pp. 43-85 (1952).
These early attempts to provide systemic control of ectopic tachycardia have generally not been entirely satisfactory because of the cardiac depression caused by such agents, combined with other side effects such as e.g. ventricular extrasystoles, ventricular tachycardia, a significant decrease in blood pressure, etc .: arrest of the heart during depression is one of the most serious side effects caused by agents known from the past for the treatment of cardiac arrhythmia.
This invention relates to the discovery that certain compounds are useful as antiarrhythmic agents, but that these agents do not cause serious cardiac side effects such as those mentioned above, even when administered in relatively high dosages.
1-Benzyl-3-substituted pyrrolidinols, particularly 1-benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide, have been found to be particularly effective against arrhythmia.
In the definitions of the symbols in formula I appearing above, and where these symbols appear otherwise in the claims and specifications, the terms used therein have the following meanings: Substituted phenyl is intended to represent a phenyl radical that is produced by another radical or by other radicals which are not reactive or otherwise participate in the reactions described herein, e.g. B. lower alkoxy, lower alkyl, trifluoromethyl, halogen and the like.
The substituted phenyl radicals preferably have no more than 3 substituents of the type mentioned above, and it is furthermore possible for these substituents to be in different positions of the phenyl nucleus available therefor, and in the event that more than one substituent is present, these can be the same or different and can be in different positional combinations related to each other.
The lower alkyl and alkoxy substituents preferably each have 14 carbon atoms, which represent straight or branched chains. Examples of preferred substituents are methyl, ethyl, propyl, butyl, bromine, chlorine, iodine, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and trifluoromethyl.
Lower alkyl includes straight and branched chain radicals having 1-6 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiary butyl, amyl, isoamyl and n-hexyl.
R-2 can be an aralkyl or a substituted aralkyl radical. Benzyl is the preferred radical here in view of the fact that the n-benzyl substituted compounds have a more pronounced effect; however, other suitable radicals are e.g. B. Phen ethyl, o- or p-bromobenzyl, o- or p-chlorobenzyl, o- or p-methylbenzyl, o- or p-sithylbenzyl and the like.
Appropriate, pharmaceutically acceptable anions, indicated by the symbol X -, include such common, non-toxic and pharmaceutically acceptable anions, such as e.g. B. halogen, especially chlorine, bromine, and iodine, sulfate, sulfonate, benzoate, acetate, tartrate, citrate, phosphate, glycolate, succinate, maleate, ascorbate, cinnamate, mandelate, benzylate, diphenyl acetate and the like, the anion being an organic or has an inorganic character.
The compounds which are used as effective antiarrhythmic agents are therefore salts of o-substituted 3-pyrrolidinols and S-substituted 3-thiopyrrolidinols according to the formula I, preferably in the form of quaternary ammonia salts, which appear to be more effective. The quar tary ammonia salts are easily obtainable by treating the corresponding free base compound with the appropriate salt-forming substance; such salt-forming substances are z. B.
Methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, methyl sulfate, ethyl chloride, ethyl bromide, ethyl iodide, n-propyl chloride, n-propyl bromide, n-propyl iodide, isopropyl iodide, n-butyl chloride, n-butyl bromide, isobutyl bromide, isobutyl bromide, secondary amyl chloride, secondary butyl chloride Amyl bromide, isoamyl bromide, n-amyl iodide, isoamyl iodide, n-hexyl chloride, isohexyl iodide, n-hexyl bromide, isohexyl bromide, n-hexyl iodide, isohexyl iodide or similar quaternary salt-forming substances according to general methods well known in science.
The last two asymmetric centers are found in all quaternary compounds which can be incorporated in positions 1 and 3 of the pyrrolidine ring in this invention. At least one pair of diasteroisomers from this corundum is present in every compound. The use of these diastereoisomers or their optically active forms is included within the scope of this invention. The optically active forms of the diastereoisomers can be obtained by bringing the basic racemic form together with an optically active organic acid and separating the d and forms from one another by fractional crystallization.
The free forms and forms are then converted to their quaternary ammonia salts by treatment with a suitable quaternary salt-forming substance, as described above.
Compounds with the general structural formula of 3-acyloxy-1-benzylpyrrolidine methobromides have two asymmetric centers and can therefore occur as a diastereoisomer.
Quaternization of a 1-methyl-3-pyrrolidinol with benzyl bromide brings a second, asymmetric center into the structure, which leads to the formation of d, l-racemates.
Similarly, quaternization of a 1-benzyl-3-pyrrolidinol with methyl bromide introduces a second asymmetric center into the structure, leading to the formation of 2 d, l-racemates. It was demonstrated with the help of nuclear magnetic resonance that in each of the two quaternization reactions both pairs of d, l-racemates are formed in a ratio of 2: 1, one pair as the main component in one process and the other pair as the main component in the second process is formed. The diastereoisomer formed as the main component is separated off by isolating the reaction product.
The acylation of the hydroxyl groups either before or after the quaternization has no effect on the separated diastereoisomer.
In general, the compounds of this invention are prepared by an acylation process, starting with an N-substituted-3-pyrrolidinol or an N-substituted-3-thiopyrrolidinol.
In the case of quaternary salts, the quaternization of the starting material can first be carried out using the method given above:
Acid addition salts can be prepared by well known methods by reacting the free base substance with an organic or inorganic acid in an aqueous solvent such as e.g. B.
ethanol or isopropanol, the salt being obtained by concentration and cooling, or by reacting the basic substance with an excess of acid in a water immiscible solvent, e.g.
Ethyl ether or isopropyl ether, whereby the desired salt separates out immediately.
Examples of such organic salts are those which are obtained with maleic, fumaric, benzoin, ascorbic, pamoin, succinic, methanesulphone, vinegar, propionic, tartaric, lemon, milk, apple, citraconic , Itaconic, hexamine, p-aminobenzoic, glutamic, stearic acid and the like are formed.
Examples of inorganic salts of this type are those which are formed with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulphamine, phosphoric and nitric acid.
The N-substituted 3-pyrrolidinols used as starting materials in the preparation of the compounds of this invention are described in U.S. Patents 2,830,997 and 2,838,521 to Carl D. Lunsford and the disclosures therein are incorporated by reference as a part of this invention.
The compounds of this invention can be prepared according to the following general formula diagrams:
EMI3.1
helps to bring the reaction to completion within a short time.
EMI3.2
In any phase, time and temperature can be subject to extensive changes; they are not of critical importance for the occurrence of the reactions, which can be carried out at room temperature or higher temperatures, but do not have to be carried out.
So z. B. the acylation of an N-substituted 3-pyrrolidinol can easily be carried out at temperatures between room temperature and the boiling point of the acylating agent, the rate of reaction increasing with increasing temperatures. In the formation of salts the reaction takes place almost immediately and completely, although in the case of some quaternary salts the use of heat is used
The corresponding thiopyrrolidinols for this process can be prepared by reacting a thiolester with an alcohol in the presence of a catalyst, e.g. Sodium, reacts.
This general approach is described in an article by Beil et al, Journal of American Chemical Society, Volume 77, page 2250 (1955). The thiolesters are obtained by methods which are described in Physiologically Active Compounds, VI under Cyclic Amino Thioesters of Substituted Chloroacetic Benzilic and Glycolic Acids by Calvin A. Buehler and coworkers in the Journal Medical Chemistry, Volume 8, pages 643-647 (1955). In general, the production proceeds as follows:
EMI3.3
In some cases the compounds of this formula have a further substituent R4 in position 3 of the pyrrolidinol ring.
Compounds with an alkyl substituent in position 3, e.g. 1,3-dimethyl-3-pyrrolidinol, correspondingly alkylated malic acids obtained in a manner well known to science can be prepared. The alkylated malic acids are converted to the maleimides by reaction with a primary amine, and these maleimides are then reduced with lithium aluminum hydride.
The preparation proceeds as follows (R1 can be replaced by R2 in the amine if desired):
EMI4.1
All compounds which fall within the scope of the formula I and the general method of preparation described above can be obtained according to the principles which are illustrated in the preparation examples below, in particular taking into account the reaction time, temperatures and other reaction conditions mentioned herein.
example 1
1 -Benzyl-3-pyrrolidinoacetate methobromide
Benzyl bromide (51.5 g; 0.30 mol) and 30 g (0.30 mol) 1-methyl-3-pyrrolidinol are mixed with 500 ml of 2-butanone, an oil separating out. After the 2-butanone has been poured off, the oil is dissolved in a refluxing mixture of 500 ml of dioxane and 300 ml of acetic anhydride. The solid substance that separates out on cooling is recrystallized from 2-butanone, which contains a small amount of methanol.
The yield of colorless crystals weighs 32 g (34 SO). Melting point 185-187 C.
Analysis: Cs4H2nBrNo2
Calc .: C 53.51 H6.42 N4.46 Br- 25.43%
Found: C53.78 H 6.42 N4.74 Br- 25.47%
Example 2 (-) 1-Benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide (-) 1-methyl-3-pyrrolidinol (5.0 g; 0.0495 mole), 5.4 g (0.053 mole) acetic anhydride, and 1 g of 20% pyridine mixed with 100 ml of chloroform, and this mixture is refluxed for 1 hour. The chloroform solution is then washed with sodium carbonate solution and water, dried briefly over sodium sulfate and then concentrated to a yellow oil, which, after distillation, contains 4.4 g (62.0%) of (-) 1-methyl-3-pyrrolidinol acetate with a boiling point of 95 -970 C at a pressure of 40 mm.
The 4.4 g (0.03 mol) of (-) 1-methyl-3-pyrrolidinol acetate are taken up in 2-butanone and treated with 6.8 g (0.04 mol) of benzyl bromide. The oil which separates out is collected and recrystallized several times from 2-butanone / methanol.
Yield 2.0 g (21.0%) white crystals, melting point 158-1600 C.
Analysis: C14HloBRN02
Calc .: Br- 25.43%
Found: Br- 25.36%
Example 3
1 -Benzyl-3-pyrrolidine isobutyrate methobromide
A solution of 20.6 g (0.12 mol) of 1-methyl-3-pyrrolidine isobutyrate in 50 ml of ethyl ether is added dropwise with 20.6 g (0.12 mol) of benzyl bromide while cooling and stirring. The oil which separates out is crystallized by trituration with fresh portions of methyl isobutyl ketone. The crude salt is recrystallized from 2-butanone with a small amount of methanol. Yield 16.4 g (40%) of white crystals. Melting point 138 to 1400C.
Analysis: Ct6H24BrNO2
Calc .: Br- 23.36%
Found: Br- 23.50%
Example 4
1-phenethyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide
18.5 g (0.10 mol) of 2-bromoethylbenzene are added dropwise with stirring to a solution of 14.3 g (0.10 mol) of 1-methyl-3-pyrrolidinol acetate in 50 ml of ethyl ether. The hygroscopic solid substance which separates out is recrystallized from 2-butanone with a small amount of methanol. The crystalline material melts at 113-1150 C.
Analysis: ClsHzzBrN02
Ber .: Br- 24.34S
Found: Br- 24.97%
Example 5
1 -Benzyl-3-pyrrolidinol benzoate methobromide
1-Methyl-3-pyrrolidinol benzoate (20.5 g - 0.10 mol) in 75 ml of ethyl ether are treated with 17.1 g (0.10 mol) of benzyl bromide. The salt, found to be very hygroscopic, is rubbed several times with anhydrous ethyl ether, collected and dried in vacuo.
Yield: 28.0 g (80.0%), melting point 55-630 C.
Analysis: C19H22BrNO2
Ber .: Br- 21.24%
Found: Br-21.15%
Example 6
1- (o-bromobenzyl) -3-pyrrolidinol methobromide
1-Methyl-3-pyrrolidinol (4.57 g - 0.032 mol) in dry ethyl ether is treated with 8 g (0.032 mol) of o-bromobenzyl bromide. The ether-insoluble oil forms crystals when triturated with fresh amounts of ether. The hygroscopic salt is dried in vacuo and stored in a brown bottle under nitrogen.
Analysis: C12H17BrNO2
Calc .: Br- 22.76%
Found: Br- 22.90%
Example 7
1 - (Alpha-methylbenzyl) -3-pyrrolidinol acetate methobromide
13 g (0.07 mol) of 1-bromoethylbenzene are slowly added to a solution of 1-methyl-3-pyrrolidinol acetate (10 g - 0.07 mol) in 50 ml of dry ethyl ether.
The oil that separates out is crystallized and rubbed several times with fresh ether. The hygroscopic
Salt is dried in vacuo.
Analysis: C15H22BrNO2
Ber .: Br- 24.35%
Found: Br- 23.66%
Example 8
1 - (o-Bromobenzyl) -3-pyrrolidinol benzoate methobromide
An addition of 2.5 g (0.01 mol) of o-bromobenzyl bromide to 2.05 g (0.01 mol) of 1-methyl-3-pyrrolidinol acetate in dry ether gives a very hygroscopic, white crystal salt, which is dried in vacuo and is stored under nitrogen.
Analysis: C19H21Br2NO2
Ber .: Br- 17.56%
Found: Br- 18.25%
Example 9
1 - (o-Bromobenzyl) -3-pyrrolidinol methobromide o-Bromobenzyl bromide (4.95 g - 0.0198 mol) is slowly added to a solution of 2.0 g (0.198 mol) of 1-methyl3-pyrrolidinol in dry ethyl ether. After thorough mixing, an oil separates out. The ether is replaced by 2-butanone, and upon trituration the oil crystallizes. After 3 recrystallization from 2-butanone, 1.0 g of a white crystalline material (14.5%) with a melting point of 154.5 to 1560 ° C. is obtained.
Analysis: C12H1TBr2NO
Calc .: Br- 22.76%
Found: Br- 22.90%
Example 10
1 -Benzyl-3-pyrrolidinol methobromide
A solution of 20 g (0.19 mol) of methyl bromide in 300 ml of 2-butanone is slowly added to 30 g (0.17 mol) of 1-benzyl-3-pyrrolidinol in 200 ml of 2-butanone.
The oil that separates out is liquefied by heating the mixture and adding ethyl alcohol.
19 g (41%) of a crystalline material with a melting point of 142-1440 ° C. are isolated from the cooled mixture. Recrystallization three times from a mixture of 2-butanone and ethyl alcohol gives 15 g (32%) of a white crystalline substance with a melting point of 1540 C.
Analysis: Cl2H18BrNO
Calc .: Br- 29.36%
Found: Br- 29.14%
Example 11 (+) 1-Benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide (+) 1-methyl-3-pyrrolidinol (5.0 g - 0.05 mol), 5.4 g (0.053 mol) acetic anhydride and 1.0 g pyridine are mixed with 100 ml of chloroform and the mixture is refluxed for one hour. The reaction mixture is washed with sodium carbonate solution and water, dried briefly over sodium sulfate and concentrated to an oil. Distilling the oil gives 4 g (57%) (+) 1-methyl-3-pyrrolidinol acetate.
Melting point 950 C at a pressure of 40 mm. The 4 g (0.028 mol) of (+) 1-methyl-3-pyrrolidinol acetate are dissolved in 2-butanone and the solution is treated with 5.1 g (0.03 mol) of benzyl bromide. The crystalline solid substance that separates out is recrystallized twice from a mixture of 2-butanone and methanol and gives 1.5 g (17.1%) of a white crystalline substance which melts at 157-1590.degree.
Analysis: C14H20BrNO2
Calc .: Br- 25.43%
Found: Br- 25.27%
Example 12
1 -Benzyl-3-pyrrolidinol propionate methobromide
1-Methyl-3-pyrrolidinol propionate (17.3 g - 0.109 mol) is dissolved in 50 ml of 2-butanone and 18.6 g (0.109 mol) of benzyl bromide are added with swirling. After the addition of ether to the reaction mixture, an oil precipitates which crystallizes on trituration with acetone. Yield 19.4 g (54%) of a solid with a melting point of 141-1460C.
Twice recrystallization of the raw material from 2 butanone with a small amount of methanol gives 16.3 g (45.5 SO) of the white crystalline 1-benzyl-3pyrrolidinolproprionate methobromide with a melting point of 151.5-153.50 C.
Analysis: C15H22BrNO2
Ber .: Br- 24.36%
Found: Br- 24.74%
Example 13 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide
6.84 g (0.04 mol) of benzyl bromide are slowly added to a solution of 6.2 g (0.04 mol) of 1,2 dimethyl-3-pyrrolidyl acetate in 30 ml of acetone, with stirring. The crystalline salt which separates out is collected, dried and recrystallized from 2-butanone with a little methanol. After drying, the white crystalline salt weighs 6.4 g (48.7%). Melting point 192 to 1940 C.
Analysis: C15H22BrNO2
Ber .: Br- 24.35%
Found: Br- 24.60%
Example 14 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinol propionate methobromide
1,2-Dimethyl-3-pyrrolidyl propionate (5.4 g - 0.032 mol) in 50 ml of anhydrous ether is treated with 5.5 g (0.032 mol) of benzyl bromide. The white, hygroscopic solid substance that separates out is dried in a drying gun and recrystallized from 2-butanone. Yield: 2.2 g (20.0%) substance, melting point 195-1970 C.
Analysis: C16H24BTN02
Calc .: Br- 23.35%
Found: Br- 23.92%
Example 15
1 -Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidine isobutyrate methobromide
1,2-Dimethyl-3-pyrrolidyl isobutyrate (7.1 g - 0.038 mol) in 40 ml of dry ether is treated with 6.5 g (0.038 mol) of benzyl bromide. A white solid substance separates out. The ether is poured off and the solid substance is collected after trituration with acetone.
Recrystallization of the solid from 2-butaton with methanol gives 1.5 g (10.8%) of the white crystalline solid with a melting point of 183.5-184 C.
Analysis: Cr7H26BrNO2
Calc .: Br- 22.43%
Found: Br- 22.75%
Example 16 3 -Azetoxy-1 -benzylpyrrolidine methobromide
A solution of 19 g (0.07 mol) of 1-benzyl-3-hydroxypyrrolidine methobromide and 40 g (0.4 mol) of acetic anhydride in 150 ml of acetonitrile is refluxed for 60 hours and concentrated in vacuo.
The residue is triturated under ether and the ether is then poured off. The trituration residue is crystallized twice from methyl isobutyl ketone-acetonitrile.
Yield: 10 g, melting point 131-1360 ° C. After two recrystallizations from methyl isobutyl ketone acetonitrile and twice recrystallizations from methyl isobutyl ketone-ethanol, a yield of 3.2 g (14.5%) with a melting point of 133-1390 ° C. is obtained.
Analysis: C14H20BrNO2
Calc .: C 53.51 H6.42 N4.46
Found: C 54.13 H6.49 N4.26
Example 17
3-acetoxy-1 - (o-bromobenzyl) pyrrolidine methobromide
A solution of 4.57 g (0.032 mol) of N-methyl-3-pyrrolidyl acetate in 50 ml of anhydrous ether is treated with 8 g (0.032 mol) of o-bromobenzyl bromide while stirring; an oil separates out. The oil is rubbed four times in anhydrous ether, a very hygroscopic white solid being obtained. The ether is poured off and the solid is dried overnight in a vacuum in a drying gun and stored in a bottle under nitrogen. A melting point is not determined because of the hygroscopic properties. Yield 22%.
Analysis: C14H19BrNO2
Ber .: Br 20.34
Found: Br 20.41
Example 18
3-acetoxy-1-phenylpyrrolidine methobromide
A methyl ethyl ketone solution of 1-phenyl-3-pyrrolidyl acetate is treated with a five-fold excess of methyl bromide, corked, and left to stand for a week at room temperature. The solid substance obtained in this way is recrystallized from 2-butanone-methanol, 2-butanone-ethanol and isopropanol-isopropyl ether to give a white crystalline solid with a melting point of 157.5-1600 C; it was determined analytically and through weight loss during drying in a vacuum that this solid is a hemihydrate. Molecular weight: 309.21.
Analysis: C13H1BrNO
Calculated: C 50.49 H 6.19 N 4.53
Found: C 50.56 H 6.27 N 4.42
Example 19
1-phenyl-3-pyrrolidinol methobromide
A solution of 1-phenyl-3-pyrrolidinol in dry methyl ethyl ketone is treated with a large excess of methyl bromide in methyl ethyl ketone. The solution thus obtained is corked and left to stand for seven days at room temperature. The crystalline solid which separates out is separated from the solution and recrystallized several times from methyl ethyl ketone-methanol to form a solid substance with a melting point of 146.5 to 147.50.degree. This solid is recrystallized from ethanol-sithyl ether and dried at a temperature of 400 ° C. and a pressure of 30 mm for 2 hours. Yield: A solid with a melting point of 151-1530 C.
Analysis: C11H16BrNO
Calc .: C51.17 H6.25 N 5.43
Found: C50.85 N6.16 N5.43
Example 20
3-thioacetoxy-1-benzylpyrrolidine methobromide
1-Methyl-3-chloropyrrolidine (52.4 g - 0.438 mol) and thiolacetic acid (25 g - 0.328 mol) are refluxed in 150 ml of anhydrous isopropanol for 8 hours. A second portion (25 g) of thiolacetic acid is added and refluxing continued for an additional 8 hours. This mixture is then allowed to stand at room temperature for approximately 72 hours. The alcohol is evaporated in vacuo and the residue made alkaline, keeping the temperature below 100 ° C.
Extraction with ether with subsequent distillation of the extraction residue gives 14.5 g of an oil which distills over at 107-1140 ° C. and a pressure of 25 mm. The distillate is taken up in methyl ethyl ketone and treated with an excess of benzyl bromide and left to stand for 24 hours. The crystalline solid obtained in this way shows, after recrystallization, a variable melting point of approximately 150-1600 C. A magnetic nuclear resonance spectrum indicates that the solid substance is a mixture of isomers.
Analysis: C14H20BrNOS
Ber .: Br 24.20 Found: Br 23.995
Example 21
1 -B enzyl-3-pyrrolidinol methobromide
To 30 g (0.17 mol) of 1-benzyl-3-pyrrolidinol in about 300 ml of dry methyl ethyl ketone are added all at once 20 g (0.19 mol) of methyl bromide in about 200 ml of dry methyl ethyl ketone. The solution is heated on a hot plate for about 5 minutes with stirring. An oil is deposited. which is redissolved by boiling and adding some absolute alcohol. The mixture is left to stand overnight, 19 g (41%) of white crystals falling out. Melting point 142-1440C. Recrystallization twice from a dry methyl ethyl ketone absolute ethanol (small amount) mixture.
Yield 15 g (32%). Melting point 154 C.
Analysis: C12H18BrNO
Ber .: Br 29.36
Found: Br29.14
Example 22
3-acetoxy-3-methyl-1-benzylpyrrolidine methobromide
Benzyl bromide (12 g - 0.07 mol) is added to 10 g (0.064 mol) of 1,3-dimethyl-3-pyrrolidinol acetate in 200 ml of methyl isobutyl ketone. The solid substance obtained is recrystallized twice from methyl isobutyl ketone-isopropanol. Yield: 4.5 g (21.4%). (The melting point was determined by placing the substance in a preheated bath. Melting point 197 ° C. [the material disintegrates].
Analysis: CesH22BrNo2
Calc .: C 54.88 H 6.77 N 4.27
Found: C54.95 H6.94 N4.17
Example 23 1 -Benzyl-3-methyl-3-pyrrolidinol methoiodide
A solution of 4.3 g (0.02 mol) of benzyl iodide in 300 ml of methyl ethyl ketone is added to 2.3 g (0.02 mol) of 1,3-dimethyl-3-pyrrolidinol in 30 ml of methyl ethyl ketone. The solution is warmed up, an oil separating out, which dissolves again on cooling.
Heating again will result in the formation of the oil, but this time some crystals will be formed. The heating continues for a period of 15 minutes, with a small amount of oil separating out.
The mixture is then allowed to stand at room temperature to crystallize.
The crystals obtained in this way are recrystallized from methyl ethyl ketone-isopropanol. Yield: 3.6 g (54%), melting point 1741760 C.
Analysis: C13H2oJNO
Calc .: C 46.85 H 6.05 N 4.20
Found: C 46.76 H 6.02 N 4.25
Example 24 3-Acetoxy-1,3-Dimethylpyrrolidinmethoj odid
Methyl iodide (10 g - 0.07 mole) is added to 10 g (0.064 mole) 1,3-dimethyl-3-pyrrolidinol acetate in 150 ml methyl isobutyl ketone. The crystals obtained in this way are recrystallized from methyl isobutyl ketone-isopropanol. Yield 8g (42%). Melting point 159.5-161 C.
Analysis: CgHIgJNO2
Calc .: C36.13 H6.06 N4.68
Found: C 36.00 H 6.05 N 4.58
Example 25 1,3-dimethyl-3-pyrrolidinolmethoj odid
Methyl iodide (10 g - 0.07 mole) is added to 7.5 g (0.064 mole) 1,3-dimethyl-3-pyrrolidinol in 150% methyl isobutyl ketone. The solid substance obtained in this way is recrystallized once from isopropanol and twice from methyl isobutyl ketone-isopropanol. Yield 7.5 g, melting point 110-113 C.
Analysis: C7H16JNO
Calculated: C 32.70 H 6.27 N 5.45
Found: C 33.31 H 6.25 N 5.38 The following examples provide guidance on the pharmacological properties of the new pyrrolidine derivatives obtained by the process according to the invention.
The terrestrial arrhythmias were determined using the injury stimulation methods of Rosenblueth and Garcia Ramos, Am. Heart Journal, 33: 677 (1947) and the aconitin method of Cherf, Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 64: 233 (1947).
example 1
A male bastard dog (12.5 kg) is anesthetized intravenously with 125 mg / kg of sodium phenylethylbarbituric acid. A Grass polygraph with accessories is used to record blood pressure in the carotid artery, blood pressure in the jugular vein, electrocardiogram, breathing, bowel movement, urinary bladder activity and urinary flow. The chest is opened on the right side between the 3rd and 4th ribs, while the animal is artificially ventilated with a palm pump. The pericardium is opened and arranged so that it forms a cradle in which the heart rests. Cardiac arrhythmia is created by injecting aconitin into the wall of the right atrium.
After arrhythmia (with a 2: 1 rhythm and a chamber activity of at least 200 beats per minute) has set and persists for at least 20 minutes, 1-benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide is administered intravenously at 1 mg / kg / minute.
The concentration of the solution of 1-benzyl-3pyrrolidinol acetate methobromide is adapted to the body weight of the test animal, which contains the injected amount of 1 mg / kg of the test substance at an injection rate of 1 ml per minute.
The termination point sought was the reversal to normal sinus rhythm with a slowdown in the overall cardiac activity. A dose of 2 mg / kg was sufficient to restore normal heart rhythm.
Example 2
A male hybrid hunger (11.0 kg) is prepared as described in Example 1. Cardiac arrhythmia is created by destroying part of the sinoatrial node and electrically stimulating this area. After arrhythmia (with a 2: 1 rhythm and a chamber activity of at least 200 beats / minute) has set in, lasting at least 20 minutes, 1-benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide is injected intravenously at an injection rate of 1 mg / kg / minute. The concentration of the 1-benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide solution is adapted to the body weight of the animal, which at an injection rate of 1 ml / minute the injected solution contains 1 mg / kg of the test substance.
A dose of 4 mg / kg has been found to be effective in restoring normal sinus rhythm with a concomitant general slowdown in cardiac activity.
Example 3
A male albino rabbit (weighing 1.9 kg) is killed quickly and the heart is removed immediately. The heart is washed with 50 ml of lock solution using an aortic pump, the atria are quickly dissected out and suspended in hole solution gases with 100% O2 in a 40 ml organ bath at a temperature of 30 + 1 ° C. The preparation is given one hour to balance, with frequent changes of the bath liquid.
A Starling cardiac recorder, loaded to exert a pull of 1 g, is used to record the amplitudes of the contractions of the spontaneously beating organ on a smoke drum. A Thorp pulse counter, set for a 10 second interval, was used to record the beat count.
The amplitude of the contractions in millimeters and number of strokes per minute are determined directly before the drug is added (control) and at the time of maximum response (experiment). Nicotine salicylate (5.0 µg / ml) bath solution is used to induce tachycardia. Then 1 -Benzyl-3-pyrrolidinolazetat- methobromide in the doses of 10 ag / ml; 20, czg / ml; 50 Ecglml and 100 µg / ml are added and the percentage of chemically generated tachycardia in the atrium is noted.
It is found that the effect of nicotine salicylate is completely blocked when a dose of 50 µg of 1-benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide is used, and that there is a significant blockage of the use of lower doses.
In doses of up to 100 μg / ml of 1-benzyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid no toxic phenomena are observed in the atria, in striking contrast to agents such as those of the type of procaine, which z. B. have a significant depressing effect on the dormant atria.
Example 4
The atria of a male albino rabbit are prepared as described in Example 3 and suspended in a 40 ml organ bath at a temperature of 30.degree. Atropine (3. µg / ml) is added to the bath followed after 3 minutes by nicotine salicylate (10. µg / ml). As soon as tachycardia sets in, 100 μg / ml of 1-benzyl-3-pyrrolidine acetate methobromide are added to the organ bath. The chemically caused tachycardia is reversed, with no toxic effects whatsoever in the atria.
Example 5
The atria of a male albino rabbit are prepared as described in Example 3 and suspended in 40 ml of an organ bath at a temperature of 30 Im10 ° C. 10 μg / ml 1,1-dimethyl-4-phenyl-piperazinium iodide are then added to the bath. The chemically induced tachycardia is completely blocked when a dose of 50 mg / ml 1-benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide is added to the bath.
Example 6
The atria of a male albino rabbit are prepared as described in Example 3 and suspended in an organ bath of 40 ml at a temperature of 30.degree. Atropine (3. µg / ml) is added to the bath solution, followed after 3 minutes by 1,1 dimethyl-4-phenylpiperazinium iodide (10, czg / ml). The chemically caused tachycardia is reversed by adding 100 μg / ml 1-benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide.
Example 7
The atria of a male albino rabbit are prepared as described in Example 3 and suspended in an organ bath of 40 ml at a temperature of 30.degree. Atropine (3 µg / ml) is added to the bath solution, followed after 3 minutes by acetylcholine (100 µg / ml). The chemically induced tachycardia is completely reversed by the addition of 50 g / ml 1-benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide.
Example 8
A male albino rabbit (weight 1.7 kg) is killed quickly and the heart is removed immediately. The heart is washed with 50 ml of lock solution using an aortic pump. The isolated rabbit heart is connected to an Anderson-Carver apparatus for isolated heart experiments, and cardiac arrest is induced by infusing 20 mg of carbachol in 0.1 ml of distilled water. An infusion of a solution of 2 mg of 1-benzyl-3-pyrrolidinol acetate methobromide in 0.1 ml of distilled water stimulates the uninjured heart to beat normally and thus overcomes the depressing property of the cholinomimetic substance.
Example 9
The heart of an albino male rabbit is primed as described in Example 8 and an electric shock is applied until cardiac arrest is achieved. A solution of 2 mg of 1-benzyl-3-pyrrolidinolacetatrethobromide is injected intracardially, whereupon the heartbeat starts again.
As can be seen from these examples, it is possible to get the heart to beat again, and this effect is intended to be included in the term antiarrhythmic effect, as that term is used herein, in the broader sense that both a normal heart rhythm and a normal rhythm of the valves and chambers is restored.
Such stimulus has been found to be able to overcome cardiac arrest induced by shock (electric shock e.g.) or cardiac arrest caused by chemical poisoning e.g. B. with a cholinesterase blocking substance.
The effect of the pharmacologically active substances of this invention, as shown in the experiments with mammals, indicates the usefulness of such substances in veterinary medicine, along with a similar usefulness in humans.
The compounds can be converted into pharmaceutical forms such that they are suitable for peroral, rectal, parenteral or intracardiac administration, or they can be administered as an aerosol by inhalation.
For injection purposes, the vehicle or excipient may be a sterile, parenteral-acceptable liquid such as e.g. B. an oil acceptable for parenteral use, such as. B. Peanut (arachis) oil, which is in the ampoules.
The dosage unit for oral administration can contain 25 to 900 mg, preferably 100 to 500 mg, of active substance.
Each unit dose for intracardiac, intravenous administration or for inhalation as an aerosol can contain 10-280 mg, but preferably 50-200 mg of the active substance, whereas each unit dose for intramuscular injections contains 20400 mg, but preferably 100-300 mg of the active substance.