Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amido-halogenbenzylaminen
Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 493 468 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amido-halogenbenzylaminen der Formel I
EMI1.1
worin Hal Chlor oder Brom in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung, R1 Wasserstoff oder Halogen, R2. Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, unsubstituierten Aryl-, einen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Carboxy oder Carbalkoxy substituierten Aryl-, einen unsubstituierten Aralkyl-, einen durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl- oder einen Pyridylalkylrest, R8 eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe, eine freie oder eine durch niederes verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl,
Alkenyl, Dialkylaminoalkyl, unsubstituiertes Aryl, durch Halogen substituiertes Aryl, Aralkyl oder Pyridyl, substituierte Aminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe in Form eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl, substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Hexamethyleniminringes, n eine Zahl von 1 bis 3, und Ac einen aliphatischen, araliphatischen und aromatischen Acylrest bedeuten.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt dabei beispielsweise, indem man ein 2-Diacylamino-halogenbenzylhalogenid der Formel II
EMI1.2
worin die Reste Hal, die gleich oder verschieden sein können, Brom- oder Chloratome und Ac einen Acylrest bedeuten, mit einer Aminocarbonsäure der Formel III
EMI1.3
umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I auch durch Umsetzung von 2-Acylaminohalogenbenzylhalogeniden der Formel IV
EMI1.4
worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit einer Aminocarbonsäure der Formel III darstellen lassen.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels; als solches kann eine anorganische oder eine tertiäre organische Base oder auch ein Überschuss des eingesetzten Amins der Formel III dienen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Sitha- nol, Aceton und besonders rasch bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuss des Amins der Formel III oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet werden, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Falls nach dem beschriebenen Verfahren eine Verbindung erhalten wird, in der Rs eine andere Bedeutung als die einer Hydroxylgruppe besitzt, so kann diese nach bekannten Methoden in eine Verbindung mit einer freien Hydroxylgruppe, also zu einer freien Carbonsäure, verseift werden. Anderseits können Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe ebenfalls nach bekannten Methoden in die Ester oder Amide überführt werden, also in Verbindungen, in denen R3 eine Alkoxy- oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet.
Die Acylgruppe in 2-Stellung kann gegebenenfalls nach bekannten Methoden abgespalten und das entstandene, primäre Amin gegebenenfalls ganz oder teilweise nach bekannten Methoden durch andere Säurereste substituiert werden.
Die bei dem Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Aminocarbonsäuren der Formel III sind entweder literaturbekannt oder werden nach literaturbekannten Methoden, z. B. aus den entsprechenden a > -Halogencar- bonsäuren oder Acrylsäurederivaten und primären Aminen dargestellt. Die 2-Acylaminohalogen-benzylhalogenide gewinnt man aus nach literaturbekannten Verfahren dargestellten 2-Diacylamino-halogen-benzylhalogeniden durch Umsetzung mit konzentrierten, wässrigen Halogenwasserstoffsäuren in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise mit 48 S iger Bromwasserstoffsäure in Methanol, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die hierbei als Ausgangsprodukte in Betracht kommenden 2-Diacylamino-halogen-benzylhalogenide lassen sich z.
B. aus den entsprechenden 2-Diacylamino-halogen-toluolen durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung herstellen. Die Verbindungen der Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen auf bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure als geeignet erwiesen, als Basen, z. B. Natronlauge, Kalilauge und Ammoniak.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
Sie zeigen insbesondere, neben teilweiser sedativer und atemanregender Wirkung, eine sehr gute hustenstillende Wirkung. Sie dienen ferner als Zwischenprodukte für pharmazeutisch wertvolle Benzodiazepine und Benzodiazocine.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-äthyl-glycin
50,0 g 2-Acetylamino-6-brom-benzylbromid und 21,6 g N-Äthylglycin-äthylester werden in 750 cm8 Chloroform mit 22,8 cm3 Triäthylamin 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man bringt im Vakuum zur Trockne, nimmt in Essigester auf und entfernt das gebildete Triäthylammoniumbromid durch Filtrieren. Die Essigesterlösung wäscht man mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen erneut im Vakuum ein. Der Rückstand, aus Petroläther umkristallisiert, ergibt N-(2-Acetylamino-6-brombenzyl)-N-äthyl-glycinäthyl- ester vomF68-700 C.
81,0 g N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-äthyl glycinäthylester werden in 400 cm3 Methanol gelöst und mit 150 cm3 2n NaOH über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man verdünnt mit Wasser, entfernt das Methanol im Vakuum und extrahiert die wässrig alkalische Lösung mit Äther. Die wässrige Phase wird mit 2n Salzsäure auf pH 6 eingestellt und im Vakuum auf ein kleines Volumen reduziert. Man zieht mehrmals mit Chloroform aus, trocknet die Chloroformextrakte und befreit sie im Vakuum vom Lösungsmittel. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Das erhaltene N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-äthyl-glycin schmilzt bei 132-134 C.
Beispiel 2 N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-phenyl-glycin
26,3 g 2-Acetylamino-6-chlor-benzylbromid und 20,2 g N-Phenylglycinmethylester-hydrochlorid, werden mit 28 cm3 Triäthylamin in 150 cm3 Chloroform 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man bringt im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in Essigester auf, saugt von den ungelösten Salzen ab und dampft erneut im Vakuum ein. Das zurückgebliebene Öl wird in 250 cm3 Methanol gelöst, mit 100 cm3 2n Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Methanols im Vakuum versetzt man mit der berechneten Menge 2n Salzsäure und bringt im Vakuum auf etwa das halbe Volumen. Das ausgefallene N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-phenyl-glycin wird abgesaugt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
F 181-183 C.
Beispiel 3 y-[N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N4sopropyl] - amino-buttersäure-diäthylamid
20 g 2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzylbromid und 10,4 g > -Isopropyl-amino-buttersäure-diäthylamid werden mit 5,3 g Triäthylamin in 200 cm3 Chloroform 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser und extrahiert dann dreimal mit je 100 cm3 2n Essigsäure. Jede Essigsäurephase wird anschliessend noch zweimal mit je 100 cm3 Chloroform zurückextrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl chromatographiert man an der 20fachen Menge Kieselgel (Merck, 0,2-0,5 mm) mit Methanol: Chloroform= 1: 5 als Laufmittel.
Nach einem Vorlauf wird y-[N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-isopro- pyl]-amino-butters äure-diäthylamid als farbloses, nicht kristallisierendes Öl erhalten; dünnschichtchromatographisch einheitlich, RF= 0,6 (SiO2, Chloroform: Methanol = 5 : 1.
Nach den Verfahren der Beispiele 1-3 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt:
1. N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-methyl-glycin. F 222-2250 C.
2. N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-methyl-glycin-morpholid. F. 1721750 C.
3. N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-methyl-glycin-benzylamid. F. 108-1110 C.
4. N-2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-cyclohexyl-glycin. F. 172-1730 C.
5. N-(2-Acetylamino-3 ,5-dibrom-benzyl)-N-benzyl- glycin. F. 970 C.
6. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin. F 222-2240 C.
7. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-äthyl-glycin.
F 1421430 C.
8. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-allyl-glycin.
F 145-1470 C.
9. N-(2-Acetalamino-6-chlor-benzyl)-N-allyl-glycinmorpholid. F 1300 C.
10. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-propyl-glycin. F 125-1270 C.
11. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-isopropylglycin. F 158-1590 C.
12. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-butyl-glycin. F. 116-lr180 C.
13. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-isobutyl glycin. F 1950 C.
14. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-amyl-glycin. F. 121-1240 C.
15. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-amyl-glycin-morpholid. F 910 C.
16. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-hexyl-glycin. F 130-133 C.
17. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-hexyl-glycin-morpholid. F 6P650 C.
18. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-benzyl-glycin. F 175-1770 C.
19. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-(4-methoxy-phenyl)-glycin. F 143-1450 C.
20.1Z-[N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-iso- propyl] -amino-buttersäure-diäthylamid.
Nicht kristallisierendes ö1.
Beispiel 4 N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin
9 g N-(2-Acetylamino-6 -chior-benzyl) -N-methyl-glydn werden mit 100 cm3 2n Natronlauge 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, bringt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 8 und saugt das Ausgefallene ab. F 1040 C.
Beispiel 5 N-(2-B enzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin
64 g N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin werden in 2,5 1 Wasser und 140 cm3 2n NaOH gelöst.
Unter Vibromischung gibt man auf einmal 39,2 cm3 Benzoylchlorid hinzu und hält durch weitere tropfenweise Zugabe von insgesamt 213 cm9 2n NaOH einen pH-Wert von 10,5 ein. Nach 1 Stunde weiterem Rühren wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und gebildete Benzoesäure mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit 2n HCl zurückgewaschen.
Die vereinigten wässrigen Phasen stellt man mit 4n NaOH auf pH 6 ein. Beim Konzentrieren im Vakuum auf etwa 1 1 kristallisiert die gewünschte Verbindung aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Wasser um. F 150-1520 C.
Beispiel 6 N-(2-B enzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin- morpholid
80,7 g N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl- glycin und 38,0 cm3 Triäthylamin werden in 11 Chlor form gelöst und auf -10 C abgekühlt. Man versetzt unter Rühren tropfenweise mit 23,4 cma Chlorameisensäure äthylester und hält etwa 30 Minuten bei -15 bis -5 C. Dann fügt man 50,0 cm3 Morpholin hinzu und lässt auf Raumtemperatur kommen. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Lösung mit halbgesättigter NaCl Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und isoliert, Schmelzpunkt 122,5 bis 1230 C. Das mit isopropanolischer NC1 dargestellte Hydrochlorid schmilzt bei 206 bis 2080 C (Zers.).
Beispiel 7 N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin morpholid
Hergestellt aus N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin morpholid und Benzoylchlorid analog Beispiel 5. Fp. 122,5 bis 1230 C.
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung lassen sich auch alle anderen im Hauptpatent Nummer 493 468 beschriebenen Verbindungen herstellen.
Process for the preparation of new 2-amido-halogenobenzylamines
The main patent no. 493 468 relates to a process for the preparation of new 2-amido-halobenzylamines of the formula I.
EMI1.1
wherein Hal is chlorine or bromine in the 3-, 4-, 5- or 6-position, R1 is hydrogen or halogen, R2. Hydrogen, a straight-chain or branched alkyl or alkenyl radical, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkyl, unsubstituted aryl, an aryl substituted by halogen, alkyl, alkoxy, nitro, carboxy or carbalkoxy, an unsubstituted aralkyl, an aralkyl, a pyridyl or a pyridylalkyl radical substituted by halogen, alkyl or alkoxy, R8 a hydroxyl or an alkoxy group, a free or a by lower branched or unbranched alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl,
Alkenyl, dialkylaminoalkyl, unsubstituted aryl, halogen-substituted aryl, aralkyl or pyridyl, substituted amino group or a cyclic amino group in the form of a pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or hexamethyleneimine ring which is optionally substituted by lower alkyl, n is a number of 1 to 3, and Ac is an aliphatic, araliphatic and aromatic acyl radical.
These compounds are prepared, for example, by adding a 2-diacylamino-halobenzyl halide of the formula II
EMI1.2
wherein the radicals Hal, which can be identical or different, are bromine or chlorine atoms and Ac is an acyl radical, with an aminocarboxylic acid of the formula III
EMI1.3
implements.
It has now been found that the compounds of the formula I can also be obtained by reacting 2-acylaminohalogenobenzyl halides of the formula IV
EMI1.4
wherein Hal is chlorine or bromine, can be represented with an aminocarboxylic acid of the formula III.
The reaction takes place in the presence of an agent which binds hydrogen halide; an inorganic or a tertiary organic base or an excess of the amine of the formula III used can serve as such. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, for example carbon tetrachloride, chloroform, sithanol, acetone and particularly rapidly at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used. If an excess of the amine of the formula III or a tertiary organic base is used as an agent which binds hydrogen halide, these can also serve as a solvent at the same time.
If the process described gives a compound in which Rs has a meaning other than that of a hydroxyl group, this can be saponified by known methods into a compound with a free hydroxyl group, that is to say to a free carboxylic acid. On the other hand, compounds with a free hydroxyl group can likewise be converted into esters or amides by known methods, that is to say in compounds in which R3 is an alkoxy group or a free or substituted amino group.
The acyl group in the 2-position can, if appropriate, be split off by known methods and the primary amine formed can, if appropriate, be completely or partially substituted by other acid radicals by known methods.
The aminocarboxylic acids of the formula III used as starting materials in the process are either known from the literature or are prepared by methods known from the literature, eg. B. from the corresponding a> -halocarboxylic acids or acrylic acid derivatives and primary amines. The 2-acylaminohalobenzyl halides are obtained from 2-diacylaminohalobenzyl halides prepared by processes known from the literature by reaction with concentrated, aqueous hydrohalic acids in an inert solvent, for example with 48% hydrobromic acid in methanol, preferably at the boiling point of the solvent used. The 2-diacylamino-halogen-benzyl halides which come into consideration here as starting materials can be z.
B. from the corresponding 2-diacylamino-halogen-toluenes by reaction with N-bromosuccinimide or with halogen under UV radiation. The compounds of the formula I can be converted into their physiologically tolerable salts in a known manner using inorganic or organic acids or bases. As acids, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid have proven to be suitable, as bases, e.g. B. caustic soda, potassium hydroxide and ammonia.
The compounds prepared according to the invention have valuable pharmacological properties.
In particular, they show, in addition to a partial sedative and breath-stimulating effect, a very good cough suppressant effect. They also serve as intermediates for pharmaceutically valuable benzodiazepines and benzodiazocines.
The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Example 1 N- (2-acetylamino-6-bromobenzyl) -N-ethyl-glycine
50.0 g of 2-acetylamino-6-bromobenzyl bromide and 21.6 g of N-ethylglycine-ethyl ester are refluxed for 4 hours in 750 cm8 of chloroform with 22.8 cm3 of triethylamine. It is brought to dryness in vacuo, taken up in ethyl acetate and the triethylammonium bromide formed is removed by filtration. The ethyl acetate solution is washed with water and, after drying, evaporated again in vacuo. The residue, recrystallized from petroleum ether, gives N- (2-acetylamino-6-bromobenzyl) -N-ethyl-glycine ethyl ester from F68-700 C.
81.0 g of N- (2-acetylamino-6-bromo-benzyl) -N-ethyl glycine ethyl ester are dissolved in 400 cm3 of methanol and left to stand overnight at room temperature with 150 cm3 of 2N NaOH. It is diluted with water, the methanol is removed in vacuo and the aqueous alkaline solution is extracted with ether. The aqueous phase is adjusted to pH 6 with 2N hydrochloric acid and reduced to a small volume in vacuo. It is extracted several times with chloroform, the chloroform extracts are dried and freed from the solvent in vacuo. The residue is recrystallized from ethyl acetate. The obtained N- (2-acetylamino-6-bromobenzyl) -N-ethyl-glycine melts at 132-134 C.
Example 2 N- (2-Acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-phenyl-glycine
26.3 g of 2-acetylamino-6-chlorobenzyl bromide and 20.2 g of N-phenylglycine methyl ester hydrochloride are refluxed with 28 cm3 of triethylamine in 150 cm3 of chloroform for 7 hours. It is brought to dryness in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the undissolved salts are filtered off with suction and evaporated again in vacuo. The remaining oil is dissolved in 250 cm3 of methanol, mixed with 100 cm3 of 2N sodium hydroxide solution and left to stand overnight at room temperature. After removing the methanol in vacuo, the calculated amount of 2N hydrochloric acid is added and the volume is brought to about half the volume in vacuo. The precipitated N- (2-acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-phenyl-glycine is filtered off with suction and recrystallized from ethanol / water.
F 181-183 C.
Example 3 y- [N- (2-Acetylamino-3,5-dibromobenzyl) -N4sopropyl] -amino-butyric acid diethylamide
20 g of 2-acetylamino-3,5-dibromobenzyl bromide and 10.4 g of> -isopropylamino-butyric acid diethylamide are refluxed with 5.3 g of triethylamine in 200 cm3 of chloroform for 3 hours. The chloroform solution is washed with water and then extracted three times with 100 cm3 of 2N acetic acid each time. Each acetic acid phase is then back-extracted twice with 100 cm3 of chloroform each time. The combined chloroform phases are washed with soda solution, dried and evaporated. The remaining oil is chromatographed on a 20-fold amount of silica gel (Merck, 0.2-0.5 mm) with methanol: chloroform = 1: 5 as the mobile phase.
After a first run, y- [N- (2-acetylamino-3,5-dibromobenzyl) -N-isopropyl] -amino-butyric acid diethylamide is obtained as a colorless, non-crystallizing oil; Uniformity according to thin layer chromatography, RF = 0.6 (SiO2, chloroform: methanol = 5: 1.
Following the procedures of Examples 1-3, the following compounds were also prepared:
1. N- (2-Acetylamino-6-bromo-benzyl) -N-methyl-glycine. F 222-2250 C.
2. N- (2-Acetylamino-6-bromo-benzyl) -N-methyl-glycine-morpholide. F. 1721750 C.
3. N- (2-Acetylamino-6-bromo-benzyl) -N-methyl-glycine-benzylamide. F. 108-1110 C.
4. N-2-acetylamino-3,5-dibromo-benzyl) -N-cyclohexyl-glycine. F. 172-1730 C.
5. N- (2-acetylamino-3, 5-dibromo-benzyl) -N-benzyl-glycine. F. 970 C.
6. N- (2-Acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-methyl-glycine. F 222-2240 C.
7. N- (2-acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-ethyl-glycine.
F 1421430 C.
8. N- (2-Acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-allyl-glycine.
F 145-1470 C.
9. N- (2-Acetalamino-6-chloro-benzyl) -N-allyl-glycine morpholide. F 1300 C.
10. N- (2-acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-propyl-glycine. F 125-1270 C.
11. N- (2-acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-isopropylglycine. F 158-1590 C.
12. N- (2-acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-butyl-glycine. F. 116-lr180 C.
13. N- (2-Acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-isobutyl glycine. F 1950 c.
14. N- (2-Acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-amyl-glycine. F. 121-1240 C.
15. N- (2-Acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-amyl-glycine-morpholide. F 910 C.
16. N- (2-Acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-hexyl-glycine. F 130-133 C.
17. N- (2-Acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-hexyl-glycine-morpholide. F 6P650 C.
18. N- (2-Acetylamino-6-chloro-benzyl) -N-benzyl-glycine. F 175-1770 C.
19. N- (2-Acetylamino-6-chlorobenzyl) -N- (4-methoxyphenyl) -glycine. F 143-1450 C.
20.1Z- [N- (2-acetylamino-3,5-dibromobenzyl) -N-isopropyl] -amino-butyric acid diethylamide.
Oil that does not crystallize.
Example 4 N- (2-Amino-6-chloro-benzyl) -N-methyl-glycine
9 g of N- (2-acetylamino-6-chlorobenzyl) -N-methyl-glycol are refluxed with 100 cm3 of 2N sodium hydroxide solution for 21/2 hours. It is cooled, brought to pH 8 with concentrated hydrochloric acid and the precipitated product is filtered off with suction. F 1040 C.
Example 5 N- (2-Benzoylamino-6-chloro-benzyl) -N-methyl-glycine
64 g of N- (2-amino-6-chlorobenzyl) -N-methyl-glycine are dissolved in 2.5 l of water and 140 cm3 of 2N NaOH.
With vibromixing, 39.2 cm3 of benzoyl chloride are added all at once and a pH of 10.5 is maintained by adding a total of 213 cm9 of 2N NaOH drop by drop. After stirring for a further 1 hour, the mixture is acidified to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid and the benzoic acid formed is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed back with 2N HCl.
The combined aqueous phases are adjusted to pH 6 with 4N NaOH. When concentrating in vacuo to about 1 liter, the desired compound crystallizes out. It is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from water. F 150-1520 C.
Example 6 N- (2-Benzoylamino-6-chloro-benzyl) -N-methyl-glycine morpholide
80.7 g of N- (2-benzoylamino-6-chlorobenzyl) -N-methylglycine and 38.0 cm3 of triethylamine are dissolved in 11 chlorine form and cooled to -10.degree. 23.4 cm3 of ethyl chloroformate are added dropwise while stirring and the mixture is kept at -15 to -5 ° C. for about 30 minutes. Then 50.0 cm3 of morpholine are added and the mixture is allowed to come to room temperature. After leaving to stand overnight, the solution is washed with half-saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and finally evaporated in vacuo.
The residue is crystallized from ether and isolated, melting point 122.5 to 1230 ° C. The hydrochloride prepared with isopropanolic NC1 melts at 206 to 2080 ° C. (decomp.).
Example 7 N- (2-Benzoylamino-6-chloro-benzyl) -N-methyl-glycine morpholide
Manufactured from N- (2-amino-6-chlorobenzyl) -N-methyl-glycine morpholide and benzoyl chloride analogously to Example 5. Mp. 122.5 to 1230 C.
All other compounds described in main patent number 493,468 can also be prepared using the process of the present invention.